KR102067261B1 - 미라베그론을 유효 성분으로 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미라베그론을 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 이의 제조방법 에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 양이온 교환 수지를 포함하는 약물부; 및 상기 약물부 외면에 형성되며, 서방형 기제 코팅부를 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 미라베그론-수지 복합체 외면에 서방형 기제 코팅층이 형성된 서방형의 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 미라베그론을 포함하는 서방형의 약학 조성물은 미립자 형태의 서방형 약학 조성물이므로, 과민성 방광 증후군을 가지고 있는 노인 및 소아 환자들에게 적용할 경우, 우수한 약효 및 복용 편의성을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 미라베그론을 포함하는 서방형의 약학 조성물은 미립자 형태의 서방형 약학 조성물이므로, 과민성 방광 증후군을 가지고 있는 노인 및 소아 환자들에게 적용할 경우, 우수한 약효 및 복용 편의성을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 미라베그론을 유효 성분으로 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 양이온 교환 수지를 포함하는 약물부; 및 상기 약물부 외면에 형성되며, 서방형 기제 코팅부;를 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
미라베그론은 과민성 방광 증후군에 1차적으로 사용되는 치료약물로서 약물 기전은 방광 배뇨근의 베타-3 아드레날린 수용체에 작용한 뒤 근육을 이완시켜 방광 용적을 늘린다. 과민성 방광 증후군은 절박뇨, 빈뇨, 절박요실금을 주 증상으로 빈뇨와 야간뇨의 증상을 함께 보이는 질병으로 전 세계 75세 이상 인구의 30~40%가 영향을 받고 있으며, 5세 정도의 소아에게서 15~20% 발병률을 보인다.
위에서 언급한 것과 같이 미라베그론은 연하능력이 떨어지는 노인 혹은 소아에게 자주 사용되는 약물이기 때문에 약물이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지할 수 있고, 투약 횟수를 줄여 투여 대상의 복용순응도를 향상 시킬 수 있는 서방형 제제가 요구되고 있다.
더욱이, 해당 질병의 병리학적 특성상 물 섭취를 제한하면서 약물을 투여하는 것이 증상완화에 도움이 되는데, 현재 하루 1번 복용하는 미라베그론 제제는 서방형 정제로서 복용 시 연하곤란을 동반 할 수 있기 때문에 필수적으로 물을 함께 섭취해야 하므로 증상완화 효과가 떨어질 수 밖에 없다.
종래에 미라베그론의 서방화를 위한 다양한 기술들이 알려져 있다. 국내공개특허 제2017-0088783호는 미라베그론의 습식 과립 조성물에 관한 것으로, 미라베그론의 서방화를 유지하기 위하여 새로운 구성요소로서 콜로이드성 이산화규소를 더 첨가하고 있다. 그러나, 상기 기술에는 미라베그론을 수지와 결합시켜 복합체를 형성시킨 다음, 이에 코팅액으로 코팅하는 기술에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 시중에 시판되는 미라베그론 제제와 동일한 서방형 제제이면서도 복용 순응도를 높이고, 약물이 체내에서 서서히 방출될 수 있으며, 물 없이 섭취 가능한 제제를 발명하기 위하여 연구노력한 결과, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 양이온 교환 수지를 포함하는 약물부; 및 상기 약물부 외면에 형성되며, 서방형 기제 코팅부를 포함하는 서방형의 약학 조성물 및 이의 제 조방법의 경우, 미라베그론의 용해도를 감소시킴으로써 미라베그론이 체내에서 장시간 동안 서서히 방출되어 서방화를 유도할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 미라베그론의 용해도를 감소시킴으로써 미라베그론이 체내에서 장시간 동안 서서히 방출되는 서방형의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 서방형의 약학 조성물을 제조하기 위한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 양이온 교환 수지를 포함하는 약물부; 및
상기 약물부 외면에 형성되며, 서방형 기제 코팅부를 포함하는 서방형의 약학 조성물을 제공한다.
