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KR101986580B1 - 세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 - Google Patents

세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 Download PDF

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KR101986580B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112014079312753-pat00041

상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.
[색인어]
인돌 화합물, 세포괴사, 예방 또는 치료제

Description

세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물{INDOLE COMPOUNDS AS AN INHIBITOR OF CELLULAR NECROSIS}
본 발명은 화학식 (1)의 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
세포사멸과 관련된 대다수의 연구는 programmed cell death (PCD)라고 알려진 세포의 자연사 (apoptosis)에 집중되어 왔으며 캐스파제 (caspase)라는 효소가 발견됨으로써 많은 제약사들에 의해 캐스파제 억제제를 이용한 약물 개발이 지난 10년 동안 진행되어 왔다. 그러나 아직까지 FDA의 승인을 받은 약물은 거의 없는 실정이다. 이는 세포의 자연사는 생리적 상황에서 일어나는 세포사멸로서 체내의 항상성 (homeostasis)을 유지시키는 방어기전에 기인할 가능성이 크기 때문이다. 이와는 대조적으로, 세포괴사 (necrosis)는 주로 병적인 상황에서 일어나는 세포사멸로써 거의 대다수의 경우 염증 (inflammation) 반응을 동반하는 특징을 지니고 있다. 세포괴사는 오랜 연구기간 동안 비조절적 (uncontrolled) 세포사멸이라 알려졌으나 최근의 연구결과 (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry)에 따르면 세포괴사에 의해서 유발되는 질병은 허혈성 (ischemic, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 신경색), 신경퇴행성 (neurodegenerative), 그리고 염증성 (inflammatory) 질환이 대표적이다. 세포괴사는 병적인 상황에서의 비조절적 사고사로서 이의 작용기전, 분자 타겟 및 신호 전달체계 등이 거의 연구되어 있지 않기 때문에 세포괴사가 원인이 되는 허혈성, 신경퇴행성, 그리고 염증성 질환을 치료하고 세포괴사의 생물학적, 병리적 원인을 밝히기 위해 이러한 세포 괴사 억제 물질을 발견하여 개발하는 것은 매우 시급한 일이다.
본 발명에 따른 인돌 유도체는 의약적으로 매우 유용한 구조로서, 이들 구조에 대해 발표된 연구결과가 많이 있으며, 그중에는 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 및 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
이에 본 발명자들은 상기 설명한 기술적 배경하에 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타낼 뿐아니라, 특히 간 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 설명하는 바와 같은 화학식 (1)의 치환된 인돌 유도체가 세포괴사 및 관련 질환의 예방과 치료에 탁월한 효과를 보임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 신규한 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공함을 목적으로 한다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공한다:
Figure 112014079312753-pat00001
상기 식에서,
m은 1 내지 3의 수이고,
n은 0 내지 2의 수이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
R2는 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 A는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트릴, 나이트로, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내고, R7은 C1-C6-알킬 또는 알릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, -O-R7, -NH-R7 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며,
R4는 수소 또는 XR8R9을 나타내고, 여기에서 X는 CH 또는 N을 나타내며, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 Z-R10을 나타내고, Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 를 나타내며, R10은 수소, 아미노, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, r은 0 또는 1의 수이며,
R5는 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, 각각 아릴 부분이 6~10원환인 아릴 또는 아르-C1-C6-알킬옥시를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소를 포함하는 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자들과 함께 결합하여 하기 구조를 형성할 수 있으며:
Figure 112014079312753-pat00002
여기에서 R5 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘알콕시’는 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 ‘사이클로알킬’은 별도로 정의되지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 별도로 정의되지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 ‘헤테로아릴’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 ‘헤테로사이클’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
m은 1 내지 3의 수이고,
n은 0 내지 2의 수이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
R2는 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 A는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 하이드록시, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내고, R7은 C1-C6-알킬을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, -O-R7, -NH-R7 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며,
R4는 수소 또는 XR8R9을 나타내고, 여기에서 X는 CH 또는 N을 나타내며, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 Z-R10을 나타내고, Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 를 나타내며, R10은 수소, 아미노, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 를 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 아미노 치환된 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, r은 0 또는 1의 수이고,
R5는 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, 각각 아릴 부분이 6~10원환인 아릴 또는 아르-C1-C6-알킬옥시를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소를 포함하고 임의로 할로게노-C1-C6-알킬 치환된 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자들과 함께 결합하여 하기 구조를 형성할 수 있으며:
Figure 112014079312753-pat00003
여기에서 R5 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서 R4가 XR8R9인 경우 치환기 R4 및 R5가 고리화하거나 하지 않는 경우에 따라 다음과 같이 화학식 (1a) 및 화학식 (1b)와 같은 구조를 나타낼 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112014079312753-pat00004
[화학식 1b]
Figure 112014079312753-pat00005
상기 식에서
X, m, n, R1, R2, R3, R5, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 m 및 n의 정의 범위 내에서 화학식 1b의 환이 나타낼 수 있는 가장 바람직한 구조는 사이클로헥실, 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
치환기 R1은 더욱 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내며, R1은 가장 바람직하게는 수소, 이소펜틸 또는 테트라하이드로피란을 나타낸다.
