KR102071739B1 - 상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 - Google Patents
상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102071739B1 KR102071739B1 KR1020147035737A KR20147035737A KR102071739B1 KR 102071739 B1 KR102071739 B1 KR 102071739B1 KR 1020147035737 A KR1020147035737 A KR 1020147035737A KR 20147035737 A KR20147035737 A KR 20147035737A KR 102071739 B1 KR102071739 B1 KR 102071739B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- galacto
- kda
- rhamnogalacturonate
- lamnogalacturonate
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 64
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 title description 49
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 title description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 claims description 37
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 claims description 37
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 24
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 16
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 14
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 claims description 10
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 9
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 9
- UNSKAUSCLTVFGO-KCDKBNATSA-N methyl (2s,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O UNSKAUSCLTVFGO-KCDKBNATSA-N 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 8
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 101000695838 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Proteins 0.000 claims description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100028516 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Human genes 0.000 claims description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 claims description 4
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 claims description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical group NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 4
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 6
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 claims 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical group OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 2
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 17
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 17
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 15
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 description 10
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- -1 polysaccharide compound Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical group O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 2
- 102100034543 Fatty acid desaturase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 2
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 102000000795 Galectin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001787 chalcogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007372 neural signaling Effects 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/736—Glucomannans or galactomannans, e.g. locust bean gum, guar gum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경변성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS 연관된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경변성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트를 포함하는 치료 제제의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 전체 개시 내용이 본원에서 참고로서 그들의 전체가 인용된 2012년 6월 6일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제61/656,288호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경변성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
산화 질소 합성효소(NOS)는 L-아르기닌으로부터 산화 질소(NO)의 제조를 촉진하는 효소의 패밀리이다. NO는 중요한 세포 신호전달 분자이다. 산화 질소가 정상적인 생리적 세포 내 및 세포 외 규제 기능을 갖지만, 산화 질소의 과도한 생성은 몇몇 경우 해로울 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 양상은 비경구 또는 장내 투여를 위해 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물을 포함하는 치료 조성물을 사용한 상승된 iNOS 활성과 연관된 인간 질환을 갖는 피험자의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 양상에서 본 발명은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 갖는 조성물에 관한 것이다. 기타 본 발명의 양상은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 양상은 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경변성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서 갈락토-람노갈락투로네이트의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 그 방법은 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 포함하는 비경구 또는 장내 투여용 조성물을 수득하는 단계 및 비경구 투여를 위한 조성물의 유효 용량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 피험자는 상승된 iNOS와 연관된 질환 중의 하나를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 유효 용량은, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 때, 상승된 iNOS와 연관된 질환의 영향을 받는 조직에서 적어도 10%의 상승된 iNOS의 발현 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 유효 용량은, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 때, 상승된 iNOS와 연관된 질환의 의학적 결과 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며, 갈락토-람노갈락투로네이트로서 화학적으로 정의될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal)를 포함하는, 임의의 수의 측쇄에 차례로 연결된, 교대 1,4-연결 GalA 및 1,2-연결 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-연결 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된, 분지 헤테로중합체 이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal) 및 1,5-α-L-아라비노오스(Ara) 잔기를 포함하는, 임의의 수의 측쇄에 차례로 연결된, 교대 1,4-연결 GalA 및 1,2-연결 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-연결 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 크실로오스 (Xyl), 글루코오스 (Glu), 및 푸코오스 (Fuc) 또는 상술한 것들의 임의 조합을 포함하는 기타 측쇄 부 구성성분을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 2:1 또는 3:1비로 존재하는 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노오스 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 총 몰 탄수화물의 10 몰% 이상을 나타내는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노오스 잔기 또는 이의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa, 2 내지 20 kDa, 2 내지 65 KDa, 2 kDa 내지 80 kDa, 45 kDa 내지 65 KDa, 또는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 또는 혼합제는, 세포 표면에서 갈렉틴-3의 발현을 감소시킬수 있거나 또는 갈렉틴-3을 생성하는 스트레스를 받은 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포를 치료하기 위해 이용될 때, 배지 내에서 갈렉틴-3의 분비가 실질적으로 감소한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우 감소된 생존력을 초래하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은, 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우, 활성화된 간 성상 세포의 생존력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 예를 들어 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF 알파 사이토카인의 분비를 25% 이상 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 또는 혼합제는 암 세포 사멸 또는 세포독성 모델에서 암 세포 증식을 저해하지 않으며, 화합물은 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 500μg/mL 이하의 농도에서 화합물은 암 세포 내의 암 세포 증식을 억제하지 않으며, 및 단핵구 또는 활성화된 단핵구 또는 대식세포에 대하여 세포독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 치료제의 치료적 유효량과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 혼합제로 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 치료적 유효량의 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 글리시리진, 쉬산드라, 아스코르브산, L-글루타티온, 실리마린, 리포산, 및 d-알파-토코페롤을 포함하는 비경구 또는 경구 투여의 조성물을 포함하는 다양한 항상화 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 또는 셀레늄을 포함하는 비경구 또는 경구 투여의 조성물을 포함하는 다양한 항상화 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 비경구 또는 경구 투여의 레시틴 또는 비타민 B 복합체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 우르소데옥시콜린산, 기타 자연 발생 또는 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산을 포함하는 담즙염 제제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역작용제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 PPAR(퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 활성 조절제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 티오아미드 결합 및 사차 암모늄 치환기를 갖는 하기식에 의해 표시되는 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 히스타민 H3 길항제로서 유용한 헤테로원자-연결된 치환 피페리딘 및 이의 유도체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 스테아로일-코엔자임 알파 델타-9 불포화효소를 저해하는 아자시클로펜탄 유도체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아미드 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 사차 암모늄 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이소플라본 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 마크롤라이드 항생제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 다발성 경화증의 치료에 현재 사용되는 면역조절 약물인 글라티라머 아세테이트 (Teva Pharmaceuticals에서 시판되는 Copolymer 1, Cop-1, 또는 Copaxone으로서도 공지됨)의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 재조합 펜트락신-2를 포함하는 펜트락신 단백질의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 스타틴 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 n-아세틸 시스테인의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 갈렉틴, 단일클론 항체, RNA 저해제, 소형 결합 펩티드, 또는 단백질 저해제의 소형 유기 저해제를 포함하는 단일 갈렉틴 단백질 또는 한 세트의 갈렉틴 단백질을 저해할 수 있는 또 다른 갈렉틴 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 라이실 옥시다제(또는 콜라겐을 가교하는 기타 유사 효소)를 저해하는 단일클론 항체, 또는 결합 조직 성장 인자로의 단일클론 항체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 여러 도면에 걸쳐 같은 구조는 같은 숫자로 참조된, 첨부된 도면을 참고로 더 설명될 것이다. 도시된 도면은 비율에 따를 필요는 없으며, 강조하는 대신 일반적으로 본 발명의 원리를 설명하기 위해 게재한 것이다.
도 1A 는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)를 나타낸다. 도 1B는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
도 2는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 면역조직화학 염색을 나타낸다.
도 3은 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
도 1A 는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)를 나타낸다. 도 1B는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
도 2는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 면역조직화학 염색을 나타낸다.