미라베그론은 과민성 방광 증후군의 치료 및 연하능력이 저하된 대상자에게 사용되는 약물로서, 그 성질에 따라 약물이 체내에서 서서히 방출되는 것이 바람직하다. 이에, 본 발명자들은 우수한 서방성 및 향상된 복용순응도을 갖는 미라베그론을 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 양이온 교환 수지는 앰버라이트(Amberlite) IRP-64, 앰버라이트(Amberlite) IRP-69 및 앰버라이트(Amberlite) IRP-88로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수지일 수 있으며, 바람직하게는 앰버라이트(Amberlite) IRP-69 또는 앰버라이트(Amberlite) IRP-88인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 미라베그론과 상기 양이온 교환 수지의 결합비를 확인한 결과, 양이온 교환 수지로서 앰버라이트(Amberlite) IRP-69 또는 앰버라이트(Amberlite) IRP-88를 사용한 경우에서 우수한 결합 특성을 나타내는 것을 확인하였다(실험예 1 및 표 2 참조).
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 50mg인 것을 특징으로 한다. 상기 미라베그론의 함량이 40mg 미만이면 미라베그론의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 50mg을 초과하면 미라베그론의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려울 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 양이온 교환 수지의 함량은 본원발명의 실험예 1에서 확인한 미라베그론과 양이온 교환 수지의 결합비를 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 상기 미라베그론 및 양이온 교환 수지의 결합비가 1: 2 ~ 4인 것인 것을 특징으로 한다. 상기 양이온 교환 수지의 결합비가 2 미만이면 미라베그론과의 결합 정도가 낮아져 미라베그론-수지 복합체 생성률이 낮아지게 되고, 4 이상이면 미라베그론과의 비효율적인 결합율이 높아져서 경제적인 측면에서 바람직하지 못하다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 서방형 기제 코팅부는 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 용매에 용해된 것일 수 있으며, 바람직하게는 에틸렌셀룰로오스 수성 분산액인 수릴리즈를 증류수에 희석한 코팅부인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 코팅부는 미라베그론-수지 복합체 100 중량% 대비 30 내지 90 중량%로 코팅되는 것을 특징으로 한다. 상기 코팅부가 30% 미만일 경우 미립자의 서방화가 저하될 수 있고, 90%를 초과하면 제제의 크기가 커지고 경구 복용성의 저하를 초래할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 약학 조성물은 20μm 내지 300μm의 입자크기를 갖는 미립자 형태인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 서방형의 약학 조성물의 용해도는 미라베그론 표준품 용해도 대비 2 내지 45배 감소한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 미라베그론 표준품 대비 본 발명의 서방형의 약학 조성물의 용해도를 확인한 결과, 본 발명의 서방형의 약학 조성물의 용해도가 2 내지 45배 감소한 것을 확인하였다(실험예 2 및 도 3참조). 이러한 결과는, 본 발명의 약학 조성물은 용해도가 감소되어 장시간 동안 체내에서 서서히 방출될 수 있는 서방화가 유도되었음을 시사한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 서방형의 약학 조성물은 경구 투약한 후 8시간 내지 24시간 동안 지속되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은
A) 미라베그론을 염산에 용해시키는 단계;
B) 상기 A) 단계에서 용해된 용해액을 양이온 교환 수지와 혼합 및 교반하여 미라베그론-수지 복합체를 제조하는 단계; 및
C) 멤브레인 필터를 이용하여 상기 B) 단계에서 제조한 미라베그론-수지 복합체와 수지에 결합되지 않은 미라베그론을 분리하는 단계; 를 포함하는 서방형의 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 서방형의 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 C) 단계 이후에 미라베그론-수지 복합체에 코팅액을 분사하여 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 코팅하지 않은 미라베그론-수지 복합체와 코팅된 미라베그론-수지 복합체의 방출 특성을 확인한 결과, 두 가지 미라베그론-수지 복합체 모두 방출이 지연되는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 미라베그론-수지 복합체 자체만으로도 우수한 방출 특성을 나타내므로, 상기 두 가지 경우 모두 서방형의 약학 조성물로서도 적합하다는 것을 시사한다(실험예 3 및 도 6 참조).
본 발명에 따른 서방형의 약학 조성물 및 제조방법은 미라베그론의 용해도를 감소시켜 방출을 지연시킴으로써, 미라베그론 약학 조성물의 서방화를 유도할 수 있다.
본 발명에 의한 미라베그론을 포함하는 서방형의 약학 조성물은 미립자 형태의 서방형 약학 조성물이므로, 과민성 방광 증후군을 가지고 있는 노인 및 소아 환자들에게 적용할 경우, 우수한 약효 및 복용 편의성을 제공할 수 있다.