치환기 R2는 더욱 바람직하게는 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이며, A는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N 및 O 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 페닐을 나타내고, R6는 수소, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내며, R7은 C1-C3-알킬을 나타낸다. R2는 가장 바람직하게는 이소펜틸, 사이클로펜틸, 벤질, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 1-아세틸-피페리딘, 테트라하이드로피란-2-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸을 나타낸다.
치환기 R3는 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이고, R7은 C1-C6-알킬을 나타내거나 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 옥소에 의해 치환된 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내며, R3는 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 클로로 또는 1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸을 나타낸다.
치환기 R5는 더욱 바람직하게는 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, 각각 아릴 부분이 6~10원환인 아릴 또는 아르-C1-C3-알킬옥시를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소를 포함하고 임의로 할로게노-C1-C3-알킬 치환된 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이다. R5는 가장 바람직하게는 수소, 하이드록시, 벤질옥시, 1,1-디옥소티오몰포린, 2-옥소피페라진, 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일, 몰포린 또는 페닐을 나타낸다.
치환체 R8은 더욱 바람직하게는 수소 또는 Z-R10을 나타내며, 여기에서 Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 을 나타내고, n은 0 내지 2의 수이며, R10은 수소, 아미노, C4-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 를 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 임의로 아미노 치환된 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, r은 0 또는 1의 수이다. R8은 가장 바람직하게는 수소, 사이클로헥실-에틸, 2-아미노-피리딘-3-일메틸, 피롤리딘, 3-아미노-트리아졸-5-카보닐, 아미노메틸-카보닐, NH2(NH=)C-, NH2(NH=)C-NH-CH2-C(O)-, 2-아미노-티아졸-4-일메틸, 사이클로펜틸-메틸, NH2(NH=)C-NH-C(O)-CH2- 또는 아세틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온;
4-{2-[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온;
4-{2-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)메탄올;
2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-에탄올;
4-{5-메틸-7-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일메틸}-피페라진-2-온;
[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
사이클로펜틸-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-7-일]-아민;
4-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온;
{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아민;
{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-아민;
{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;
1-(4-{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-피페리딘-1-일)-에탄온;
4-[2-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
4-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일메틸}-피페라진-2-온;
{5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
{5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-에틸)-피페라진-2-온;
{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
[5-클로로-2-(2-몰포린-4-일-에틸)-1H-인돌-7-일-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-몰포린-4-일메틸-1H-인돌-7-일)-아민;
(2-사이클로헥실-5-메틸-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
[2-(R)-1-아미노-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸아민;
{2-[(R)-1-(2-사이클로헥실-에틸아미노)-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
벤질-{5-클로로-2-[(R)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일아미노)-에틸]-1H-인돌-7-일}-아민;
2-아미노-N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐에틸]-아세타미드;
N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-구아니딘;
{2-[(R)-1-(사이클로헥실메틸-아미노)-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(2-{(S)-1-[(2-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(3-메틸-부틸)-아민;
3-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-4-카복실산 [(S)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드;
2-아미노-N-{(S)-1-[5-클로로-7-(3-메틸-부틸아미노)-1H-인돌-2-일]-2-페닐-에틸}-아세타미드;
N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-2-구아니디노-아세타미드;
(S)-2-아미노-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-에탄올;
((S)-5-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
(2S,4R)-4-벤질옥시-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
(S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
[2-((2S,4R)-4-벤질옥시-[1,3']비피롤리딘-2-일)-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
((S)-[1,3']비피롤리딘-2-일-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
{2-[(S)-1-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
[5-클로로-2-((S)-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-7-일]-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
((S)-[1,3']비피롤리딘-2-일-5-클로로-1H-인돌-7-일)-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
N-[2-((S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일)-아세틸]-구아니딘;
(5-클로로-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-아민;
1-[4-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1-일]-에탄온;
(5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
(5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-비스-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
1-{4-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일]-에탄온;
(2-사이클로헥실-5-메틸-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민; 및
1-{4-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일}-에탄온.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 ‘약제학적으로 허용되는 염’에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기카본산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
먼저, 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화합물(2)의 니트로기를 환원시켜 아민 화합물(3)을 제조한 다음, 형성된 아민기에 대해 화합물(4)와 함께 환원성 아미노화 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014079312753-pat00006
상기 반응식 (1)에서
n, m, R2, R3, R4 및 R5 는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(3)은 화합물(2)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다.
