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KR102040034B1 - 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102040034B1
KR102040034B1 KR1020170171384A KR20170171384A KR102040034B1 KR 102040034 B1 KR102040034 B1 KR 102040034B1 KR 1020170171384 A KR1020170171384 A KR 1020170171384A KR 20170171384 A KR20170171384 A KR 20170171384A KR 102040034 B1 KR102040034 B1 KR 102040034B1
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Abstract

본 발명은 수용성 항암제인 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 경구흡수촉진제인 담즙산 유도체와 페메트렉시드의 이온결합에 의한 복합체를 형성하고, 이를 약제학적 첨가제와 혼합한 후 캡슐 혹은 정제의 형태로 압착하거나 수중유중수형 (water-in-oil-in-water, w/o/w)의 다중 유화 나노 에멀젼의 내부 수상에 포함시켜 수용성 항암제인 페메트렉시드의 경구 생체이용률을 향상시킴으로써 현재 주사제 제형으로만 투여되고 있는 페메트렉시드를 경구 투여가 가능한 제형으로 제조하여 주사제 사용의 불편함과 문제점을 개선하고, 환자의 순응도 개선 및 의료비 절감에 기여할 수 있는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 {Oral pharmaceutical composition comprising pemetrexed and method for preparing the same}
본 발명은 수용성 활성물질인 페메트렉시드와 경구흡수촉진제인 담즙산 유도체의 이온결합에 의한 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
페메트렉시드 (pemetrexed, PMX)는 엽산의 세포 내 주요 이동통로인 환원형 엽산 운반체 (reduced folate carrier; RFC)를 통해 세포 내로 유입된 후 폴릴폴리글루타민산염 신세타아제 (folylpolyglutamate synthetase; FPGS)에 의해 폴리글루타민산염(polyglutamate) 유도체로 활성화되어 티미딜산 신타아제 (thymidylate synthase; TS)와 디히드로엽산 리덕타아제 (dihydrofolate reductase; DHFR)를 표적으로 하는 것으로 알려져 있다.
현재 페메트렉시드는 알림타 (Alimta®)라는 상품명으로 개발되어 악성 흉막 중피종의 치료 및 비소세포 폐암의 치료제로 시판되고 있다. 알림타는 투여 전에 재구성해야 하는 동결건조 제제의 형태, 즉 환자에게 투여 시 0.9% 염화나트륨 용액으로 재구성하고 최종적으로 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석 (최종 0.25 mg/mL 농도)해야 하는 동결건조 분말 (100 mg 또는 500 mg) 형태의 제형으로 시판되고 있다.
페메트렉시드는 현재 주사제로만 환자에게 투여되고 있으며, 동결건조 제제 형태로, 환자에게 투여하기 직전에 주사용수, 글루코오스 용액 또는 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석시켜 사용하여야 한다. 그러나 동결건조 공정은 복잡하고 제조비용이 많이 들며, 또한 동결 건조된 제품을 사용하기 위해서는 재구성이 필요하다. 그러나 이러한 재구성 과정에서 페메트렉시드의 손실, 침전 발생, 재구성 시 바람직하지 못한 입자의 생성, 오염에의 노출 위험성 등의 문제점이 발생할 수 있으며, 특히 오염 문제는 항종양 물질의 독성 때문에 매우 심각하다.
최근 경구 투여를 통한 항암 치료 요법은 환자의 병원 방문 후 주사제 투여의 불편함을 최소화하고 집에서 수행될 수 있으며, 이로 인해 환자의 복용 편의성 및 삶의 질을 향상시킬 수 있어 주목을 받고 있다. 또한 장기간 혈중 약물 농도를 유지시켜 암세포에 항암제를 낮은 농도로 장기간 노출시킴에 따라 약물의 효능을 유지하고 부작용을 최소화함으로써 암의 재발 및 전이를 방지하기 위한 예방 차원의 만성 치료 요법으로써 항암제의 적용을 용이하게 할 수 있다.
그러나 항암제의 경구 약물전달은 활성성분의 물리화학적 특성과 생리학적 장애로 인하여 많은 제약이 존재한다. 이러한 장벽에는 약물의 전신혈 이행 전 대사 과정, 위장관에서의 약물 불안정성, 낮은 용해성, 낮은 장관막 투과성, p-glycoprotein (p-gp)에 의한 배출이 포함된다.
특히 페메트렉시드는 낮은 장관막 투과성으로 인하여 낮은 경구 생체이용률을 나타내기 때문에 경구용 제제의 사용이 제한된다. 현재까지 페메트렉시드의 비경구 투여를 위해 안정성이 개선된 조성물 등에 대한 연구는 진행되어 왔으나 수용성 활성물질인 페메트렉시드를 포함하는 경구 투여용 제형에 관한 기술은 아직 개발되지 않은 실정이다.
이에 본 발명자들은 상기 페메트렉시드와 같은 수용성 활성물질을 경구 투여용 제형으로 제조하기 위하여 연구한 결과, 페메트렉시드를 분산제가 포함된 용액에서 경구 흡수촉진제인 담즙산 유도체와 이온결합에 의한 복합체를 형성한 후 이를 약제학적 첨가제와 혼합하여 과립을 제조한 후 캡슐에 충전하거나 정제의 형태로 압착하거나 w/o/w (water-in-oil-in-water) 다중 유화 나노 에멀젼의 내부 수상에 포함시키면 약물의 장관막 투과도가 증가하여 경구 투여용 제형으로 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
KR 1020150020266 A KR 101260636 B1
본 발명의 목적은 수용성 항암제인 페메트렉시드를 경구 흡수촉진제인 담즙산 유도체와 이온결합에 의한 복합체를 형성한 후 과립 형태로 제조하거나 수중유중수형(w/o/w (water-in-oil-in-water)) 다중 유화 나노 에멀젼의 내부 수상에 포함시켜 약물의 장관막 투과도를 증가시킴으로써 경구 투여용 제형으로 제조함에 따라 주사제 사용의 불편함과 문제점을 개선하고 환자의 순응도 개선 및 의료비 절감에 기여할 수 있는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 페메트렉시드 및 담즙산 유도체가 포함된 것을 특징으로 하는 페메트렉시드 경구 투여용 제제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 제제는 페메트렉시드 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 분산제의 혼합물에 약물의 친유성 향상 및 장관막 표면에 존재하는 담즙산 전달체(bile acid transporter)와의 상호작용으로 결합된 약물의 촉진확산을 증진하기 위한 담즙산 유도체 경구 흡수촉진제와의 이온결합에 의한 복합체를 제조한 후 약제학적으로 사용가능한 첨가제와 혼합하여 과립화하여 정제의 형태로 압축하거나 경질캡슐에 충전될 수 있다.