도 1은 본원발명 실험예 1에서 용출 확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본원발명 실험예 1에서 용량 확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본원발명 실험예 1에서 용해도 확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본원발명 실험예 2에서 입자의 외형을 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본원발명 실험예 2에서 입도를 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 본원발명 실험예 3에서 용출확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본원발명 실험예 1에서 용량 확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본원발명 실험예 1에서 용해도 확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본원발명 실험예 2에서 입자의 외형을 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본원발명 실험예 2에서 입도를 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 본원발명 실험예 3에서 용출확인 실험 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1-1 내지 1-3: 미라베그론-수지 복합체의 제조
미라베그론(Mirabegron) 370mg을 0.1N 염산 25mL에 용해 후, 세 종류의 양이온 교환 수지(엠버라이트 IRP-64(실시예 1-1), 엠버라이트 IRP-69(실시예 1-2), 엠버라이트 IRP-88(실시예 1-3))를 각각 740mg씩 넣고, 마그네틱 스터러를 이용하여 30분간 교반 시킨다. 그 다음 0.45μm 멤브레인 필터(Whatman)을 통해 미라베그론-수지 복합체와 수지에 결합되지 않은 약물을 분리 한다. 미라베그론과 양이온 교환 수지의 혼합 비율은 하기 표 1에 나타내었다.
각 수지에 결합된 약물의 양을 평가하기 위해 여과액에 들어있는 약물의 양을 분석한다. 여과액 안에 들어있는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단한다. 결합된 약물의 양과 사용된 수지의 양으로 결합비를 정한다.
| (mg) | 실시예 1-1 | 실시예 1-2 | 실시예 1-3 |
| 미라베그론 | 370 | 370 | 370 |
| 앰버라이트 IRP-64 | 740 | - | - |
| 앰버라이트 IRP-69 | - | 740 | - |
| 앰버라이트 IRP-88 | - | - | 740 |
시험예 1: 미라베그론과 양이온 교환 수지의 결합비 확인
상기 실시예 1-1 내지 1-3를 통해 각각의 수지에 대한 미라베그론의 결합비를 확인하였다.
결합비 확인 방법은 전술한 바와 같이, 미라베그론 및 양이온 교환 수지를 결합시킨 후, 필터를 이용하여 미라베그론-양이온 교환 수지 콤플렉스와 결합하지 않은 수지를 분리하여 여과액에 들어있는 약물의 양을 분석을 통해 결합비를 확인하였다. 여과액 안에 들어있는 약물의 양을 제외한 나머지 약물은 수지에 결합되었다고 판단하였으며, 결합된 약물의 양과 사용된 수지의 양으로 결합비를 결정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 여액 안에 남아있는 미라베그론 양 (mg) | 수지에 결합된 미라베그론 양 (mg) |
결합비
(미라베그론 = 1) |
|
|
실시예 1-1
(앰버라이트 IRP-64) |
315.3±0.7 | 54.7±0.7 | 1 : 13.5 |
|
실시예 1-2
(앰버라이트 IRP-69) |
160.1±0.3 | 209.9±0.3 | 1 : 3.5 |
|
실시예 1-3
(앰버라이트 IRP-88) |
10.7±0.1 | 359.3±0.1 | 1 : 2.1 |
그 결과, 상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 앰버라이트 IRP-64(실시예 1-1)를 사용했을 때 가장 비효율적인 결합비를 나타내었고, 앰버라이트 IRP-69(실시예 1-2) 및 앰버라이트 IRP-88(실시예 1-3)은 준수한 결합비를 나타냈다. 상기의 결과에 따라 앰버라이트 IRP-64는 결합 수지로서 제외하였다.
실시예 1-4 내지 1-5: 약물(미라베그론)-수지 콤플렉스의 제조
상기 실험예 1에 따라 앰버라이트 IRP-64는 결합 수지로서 제외하고 앰버라이트 IRP-69 및 앰버라이트 IRP-88를 이용하기 상기 표 2의 결합비에 맞게 용량을 맞추어 미라베그론-수지 콤플렉스를 제조하였다.
구체적으로, 미라베그론 370mg을 0.1N 염산 25mL에 용해 후 두 종류의 양이온 교환 수지(엠버라이트 IRP-69(실시예 1-4), 엠버라이트 IRP-88(실시예 1-5)) 각각을 1295mg, 777mg씩 넣고, 마그네틱 스터러를 이용하여 30분간 교반 시킨다. 그 다음 0.45μm 멤브레인 필터(Whatman)을 통해 약물-수지 컴플렉스와 수지에 결합되지 않은 약물을 분리 한다. 미라베그론과 양이온 교환 수지의 혼합 비율은 하기 표 3에 나타내었다.