산 촉매와 금속을 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 암모늄클로라이드 등이다. 산의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.01 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 0.1~5 당량이다. 사용할 수 있는 금속은, 예를 들면, 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드) 등이며, 특히 바람직하게는 철, 아연, 틴클로라이드 등이다. 금속의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 1 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 1~10 당량이다. 산 촉매 존재하의 금속 반응은 불활성 용매 중에서 진행할 수 있다. 불활성 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스터 등이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등이다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등이며, 특히 바람직하게는 팔라듐, 니켈 등이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.001~2 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 수소가스의 압력은 통상 1~10 기압이고, 선호하는 것은 1~3 기압이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 알킬아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등에서 진행할 수 있다. 금속 촉매를 이용한 반응의 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(4)는 화합물(3)의 아민기에 대한 환원성 아미노화 [RA: reductive amination] 반응을 통해 제조할 수 있다.
환원성 아미노화 반응은 환원제를 사용해서 알데하이드 또는 케톤과의 반응을 통해 수행할 수 있고 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 알데하이드 또는 케톤의 양은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN), 소듐트라이아세톡시-보로하이드라이드 {NaBH(OAc)3} 등이다. 환원제 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염 등이고, 특히 바람직하게는 염산, 아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 0.1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 클로로알칸, 바람직하게는 디클로로에탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~100도이고, 선호하는 것은 -10~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(2)는 하기 반응식 (2)에서와 같이 화합물(5)의 아세틸렌 화합물을 화합물(6)과 연결 반응시켜 얻어진 아세틸렌 화합물(7)을 고리화하여 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014079312753-pat00007
상기 반응식 (2)에서
n, m, R3, R4 및 R5 는 앞에서 정의한 바와 같고,
Q는 요오드 또는 브롬을 나타낸다.
아세틸렌 화합물(7)의 제조는 금속 촉매 존재하에 염기를 첨가하여 수행할 수 있으며, 이때 금속 촉매로는 Pd(II), Cu(I) 등을 사용하고 염기로는 Et3N, Et2N(iPr), DBU, N-메틸-몰포린, 메틸-피롤리딘, K2CO3 등을 사용한다.
아세틸렌 화합물(5)는 상업적으로 구입 가능하거나, 알데히드로부터 하기 반응식 (3)의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014079312753-pat00008
상기 반응식 (3)에서
n, m, R4 및 R5 는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(6)은 상업적으로 구입 가능한 아닐린 화합물(9)로부터 하기 반응식 (4)의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112014079312753-pat00009
상기 반응식 (4)에서
R3는 앞에서 정의한 바와 같고,
Q는 요오드 또는 브롬을 나타낸다.
화합물(6)을 제조하기 위한 할로겐화 물질은 요오드, 브롬, 요오드모노브로마이드 및 요오드모노클로라이드 중에서 선택될 수 있고, 은이온, 예를 들면, 실버나이트레이트(AgNO3), 실버카보네이트(AgCO3), 실버설페이트(Ag2SO4) 등을 함께 사용할 수 있다.
화합물(9)로부터 화합물(10)을 얻기 위하여 통상적인 아세틸화 및 니트로화 반응이 이용될 수 있다. 니트로화 반응은 질산을 원액 그대로 사용하여 저온 (-15 내지 0℃)에서 반응시키거나, 다양한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔 등과 함께 사용할 수 있다.