상기 담즙산 유도체는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester (DCK)이며, 페메트렉시드 1 몰에 대하여, 0.5 내지 5 몰로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 분산제는 특별히 제한되지 않지만, 서로 독립적으로 폴록사머 (poloxamer), 폴리비닐피롤리돈, 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드 (Labrasol), 크레모포어 (Cremophor), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 (Capmul MCM), 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire 44/14), 솔루트롤 (Solutrol), 폴리솔베이트 (Tween), 소르비탄 모노라우레이트 (Span), 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 트레할로오스, 글리세롤, 프럭토오스, 말토오스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 글리신, 알라닌, 라이신 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 제제에는 희석제, 결합제, 팽윤제, 활택제 등의 약제학적 첨가제가 더 포함될 수 있다.
상기 희석제는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 유당, 덱스트린, 마니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 등을 포함한다.
상기 결합제는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스 등을 포함한다.
상기 팽윤제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 칼슘 카르복시메칠셀룰로오스, 가교된 카르복시메칠셀룰로오스, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 카트복시메틸 녹말, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 칼륨 메타크릴레이트-디 비닐벤젠 공중합체, 아밀로오스, 가교된 아밀로오스, 녹말 유도체, 미결정셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 시클로덱스트린 및 덱스트린 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 활택제는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석 등을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 제제는 (a) 페메트렉시드와 분산제의 혼합물에 양전하를 띠는 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 이온결합 복합체 용액에 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제를 첨가하는 단계; (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 1차 오일상에 분산시켜 수중유형 (water-in-oil, w/o) 1차 나노 에멀젼을 제조하는 단계; (d) 상기 w/o 1차 나노 에멀젼에 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물을 첨가하여 수중유중수형 (water-in-oil-in-water, w/o/w) 2차 나노 에멀젼이 캡슐에 충전된 형태로 제조될 수 있다.
상기 담즙산 유도체는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester (DCK)이며, 페메트렉시드 1 몰에 대하여, 0.5 내지 5 몰로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 1차 오일상은 실리콘 오일, 에스테르계 오일, 하이드로카본계 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (Labrafac PG), 올레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M1944 CS), 라우로일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2130 CS), 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2125 CS), 중쇄 트리글리세리드 (Labrafac), 올레인산, 스테아르산, 글리세릴 베헤네히트 (Compritol 888), 글리세롤 모노스테아레이트 및 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 w/o/w 2차 나노 에멀젼 내 1차 오일상은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 1차 및 2차 계면활성제는 서로 독립적으로 폴록사머 (poloxamer), 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드 (Labrasol), 크레모포어 (Cremophor), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 (Capmul MCM), 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire 44/14), 솔루트롤 (Solutrol), 폴리솔베이트 (Tween) 및 소르비탄 모노라우레이트 (Span)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 서로 독립적으로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol HP), 폴리솔베이트, 폴리에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 각각 1차 및 2차 계면활성제에 대하여 서로 독립적으로 1:0.1 내지 1:10 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 한다.
상기 (a) 단계에서 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류, 계면활성제 또는 단백질 중에서 선택되는 분산제를 더 포함할 수 있으며, 상기 분산제는 페메트렉시드 1 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다.
상기 w/o 1차 나노 에멀젼은 내부 수상에 5-플루오로우라실 (5-FU) 또는 류코보린 중에서 선택되는 친수성 활성성분을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 (d) 단계에서 w/o/w 2차 나노 에멀젼은 1차 오일상에 난용성 항암제, 커큐민, 쿼세틴, 커큐민 또는 쿼세틴을 활성성분으로 함유하는 천연추출물 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 지용성 활성성분을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물은 수용성 항암제인 페메트렉시드를 경구흡수촉진제인 담즙산 유도체와 결합시켜 이온결합 복합체를 형성하고, 이를 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼에 담지함으로써 경구 생체이용률을 향상시킴에 따라 경구 투여가 가능한 제형으로 제조가 가능하며, 이로써 기존의 주사제 사용의 불편함과 문제점을 개선하고 환자의 순응도를 좋게 하며, 의료비 절감에 기여할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 랫드에 페메트렉시드 5 mg/kg로 정맥주입한 후 시간에 따른 혈중약물농도를 나타낸다.
도 2는 랫드에 페메트렉시드 50 mg/kg 또는 실시예 3의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 캡슐 혹은 정제 조성물을 페메트렉시드로서 50 mg/kg을 경구투여한 후 시간에 따른 혈중약물농도를 나타낸다.
도 3은 랫드에 페메트렉시드 10 mg/kg로 정맥주입한 후 시간에 따른 혈중약물농도를 나타낸다.
도 4는 랫드에 페메트렉시드 20 mg/kg 또는 실시예 5의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 나노 에멀젼 조성물을 페메트렉시드로서 20 mg/kg을 경구투여한 후 시간에 따른 혈중약물농도를 나타낸다.
