KR102026337B1 - 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 및 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염, 이들의 제조방법 및 상기 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 새로운 염들은 안정성, 흡습성, 용해도가 모두 우수하여 안정적으로 제형화가 가능하며, 장기 보관이 가능한 장점이 있어, 이를 포함하는 약학적 조성물은 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 새로운 염, 특히 니코틴산염(Nicotinate), 포름산염(Formate), 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는다.
[화학식 3]
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 세로토닌 재흡수 억제제로서 우울증 및 불안증 치료에 사용되며, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 원 개발사인 룬드백 제약 회사에서 이의 브롬화수소산염을 유효성분으로 하는 브린텔릭스(Brintellix®)라는 상품으로 시판 중이다.
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대한민국 등록특허 제10-0770194호에 기재되어 있고, 상기 특허문헌에는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 브롬화수소산염이 기재되어 있다.
또한 대한민국 등록특허 제10-1445514호, 등록특허 제10-1627901호, 등록특허 제10-1459168호, 국제공개특허공보 WO 제2015-166379호, WO 제2015-114395호 및 WO 제2016-079751호 등에는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 다양한 염들이 보고된 바 있다.
한편, 일반적으로 의약품은 항상성을 유지하기 위해서는 제품의 제조 단계에서부터 보관 기간 중 유효성분의 함량 저하를 억제해야 하며, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 유지하여 하여야 한다.
이에, 본 발명자들은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 항상성 개선을 위하여 예의 연구한 결과, 예기치 않게 기존의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염과 동등 이상의 물리화학적 안정성, 비흡습성, 용해도가 우수한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 신규염을 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 허용 가능한 염들 중 물리화학적 안정성, 비흡습성 및 용해도가 우수한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 신규 염 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 신규 염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
이하에서는, 본 발명에 관하여 보다 상세히 설명한다.
1-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
니코틴산염
및 이의 제조방법
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염은 결정형인 것이 바람직하다.
또한, 바람직한 양태에서, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴 분석(X-ray powder diffraction pattern)에서 2θ 회절각이 바람직하게는 8.5°±0.2°, 13.7°±0.2°, 16.5°±0.2°및 19.9°±0.2°의 회절 패턴을 가지며, 더욱 바람직하게는 8.5°±0.2°, 11.6°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.7°±0.2°, 14.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 25.3°±0.2°, 26.2°±0.2°, 27.7°±0.2°및 29.0°±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 순도가 약 99.90% 이상 이고, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 승온 속도가 5℃/min 일 때, 133.3℃의 개시온도(oneset) 및 134.0±1.5℃의 흡열 피크가 나타나며, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정법을 통해 포함된 물분자수를 확인해본 결과, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염은 수분함량이 0.06%로 무수물임이 확인되었다.
본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염은 물리화학적 안정성, 비흡습성, 용해도가 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 공지된 염인 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 보다 동등 이상으로 우수하며, 특히 용해도의 경우 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염보다 현저히 우수함이 확인 되었다. 따라서, 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염은 우울증 또는 불안증 치료제의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 반응용매 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진과 니코틴산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진은 시중에서 판매되는 것을 사용하거나 공지된 방법(대한민국 등록특허 제10-1627901호)으로 제조하여 사용할 수 있으며, 니코틴산 역시 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 니코틴산의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 당량에 대해 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량을 사용한다. 만일 니코틴산의 양이 0.8 당량 미만이면 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 수율이 감소하며, 2.0 당량 이상이면 과량의 니코틴산의 사용으로 인한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 함량의 감소와 비용 증가를 초래할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 반응용매는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 형성 반응에 관여하지 않는 용매라면 대부분 사용 가능하며, 예를 들어, 유기용매로서 에테르류(메틸에테르, t-부틸메틸에테르 등), 니트릴류(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 등이 있다. 바람직하게는 t-부틸메틸에테르 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 사용하는 것이다. 본 발명에 사용된 용매는 단독으로 사용되는 것이 바람직하나 임의의 용매를 2종류 이상 사용하는 것도 가능하다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 생성반응에 사용되는 용매의 사용량은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 중량에 대하여 1 내지 30배 부피비이며, 바람직하게는 5 내지 20배 부피비이다.
본 발명의 제조방법에서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 생성반응의 온도는 0 내지 70℃이며, 바람직하게는 10 내지 45℃이다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 제조방법에서 상기 반응용매에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진을 반응용매에 용해시킨 후, 이에 염의 생성을 위해 상기 온도 범위로 유지하면서 니코틴산을 첨가할 수 있다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진에 니코틴산을 첨가하는 방법은 특별히 제한은 없으나, 용매에 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진을 넣고 교반하여 용해한 후 니코틴산을 일시에 투입하거나, 고체를 분할 투입 할 수 있다.