R4 와 R5가 함께 환을 형성하고 있는 화합물은 하기 반응식 (5)의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014079312753-pat00010
상기 반응식 (5)에서
m, R2, R3, R5 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(11)은 반응식 (2)의 방법으로 합성할 수 있으며, 환원성 아미노화 반응은 반응식 (1)과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
아미드 연결 반응에 사용할 수 있는 공지 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)와 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물(12) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 화합물(12) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물(12) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
본 명세서에 제조방법이 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성할 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 일반적인 혼합물의 분리는 칼럼 크로마토그래피를 사용하고, 최종 화합물의 경우 반응이 완결된 후에 재결정이나 노말 또는 리버스 상태의 HPLC(Waters, Delta Pack, 300x50 mmI.D., C18 5㎛, 100A)를 통해 분리할 수 있다. 재결정이나 HPLC를 통해 정제하는 경우, 트리플루오로아세트산염의 형태로 화합물을 얻을 수 있으며, 염산염을 얻고자 하는 경우에는 이온교환수지를 이용할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질, 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성할 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1) 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료되고/되거나 예방될 수 있는 세포괴사 및 관련 질환은 급성/만성 간 질환 (예를 들어 간염, 간섬유화, 간경변), 신경퇴행성 질환 (예를 들어 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병), 허혈성 심장질환, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 손상, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 혈관 질환 [이들 당뇨병은 특히, 췌장세포 파괴 물질들에 기인하며, 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소, 스트렙토조토신 (streptozotocin) 등에 의해 매개된다], 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 신증, 박테리아 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 HIV), 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 질식, 결핵, 자궁내막증, 혈관무력증, 건선, 동상, 스테로이드처리 합병증, 회저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 나상맥 손상, 사구체신염, 근이양증, 대사성 유전질환, 마이코플라즈마 질환, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색, 매독, 무균성 괴사 등을 들 수 있다. 또한 약물 및 독성 물질에 의한 세포괴사 및 관련 질환으로는 알코올 중독 및 코카인, 약물 (예를 들어 파라세타몰 (paracetamol), 항생제, 항암제, 아드리아마이신 (adriamycin), 퓨로마이신 (puromycin), 블레오마이신 (bleomycin), NSAID, 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소 (예를 들어 사염화탄소, 시아니드, 메탄올, 에틸렌 글리콜), 독가스, 농약, 중금속 (예를 들어 납, 수은, 카드뮴)에의 노출 및/또는 이들의 투여 및/또는 자가투여와 관련된 괴사, 방사능/UV에의 노출에 의한 손상 및 이와 관련된 세포괴사로 구성된 그룹에서 선택된다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐아니라 지방간, 간섬유화 및 간경변 등의 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 또한, 그 결과로서 문맥 고혈압 (portal hypertention) 등의 간 질환 합병증을 예방 또는 치료할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 더욱 특히, 본 발명에 따른 의약 조성물은 또한, 간이식, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 중에서 선택된 간 질환의 치료 또는 예방에 효과적이며, 알콜성 급, 만성 간 질환에 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간질환의 치료 또는 예방에 효과적이다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는데 통상 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 종류의 다양한 작용기전을 갖는 세포 보호제, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 간 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 기존 약제들-간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 그리고 섬유화 억제제 등-과 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 모든 약물-유도성 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제와 병용 투여할 수 있다. 이러한 약물은 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제 등 모든 질환군의 약물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 독소 (toxin) 등의 여러 다양한 원인에 의해 유도되는 세포 손상 및 이에 따른 세포괴사 및 관련 질환을 예방하는데 사용될 수 있으며 이러한 원인은 활성 산소종(ROS; reactive oxygen species), 중금속, 알코올, 음식(food), 보충제(supplement), 방사능(radiation), 다이어트(diet) 등을 포함한다.
화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 성, 나이, 건강상태, 식이, 질병의 특수한 성질, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도 등과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1.0 mg 내지 2,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1.0 mg 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제 조성물로 간 보호와 간 기능 개선, 급. 만성 간질환과 이에 따른 문맥 고혈압 (portal hypertention) 등의 간질환 합병증을 예방 또는 치료할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 지방간, 간섬유화, 간경변 등 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인해 유도되는 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 췌장, 신장, 뇌, 연골, 심장 세포에서 세포 괴사 저해 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서 M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
하기 제조예 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다.