이하, 본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 과립 조성물의 제조방법은 (a) 페메트렉시드를 분산제가 포함된 용액에 용해시키는 단계; (b) 페메트렉시드 용액에 양전하를 띠는 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 단계; (c) 이온결합 복합체 용액을 건조하는 단계; (d) 상기 건조물에 약제학적 첨가제로서 결합제 및 희석제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; (e) 상기 과립에 활택제를 첨가하고 캡슐에 충전하거나 정제의 형태로 압착하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 에멀젼 조성물의 제조방법은 (a) 페메트렉시드와 분산제가 포함된 용액에 양전하를 띠는 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 이온결합 복합체 용액에 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제를 첨가하는 단계; (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 1차 오일상에 분산시켜 수중유형 (water-in-oil, w/o) 1차 나노 에멀젼을 제조하는 단계; (d) 상기 w/o 1차 나노 에멀젼에 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물을 첨가하여 수중유중수형 (water-in-oil-in-water, w/o/w) 2차 나노 에멀젼을 제조하는 단계;를 포함한다.
상기 페메트렉시드는 친수성이며 음전하를 띠는 활성물질로, 페메트렉시드 수용액에 양전하를 띠는 경구흡수촉진제인 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합에 의한 복합체를 형성한다.
상기 담즙산 유도체는 수용액 상에서 양전하를 띠는 양친매성 물질로, L-라이신과 데옥시콜산을 화학적으로 결합한 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester (DCK)인 것이 바람직하다. 또한 페메트렉시드 1 몰에 대하여, 0.5 내지 5 몰로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰로 포함될 수 있다.
상기 DCK는 경구흡수촉진제의 역할을 하며, 수용액 상태에서 양전하를 띠어 음전하를 띠는 친수성 활성성분과 이온결합에 의해 복합체를 형성함에 따라 친수성 약물 분자의 친유성을 증가시켜 유상으로의 분배를 향상시킬 수 있다. 데옥시콜산은 소수성 α부분과 친수성 β부분으로 구성된 양친매성 분자로, 세포 지질 이중층의 막 표면에 수직으로 결합하고 지질 매트릭스의 아실 사슬을 교란시켜 장관 세포막의 유연성 및 막에 대한 지용성 약물의 용해성을 증가시킴으로써 약물의 막 투과도를 향상시킬 수 있다. 또한 약물과 결합된 담즙산 유도체인 데옥시콜산은 장관막 표면에 존재하는 담즙산 재흡수 전달체에 의해 인식될 수 있으며, 이는 장관 점막 표면에서 약물의 높은 농도 구배를 유발하여 장관막에 대한 약물의 촉진확산을 증가시킨다. 따라서 약물과 흡수촉진제의 이온결합 복합체의 담즙산 재흡수 전달체와의 선택적 상호작용에 의한 흡수증진 효과는 단순히 물리적 혼합에 의해 첨가되는 기존 흡수촉진제와 달리, 투여 후 위장관에서 흡수촉진제가 위장관 내 존재하는 유체에 의해 희석되어 그 작용이 감소하는 것을 최소화할 수 있기 때문에 최소의 사용으로 친수성 약물의 위장관 흡수율을 증가시킬 수 있다.
수용액 상태에서 형성된 이온결합 복합체를 고형의 분말 상태로 제조하기 위해 열풍건조, 동결건조, 분무건조 등 추가적인 건조과정을 거칠 수 있으며, 또한 건조 분말 형태의 이온결합 복합체의 수용액 상태에서의 신속한 재분산을 위해 이온결합 복합체 제조 시 분산제가 더 추가될 수 있다.
상기 분산제는 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류, 계면활성제 또는 단백질 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴록사머 (poloxamer), 폴리비닐피롤리돈, 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드 (Labrasol), 크레모포어 (Cremophor), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 (Capmul MCM), 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire 44/14), 솔루트롤 (Solutrol), 폴리솔베이트 (Tween), 소르비탄 모노라우레이트 (Span), 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 트레할로오스, 글리세롤, 프럭토오스, 말토오스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 글리신, 알라닌, 라이신 중에서 선택되는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드 (Labrasol), 사이클로덱스트린, 락토오스 또는 만니톨 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한 상기 분산제는 페메트렉시드 1 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부로 포함될 수 있다.
상기 w/o 1차 나노 에멀젼은 내부 수상에 이온결합 복합체와 병용 투여하여 항암 시너지 효과를 나타낼 수 있는 친수성 활성성분을 더 포함할 수 있으며, 상기 친수성 활성성분은 5-플루오로우라실 (5-FU) 또는 류코보린 중에서 선택될 수 있다. 친수성 활성성분을 나노 에멀젼 제제에 포함시킴으로써 약물의 위장관 흡수율을 증진시켜 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
상기 w/o 1차 나노 에멀젼 제조 시 사용하는 1차 오일상은 실리콘 오일, 에스테르계 오일, 하이드로카본계 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (Labrafac PG), 올레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M1944 CS), 라우로일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2130 CS), 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2125 CS), 중쇄 트리글리세리드 (Labrafac), 올레인산, 스테아르산, 글리세릴 베헤네히트 (Compritol 888), 글리세롤 모노스테아레이트 및 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 w/o/w 2차 나노 에멀젼 내 1차 오일상은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 오일상의 함량이 1 중량% 미만이거나 20 중량%를 초과하면 에멀젼의 입자가 커져 유화 안정도가 떨어질 수 있다. 이때 오일상의 함량은 에멀젼 안정화제를 포함하지 않으며, 2차 외부 수상을 포함한 w/o/w 2차 나노 에멀젼 총 중량 중 오일상의 총량을 의미한다.
상기 (d) 단계에서 w/o/w 2차 나노 에멀젼은 1차 오일상에 이온결합 복합체의 약리학적 치료 효능을 향상시킬 수 있는 지용성 활성성분을 더 포함할 수 있으며, 상기 지용성 활성성분은 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin)과 같은 난용성 항암제와 커큐민, 쿼르세틴 또는 이들 활성성분을 함유하는 천연 추출물 및 이들의 혼합물일 수 있다. 지용성 활성성분은 나노 에멀젼 제제의 오일상에 포함됨으로써 활성성분을 가용화시켜 위장관 흡수율을 증진킴에 따라 경구 생체이용률과 약리학적 활성을 향상시킬 수 있다.