도 3은 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 상세한 실시양태가 여기에서 개시된다; 그러나, 개시된 실시양태는 다양한 형태로 포함될 수 있는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시양태와 관련하여 제공된 각각의 예는 예시적인 것이며, 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다. 또한, 도면은 비율에 따를 필요는 없으며, 몇몇 특징은 특정 구성요소를 상세하게 나타내기 위하여 과장될 수 있다. 또한, 도면에 도시된 임의의 측정, 사양 등은 예시적인 것이며 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다. 따라서, 여기에서 개시된 특정 구조 및 기능적 세부 사항은 제한하는 것으로 해석되어 지는 것은 아니며, 단지 본 발명을 다양하게 실시하도록 당업자에게 교시하기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.
이 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 또한, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하에, "포함하는"은 한정하려는 의도는 아니다. 여기에서 기술된 본 발명의 양상 및 실시양태는 "구성된" 및/또는 "필수적으로 구성된"을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않으면, 모든 백분율은 여기에서 중량/중량을 표시한다.
산화 질소 합성효소(NOS)는 L-아르기닌으로부터 산화 질소(NO)의 제조를 촉진하는 효소의 패밀리이다. NO는 중요한 세포 신호전달 분자이다. 이 효소의 세 주요 이성체는 단리되며 각기 상이한 생리적 기능과 연관됨을 특징으로 한다; 면역 반응(유도성 NOS 또는 iNOS), 평활근 이완 (내피 NOS 또는 eNOS), 및 신경 신호전달 (신경 NOS 또는 nNOS). 유도성 이성체, iNOS,는 면역 반응에 포함되며, 생리적 관련 농도에서 칼모듈린을 결합하고, NO가 부대 전자를 갖는 자유 라디칼이므로 면역 방어 메커니즘으로서 NO를 생성한다. 그것은 패혈성 쇼크의 근접 원인이며 자가면역 질환에서 기능을 할 수 있다. 또한, iNOS의 발현 증가는 감염성 질환, 자가면역 및 만성 염증 질환, 신경변성 질환, 및 심혈관 질환을 포함하는 다수 인간 질환에서 중요한 것으로 나타났다.
본 발명의 양상은 이러한 인간 질환의 치료를 위한 잠재력을 가지고 있는 iNOS 발현의 감소 방법에 관한 것이다.
iNOS 유도는 많은 인간 질환의 발병기전에 포함될 수 있다.
예를 들어, iNOS는 패혈성 쇼크의 근접 원인인 것으로 나타날 수 있다. iNOS에 의한 NO 생성은 내독소(패혈증) 및 사이토카인-유도 쇼크 동안 과도한 혈관 확장에 기여한다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 천식, 기관지 확장증, 특발성 폐섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 괴사성 소장결장염, 복강 질환, 사구체성신증 및 기타 신장 염증 질환, 만성 염증 간 질환(바이러스, 알콜성, 지방간염, 담즙, 자가면역), 건선, 피부 및 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 피부염, 및 치근단 치주염을 포함하는 자가면역 및 만성 염증 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환을 포함하는 신경변성 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 심근염, 확장 심근증 및 심부전, 심장 동종이식 거부 반응, 아테롬성 동맥 경화증, 및 폐동맥 고혈압을 포함하는 심혈관 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 종양의 다양한 발현 및 암의 생물학과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 상피 세포, 간질 세포, 내피 세포, 대식세포, 및 면역 세포의 여러 타입을 포함하는 여러 세포 유형에서의 발현을 통해 인간의 질환에 포함 될 수있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트가 iNOS의 발현을 감소시킬 수 있는 한 메커니즘은 갈렉틴 단백질에의 결합을 통해서이다.
갈렉틴(또한 갈랍틴 또는 S-렉틴으로도 알려짐)은 베타-갈락토시드를 결합하는 렉틴의 패밀리이다. 일반적 명칭으로서 갈렉틴은 동물 렉틴의 패밀리로 1994년에 제안되었다(Barondes, S.H., et al.: Galectins: a family of animal b-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994). 이 패밀리는 베타-갈락토시드에 대한 친화성이 있는 하나 이상의 특성 탄수화물 인식 도메인(CRD)을 가지며 특정 서열 엘리먼트를 공유함으로 서 정의된다. 동일한 펩티드 사슬 내에, 몇몇 갈렉틴은 단지 약간의 추가의 아미노산과의 CRD를 가지며, 반면 다른 것은 연결 펩티드에 의해 연결된 두 CRD를 갖고, 하나(갈렉틴-3)는 상이한 타입의 도메인에 연결된 하나의 CRD를 갖는다. 갈렉틴 탄수화물 인식 도메인(CRD)은 약 135 아미노산의 베타-샌드위치이다. 두 시이트는 오목면을 형성하는 6 가닥 및 볼록면을 형성하는 5 가락으로 약간 구부러져 있다. 오목면은 탄수화물이 결합된 홈을 형성한다(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to Galectins". Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).
광범위한 생물학적 현상이 갈렉틴, 예컨대, 발생, 분화, 형태 형성, 종양의 전이, 세포 사멸, RNA 접합, 등과 관련되어 나타난다. 그러나, 특히 탄수화물 인식의 측면에서 갈렉틴이 이들 기능을 발휘함에 의한 메커니즘에 대하여 비교적 적게 알려져 있다.
일반적으로, 탄수화물 도메인은 당단백질과 연관된 갈락토오스 잔기에 결합한다. 적어도 15의 포유류 갈렉틴 단백질이 탠덤내에서 1 또는 2의 탄수화물 도메인을 갖는 것으로 확인되었다.
각각의 갈렉틴 단백질은 기타 갈렉틴 단백질이 동종- 또는 이종-이량체화를 허용하는 갈락토오스 바인딩 도메인 및 기타 도메인을 갖는다. 갈렉틴 단백질은 생리적 조건하에 낮은 레벨에서 광범위한 범위의 세포 및 조직으로 표현되며, 핵, 세포질에서 찾을 수 있고, 비전통적 분비 경로에 의해 세포외 공간으로 분비된다.
갈렉틴의 갈락토오스 바인딩 도메인은 세포 표면 상에 또는 세포 외 기질 단백질 상에 위치한 갈락토오스 함유 당단백질에 결합한다. 갈렉틴 상의 이량체화 도메인은 갈렉틴 단백질의 상호 작용을 촉진하며, 이에 따라 막 또는 기질 당단백질 간의 상호 작용을 생성한다. 이들 상호작용은 세포-세포, 세포-기질, 및 기질-기질 상호작용 및 세포내 신호전달의 조절 및 후속하는 사건으로 이어지는 세포 수용체 활성의 활성화, 비활성화, 또는 조절을 야기할 수 있는 막 수용체의 회합을 촉진한다.
특정 갈렉틴 단백질은 병리학적 상황에서 세포로부터 현저하게 상향 조절되고 다량 분비된다. 조직 염증 상태 및 보수 (섬유증, 흉터)에서 이것으로 제한되는 것은 아니지만 대식세포 및 림프구를 포함하는 여러 염증 세포는 갈렉틴, 특히 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3을 발현한다.
치료될 "피험자"는 인간 또는 비인간 피험자를 의미할 수 있다.
용어 "유효 용량"은 상승된 iNOS와 연관된 질환이 있는 동물 또는 인간에게 비경구 용량으로 또는 경구 제제로 투여될 때 질환에 영향을 받는 조직에서 10% 이상으로 iNOS 발현을 감소 시킬 수 있는 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토-람노갈락투로네이트와 조합한 기타 제제의 양을 의미한다.