Ac: 아세틸
BOC: t-부톡시카보닐
Bu: 부틸
c-Pen: 사이클로펜틸
c-Hex: 사이클로헥실
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 염산염
Et: 에틸
Hex: 노르말 헥산
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
i-Pr: 이소프로필
i-Pen: 이소펜틸
Me: 메틸
Ph: 페닐
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TMS: 트리메틸실릴
제조예 1: 2- 아이오도 -4- 메틸 -6-니트로- 페닐 아민
상업적으로 구입 가능한 4-메틸-2-니트로-페닐아민 (20 g, 131.5 mmol)을 에탄올 (300 mL)에 녹이고, 실버 나이트레이트 (27 g, 157.7 mmol)와 요오드 (40 g, 157.7 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 100 mL의 에틸아세테이트를 사용하여 씻어준 후 농축하였다. 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 (29 g, 수율 69%)을 수득하였다.
Figure 112014079312753-pat00011

제조예 2: 2- 아이오도 -4- 클로로 -6-니트로- 페닐 아민
상업적으로 구입 가능한 4-클로로-2-니트로-페닐아민과 요오드를 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+1] = 298 (M+H)
제조예 3: 4-아미노-3- 아이오도 -5-니트로-벤조산 에틸 에스터
단계 A: 4-아미노-3-니트로-벤조산 에틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 4-아미노-3-니트로 벤조산 (90 g, 50 mmol)을 황산 에탄올 용액 (황산:에탄올 = 9:1, 100 mL)에 넣고 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면, NaOH (6N) 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 노르말 헥산과 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(96 g, 92 %)을 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-3- 아이오도 -5-니트로-벤조산 에틸 에스터
단계 A에서 수득한 4-아미노-3-니트로-벤조산 에틸 에스터와 요오드를 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 210(M+1)
제조예 4: ((R)-1-벤질-2- 프로프 -2- 이닐 )- 카밤산 t-부틸 에스터
단계 A: ((R)-1-벤질-2-옥소-에틸)- 카밤산 t-부틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 ((R)-1-벤질-2-하이드록시-에틸)-카밤산 t-부틸에스터) (3 g, 11.9 mmol)를 디클로로메탄 (60 mL)과 메틸설폭사이드 (20 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (4.7 g, 29.5 mmol)과 설퍼트리옥사이드피리딘 (4.8 g, 157.7 mmol)을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (2.7 g, 91%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 250(M+1)
단계 B: ((R)-1-벤질-2- 프로프 -2- 이닐 )- 카밤산 t-부틸 에스터
토실클로라이드 (10 g, 52.4 mmol)를 아세톤 (100 mL)과 물 (100 mL)에 녹이고, 소듐아자이드 (3.4 g, 52.4 mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 아세톤을 제거하고 물을 넣고 디에틸에테르로 유기물을 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 토실아자이드 (9.8 g, 88%)를 수득하였다.
앞에서 얻은 토실아자이드 (2.48 g, 12.6 mmol)를 아세토나이트릴 (50 mL)에 녹이고, 상업적으로 구입 가능한 디메틸 아세토포스포네이트 (1.94 g, 11.7 mmol)와 포타슘 카보네이트 (3.23 g, 23.9 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 단계 A에서 얻은 ((R)-1-벤질-2-옥소-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터 (2.66 g, 10.6 mmol)를 메탄올 50 mL에 녹여 천천히 가하였다. 포타슘 카보네이트 (2.94 g, 21.3 mmol)를 첨가한 후 18시간 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 아세토나이트릴 (100 mL)로 씻어준 후 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸에테르 (100 mL)를 사용하여 희석하고 물 (100 mL)을 넣은 후 유기물을 디에틸에테르로 추출한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.65 g, 63%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 246(M+1)
제조예 5: (S)-2- 에티닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t-부틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 N-BOC-프롤린알데히드를 제조예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 196(M+1)
제조예 6: (2S, 4R)-4- 벤질옥시 -2- 에티닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t-부틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 (2S, 4R)-4-벤질옥시-2-포밀-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 제조예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 302(M+1)
제조예 7: 4- 에티닐 -피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 4-포밀-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 제조예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 210(M+1)
제조예 8: ((S)-1-벤질-2- 프로프 -2- 이닐 )- 카밤산 t-부틸 에스터
상업적으로 구입 가능한 (1-포밀-2-페닐-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터를 제조예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 246(M+1)
제조예 9: (R)-4- 에티닐 -2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 t-부틸 에스터
단계 A: (S)-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3,4- 디카복실산 3-t-부틸 에스터 4- 메틸 에스터
2-t-부톡시카보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터 (11.4 g, 52 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)과 2,2-디메톡시프로판 (200 mL)에 녹이고, 톨루엔-4-설폰산 (0.1 g, 0.6 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가한 후 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (11.4 g, 92%)을 수득하였다.