상기 1차 및 2차 계면활성제는 이온결합 복합체가 분산된 내부 수상이 오일상에 분산될 수 있도록 하며, w/o 1차 나노 에멀젼이 w/o/w 2차 나노 에멀젼의 외부 수상에 잘 분산될 수 있도록 한다. 상기 1차 및 2차 계면활성제는 서로 독립적으로 폴록사머 (poloxamer), 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드 (Labrasol), 크레모포어 (Cremophor), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 (Capmul MCM), 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (Gelucire 44/14), 솔루트롤 (Solutrol), 폴리솔베이트 (Tween) 및 소르비탄 모노라우레이트 (Span)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 이온결합 복합체가 분산된 내부 수상이 계면활성제에 의해 오일상에 분산될 수 있도록 표면에너지를 감소시키는 역할을 하며, w/o 1차 나노 에멀젼이 계면활성제에 의해 w/o/w 2차 나노 에멀젼의 외부 수상에 잘 분산될 수 있도록 한다. 상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 서로 독립적으로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol HP), 폴리솔베이트, 폴리에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 함량이 1 중량% 미만이거나 20 중량%를 초과하면 에멀젼의 안정도가 떨어질 수 있다. 이때 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물의 함량은 2차 외부 수상을 포함한 w/o/w 2차 나노 에멀젼 총 중량 중 1차 및 2차 계면활성제와 1차 및 2차 보조 계면활성제의 총량을 의미한다.
또한 상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 각각 상기 1차 및 2차 계면활성제와 혼합하여 사용되며, 각각 1차 및 2차 계면활성제에 대하여 서로 독립적으로 1:0.1 내지 1:10 중량비로 혼합되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2 중량비로 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 의한 페메트렉시드와 담즙산 유도체의 이온결합 복합체의 약물전달체로 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼 형태를 이용할 수 있다. 이 시스템 내 오일상은 위장관 내에서 이온결합 복합체를 보호하고, 흡수촉진제의 희석 효과를 최소화할 뿐만 아니라 복용 후 위장관 내에서 양친매성인 이온결합 복합체의 높은 분산성을 가능하게 한다. 또한 다중 유화 나노 에멀젼은 위장관 내에서 장관막의 구조와 유동성을 변형시켜 약물의 흡수를 증진시키는 것으로 알려져 있다. 특히, 내부 수상에 담즙산 유도체와 이온결합을 형성할 수 없는 친수성 약물인 5-플루오로우라실을 함께 담지할 경우 약물의 장관막 투과도와 경구 생체이용률은 다중 유화 나노 에멀젼에 의해 향상될 수 있다.
또한, 다중 유화 나노 에멀젼에 사용되는 계면활성제인 Labrasol과 Cremophor EL은 각각 1차 내부 수상을 오일상에 분산시키거나 w/o 1차 나노 에멀젼을 w/o/w 2차 나노 에멀젼의 외부 수상에 분산시키기 위해 사용될 수 있다. Labrasol은 F-액틴 (filamentous actin)과 ZO-1 (zonula occludens-1)과 상호작용하여 소장 상피세포 간 밀착연접 (tight junction)을 풀 수 있는 것으로 알려져 있으며, Cremophor EL의 경우 세포막의 유동성을 증가시킬 뿐만 아니라 밀착연접을 느슨하게 하여 흡수를 촉진시킬 수 있음이 확인되었다. 따라서 소장 상피세포 간 결합의 감소를 유도시키는 계면활성제의 적용으로 세포 사이 경로를 통해 친수성 활성성분인 5-FU의 막투과도가 증가될 수 있다. 또한 Cremophor EL은 P-gp의 소수성 영역과 결합할 수 있으며, 이로 인해 P-gp의 형태 변화가 초래되어 약물의 장관 내로의 배출을 감소시켜 5-FU와 같이 P-gp 매게 배출되는 약물의 제한적인 위장관 흡수율이 향상될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 담즙산 유도체 제조
경구흡수촉진제인 담즙산 유도체는 데옥시콜산에 양전하를 띠는 라이신을 화학적으로 결합시켜 제조하였다.
데옥시콜산 2.6 g을 ethyl chloroformate 6.4 mL, N-methylmorpholine 7.4 mL 및 tetrahydrofuran (THF) 800 mL의 혼합액에 용해한 후 2.7% (w/v) H-Lys(Boc)-OMeHCl의 N-methylmorpholine 용액을 첨가한 뒤 2시간 동안 환류시켰다. 이후 상온에서 밤새 교반한 뒤 침전물을 여과하고 용매를 증발시켜 건조하였다. 얻어진 침전물을 클로로포름과 메탄올의 혼합액을 이용하여 컬럼을 통과시켜 Lys(Boc)DOCA를 분리하였다. 얻어진 Lys(Boc)DOCA를 다시 냉각수조 (ice bath)에서 에틸클로라이드와 메탄올의 혼합액에 용해한 후 용매를 완전히 제거한 다음 잔여물을 정제수에 용해한 뒤 클로로포름으로 세척하였다. 수용액층을 회수한 후 동결건조하여 분말형태의 데옥시콜산-라이신 유도체 (DCK)를 얻었다.
실시예 2: PMX / DCK 이온결합 복합체 제조
정제수에 페메트렉시드(PMX)를 용해한 후 페메트렉시드:DCK의 몰 비율이 1:1이 되도록 교반하면서 DCK 수용액을 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하였다. 상기 혼합액을 원심분리한 후 동결건조하여 분말상태의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 제조하였다.