인간 피험자에게 투여된 폴리사카라이를 함유하는 갈락토오스의 유효량은 0.5mg/kg 내지 25mg/kg 체중의 범위 내, 또는 1mg/kg, 또는 2mg/kg, 또는 5mg/kg, 또는 7.5mg/kg, 또는 10mg/kg 체중, 또는 15mg/kg 체중일 수 있다.
몇몇 양상에서, iNOS가 포함된 하나 또는 그 이상의 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법(예컨대, 제어, 완화, 개선, 경감, 또는 진행 둔화) 또는 예방 방법(예컨대, 전개의 위험을 감소 또는 발병을 지연)은 이를 필요로 하는 피험자에게 추천된다. 그 방법은 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물, 또는 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 다수의 상승된 iNOS 레벨과 연관된 질환 중 하나를 갖는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 예컨대, 인간 알부민 또는 가교 젤라틴 폴리펩티드, 코팅, 항균 및 항진균 화합물, 등장성 물질, 예컨대, 염화 나트륨 또는 글루타민산 나트륨, 및 흡수 지연 화합물 등을 의미한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 화합물의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, 담체는 경구, 정맥, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 경막외 투여(예컨대, 주사 또는 주입에 의해)에 적당하다. 투여 방식에 따라, 활성 화합물은 화합물을 불활성화할 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질에 코팅될 수 있다.
용어 "효능" 은 몇몇 실시양태에서 이것으로 제한되는 것은 아니지만 말단 기관 손상 감소 또는 질환의 징후 및 증상 개선을 포함하는 iNOS 연관 질환의 개선을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 양상은 비경구 또는 장내 투여를 위해 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물을 포함하는 치료 조성물을 사용한 상승된 iNOS 활성과 연관된 인간 질환을 갖는 피험자의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 방법은 허용 가능한 약학적 담체 내에 화합물을 포함하는 비경구 또는 장내 투여를 위한 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
몇몇 양상에서, 본 발명은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 갖는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제이다. 용어 "혼합제"는 하나 초과의 성분이 함께 혼합되어 조합물을 형성하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, "혼합제"는 투여 전 또는 후 또는 병용하여 언제든지 2 이상의 화합물의 혼합물을 의미한다.
몇몇 본 발명의 양상은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 모든 목적을 위해 그의 전체가 명시적으로 참고로 인용된 발명의 명칭이 "인간 질환의 치료를 위한 신규 탄수화물 약물의 조성물"인 국제 특허 출원 제PCT/US12/55311호 및 미국 특허 제8,236,780호 및 미국 출원 일련 번호 제13/573,442호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 미생물 엔도톡신, 농업용 살충제, 농업용 제초제, 구리, 중금속, 단백질, 질소 화합물 또는 상술한 것들의 임의 조합이 실질적으로 없을 수 있다. "실질적으로 없는"은 조성물이 5중량% 미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.5중량% 미만을 함유하는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 사용되는 경우 생존력 감소를 초래하지 않는다. 예를 들어, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 500μg/mL 이하의 농도에서 사용시 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우 생존력 감소를 초래하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 세포 표면에서 갈렉틴-3 발현의 실질적인 감소를 유도할 수 있거나 또는 갈렉틴-3을 생성하는 스트레스를 받는 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 치료에 사용될 때 배지 내에서 갈렉틴-3 분비의 실질적인 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구로부터 TNF 알파 사이토카인의 분비를 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 활성화된 단핵구 또는 활성화된 대식세포에 의해 25% 이상 TNF 알파의 분비를 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 암 세포 사멸 또는 세포독성 모델에서 암 세포 증식을 저해하지 않는다. 몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 500μg/mL 이하의 농도에서 암 세포 내의 암 세포 증식을 저해하지 않으며 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal) 및 1,5-α-L 아라비노스(Ara) 잔기 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 수의 측쇄에 차례로 연결된, 교대 1,4-연결 GalA 및 1,2-연결 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-연결된 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된, 분지 헤테로중합체인 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트(GA-RG)로 명명되는 갈락토-람노갈락투로네이트의 서브타입으로서 화학적으로 정의될 수 있다. 기타 측쇄 부 구성성분은 크실로오스(Xyl), 글루코오스(Glu), 및 푸코오스(Fuc)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 8-12% 펙틴을 함유하는 사과박으로부터 제조되는 것과 같은 고 메톡실화 USP 펙틴 유사 물질로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 풍부한 양의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara로 측쇄를 유지하면서 글리코시드-연결된 메톡시화 α-1,4-연결 GalA의 충분히 제어된 특이적 가수분해하에 합성될 수 있다. 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara의 양은 GC-MS(가스 크로마토그래피-질량 분광법) 및 AELC-PAD(음이온 교환 액체 크로마토그래피-펄스 전류측정 검출기) 방법에 의해 정량적으로 구하여질 수 있다.
몇몇 실시양태에서 화합물은 1 내지 100mM에서 Cu++와 같은 전이 금속 이온의 추가의 환원 형태의 존재 또는 부재하에 아스코르브산 및/또는 퍼옥시드로 부터 생성된 이온화된 OH_ 의해 글리코시드 결합의 표적화된 과산화 절단에 의해 이화된 탈중합을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. Ca++ 또는 Fe++와 같은 기타 전이 금속도 또한 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 화합물은 최대 87%의 초기 레벨과 비교하여 40 내지 70%의 메톡시화도를 갖는 탈중합된 화합물을 생성하기 위해 제한된 탈메톡시화의 조절을 개시하는 2 내지 60℃의 온도에서 10 내지 30분 동안 8 내지 10의 pH에 노출될 수 있으며 중간-메톡시화 화합물로서 언급될 수 있다. 갈락투론산의 완전한 메톡시화는 대략 DE 87%인 것으로 간주 된다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 조성물은 잔류 엔도톡신, 구리 및 중금속, 농업 오염물질 및 기타 분술물을 제거하기 위해 뜨거운 산성 알콜(예컨대 30 내지 80℃ 범위의 온도)의 다수 세척에 노출될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 SEC-RI 및/또는 SEC-MALLS 방법에 의해 구하여진 바로 2,000 내지 80,000 Da, 또는 20,000 내지 70,000 Da, 2,000 내지 65,000 Da, 또는 45,000 내지 65,000 Da, 또는 2,000-20,000 Da 또는 5,000 내지 55,000 달톤의 평균 분자량 분포를 갖는 분지된 헤테로중합체인 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트로서 화학적으로 정의된 폴리사카라이드이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 내의 1,5-α-L-Ara 잔기의 몰% 는 0일 수 있거나 또는 최대 1 %의 미량으로 찾을 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 각기 1:1 내지 3:1 범위의 대략적인 비를 갖는 총 몰 탄수화물의 10%를 초과할 수 있는 몰%의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara 잔기를 갖는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 정맥, 피하, 관절내, 흡입, 및 경구를 포함하는 경로를 통한 다원적 투여를 위해 치료 제제와 상용성이 되도록 하는 분자량 범위로 충분히 감소된 높은 가용성의 개질된 폴리사카라이드 일 수 있다. 