1-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
포름산염
및 이의 제조방법
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염에 관한 것이다.
[화학식 2]
본 발명에 있어서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 결정형인 것이 바람직하다.
또한, 바람직한 양태에서, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴 분석(X-ray powder diffraction pattern)에서 2θ 회절각이 9.8°±0.2°, 12.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2°및 22.7°±0.2°의 패턴을 가지며, 더욱 바람직하게는 9.8°±0.2°, 12.7°±0.2°, 14.8°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.5°±0.2°및 28.7°±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 순도가 약 99.80% 이상 이고, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 승온 속도가 5℃/min 일 때, 144.3℃의 개시온도(oneset) 및 144.9±1.5℃, 147.7±1.5℃의 흡열 피크가 나타나며, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정법을 통해 포함된 물분자수를 확인해본 결과, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 수분함량이 0.10%로 무수물임이 확인되었다.
본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 역시 물리화학적 안정성, 비흡습성, 용해도가 공지의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진염인 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 보다 동등 이상으로 우수함이 확인 되었다. 따라서, 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 우울증 및 불안증 치료제의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 반응용매 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진과 포름산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진은 시중에서 판매되는 것을 사용하거나 공지된 방법(대한민국 특허 제10-1627901호)으로 제조하여 사용할 수 있으며, 포름산 역시 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 포름산의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 당량에 대해 0.9 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량을 사용한다. 만일 포름산의 양이 0.9 당량 미만이면 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 수율이 감소하며, 3.0 당량 이상이면 과량의 포름산의 사용으로 인한 함량의 감소와 비용 증가를 초래할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 반응용매는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 형성 반응에 관여하지 않는 용매라면 대부분 사용 가능하며, 예를 들어, 유기용매로서 에테르류(메틸에테르, t-부틸메틸에테르 등), 니트릴류(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 등이 있다. 바람직하게는 t-부틸메틸에테르, 아세토니트릴을 사용하는 것이다. 본 발명에 사용된 용매는 단독으로 사용되는 것이 바람직하나 임의의 용매를 2종류 이상 사용하는 것도 가능하다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 생성반응에 사용되는 용매의 사용량은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 중량에 대하여 1 내지 30배 부피비이며, 바람직하게는 5 내지 20배 부피비이다.
본 발명의 제조방법에서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 생성반응의 온도는 0 내지 70℃이며, 바람직하게는 10 내지 45℃이다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 제조방법에서 상기 반응용매에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진을 반응용매에 용해시킨 후, 이에 염의 생성을 위해 상기 온도 범위로 유지하면서 포름산을 첨가할 수 있다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진에 포름산을 첨가하는 방법은 특별히 제한은 없으나, 용매에 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진을 넣고 교반하여 용해한 후 포름산을 일시에 투입하거나, 액체를 분할 투입 할 수 있다.
1-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
니코틴산염
및/또는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진
포름산염을
포함하는 약학적 조성물
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 및/또는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진은 이미 세로토닌 재흡수 억제제로서 우울증 또는 불안증 치료에 사용됨이 알려져 있는바, 이의 약학적으로 허용가능한 신규염인 본 발명에 따른 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 또는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염을 포함하는 약학적 조성물은 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용일 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 상기 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 또는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 첨가제를 더 포함할 수 있고, 이들은 공지의 방법에 따라 다양한 경구 또는 비경구 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 및 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 우수한 물리화학적 안정성, 흡습성, 용해도를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형태의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형태의 시차주사 열량(DSC) 분석도를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형태의 수소 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석도를 나타낸다.
도 4는 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 시차주사 열량(DSC) 분석도를 나타낸다.
도 6은 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 수소 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형태의 시차주사 열량(DSC) 분석도를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형태의 수소 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석도를 나타낸다.
도 4는 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 시차주사 열량(DSC) 분석도를 나타낸다.
도 6은 실시예 2에 따라 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형태의 수소 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 분석도를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 사용한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 제조사는 Shandong Kangmeile Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.사의 제품이며, 특별히 제조사의 언급이 없는 시약 및 용매는 Sigma, Aldrich로부터 구입한 것을 사용하였다.
실시예
1: 1
-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
니코틴산염
결정형의 제조
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 20g을 t-부틸메틸에테르 400mL에 용해시킨 후 40℃ ~ 45℃까지 승온하였다. 여기에 니코틴산 7.4g을 투입하였다. 40℃ ~ 45℃ 유지하면서 2 ~ 3 시간 교반하면서 결정화하였다. 혼합액의 온도를 20℃ ~ 25℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, t-부틸메틸에테르 100ml로 세척하였다. 30℃에서 진공 건조하여 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 결정형을 수득하였다(23.9g, 84.7%).