단계 B: (R)-4- 하이드록시메틸 -2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3-t-부틸 에스터
단계 A에서 수득한 (R)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3,4-디카복실산 3-t-부틸 에스터 4-메틸 에스터 (11.4 g, 44.0 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)에 녹이고, 디이소프로필알루미늄 하이드라이드 (1.5M 톨루엔, 66 mL)을 -78 ℃에서 가하였다. 상온으로 온도를 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 메탄올 (20 mL)과 소듐하이드록사이드 (1 N, 200 mL) 용액을 천천히 첨가한 후 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (9.7 g, 95%)을 수득하였다.
단계 C: (R)-4- 에티닐 -2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 t-부틸 에스터
단계 B에서 수득한 (R)-4-하이드록시메틸-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3-t-부틸 에스터를 제조예 4와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 226(M+1)
제조예 10: [(R)-1-(5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
단계 A: [(R)-3-(2-아미노-5- 클로로 -3-니트로- 페닐 )-1-벤질- 프로프 -2- 이닐 ]-카밤산 t-부틸 에스터
제조예 9에서 수득한 (R)-4-에티닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스터 (1.65 g, 6.7 mmol)와 제조예 2에서 수득한 2-아이오도-4-클로로-6-니트로-페닐아민 (2.0 g, 6.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 mL에 녹이고, 트라이에틸아민 (2.04 g, 20.2 mmol), 디클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(II) (236 mg, 0.33 mmol), 커퍼(I) 아이오다이드 (64 mg, 0.33 mmol)를 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 유기물을 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.75 g, 63%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 416(M+1)
단계 B: [(R)-1-(5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
단계 A에서 수득한 [(R)-3-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐)-1-벤질-프로프-2-이닐]-카밤산 t-부틸 에스터 (1.75 g, 4.21 mmol)을 N-메틸-피롤리디논 (15 mL)에 녹인 후, 포타슘 티-부톡사이드 (944 mg, 8.41 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석한 후 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (674 mg, 39%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 416(M+1)
제조예 11 ~ 23:
상업적으로 구입 가능하거나 제조예 4 내지 9에서 수득한 아세틸렌 화합물과 제조예 1 및 2에서 수득한 요오드 화합물을 제조예 11과 같은 방법으로 반응시켜 하기 표의 제조예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112014079312753-pat00012

실시예 1: 4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2- 일메틸 )-피페라진-2-온
Figure 112014079312753-pat00013

단계 A: (5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄올
제조예 20에서 수득한 5-클로로-7-니트로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인돌 (1.95 g, 6.3 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 녹이고, 톨루엔-4-설폰산 (0.1 g, 0.6 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 소듐바이카보네이트 (100 mg, 1.2 mmol)를 첨가한 후 감압하에 용매를 제거하고 물과 메탄올을 이용하여 재결정하여 표제 화합물 (1.20 g, 5.30 mmol)을 수득하였다.