예를 들어 화합물은 약 예를 들어 약 2,000 내지 약 80,000 Da, 또는 예를 들어 약 2,000 내지 약 65,000 Da 또는 예를 들어 약 20,000 내지 70,000 Da, 또는 예를 들어 약 45,000 내지 65,000 Da, 또는 예를 들어 약 2,000 내지 20,000 Da 또는 예를 들어 약 5,000 내지 45,000 Da일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 가스 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 특징지워진 바와 같이, 1,4-연결 갈락투론산 및 메틸갈락투로네이트 잔기 골격은 총 탄수화물 몰 함량의 55 내지 85몰%를 나타낼 수 있고, 교대 α-1,2-연결 람노오스 및 α-1,4-연결 GalA 잔기의 분지된 헤테로중합체는 총 탄수화물 몰 함량의 1 내지 3몰%를 나타낼 수 있고, 일차 분지(primary branching)의 올리고머 1,4-β-D-갈락토오스는 총 탄수화물 몰 함량의 6 내지 15몰%를 나타낼 수 있으며, 일차 분지의 올리고머 1,5-α-L-아라비노스는 총 탄수화물 몰 함량의 2 내지 8몰%를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 탄수화물 몰 함량의 적어도 8몰%를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1비로 존재할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 최대 87%에서 40% 내지 70% 범위의 메톡시화도를 가질 수있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 2:1 내지 1:2 범위의 갈락투론산에 대한 메틸갈락투로네이트 비를 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 4:1 내지 8:1 범위의 갈락토오스에 대한 메틸갈락투로네이트 플러스 갈락투론산 비를 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal)를 포함하는 임의의 수의 측쇄에 차례로 연결된, 교대 1,4-연결 GalA 및 1,2-연결 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-연결된 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된 분지 헤테로중합체인, 갈락토-람노갈락투로네이트 (GR)로서 화학적으로 정의될 수 있다. 기타 측쇄 부 구성성분은 아라비노스(Ara), 크실로오스(Xyl), 글루코오스(Glu), 및 푸코오스(Fuc)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 감귤류의 과일, 사과, 또는 비트를 포함하는, 임의의 식물원으로 부터 유래할 수 있는, 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 고 메톡실화된 USP 펙틴으로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 8-12% 펙틴을 함유하는 사과박으로부터 제조되는 것과 같은 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 고 메톡실화된 USP 펙틴으로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 풍부한 양의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara로 측쇄를 유지하면서 글리코시드-연결된 메톡시화 α-1,4-연결 GalA의 충분히 제어된 특이적 가수분해하에 합성될 수 있다. 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara의 양은 GC-MS(가스 크로마토그래피-질량 분광법) 및 AELC-PAD(음이온 교환 액체 크로마토그래피-펄스 전류측정 검출기) 방법에 의해 정량적으로 구하여질 수 있다.
몇몇 실시양태에서 화합물은 1 내지 100mM에서 Cu++와 같은 전이 금속 이온의 추가의 환원 형태의 존재 또는 부재하에 아스코르브산 및/또는 퍼옥시드로 부터 생성된 이온화된 OH_ 의해 글리코시드 결합의 표적화된 과산화 절단에 의해 이화된 탈중합을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. Ca++ 또는 Fe++와 같은 기타 전이 금속도 또한 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 화합물은 최대 87%의 초기 레벨과 비교하여 40 내지 70%의 메톡시화도를 갖는 탈중합된 화합물을 생성하기 위해 제한된 탈메톡시화의 조절을 개시하는 2 내지 30℃의 온도에서 10 내지 30분 동안 8 내지 10의 pH에 노출될 수 있으며 중간-메톡시화 화합물로서 언급될 수 있다. 갈락투론산의 완전한 메톡시화는 대략 DE 87%인 것으로 간주 된다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 조성물은 잔류 엔도톡신, 구리 및 중금속, 농업 오염물질 및 기타 분술물을 제거하기 위해 뜨거운 산성 알콜(50-65℃)의 다수 세척에 노출될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학적으로 변형된 가용성 갈락토-람노갈락투로네이트는 알킬화기를 감소시켜(탈메톡시화 또는 탈아세틸화), 원하는 범위의 분자량으로 감소 되도록 자연 발생 중합체를 개질 하여 제조된다. 화학 개질 전에, 천연 폴리사카라이드는 사카라이드의 다수 분지, 예컨대, 글루코오스, 아라비노오스, 갈락토오스 등의 1 내지 20의 모노사카라이드를 포함하는 분지를 가지며, 이들 분지는 람노오스와 같은 중성 모노사카라이드를 통해 골격에 연결될 수 있는 약 40,000-1,000,000 Da의 분자량 범위를 가질 수 있다. 이들 분자는 적게는 약 2% 내지 많게는 약 70%가 에스테르화될 수 있는 우론산 사카라이드 골격의 단일 또는 사슬을 더 포함할 수 있다. 그들 자신의 다수 분지는 사카라이드의 다수 분지를 가질 수 있으며, 다수 분지는 주로 소수성 실체를 생성하는 중성 사카라이드 및 중성 사카라이드 유도체를 임의로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 이들 중의 몇몇은 USP 펙틴 물질로서 시판되는, 사과, 감귤류, 또는 비트 펙틴을 포함하는 임의의 식물원으로부터의 펙틴 원료를 사용하여, 열, 높거나 낮은 pH, 다양한 형태의 분자량 배제 여과(또는 이들 방법의 조합)를 비롯한 다양한 처리에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 그로부터 펜던트된 람노오스 잔기를 갖는 실질적으로 탈메톡시화된 폴리갈락투론산 골격을 포함하는 일반 부류 내에 속한다. 이러한 타입의 물질에서, 말단 갈락토오스 단위는 갈렉틴 단백질에 결합한 골격에 펜던트되는 것으로 여겨진다. 분자의 잔존 벌크는 면역 시스템 반응의 중재에서 화합물의 작용을 강화시킬 수 있다. 추론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 분자의 잔존 벌크는 갈렉틴 단백질의 잔존 부분과 상호작용할 수 있거나 및/또는 거기에서 슈거 부분의 결합을 연장할 수 있을 것이다.
상술한 논의는 주로 개질된 펙틴을 근거로 한 치료 물질에 관한 것이었지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 본 발명의 일반 원리와 부합하여, 갈렉틴과 상호 작용하고 차단할 수 있는 광범위한 부류의 화합물의 구성원이 사용될 수 있다. 한 실시 양태에서, 이들 물질은 탄수화물 물질을 포함하는데, 그 이유는 이러한 물질이 독성이 낮고 갈렉틴과 강한 상호작용을 나타내거나 또는 강한 항 염증성 효과를 나타내기 때문이다. 개질된 펙틴 물질은 특히 탄수화물 물질의 군을 포함하는 것이다. 마찬가지로, 그의 합성 및 반-합성 유사체 예컨대 폴리갈락투론산 물질이 유사하게 사용될 수 있다.
여전히 본 발명의 또 다른 부류의 물질은 단백질의 활성을 비활성화하거나 또는 그렇지않으면 완화하는 제 2 부분에 연결된, 전형적으로 탄수화물이며, 갈렉틴과 바인딩할 수 있는, 제 1 부분을 갖는 분자를 포함한다. 이러한 제 2 부분은 탄수화물일 필요는 없으며, 갈렉틴 단백질의 활성 부분, 또는 갈렉틴과 상호작용하는 또 다른 단백질의 활성 부분을 포함하는 단백질의 세그먼트를 가교 하거나 그렇지않으면 변성하는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 활성종 예컨대 황 또는 기타 칼코겐 원소 단독 또는 티올, 설프히드릴 등과의 조합으로 포함된다. 기타 활성 종은 시아노기, 티오시아네이트, 알킬화제, 알데히드 등을 포함할 수 있다. 몇몇 활성종은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 단일클론 항체를 포함하는 단백질 일 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효 용량 또는 화합물의 유효 용량을 포함하는 조성물은 반복된 볼루스 주입 또는 지속적인 주입으로 제공된 정맥 주입, 반복된 볼루스 주사 또는 지속적인 주입으로 피하 제공된 피내 주사, 관절내 주사, 적절한 제형의 흡입을 통한 비경구, 또는 경구 투여를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여량은 화합물 제형, 투여 방식, 등에 의존하며 일반적으로 일상적인 시험에서 실험적으로 결정되며, 변화는 표적, 호스트, 및 투여 경로 등에 의존하여 필연적으로 발생할 것이다.