실시예 3: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 정제 및 캡슐의 제조
정제수 10 mL에 폴록사머 500 mg과 Labrasol 375 mg을 용해시킨 후 페메트렉시드 50 mg을 첨가하여 용해시켰다. 별도로 정제수 10 mL에 DCK 66.825 mg을 용해시킨 후 페메트렉시드:DCK의 몰 비율이 1:1이 되도록 페메트렉시드 용액을 교반하면서 DCK 수용액을 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하였다. 제조한 혼합액을 동결건조하여 분말상태의 분산제가 첨가된 PMX/DCK 이온결합 복합체를 제조하였다. 이때 폴록사머 및 Labrasol은 분산제로 사용되었다. 상기 제조한 PMX/DCK 이온결합 복합체와 분산제 혼합물 198.364 mg에 코포비돈 30 mg, 미결정셀룰로오스 30 mg 및 유당 38.636 mg을 첨가하여 혼합한 후 스테아르산 마그네슘 3 mg을 첨가하고 다시 혼합한 다음 적당한 형태로 압착하여 정제를 제조하거나 캡슐에 충전하였다.
실시예 4: PMX / DCK 이온결합 복합체 제조
정제수에 페메트렉시드를 용해한 후 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 (HP-beta CD) 수용액을 페메트렉시드와 1:1 몰 비율로 첨가하고 밤새 교반하였다. 이후 폴록사머 188를 페메트렉시드와 동일 중량비로 첨가하여 교반한 후 페메트렉시드:DCK의 몰 비율이 1:1이 되도록 교반하면서 DCK 수용액을 서서히 첨가하여 PMX/DCK 이온결합 복합체를 형성하였다. 상기 혼합액을 동결건조하여 분말상태의 PMX/DCK 이온결합 복합체와 분산제의 혼합물을 제조하였다. 이때 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 및 폴록사머 188은 분산제로 사용되었다.
실시예 5: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼 제조
PMX/DCK 이온결합 복합체와 분산제 (히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 및 폴록사머)의 동결건조 혼합분말 108.82 mg을 정제수에 재 분산시킨 후 1차 계면활성제-1차 보조 계면활성제 1:2 혼합물 (Labrasol:Transcutol HP=1:2(w/w)) 100 mg을 첨가하였다. 1차 오일상으로 Capryol 90 57.2 mg을 첨가 및 혼합하여 1차 w/o 나노 에멀젼을 제조하였다. 상기 1차 w/o 나노 에멀젼에 2차 계면활성제-2차 보조 계면활성제 1:2 혼합물 (Cremophor EL:Transcutol HP=1:1(w/w)) 600 mg을 첨가하여 혼합한 후 정제수 1200 mg에 분산시켜 w/o/w 2차 나노 에멀젼을 제조하였다.
실시예 6: PMX / DCK 이온결합 복합체 및 쿼세틴을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼 제조
PMX/DCK 이온결합 복합체 66.02 mg (10 mg 페메트렉시드에 상응)과 분산제 (히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 및 폴록사머)의 혼합물을 정제수 38 mg에 재 분산시킨 후 1차 계면활성제-1차 보조 계면활성제 1:1 혼합물 (Labrasol:Tween 80=1:1, w/w) 112 mg을 첨가하였다. 1차 오일상으로 Labrafil M1944 50 mg을 첨가 및 혼합하여 1차 w/o 나노 에멀젼을 제조하였다.
상기 1차 w/o 나노 에멀젼에 쿼세틴 20 mg과 2차 계면활성제-2차 보조 계면활성제 혼합물 (Tween 80:Cremophor EL:PEG 400=1:2:2, w/w/w) 630 mg을 첨가하여 혼합한 후 정제수 800 mg에 분산시켜 w/o/w 2차 나노 에멀젼을 제조하였다.
실시예 7: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 경구 조성물의 인공장관막 투과도 측정
페메트렉시드 (PMX), 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 페메트렉시드의 혼합물 (HP-beta CD/PMX), 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체의 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK), 상기 실시예 4에서 제조한 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 및 폴록사머의 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK/P188) 및 상기 실시예 5에서 제조한 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 및 폴록사머 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK/P188)을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼의 장관막 투과도를 인공장관막 (PAMPA; BD Biosciences, San Jose, CA, USA)을 이용하여 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
각 시료를 페메트렉시드의 농도가 200 μg/mL가 되도록 인산염완충액 (PBS, pH 6.8)으로 희석한 후 PAMPA plate 각 well의 공여체에 200 μL씩 첨가하고, 각각의 수용체에는 인산염완충액 (PBS, pH 6.8) 300 μL를 첨가한 후 공여체와 수용체를 결합시켰다. 실온에서 5시간 동안 방치한 후 PAMPA plate 각 well의 공여체와 수용체로부터 시료를 회수하여 투과한 약물의 농도를 다음과 같이 측정하였다.
PMX 및 PMX/DCK의 농도는 20 μL 시료를 C18 컬럼 (4.6×250 mm, 5 μm, 100 Å)을 장착한 HPLC 시스템에 주입하고, 정제수 (pH 3.2, 인산으로 조정)와 아세토니드릴의 80:20 (v/v) 혼합액을 이동상으로 하여 1.0 mL/min 유속으로 흘려 분석하였다. PMX 및 PMX/DCK의 검출은 254 nm에서 수행하였다.
각 약물의 유효 투과도(P e)는 하기 식을 사용하여 계산하였다.
P e = -ln[1-CA(t)/Cequilibrium]/[A×(1/VD+1/VA)×t]
( P e : 투과도 (cm/s); A: 유효 필터 면적(f×0.3 cm2; f: 필터의 표면상 기공 (f=0.76)); VD: 공여체 부피 (0.2 mL); VA: 수용체 부피 (0.3 mL); t: 투과시간 (초); CA(t): 시간 t에서 수용체에서의 약물 농도; Cequilibrium: [CD(t)×VD+CA(t)×VA]/(VD+VA); CD(t): 시간 t에서 공여체의 잔존 약물 농도)
시료명 Permeability (×10-6, cm/s)
PMX 3.73±1.15
HP-beta CD/PMX 5.78±1.37
HP-beta CD/PMX/DCK 14.0±2.08
HP-beta CD/PMX/DCK/P188 (실시예 4) 19.6±1.27
HP-beta CD/PMX/DCK/P188을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼 (실시예 5) 21.0±3.27
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 페메트렉시드의 인공장관막 투과도는 DCK와의 이온결합 복합체 형성 후 3.75배 증가하였으며, 이를 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼 제형에 포함시킬 경우 페메트렉시드의 인공장관막 투과도는 페메트렉시드 대비 5.63배 증가하였다.