제조된 각각의 약물-수지 컴플렉스를 50℃ 드라이 오븐에 3시간 방치하여 수분을 제거 한 뒤 용출 실험과 함량 실험을 진행한다.
| (mg) | 실시예 1-4 | 실시예 1-5 |
| 미라베그론 | 370 | 370 |
| 앰버라이트 IRP-64 | - | - |
| 앰버라이트 IRP-69 | 1295 | - |
| 앰버라이트 IRP-88 | - | 777 |
실험예 2: 미라베그론-수지 복합체의 용출, 함량 및 용해도 확인
2-1. 용출 확인 실험
1)검액의 조제
상기 실시예 1-4 및 1-5에 대하여 각각 미라베그론 50mg 해당하는 양을 각각 3개씩 취하여 검체로 하였다. 용출액으로서 pH 1.2와 6.8 완충액 900mL를 사용하여 각각의 액에서 검체 각각 3개를 가지고 용출시험법 제2법에 따라 37℃에서 100rpm으로 용출시험을 실시하였다.
30분, 1시간, 3시간, 5시간, 7시간 및 8.5시간 경과 후에 용출액 3mL씩을 취하여 0.45μm 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다.
2) 미라베그론 표준액 조제
미라베그론 표준품 100mg을 정확하게 취하여 100mL 용량플라스크에 넣었다. 50mL를 가하고 20분간 초음파진탕을 하여 완전히 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 50ml를 추가하여 100mL로 하였다. 이에 적량의 이동상으로 희석하여 1,000μg/mL의 표준액을 조제하였다.
3) 미라베그론 HPLC 분석 조건
미라베크론에 대해 아래와 같은 조건으로 HPLC 분석을 수행하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
- 이동상: 아세토니트릴과 0.01M 인산 이 수소 칼륨의 3:7(v/v) 혼합액으로 사용하였다.
- 컬럼: Aegispak 5μm C18-L 또는 이와 유사한 컬럼, 150 x 4.6mm
- 컬럼온도: 30 °C
- 검출기: UV 249nm
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 20μL
도 1에서 확인할 수 있듯이, 앰버라이트 IRP-88(실시예 1-5)를 사용했을 때 pH 1.2 및 pH 6.8에서 각각 100과 80%의 용출률을 나타내었다.
2-2. 함량 확인 실험
1) 검액 조제
실시예 1-4 및 1-5에 대하여 각각 미라베그론 50mg 해당하는 양을 각각 3개씩 취하여 검체로 하였다. 1N HCl, 10% NaCl, pH 1.2 완충액 50mL를 사용하여 각각의 액에서 검체 3개를 가지고 마그네틱 스터러를 이용하여 오버나이트 시켰다. 이후 1mL씩을 취하여 0.45μm 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다.
상기 검액을 이용하여 함량을 분석하였으며, 분석한 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있듯이, 앰버라이트 IRP-88(실시예 1-5)를 사용했을 때, 1N HCl, 10%NaCl 및 pH 1.2 모두에서 100%에 근접하는 함량을 나타냈다.
2-3. 용해도 확인 실험
1) 검액 조제
실시예 1-5에 대하여 각각 미라베그론 50mg 해당하는 양을 3개씩 취하여 검체로 하였다. 용매로서 pH1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 증류수 5mL를 사용하여 각각의 액에서 검체 각각 3개를 가지고 항온수조 37℃에서 50rpm으로 용해도 실험을 실시하였다. 1시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간 경과 후에 샘플을 500μl씩을 취하여 0.45μm 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하여 용해도를 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있듯이, 앰버라이트 IRP-88(실시예 1-5)를 사용하여 콤플렉스를 제조하였을 때, 미라베그론은 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 증류수에서 각각 2.1, 43.3, 12.9 및 6.6배의 용해도 감소를 보였다.
실시예 2: 서방형의 미라베그론 제제의 제조
1) 서방화 기제 코팅액의 제조
에틸셀룰로오스(ethyl cellulose) 수성 분산액인 수릴리즈(Surelease®) 400g을 증류수 600g에 희석하여 고형 질량이 10%(w/w)인 코팅액을 제조하였다.