"투여"는 정맥내, 피하, 국소, 경피, 피내, 경점막, 복강내, 근육내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하는 경구 또는 비경구를 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 치료 조성물은 경구, 정맥내 주사, 피하 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
효과적인 비경구 용량은 매일(1 또는 분할된 용량), 매주 3회, 매주 2회, 또는 매달, 정맥내, 피내, 피하 또는 약물을 관리하는 의학 전문가에의해 실행되는 기타 경로를 통해 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트의 유효 용량은 경구 투여를 위한 제형으로 투여될 수 있다. 제형은 화합물의 물리적 변경 또는 갈락토오스-함유 폴리사카라이드의 경구 흡수를 증진시키는 다양한 제제의 첨가를 포함할 수 있다. 효과적인 경구 용량은 효과적인 비경구 용량의 10배 내지 100배 이하일 수 있다. 효과적인 경구 용량은 매일 1 또는 분할된 용량으로 주어지거나 또는 매주 2, 3회, 또는 매달 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 공동 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 제제는 여러 용량 섭생의 일환으로, 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다(예컨대, 순차적으로, 예컨대, 본 발명의 화합물의 투여와 상이한 오버랩 스캐쥴에 따라). 기타 실시양태에서, 이들 제제는 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 이들 제제는 본 발명의 화합물과 대략 동시에 투여되는 개별 용량으로서 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 혼합제로 사용될 수 있다.
조성물이 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 및 하나 또는 그 이상의 추가의 치료 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 화합물 및 추가 제제 양자는 일반적으로 단독 투여 요법으로 투여되는 약 1 내지 100%의 투약 레벨, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투약 레벨로 존재할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,994,226호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며 이것으로 제한되는 것은 아니지만 글리시리진, 쉬산드라, 아스코르브산, L-글루타티온, 실리마린, 리포산, 및 d-알파-토코페롤을 포함하는 비경구 또는 경구 투여 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 다양한 항산화 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,078,064호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 또는 셀레늄을 포함하는 비경구 또는 경구 투여 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 다양한 항산화 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,596,762호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 레시틴 또는 비타민 B 복합체의 비경구 또는 경구 투여의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,018,652호; 제 6,180,139호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 우르소데옥시콜린산, 기타 자연 발생 또는 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산을 포함하는 치료적 유효량의 담즙염 제제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,297,229호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역작용제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,999,107호; 제7,906,652호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 PPAR(퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 활성 조절제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,994,353호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 티오아미드 결합 및 사차 암모늄 치환기를 갖는 하기식에 의해 표시되는 치료적 유효량의 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,973,030호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 치료적 유효량의 RNA 안티센스 구조체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,897,583호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 히스타민 H3 길항제로서 유용한 치료적 유효량의 헤테로원자-연결된 치환 피페리딘 및 이의 유도체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,846,946호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 스테아로일-코엔자임 알파 델타-9 불포화효소를 저해하는 치료적 유효량의 아자시클로펜탄 유도체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,754,745호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 치료적 유효량의 아실아미드 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,732,637호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 사차 암모늄 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,312,208호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며 치료적 유효량의 이소플라본 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,592,910호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 마크롤라이드 항생제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제5,760,010호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 다발성 경화증의 치료를 위해 현재 사용되는 면역조절 약물인 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트(Teva Pharmaceuticals에서 판매되는 Copolymer 1, Cop-1, 또는 Copaxone-으로서도 공지됨)와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 스타틴 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 n-아세틸 시스테인과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 갈렉틴, 단일클론 항체, RNA 저해제, 소형 결합 펩티드, 또는 단백질 저해제의 소형 유기 저해제를 포함하는 단일 갈렉틴 단백질 또는 한 세트의 갈렉틴 단백질을 저해할 수 있는 또 다른 갈렉틴 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 라이실 옥시다제를 저해하는 단일클론 항체, 또는 결합 조직 성장 인자에 바인딩하는 단일클론 항체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 재조합 펜트락신-2를 포함하는 치료적 유효량의 펜트락신 단백질과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 유효 용량은 반복된 볼루스 주입 또는 지속적인 주입으로 제공된 정맥내 주입, 반복된 볼루스 주사 또는 지속적인 주입으로 피하 제공된 피내 주사를 통한 비경구, 또는 경구 투여를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
실험 동물에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내, 복강내, 또는 피하로 제공됨)은 2 mg/kg 내지 160 mg/kg 체중의 범위 내, 또는 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg, 또는 60 mg/kg, 또는 90 mg/kg, 또는 120 mg/kg 체중이다.
실험 동물에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내, 복강내, 또는 피하로 제공됨)은 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회, 2주 마다 1회, 매달 1회, 또는 지속적인 주입으로서 투여될 수 있다.
인간 피험자에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내 또는 피하로 제공됨)은 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위 내, 또는 1 mg/kg, 또는 2 mg/kg, 또는 5 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg, 또는 10 mg/kg 체중, 또는 15 mg/kg 체중이다.
인간 피험자에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내 또는 피하로 제공됨)은 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회, 2주 마다 1회, 매달 1회, 또는 지속적인 주입으로서 투여될 수 있다.
상기 열거된 것 보다 더 낮거나 또는 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 특정 환자를 위한 구체적인 투약 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 상태 또는 증상, 질환에 대한 환자의 경향, 상태 또는 증상, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
환자의 상태 개선시, 화합물, 조성물 또는 본 발명의 조합물의 유지 용량은 필요하다면 투여될 수 있다. 후속하여, 투여 용량 또는 빈도, 또는 양자는 증상의 기능으로서, 증상이 원하는 레벨로 경감될 때 개선된 상태가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 환자는 그러나 질환 증상의 재발에 기초한 장기적인 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 iNOS와 연관된 질환의 혈청 바이오마커의 레벨에서 10% 이상의 변화에 의해 평가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 간 조직 또는 혈청 내의 갈렉틴-3 레벨에서 10% 이상의 감소에 의해 평가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 혈청 내의 갈렉틴-3 레벨의 변화에 의해 평가될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 기술 될 것이다. 이들 실시예는 예시적인 목적만을 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
1:
갈락토
-
람노갈락투로네이트
화합물의 제조 방법
하기는 본 발명을 제한하려는 것은 아니며 단지 치료제 폴리사카라이드의 제조에 대한 예시적인 실시예 이다. 이 경우에, 제조된 갈락토-람노갈락투로네이트는 본 출원에서 GR-MD-02로 표시하였다.
사과 펙틴 USP HM (50kg)은 35-85℃로 물에서 용해하고 가열하였다. 1M HCl 또는 NaOH는 pH 5-7로 용액의 pH를 조정하기 위하여 첨가되었으며 잘 혼합하였다. 혼합은 35-85℃ 설정 온도에서 2시간 동안 계속 수행되었다. 1M NaOH 또는 HCl은 pH 5 내지 7로 재조정하기 위한 필요에 따라 첨가되었다. 용액은 30℃로 냉각하였다. 30℃에서, pH는 5 내지 7로 조정되었다.