실시예 8: PMX / DCK 이온결합 복합체와 쿼세틴을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼의 인공장관막 투과도 측정
페메트렉시드 (PMX), 쿼세틴 및 상기 실시예 5에서 제조한 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 및 폴록사머 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK/P188)과 쿼세틴을 포함하는 w/o/w 2차 나노 에멀젼의 장관막 투과도를 인공장관막 (PAMPA; BD Biosciences, San Jose, CA, USA)을 이용하여 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
각각의 시료를 페메트렉시드 200 μg/mL와 쿼세틴 400 μg/mL의 농도로 포함하도록 인산염완충액 (PBS, pH 6.8)으로 희석한 후 PAMPA plate 각 well의 공여체에 200 μL씩 첨가하고, 각각의 수용체에는 300 μL의 인산염완충액 (PBS, pH 6.8)을 첨가한 후 공여체와 수용체를 결합시켰다. 실온에서 5시간 동안 방치한 후 PAMPA plate 각 well의 공여체와 수용체로부터 시료를 회수하여 투과한 약물의 농도를 다음과 같이 측정하였다.
PMX 및 PMX/DCK의 농도는 20 μL 시료를 C18 컬럼 (4.6×250 mm, 5 μm, 100 Å)을 장착한 HPLC 시스템에 주입하고, 정제수 (pH 3.2, 인산으로 조정)와 아세토니드릴의 80:20 (v/v) 혼합액을 이동상으로 하여 1.0 mL/min 유속으로 흘려 분석하였다. PMX 및 PMX/DCK의 검출은 254 nm에서 수행하였다.
쿼세틴의 농도는 20 μL 시료를 C18 컬럼 (4.6×150 mm, 5 μm, 100 Å)을 장착한 HPLC 시스템에 주입하고, 정제수 (pH 2.6, 2% 초산으로 조정)와 아세토니트릴 40:40 (v/v) 혼합액을 이동상으로 하여 1.0 mL/min 유속으로 흘려 35℃에서 분석하였으며, UV 검출은 370 nm에서 수행하였다.
각 약물의 유효 투과도(P e)는 상기 실시예 7과 동일한 방식으로 계산하였다.
시료명 Permeability (×10-6, cm/s)
PMX 2.52±0.60
HP-beta CD/PMX/DCK/P188을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼 (실시예 6) 35.5±5.89
쿼세틴 4.51±5.10
쿼세틴을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼 (실시예 6) 29.3±1.88
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 상기 실시예 6의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼으로부터 페메트렉시드의 인공장관막 투과도는 페메트렉시드 대비 14.1배 증가하였으며, 쿼세틴 역시 상기 실시예 6의 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼에 포함시킬 경우 쿼세틴의 가용화로 인하여 쿼세틴 대비 인공장관막 투과도가 쿼세틴 대비 6.50배 증가하였다.
실시예 9: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼의 장관 세포막 투과도 측정
페메트렉시드 (PMX), 상기 실시예 3에서 제조한 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 정제 혹은 캡슐 조성물, 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 페메트렉시드 혼합물 (HP-beta CD/PMX), 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK), 상기 실시예 4에서 제조한 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 및 폴록사머 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK/P188) 및 상기 실시예 5에서 제조한 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린과 PMX/DCK 이온결합 복합체 및 폴록사머 혼합물 (HP-beta CD/PMX/DCK/P188)을 포함하는 w/o/w 나노 에멀젼의 장관세포막 투과도를 Caco-2 세포 단층막을 이용하여 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Caco-2 세포를 12-well Transwell　(pore size: 0.4 μm, 표면적: 1.12 cm2; Corning, NY, USA)의 각 well 당 3×105 cells로 처리하였다. 10% 소태아혈청 (FBS; Gibco, Thermo Fisher Scientific)과 1% penicillin/streptomycin (Gibco)을 함유하는 Dulbeccos modified Eagles medium (DMEM; Lonza, Basel, Switzerland) 배지는 48시간 마다 21일 내지 29일 동안 교체되었으며, 350 Ωcm2 이상의 trans-epithelial 전기저항 (TEER)을 갖는 Caco-2 세포막을 in vitro 장관세포막 투과도 시험에 사용하였다.
먼저, 배양액을 제거한 후 37℃에서 20분 동안 Hanksbalanced salt solution (HBSS) 0.5 mL로 배양한 후 HBSS를 제거한 다음, 각 시료를 200 μg/mL의 페메트렉시드가 되도록 HBSS로 희석한 후 희석한 각 시료를 0.5 mL씩 Transwell의 apical compartment에 첨가하고 각 Transwell의 basolateral compartment에 1.5 mL HBSS를 첨가한 후 37℃에서 배양하였다. 시료를 처리한 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5시간째 각 well의 basolateral compartment로부터 100 μL의 시료를 취해 멤브레인 필터로 여과한 후 상기 실시예 7과 동일한 HPLC 시스템을 사용하여 장관 세포막을 투과한 PMX 및 PMX/DCK 이온결합 복합체의 농도를 측정하였다. 또한 PMX 및 PMX/DCK 이온결합 복합체의 겉보기 투과계수 (Papp)는 하기 식을 통해 산출하였다.
Papp=dQ/dt×1/(A×C0)
(dQ/dt: 단위시간 당 basolateral compartment로 투과된 약물의 중량 (μmol/s), C0: apical compartment에서 PMX 또는 PMX/DCK 이온결합 복합체의 초기농도 (μmol/L), A: 투과면적 (cm2)).