1H NMR (400MHz , CD3OD) : 9.07 (dd, 1H) ; 8.55(dd, 1H) ; 8.33(dt, 1H) ; 7.44(ddd, 1H) ; 7.30(d, 1H) ; 7.20(bs, 1H) ; 7.16-7.10(m, 2H) ; 7.06(ddd, 1H) ; 6.93(ddd, 1H) ; 6.53(dd, 1H) ; 3.38-3.35(m, 4H) ; 3.27(dd, 4H) ; 2.35(s, 3H) ; 2.27(s, 3H)
실시예
2: 1
-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
포름산염
결정형의 제조
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 20g을 t-부틸메틸에테르 400mL에 용해시킨 후 40℃ ~ 45℃까지 승온하였다. 여기에 포름산 3.39g을 5분동안 투입하였다. 40℃ ~ 45℃ 유지하면서 1 ~ 2 시간 교반하면서 결정화하였다. 혼합액의 온도를 25℃ ~ 30℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, t-부틸메틸에테르 100ml로 세척하였다. 30℃에서 진공 건조하여 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 결정형을 수득하였다 (22.4g, 97.0%).
1H NMR (400MHz , CD3OD) : 8.54 (s, 1H) ; 7.30(d, 1H) ; 7.20(bs, 1H) ; 7.17-7.11(m, 2H) ; 7.07(d, 1H) ; 6.94(ddd, 1H) ; 6.53(dd, 1H) ; 3.36-3.33(m, 4H) ; 3.27(dd, 4H) ; 2.34(s, 3H) ; 2.28(s, 3H)
비교예
: 1-[2-(2,4-
디메틸페닐설파닐
)페닐]피페라진
브롬화수소산염의
제조
대한민국 등록특허 제10-1627901호의 개시된 방법에 따라 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염을 제조하였다.
시험예
1: 안정성 시험(가속)
의약품의 안정성 시험은 의약품의 저장방법 및 사용기간 등을 설정하기 위하여 일정한 조건에서 안정성을 확인한다.
실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형을 비교예에서 제조한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염과 안정성을 비교하였다. 구체적으로 ICH 가이드라인에 따라 가속 조건에서의 안정성 시험을 하고, 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석 하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 |
|
| Initial | 99.958% | 99.996% | 99.817% |
| 3일 | 99.954% | 99.994% | 99.798% |
| 14일 | 99.954% | 99.994% | 99.796% |
| 20일 | 99.957% | 99.991% | 99.787% |
| 34일 | 99.956% | 99.989% | 99.798% |
상기 표 1를 참고하면, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형 모두 상기 가속 조건에서 34일 동안의 가속 안정성 시험 결과 0.01% 이하의 순도의 변화를 보였으며, 따라서 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형은 가속 조건에서 큰 순도 변화를 보이지 않아 매우 안정한 것으로 확인되었으며, 유연물질 증가와 연관된 보관 조건을 용이하게 할 수 있고, 장기간 보관할 수 있는 약물임을 알 수 있었다.
시험예
2: 흡습성 시험
비흡습성은 의약품의 가공 및 보관을 위한 매우 중요한 요소 중 하나로 화합물이 의약품 원료로 사용될 수 있는지 여부를 확인하기 위하여 실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형에 대한 흡습성 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 |
|
| Initial | 0.27% | 0.06% | 0.10% |
| 24시간 | 0.30% | 0.08% | 0.08% |
제제학적 관점에서 보면 약물이 높은 수분의 환경에서도 흡습하지 않고 초기의 수분과 형태를 유지하는 것이 바람직하다.
상기 표 2를 참고하면, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형 모두 온도 25℃ ±2℃, 상대습도 80% ±5%, 24시간 동안의 함수량(K.F. 수분 %)을 측정한 결과, 비흡습성을 보여 주었다.