CuSO4는 최종 1mM CuSO4 농도를 유도하기 위하여 pH-조정된 펙틴 용액에 첨가하였다. 1mM CuSO4 용액은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 30분 동안 혼합하였다.
1mM CuSO4 혼합 단계의 30 분 후, 50g 아스코르브산 나트륨을 첨가하고(양은 원하는 MW를 달성하기 위하여 미리 교정되었다), 5 내지 20분 동안 혼합하였다. H2O2 는 0.02로 시작하여 최대 1.0몰/kg 펙틴(초기 출발 펙틴 MW에 대하여 미리 교정되었다)으로 첨가되었으며, H2O2 농도는 용액의 pH를 4 내지 7로 유지하면서 4시간 동안 유지되었다(정량 테스트 사용, 시그마, 세인트-루이스).
5M NaOH는 수득한 용액의 pH가 8 내지 10이 되도록 용액에 첨가하였다. pH-조정된 용액은 10-30분 동안 혼합하였다. 농축 HCL은 그후 pH-조정된 용액에 첨가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 일단 pH 4 내지 5로 조정된 용액은 2℃ 내지 8℃에서 2 내지 24 시간 동안 혼합을 유지할 수 있다.
용액은 그후 30-180 분 동안 80℃로 가열하고, 1-5kg의 필터-에이드를 용액에 첨가(셀라이트)하고, 첨가된 셀라이트가 있는 용액은 30분 동안 교반 하고 그후 여과하였다. 여과로부터 수득한 고체는 폐기하였다.
여액은 진공하에서 1.5-3X로 농축하였으며, 그후 3 내지 5로 pH를 조정하였다. 뜨거운 에탄올 또는 이소프로판올은 50중량%에 첨가하였다. 혼합물은 1-2 시간 교반하여 생성물을 침전시키고, 혼합물은 그후 여과하였다. 여액은 폐기하고, 백색 내지 황백색 침전물을 남긴다.
차가운 96% EtOH을 용액에 첨가하고, 수득한 슬러리는 그후 30분 동안 교반하였다. 용액은 여과하고, 여액은 폐기하였다. 96% EtOH 슬러리 단계를 반복하고, 이어서 최종 여과하여 백색 내지 황백색 침전물을 회수한다.
실시예
2:
지방간염의
마우스 모델에서 I
NOS
를 감소시키는 치료 방법
이 실시예에서 사용된 실험 모델은 당뇨병이 유발된 마우스이며, 고지방 규정식을 투여하였고, 이 모델은 STAM 마우스로 칭한다. 당뇨병은 스트렙토조토신의 단일 주사로 탄생 후 즉시 유발시키며, 이어서 4 주후 마우스는 고지방 규정식을 시작한다. 이것은 마우스가 간세포 지방 축적, 간세포 독성의 증거, 문맥 및 소엽의 염증성 침윤, 페리-정현 섬유증, 결절 형성이 있는 진행 섬유증, 경화, 및 특정 비율의 동물에서 궁극적으로 간세포 암종을 갖는 지방간염을 지속적으로 전개하는 입증된 만성 염증성 모델이다.
실시예 1 에서 기술된 바와 같이 제조된 GR-MD-02는 12주에 걸쳐 모델의 개시 후 9주에 출발하여 4 주 동안 매주 2회 정맥내 60 mg/kg 용량을 제공하였다.
도 1A는 간 조직에서 검출된 iNOS의 양이 정상 동물 보다 비히클 처리된 대조 간에서 상승되고 GR-MD-02로 치료시 상당히 감소되었음을 나타낸다. 도 1B는 GR-MD-02를 사용한 치료가 iNOS의 면역 반응성의 통계적으로 유의한 감소를 유도한다는 것을 나타내는 iNOS의 면역 반응성의 정량화를 나타낸다.
실시예1에서와 같이 제조된 GR-MD-02는 각기 모델의 6주에서 시작하여 12주에서 끝나는 6주 동안 매주 1회 정맥내로 120mg/kg, 60mg/kg, 30mg/kg, 10mg/kg의 용량으로 또한 주어졌다.
도2는 간 조직에서 검출된 iNOS의 양이 정상 동물 보다 비히클 처리된 대조 간에서 상승되고, 다양한 용량의 GR-MD-02(10mg/kg, 30mg/kg, 60mg/kg 또는 120mg/kg)로 치료시 감소되었음을 나타낸다. 도 3은 매주 1회 다양한 용량의 GR-MD-02를 사용한 치료가 매주 1회 30mg/kg 및 10mg/kg의 용량에서 통계적으로 유의한 감소와 함께 iNOS 면역반응성의 감소를 유도함을 나타내는 iNOS 면역 반응성의 정량화를 나타낸다.
여기에서 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 설명적인 목적을 위한 것이며 변화를 고려하여 다양한 변형이 첨부된 청구범위 및 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 여기에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그의 전체가 여기에서 참고로 인용된다.
Claims (45)
- 삭제
- 허용 가능한 약학적 담체 중에 갈락토-람노갈락투로네이트를 포함하는 비경구 또는 장내 투여를 위한 조성물로서,
상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2-연결 람노오스 및 α-1,4-연결 갈락투론산(GalA) 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 연결된 1,4-연결 GalA 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니고, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 사과 펙틴 USP HM으로부터 유래하며, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1 내지 3:1 비로 존재하고, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10몰% 이상을 나타내며,
상기 조성물의 유효 용량을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것은 질환에 영향을 받는 조직에서 iNOS의 발현을 10% 이상 감소시키는 것을 유도하고,
상기 이를 필요로 하는 피험자는 상승된 iNOS와 연관된 질환을 갖고, 상기 질환은 건선, 피부 및 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증 또는 피부염인 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 크실로오스, 글루코오스, 푸코오스 잔기 또는 이의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포를 처리하기 위해 어세이에 이용되는 경우, 상기 어세이는 활성화된 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF-알파 사이토카인의 감소를 유도하는 것인 조성물.
- 제12항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 활성화된 단핵구 또는 활성화된 대식세포에 의해 TNF 알파의 분비를 25% 이상 감소시킬 수 있는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포를 처리하기 위해 이용되는 경우, 어세이 처리는 갈락토-람노갈락투로난 화합물의 투여 후 활성화된 간 성상 세포의 생존력 감소를 실질적으로 유도하지 않는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 투여시 갈락토-람노갈락투로네이트는 유효량의 치료제와 공동 투여되는 것인 조성물.
- 제15항에 있어서, 치료제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-연결된 치환 피페리딘 및 이의 유도체, 아자시클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아미드 화합물, 사차 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 리덕타제 저해제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크롤라이드 항생제, 갈렉틴 저해제, 항체, 또는 상술한 것들의 임의 조합 중 하나인 조성물.
- 제16항에 있어서, 항산화 화합물은 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 셀레늄 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 담즙염 제제는 우르소데옥시콜린산, 자연 발생 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산, 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 펜트락신 단백질은 재조합 펜트락신-2인 조성물.
- 제16항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 저해제는 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 갈렉틴 저해제는 갈렉틴의 소형 유기 저해제, 단일클론 항체, RNA 저해제, 소형 결합 펩티드, 단백질 저해제 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 항체는 라이실 옥시다제에 대한 항체 또는 결합 조직 성장 인자에 대한 항체인 조성물.