시료명 Permeability (×10-6, cm/s)
PMX 0.50±0.09
PMX/DCK를 포함하는 정제 및 캡슐 조성물 (실시예 3) 21.3±0.67
HP-beta CD/PMX 0.76±0.19
HP-beta CD/PMX/DCK 1.15±0.10
HP-beta CD/PMX/DCK/P188 (실시예 4) 4.23±0.46
HP-beta CD/PMX/DCK/P188을 포함하는 w/o/w 나노에멀젼 (실시예 5) 4.89±0.13
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 페메트렉시드의 Caco-2 장관 세포막 투과도는 DCK와의 이온결합 복합체 형성 후 정제 또는 캡슐 조성물로 제조한 결과 페메트렉시드 대비 42.6배 향상되었다. 페메트렉시드와 DCK의 이온결합 복합체 (HP-beta CD/PMX/DCK) 형성 이후 Caco-2 장관 세포막 투과도가 페메트렉시드 대비 2.30배 증가하였으며, 이를 실시예 5의 w/o/w 다중 유화 나노 에멀젼 제형에 포함시킬 경우 Caco-2 장관 세포막 투과도는 페메트렉시드 대비 9.78배 증가하였다.
실시예 10: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물의 in vivo 생체이용률 측정 실험
페메트렉시드 및 상기 실시예 3에서 제조한 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 정제 혹은 캡슐 조성물을 증류수에 용해시킨 후 랫드에 500 μL씩 경구로 투여하였다. 이와 별도로 경구 생체이용률을 평가하기 위해 페메트렉시드를 증류수에 용해시킨 용액을 랫드에 200 μL씩 꼬리정맥을 통해 주사하였다. 각 약물 투여 후 예정된 시간마다 혈액샘플 (200 μL)을 취한 측시 50 μL 시트르산나트륨 (sodium citrate, 3.8%) 용액과 혼합하였다. 채취한 혈액시료들을 2,500 ×g, 4℃에서 15분간 원심분리한 후 solid phase extraction (SPE) 카트리지를 이용하여 혈장 중 페메트렉시드를 추출하고 liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS)로 페메트렉시드의 농도를 측정하였다.
도 1 및 2는 랫드에 상기 페메트렉시드를 정맥주사 (5 mg/kg) 및 경구투여 (50 mg/kg) 또는 상기 실시예 3의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 정제 혹은 캡슐 조성물 (페메트렉시드로서 50 mg/kg)의 경구 투여한 후 정맥 혈장 내 페메트렉시드 농도-시간 프로파일이다. 각 값은 평균 ± 표준편차 (각 그룹 당 n=4)를 의미한다. 도 2에 의하면, 50 mg/kg 페메트렉시드를 경구 투여한 후 Cmax는 451.78 ± 221.38 ng/mL이었고 AUClast는 1,393.3 ± 395.12 ng·h/mL이었으며 정맥주사와 비교한 경구 생체이용률은 1.49% ± 0.42%로 평가되었다. 반면, 표 4에서 보는 바와 같이 실시예 3의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 정제 혹은 캡슐 조성물을 페메트렉시드로서 50 mg/kg을 경구 투여한 경우 페메트렉시드 단독으로 경구 투여한 경우와 비교했을 때 Cmax는 6.15배 (2,779.8 ± 1,051.3 ng/mL), AUClast는 3.94배 (5,490.2 ± 1,013.4 ng·h/mL) 증가하였으며 경구 생체이용률은 3.94배 (5.86% ± 1.08%) 증가하였다. 따라서 랫드에서 페메트렉시드의 장관막 투과도와 경구 흡수율은 담즙산 유도체와의 이온결합 복합체 형성으로 유의하게 증가하였다.
시료명 페메트렉시드 페메트렉시드 PMX/DCK를 포함하는 정제 및 캡슐 조성물 (실시예 3)
투여경로 정맥주사 경구 경구
페메트렉시드 투여용량 (mg/kg) 5 50 50
Tmax (h) - 0.83 ± 0.58 0.67 ± 0.29
T1/2 (h) 0.35 ± 0.08 6.06 ± 1.83 4.10 ± 1.40
Cmax (ng/mL) 15,318 ± 6100.3 451.78 ± 221.38 2,779.8 ± 1,051.3
AUClast (ng·h/mL) 9,377.5 ± 4,169.4 1,393.3 ± 395.12 5,490.2 ± 1,013.4
AUCinf (ng·h/mL) 9,414.5 ± 4,223.6 2,559.0 ± 755.48 6,988.4 ± 1,625.2
생체이용률 (%) 100 1.49 ± 0.42 5.86 ± 1.08
{상기 표 4에서, Tmax: 최대 혈장약물농도 도달시간; T1/2: 혈장약물농도 반감기; Cmax: 최대 혈장약물농도; AUClast: 최종 혈장약물농도 측정시간까지의 혈장약물농도-시간 곡선 아래 면적; AUCinf: 무한시간까지 혈장약물농도-시간 곡선 아래 면적; 생체이용률: (AUClast,경구투여/경구 투여용량)/(AUClast,정맥주사/정맥주사 투여용량)×100}
실시예 11: PMX / DCK 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 나노 에멀젼의 in vivo 생체이용률 측정 실험
페메트렉시드 및 상기 실시예 5에서 제조한 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 경구 나노 에멀젼 조성물을 증류수에 용해시킨 후 각 랫드에 500 μL씩 경구로 투여하였다. 이와 별도로 경구 생체이용률을 평가하기 위해 페메트렉시드를 증류수에 용해시킨 용액을 각 랫드에 200 μL씩 꼬리정맥을 통해 주사하였다. 약물 투여 후 예정된 시간마다 혈액샘플 (200 μL)을 취한 즉시 50 μL 시트르산나트륨 (sodium citrate, 3.8%) 용액과 혼합하였다. 채취한 혈액시료들을 2,500 ×g, 4℃에서 15분간 원심분리한 후 solid phase extraction (SPE) 카트리지를 이용하여 혈장 중 페메트렉시드를 추출하고 liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS)로 페메트렉시드의 농도를 측정하였다.