2) 컴플렉스 코팅
실시예 1-5에 따른 약물-수지 컴플렉스 25g을 유동층 코팅기에 넣고 10%(w/w) 에틸셀룰로오스 코팅액을 분사하여 하기 표 5의 함량(%)에 따라 코팅된 미립자 제형를 제조한다.
| 서방화 기제 코팅액 제조 | |
| 수릴리즈(25% w/w, Surelease®) (g) | 400 |
| 증류수 (g) | 600 |
| 코팅 조건 | |
| 유입 공기 플로우(m3/h) | 9 |
| 유입 공기 온도(℃) | 80 |
| 내부 온도 (℃) | 40~ |
| 아토마이징 압력(bar) | 1 |
| 펌프 속도(g/min) | 2(0.7) |
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 실시예 2-4 | |
| 코팅 % | 30 | 50 | 70 | 90 |
시험예 2: 입도 분석
실시예 1-5 및 실시예 2의 입자 외형 및 크기 분포를 주사전자현미경(SEM)과 입도분석(PSD)를 이용하여 분석하였다.
그 결과를 하기 표 6 및 도 4-5에 나타내었다.
| (um) | 실시예 1-5 | 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 실시예 2-4 |
| Span | 0.941 | 1.509 | 1.446 | 1.625 | 1.624 |
| Dv 10 | 77.3 | 31.2 | 32.8 | 27.6 | 44.3 |
| Dv 50 | 123 | 104 | 112 | 110 | 128 |
| Dv 90 | 193 | 188 | 195 | 206 | 252 |
그 결과, 표 4 및 도 4-5에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1-5에 비하여 서방화 기제가 코팅된 실시예 2는 코팅 %가 증가할수록 입자의 크기가 커지고 있음을 확인 할 수 있었다.
시험예 3: 서방화 기제로 코팅된 미라베그론-수지 복합체의 용출 평가
1) 검액 조제
실시예 2 및 비교예로서 실시예 1-5에 대하여 용출액을 취하여 검체로 하였다. 대한민국약전 용출시험법 제2법에 따라 pH 6.8 용액 37℃에서 100rpm으로 용출시험을 실시하였다. 상기 시험 조건은 실험예 2-1 용출시험의 HPLC 분석 조건과 동일하게 진행하였다.
6시간 경과 후에 용출액을 3mL씩 취하여 0.45μm 공극을 갖는 멤프레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다. 분석한 결과는 도 6에 나타내었다.
그 결과, 도 6에서 확인할 수 있듯이, 실험예 1-5과 실험예 2간의 비교를 통해 서방화 기제 코팅을 사용했을 때 용출이 지연되는 것을 확인 할 수 있었다.
Claims (12)
- 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 폴라크릴린 포타슘(polarcrilin potassium)을 포함하는 약물부; 및
상기 약물부 외면에 형성되며, 서방형 기제 코팅부를 포함하는
서방형의 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 40 내지 50mg 인 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 미라베그론 및 폴라크릴린 포타슘의 결합비는 1: 2 ~ 4의 중량비인 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
서방형 기제 코팅부는 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 용매에 용해된 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 코팅부는 미라베그론-수지 복합체 100 중량% 대비 30 내지 80 중량%로 코팅되는 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 미립자 형태인 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 미립자 형태의 약학 조성물의 입자 크기는 20um 내지 300um인 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 서방형의 약학 조성물의 용해도는 미라베그론 표준품 용해도 대비 2 내지 45배 감소한 것인
서방형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 서방형의 약학 조성물은 경구 투약한 후 8시간 내지 24시간 동안 지속되는 것인
서방형의 약학 조성물.
- A) 미라베그론을 염산에 용해시키는 단계;
B) 상기 A) 단계에서 용해된 용해액을 폴라크릴린 포타슘과 혼합 및 교반하여 미라베그론-수지 복합체를 제조하는 단계; 및
C) 멤브레인 필터를 이용하여 상기 B) 단계에서 제조한 미라베그론-수지 복합체와 수지에 결합되지 않은 미라베그론을 분리하는 단계; 를 포함하는 것인
제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 서방형의 약학 조성물의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 C) 단계 이후에 미라베그론-수지 복합체에 코팅액을 분사하여 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인
서방형의 약학 조성물의 제조방법.
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