- 삭제
- 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 질환은 건선, 피부 및 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증 또는 피부염이고,
상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2-연결 람노오스 및 α-1,4-연결 갈락투론산(GalA) 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 연결된 1,4-연결 GalA 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니고, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 사과 펙틴 USP HM으로부터 유래하며, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1 내지 3:1 비로 존재하고, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10몰% 이상을 나타내는 것인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
- 삭제
- 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한, 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제로서, 상기 질환은 건선, 피부 및 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증 또는 피부염이고,
상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2-연결 람노오스 및 α-1,4-연결 갈락투론산(GalA) 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 연결된 1,4-연결 GalA 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니고, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 사과 펙틴 USP HM으로부터 유래하며, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1 내지 3:1 비로 존재하고, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10몰% 이상을 나타내며,
상기 치료제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-연결된 치환 피페리딘 및 이의 유도체, 아자시클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아미드 화합물, 사차 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 리덕타제 저해제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크롤라이드 항생제, 갈렉틴 저해제, 항체, 또는 상술한 것들의 임의 조합 중 하나인 혼합제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포를 처리하기 위해 어세이에 이용되는 경우, 상기 어세이는 활성화된 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF-알파 사이토카인의 감소를 25% 이상 유도하는 것인 혼합제.
- 제34항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우, 어세이 처리는 상기 갈락토-람노갈락투로난 화합물의 투여 후 활성화된 간 성상 세포의 생존력 감소를 실질적으로 유도하지 않는 것인 혼합제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261656288P | 2012-06-06 | 2012-06-06 | |
| US61/656,288 | 2012-06-06 | ||
| PCT/US2013/044478 WO2013184892A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-06-06 | Galacto-rhamnogalacturonate compositions for the treatment of diseases associated with elevated inducible nitric oxide synthase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150045409A KR20150045409A (ko) | 2015-04-28 |
| KR102071739B1 true KR102071739B1 (ko) | 2020-01-30 |
Family
ID=49712624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147035737A Active KR102071739B1 (ko) | 2012-06-06 | 2013-06-06 | 상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9763974B2 (ko) |
| EP (1) | EP2858651B1 (ko) |
| JP (1) | JP6517141B2 (ko) |
| KR (1) | KR102071739B1 (ko) |
| CN (1) | CN104619329B (ko) |
| AU (1) | AU2013271585B2 (ko) |
| BR (1) | BR112014030534A2 (ko) |
| CA (1) | CA2875979C (ko) |
| ES (1) | ES2848538T3 (ko) |
| IL (1) | IL236067B (ko) |
| MX (1) | MX2014014979A (ko) |
| WO (1) | WO2013184892A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201409195B (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008011216A2 (en) * | 2006-05-16 | 2008-01-24 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies |
| WO2013101314A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Galectin Therapeutics, Inc. | Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases |
| MX2014014979A (es) | 2012-06-06 | 2015-06-17 | Galectin Therapeutics Inc | Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sintasa de oxido nitrico inducible elevada. |
| CN104812244B (zh) | 2012-09-17 | 2018-10-30 | 卡莱克汀医疗有限公司 | 增强癌症治疗中特异性免疫疗法的方法 |
| US9339515B2 (en) | 2013-02-20 | 2016-05-17 | Galectin Therapeutics, Inc. | Method for treatment of pulmonary fibrosis |
| CN106794211A (zh) * | 2014-08-18 | 2017-05-31 | 制药创源有限公司 | 多聚半乳糖醛酸‑鼠李聚糖半乳糖醛酸(pgrg1)组合物 |
| WO2020002765A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Glykos Biomedical Oy | Conjugates |
| US20210100832A1 (en) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Patchor Ltd. | Injectable composition for the treatment of musculoskeletal disorders and methods of use thereof |
| US20230038373A1 (en) | 2019-12-18 | 2023-02-09 | Glykos Biomedical Oy | Stabile conjugate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030004132A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Yan Chang | Method and material for treating immune diseases |
| US20080107622A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-05-08 | David Platt | Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US583A (en) | 1838-01-27 | Hviprovement in horizontal windmills | ||
| US7897A (en) | 1851-01-14 | Improvement in raising carriage-tops | ||
| US2132577A (en) | 1934-08-28 | 1938-10-11 | Gen Foods Corp | Method of preparing pectin |
| US2444266A (en) | 1944-03-31 | 1948-06-29 | Us Agriculture | Pectic materials and method of preparing same |
| US2503258A (en) | 1948-01-23 | 1950-04-11 | Us Agriculture | Neutralization of pectinic acids with sodium bicarbonate |
| US4016351A (en) | 1976-02-04 | 1977-04-05 | Eschinasi Emile H | Pectic substances with varying methoxyl content and process therefor |
| US4268533A (en) | 1979-11-21 | 1981-05-19 | General Foods Corporation | Quick-set low methoxyl pectin composition |
| EP0181351A4 (en) | 1984-05-09 | 1989-06-21 | Univ Australian | METHOD FOR MODULATING IMMUNE REACTION. |
| US4686106A (en) | 1986-06-16 | 1987-08-11 | General Foods Corporation | Pectin food product |
| US5071970A (en) | 1988-11-23 | 1991-12-10 | University Of Florida | Process for producing pectin with a high-to-medium methoxyl content from beet pulp |
| DE4011285A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Arzneimittel zur behandlung von hyperlipidaemie und/oder atherosklerose |
| US5605938A (en) | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
| US7491708B1 (en) | 1993-03-01 | 2009-02-17 | David Platt | Modified pectin |
| US5498702A (en) | 1993-12-16 | 1996-03-12 | California Natural Products | Treated pectinic acid process and product |
| US5834442A (en) | 1994-07-07 | 1998-11-10 | Barbara Ann Karmanos Cancer Institute | Method for inhibiting cancer metastasis by oral administration of soluble modified citrus pectin |
| US6297229B1 (en) | 1994-11-14 | 2001-10-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of ursodeoxycholic acid to treat nonalcoholic steatohepatitis |
| US5760010A (en) | 1995-01-01 | 1998-06-02 | Klein; Ira | Method of treating liver disorders with a macrolide antibiotic |
| US5681923A (en) | 1995-10-06 | 1997-10-28 | Platt; David | Tumor derived carbohydrate binding protein |
| US6632797B2 (en) | 1996-06-24 | 2003-10-14 | Matti Siren | Method of treating angiogenesis |
| JPH10117800A (ja) * | 1996-08-30 | 1998-05-12 | Akita Pref Gov | 単糖、オリゴ糖または可溶化多糖の製造法 |
| US7022683B1 (en) * | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| US5929051A (en) * | 1998-05-13 | 1999-07-27 | Carrington Laboratories, Inc. | Aloe pectins |
| US6180139B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-01-30 | Viva America Marketing, Inc. | Composition and method for treating nonalcoholic steatohepatitis |
| US6500807B1 (en) | 1999-02-02 | 2002-12-31 | Safescience, Inc. | Modified pectin and nucleic acid composition |
| WO2000062076A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Hsu Daniel K | Galectin expression is induced in cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma |
| JP2002542192A (ja) | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ボード オブ トラスティース， サザン イリノイ ユニバーシティ | イソフラボンで臨床的な疾患を処置する方法 |
| IT1316986B1 (it) | 2000-01-25 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica. |