도 3 및 4는 랫드에 페메트렉시드를 정맥주사 (10 mg/kg) 및 경구 투여 (20 mg/kg) 또는 상기 실시예 5의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 나노 에멀젼 조성물 (페메트렉시드로서 20 mg/kg)의 경구 투여 후 정맥 혈장 내 페메트렉시드 농도-시간 프로파일이다. 각 값은 평균 ± 표준편차 (각 그룹 당 n=4)를 의미한다. 도 4에 의하면, 20 mg/kg 페메트렉시드를 경구투여한 후 Cmax는 1,487 ± 332 ng/mL이었고 AUClast는 7,546 ± 938 ng·h/mL이었으며 정맥주사와 비교한 경구 생체이용률은 12.0% ± 1.50%였다. 반면, 표 5에서 보는 바와 같이 실시예 5의 PMX/DCK 이온결합 복합체를 포함하는 나노 에멀젼 조성물을 페메트렉시드로서 20 mg/kg로 경구 투여한 경우 페메트렉시드 단독으로 경구 투여한 경우와 비교했을 때 Cmax는 3.23배 (4,802 ± 579 ng/mL), AUClast는 2.23배 (16,810 ± 1,868 ng·h/mL) 증가하였으며 경구 생체이용률은 2.23배 (26.8% ± 2.98%) 증가하였다. 따라서 랫드에서 페메트렉시드의 장관막 투과도와 경구 흡수율은 담즙산 유도체와의 이온결합 복합체 형성 및 나노 에멀젼 조성물에 의해 유의하게 증가하였다.
시료명 페메트렉시드 페메트렉시드 PMX/DCK를 포함하는 나노 에멀젼 조성물 (실시예 5)
투여경로 정맥주사 경구 경구
페메트렉시드 투여용량 (mg/kg) 10 20 20
Tmax (h) - 2.75 ± 3.50 0.90 ± 0.22
T1/2 (h) 0.57 ± 0.07 7.55 ± 0.94 7.74 ± 2.74
Cmax (ng/mL) 32,220 ± 13,900 1,487 ± 332 4,802 ± 579
AUClast (ng·h/mL) 31,340 ± 5,342 7,546 ± 938 16,810 ± 1,868
AUCinf (ng·h/mL) 29,390 ± 4,844 14,300 ± 2,272 30,870 ± 2,831
생체이용률 (%) 100 12.0 ± 1.50 26.8 ± 3.00
{상기 표 5에서, Tmax: 최대 혈장약물농도 도달시간; T1/2: 혈장약물농도 반감기; Cmax: 최대 혈장약물농도; AUClast: 최종 혈장약물농도 측정시간까지의 혈장약물농도-시간 곡선 아래 면적; AUCinf: 무한시간까지 혈장약물농도-시간 곡선 아래 면적; 생체이용률: (AUClast,경구투여/경구 투여용량)/(AUClast,정맥주사/정맥주사 투여용량)×100}
이상, 본 발명을 예시적으로 설명하였으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의해서 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 페메트렉시드, 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK), 및 폴록사머로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 약학 조성물은 베타-사이클로 덱스트린(HP-beta CD)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 담즙산 유도체는 페메트렉시드 1 몰에 대하여, 0.5 내지 5 몰로 포함되는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. (a) 페메트렉시드 및 폴록사머 혼합물에 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester (DCK)를 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 단계;
    (b) 상기 이온결합 복합체에 약제학적 첨가제로서 결합제, 붕해제 및 희석제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
    (c) 상기 과립에 활택제를 첨가하고 캡슐에 충전하거나 정제의 형태로 압착하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 혼합물은 베타-사이클로 덱스트린(HP-beta CD)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  7. (a) 페메트렉시드 및 폴록사머 혼합물에 양전하를 띠는 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 단계;
    (b) 상기 이온결합 복합체 용액에 1차 계면활성제로서 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드와 1차 보조 계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 폴리솔베이트를 첨가하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 1차 오일상에 분산시켜 수중유형(water-inoil, w/o) 1차 나노 에멀젼을 제조하는 단계;
    (d) 상기 w/o 1차 나노 에멀젼에 2차 계면활성제로서 크레모포어 또는 폴리솔베이트와 2차 보조 계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 첨가하여 수중유중수형(water-in-oil-in-water, w/o/w) 2차 나노 에멀젼을 제조하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 혼합물은 베타-사이클로 덱스트린 (HP-beta CD)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 1차 오일상은 실리콘 오일, 에스테르계 오일, 하이드로카본계 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (Labrafac PG), 올레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M1944 CS), 라우로일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2130 CS), 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2125 CS), 중쇄 트리글리세리드 (Labrafac), 올레인산, 스테아르산, 글리세릴 베헤네히트 (Compritol 888), 글리세롤 모노스테아레이트 및 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 w/o/w 2차 나노 에멀젼 내 1차 오일상은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제 7항에 있어서,
    상기 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  12. 제 7항에 있어서,
    상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 각각 1차 및 2차 계면활성제에 대하여 서로 독립적으로 1:0.1 내지 1:10 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  13. 제 7항에 있어서,
    상기 폴록사머는 페메트렉시드 1 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  14. 제 7항에 있어서,
    상기 w/o 1차 나노 에멀젼은 내부 수상에 5-플루오로우라실 (5-FU) 또는 류코보린 중에서 선택되는 친수성 활성성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  15. 제 7항에 있어서,
    상기 (d) 단계에서 w/o/w 2차 나노 에멀젼은 1차 오일상에 난용성 항암제, 커큐민, 쿼세틴, 커큐민 또는 쿼세틴을 활성성분으로 함유하는 천연추출물, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 지용성 활성성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
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