시험예
3: 용해도 평가
용해도는 약품의 제품화에 있어 중요한 요인이다. 약효가 우수하더라도 낮은 용해도로 인해 제품 개발이 어려울 수 있다. 용해도가 낮으면, 석출되어 침전상태로 존재하고 이는 경구 흡수를 감소시키는 큰 요인이 된다. 실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형에 대하여 pH에 따른 용해도 평가를 실시하였다. 대조군으로는 비교예에서 제조된 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| pH | 용해도(mg/ml) | ||
| 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 |
|
| 1.2 | 0.29 | 707 | 525 |
| 4.0 | 0.53 | 709 | 321 |
| 5.2 | 0.22 | 878 | 409 |
| 6.8 | 0.25 | 890 | 555 |
| 정제수 | 0.51 | 860 | 418 |
상기 표 3을 참고하면, pH 1.2, pH 4.0, pH 5.2, pH 6.8, 정제수에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염보다 1337배 내지 3990배의 높은 용해도를 가지며, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염보다 605배 내지 2220배의 높은 용해도를 가짐을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형은 약물의 물리화학적 성질을 크게 개선시킴으로서 약물의 흡수 및 용출에 매우 유리하게 작용하여 제품화에 유리하다.
시험예
4: X선
회절분광도
분석
실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형을 X선 회절 분석기를 사용하여 분석 하였다. 상기 X선 회절 분석기(XRD) 측정조건은 다음과 같으며, 이 결과를 각각 도 1(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염) 및 도 4(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염)에 나타내었다.
1) 장치: D8 Advance(Bruker)
2) Detector: Lynxeye
3) X선 광원의 파장: 1.5405ÅA
시험예
5: 시차주사 열량(
DSC
) 분석
실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형의 물리적 특성을 확인하였다. 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염을 질소하에서 DSC 분석을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 4, 도 2(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염) 및 도 5(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염)에 나타내었다. 상기 시차주사 열량계 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: DSC 823e(Mettler Toledo)
2) 측정범위: 25 내지 350℃
3) 승온간격: 5℃/min
| 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 브롬화수소산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 |
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 |
|
| Onset | 229.5 | 133.3 | 144.3 |
| Peak | 230.8 | 134.0 | 144.9, 147.7 |
시험예
6: 수소 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석
실시예 1 내지 2에서 제조된 본 발명의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염의 결정형, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염의 결정형에 대하여 수소 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석을 실시 하였다. 상기 수소 핵자기공명 스페트럼(NMR) 측정조건은 다음과 같고, 그 결과를 도 3(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염) 및 도 6(1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염)에 나타내었다.
1) 장치: Bruker Model AVANCE II 400
2) 측정범위: -0.5 ~ 10ppm
3) 스캔 횟수: 16
Claims (21)
- 하기 화학식 1로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염:
[화학식 1]
이때, 상기 니코틴산염은 결정형이며, 8.5°±0.2°, 13.7°±0.2°, 16.5°±0.2°및 19.9°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 결정형의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염은 8.5°±0.2°, 11.6°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.7°±0.2°, 14.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 25.3°±0.2°, 26.2°±0.2°, 27.7°±0.2°및 29.0°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염.
- 제1항에 있어서, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 134.0±1.5℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염.
- 제1항에 있어서, 무수물인 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염.
- t-부틸메틸에테르 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진과 니코틴산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 결정형의 제조방법:
[화학식 1]
이때, 상기 결정형은 8.5°±0.2°, 13.7°±0.2°, 16.5°±0.2°및 19.9°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낸다. - 제7항에 있어서, 상기 니코틴산의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 당량에 대해 0.8 내지 2.0 당량인 것을 특징으로 하는, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 결정형의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 유기용매의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 중량에 대하여 1 내지 30배 부피비인 것을 특징으로 하는, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 결정형의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 반응온도는 0 내지 70℃인 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 결정형의 제조방법.
- 하기 화학식 2로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염:
[화학식 2]
이때, 상기 포름산염은 결정형이며, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 9.8°±0.2°, 12.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2°및 22.7°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 제11항에 있어서, 상기 결정형의 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 9.8°±0.2°, 12.7°±0.2°, 14.8°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.5°±0.2°및 28.7°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타내는 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염.
- 제11항에 있어서, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 144.9±1.5℃ 및 147.7±1.5℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염.
- 제11항에 있어서, 무수물인 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염.
- t-부틸메틸에테르 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진과 포름산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 결정형의 제조방법:
[화학식 2]
이때, 상기 결정형은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염은 9.8°±0.2°, 12.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2°및 22.7°±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낸다. - 제17항에 있어서, 상기 포름산의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 당량에 대해 0.9 내지 3.0 당량인 것을 특징으로 하는 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 결정형의 제조방법.
- 제17항에 있어서, 상기 유기용매의 양은 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 1 중량에 대하여 1 내지 30배 부피비인 것을 특징으로 하는, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 결정형의 제조방법.
- 제17항에 있어서, 반응온도는 0 내지 70℃인 것인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염 결정형의 제조방법.
- 제1항에 따른 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 니코틴산염 또는 제11항에 따른 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진 포름산염을 포함하는, 우울증 또는 불안증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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