| CN1142272C (zh) | 2000-02-02 | 2004-03-17 | 中国人民解放军军事医学科学院百环生物医学研究中心 | 携带人肝细胞生长因子基因的重组腺病毒的用途 |
| RU2277913C2 (ru) | 2000-02-04 | 2006-06-20 | Сео Хонг Ю | Получение водного прозрачного раствора лекарственных форм с желчными кислотами |
| US6596762B2 (en) | 2001-05-17 | 2003-07-22 | The Regents Of The University Of Colorado | Antioxidant compositions and use for treatment of hepatic steatosis and steatohepatitis |
| US6770622B2 (en) | 2001-06-08 | 2004-08-03 | Gary A. Jarvis | N-terminally truncated galectin-3 for use in treating cancer |
| US6680306B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-01-20 | Glycogenesys, Inc. | Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies |
| PL367415A1 (en) | 2001-07-20 | 2005-02-21 | Intermune, Inc. | Methods of treating liver fibrosis |
| US6890906B2 (en) | 2001-11-21 | 2005-05-10 | Glycogenesys, Inc. | Method for controlling angiogenesis in animals |
| US20040121981A1 (en) | 2001-11-21 | 2004-06-24 | Glycogenesys, Inc. | Method for controlling angiogenesis in animals |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| JP2004107295A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | National Agriculture & Bio-Oriented Research Organization | ヒスタミン遊離抑制剤 |
| CA2521649C (en) | 2003-04-07 | 2013-05-28 | Glycogenesys, Inc. | Composition and uses of galectin antagonists |
| US20040223971A1 (en) | 2003-04-07 | 2004-11-11 | Glycogenesys, Inc. | Composition and uses of galectin antagonists |
| US20050008572A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-01-13 | Ales Prokop | Nanoparticular tumor targeting and therapy |
| US20050053664A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| US7078064B2 (en) | 2003-12-03 | 2006-07-18 | George Zabrecky | Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis |
| ATE555101T1 (de) | 2004-02-27 | 2012-05-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Neue benzothiazepin- und benzothiepinverbindungen |
| CA2582428A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Glycogenesys, Inc. | Modified pectins, compositions and methods related thereto |
| JP2008105945A (ja) | 2005-02-07 | 2008-05-08 | Ajinomoto Co Inc | アディポネクチンの分泌促進又は誘導作用を有するアシルアミド化合物 |
| WO2006127976A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to ptpru |
| US20090028925A1 (en) | 2005-05-26 | 2009-01-29 | Erion Mark D | Novel Phosphinic Acid-Containing Thyromimetics |
| ES2337727T3 (es) | 2005-06-20 | 2010-04-28 | Schering Corporation | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3. |
| US7897591B2 (en) | 2005-07-28 | 2011-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method of treating fatty liver disease |
| US7906652B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives |
| JP5105297B2 (ja) | 2006-05-25 | 2012-12-26 | 味の素株式会社 | Ｐｐａｒ活性調節剤 |
| US7754745B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-07-13 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
| EP2636404B1 (en) | 2007-11-30 | 2019-03-20 | The Regents of The University of California | Methods of Treating Non-Alcoholic Steatohepatitis (Nash) Using Cysteamine Products |
| WO2009118343A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for determining the occurrence of a liver disease in a subject |
| KR101074158B1 (ko) | 2008-04-07 | 2011-10-17 | 재단법인 한국원자력의학원 | 간 보호 또는 간 질환의 예방 및 치료용 인삼다당체 조성물 |
| JPWO2009151116A1 (ja) | 2008-06-13 | 2011-11-17 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬 |
| JP2010229099A (ja) | 2009-03-27 | 2010-10-14 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 脂質異常症の改善または治療薬 |
| WO2013010134A2 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Celula, Inc. | Systems, apparatus and methods for biochemical analysis |
| EP2755480B1 (en) * | 2011-09-16 | 2021-03-31 | Galectin Therapeutics Inc. | Galacto-rhamnogalacturonate compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease |
| WO2013101314A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Galectin Therapeutics, Inc. | Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases |
| MX2014014979A (es) | 2012-06-06 | 2015-06-17 | Galectin Therapeutics Inc | Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sintasa de oxido nitrico inducible elevada. |
| CN104812244B (zh) * | 2012-09-17 | 2018-10-30 | 卡莱克汀医疗有限公司 | 增强癌症治疗中特异性免疫疗法的方法 |
-
2013
- 2013-06-06 MX MX2014014979A patent/MX2014014979A/es active IP Right Grant
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044478 patent/WO2013184892A1/en active Application Filing
- 2013-06-06 CA CA2875979A patent/CA2875979C/en active Active
- 2013-06-06 EP EP13800900.6A patent/EP2858651B1/en active Active
- 2013-06-06 BR BR112014030534A patent/BR112014030534A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-06-06 KR KR1020147035737A patent/KR102071739B1/ko active Active
- 2013-06-06 AU AU2013271585A patent/AU2013271585B2/en active Active
- 2013-06-06 US US14/405,280 patent/US9763974B2/en active Active
- 2013-06-06 JP JP2015516198A patent/JP6517141B2/ja active Active
- 2013-06-06 CN CN201380041782.7A patent/CN104619329B/zh active Active
- 2013-06-06 ES ES13800900T patent/ES2848538T3/es active Active
-
2014
- 2014-12-04 IL IL236067A patent/IL236067B/en active IP Right Grant
- 2014-12-12 ZA ZA2014/09195A patent/ZA201409195B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030004132A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Yan Chang | Method and material for treating immune diseases |
| US20080107622A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-05-08 | David Platt | Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2858651A1 (en) | 2015-04-15 |
| AU2013271585A1 (en) | 2015-01-22 |
| JP6517141B2 (ja) | 2019-05-22 |
| WO2013184892A1 (en) | 2013-12-12 |
| EP2858651A4 (en) | 2016-02-17 |
| CN104619329B (zh) | 2018-01-26 |
| MX2014014979A (es) | 2015-06-17 |
| IL236067A0 (en) | 2015-01-29 |
| CA2875979A1 (en) | 2013-12-12 |
| BR112014030534A2 (pt) | 2017-06-27 |
| US20150147338A1 (en) | 2015-05-28 |
| AU2013271585B2 (en) | 2018-02-01 |
| IL236067B (en) | 2020-11-30 |
| KR20150045409A (ko) | 2015-04-28 |
| ES2848538T3 (es) | 2021-08-10 |
| CA2875979C (en) | 2021-01-26 |
| US9763974B2 (en) | 2017-09-19 |
| ZA201409195B (en) | 2015-09-30 |
| CN104619329A (zh) | 2015-05-13 |
| EP2858651B1 (en) | 2020-11-11 |
| JP2015522561A (ja) | 2015-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102071739B1 (ko) | 상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 | |
| AU2012308491B2 (en) | Galacto-rhamnogalacturonate compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease | |
| US8828971B2 (en) | Galactose-pronged carbohydrate compounds for the treatment of diabetic nephropathy and associated disorders | |
| Wu et al. | Sulfation pattern of fucose branches affects the anti-hyperlipidemic activities of fucosylated chondroitin sulfate | |
| Zhang et al. | Structure elucidation of arabinogalactoglucan isolated from Sedum sarmentosum Bunge and its inhibition on hepatocellular carcinoma cells in vitro | |
| Jin et al. | Structural analysis of a novel sulfated galacto-fuco-xylo-glucurono-mannan from Sargassum fusiforme and its anti-lung cancer activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20141219 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20180509 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20190619 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20191030 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20200122 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20200122 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20231218 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20241216 Start annual number: 6 End annual number: 6 |