MS[M+1] = 227(M+1)
단계 B: 5- 클로로 -2- 아이오도메틸 -7-니트로-1H-인돌
단계 A에서 수득한 (5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄올 (155 mg, 0.68 mmol)을 THF (10 mL)에 녹이고, 이미다졸 (140 mg, 2.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (269 g, 1.03 mmol)을 넣고 요오드 (261 mg, 1.03 mmol)을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 66%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 337(M+1)
단계 C: 4-(5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 일메틸 )-피페라진-2-온
단계 B에서 수득한 5-클로로-2-아이오도메틸-7-니트로-1H-인돌 (130 mg, 0.37 mmol)을 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹이고 피페라진-2-온 (111 mg, 1.01 mmol)을 넣어 80 ℃에서 18시간 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 물 (20 mL)을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 78%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 309(M+1)
단계 D: 4-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2- 일메틸 )-피페라진-2-온
단계 C에서 수득한 4-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 (90 mg, 0.29 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL)에 녹이고, 암모늄클로라이드 (156 mg, 2.92 mmol)와 철 가루 (82 mg, 1.47 mmol)를 넣어 70 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 테트라하이드로퓨란 (50 mL)으로 씻어준 다음 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 (50 mL)을 사용하여 희석하고 물 (20 mL)을 넣은 후 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정하여 표제 화합물 (69 mg, 85%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 279(M+1)
단계 E: 4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2- 일메틸 )-피페라진-2-온
단계 D에서 수득한 4-(7-아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 (27 mg, 0.10 mmol)을 디클로로에탄 (10 mL)에 녹이고, 아세트산 (10 mg, 0.17 mmol), 사이클로펜탄온 (0.30 mg, 0.35 mmol) 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 (30 mg, 0.14 mmol)을 적가한 다음 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻어 준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 347(M+1)
실시예 2: 4-{2-[5- 클로로 -7-(피페리딘-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온
Figure 112014079312753-pat00014

단계 A: 4-{5- 클로로 -2-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7- 일아미 노]-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스터
제조예 21에서 수득한 5-클로로-7-니트로-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌을 실시예 1과 같이 반응시켜 4-{5-클로로-2-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
MS[M+1] = 476 (M+1)
단계 B: 4-{2-[5- 클로로 -7-(피페리딘-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온
단계 A에서 수득한 4-{5-클로로-2-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 (100 mg, 0.21 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (60 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 376(M+1)
실시예 3: 4-{2-[7-(1-아세틸-피페리딘-4- 일아미노 )-5- 클로로 -1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온
Figure 112014079312753-pat00015
실시예 2에서 수득한 4-{2-[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온 (30 mg, 0.079 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (20 mg, 0.20 mmol)과 아세트산 무수물 (20 mg, 0.20 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (16 mg, 수율 48%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 418(M+1)
실시예 4: (5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)메탄올
Figure 112014079312753-pat00016
제조예 20에서 수득한 5-클로로-7-니트로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1H-인돌과 사이클로펜타논을 실시예 1의 단계 D, E, 및 A에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 265(M+1)
실시예 5: 2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-에탄올
Figure 112014079312753-pat00017
제조예 21에서 수득한 5-클로로-7-니트로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시에틸)-1H-인돌과 사이클로펜타논을 실시예 1의 단계 D, E, 및 A에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 279(M+1)
실시예 6 ~ 25
제조예 19 내지 21에서 수득한 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아민 및 카보닐 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112014079312753-pat00018
Figure 112014079312753-pat00019
실시예 26: (2- 사이클로헥실 -5- 메틸 -1H-인돌-7-일)- 사이클로펜틸 -아민
Figure 112014079312753-pat00020
제조예 22에서 수득한 2-사이클로헥실-5-메틸-7-니트로-1H-인돌을 실시예 1의 단계 D 및 E에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 297(M+1)
실시예 27: [2-(R)-1-아미노-2- 페닐 -에틸]-5- 메틸 -1H-인돌-7-일]- 사이클로펜틸아민
Figure 112014079312753-pat00021

단계 A: [(R)-1-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]-카밤산 t-부틸 에스터
제조예 16에서 수득한 [(R)-1-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 1의 단계 D와 E에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 434(M+1)
단계 B: [2-(R)-1-아미노-2- 페닐 -에틸]-5- 메틸 -1H-인돌-7-일]- 사이클로펜틸아민
단계 A에서 수득한 [(R)-1-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 2의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 334(M+1)
실시예 28: {2-[(R)-1-(2- 사이클로헥실 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -에틸]-5- 메틸 -1H-인돌-7-일}- 사이클로펜틸아민
Figure 112014079312753-pat00022
실시예 27에서 수득한 [2-(R)-1-아미노-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸아민과 사이클로헥실 아세트알데히드를 실시예 1의 단계 E에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 444(M+1)
실시예 29: 벤질-{5- 클로로 -2-[(R)-2- 페닐 -1-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-에틸]-1H-인돌-7-일}-아민
Figure 112014079312753-pat00023

단계 A: [2-((R)-1-아미노-2- 페닐 -에틸)-5- 클로로 -1H-인돌-7-일]-벤질-아민
Figure 112014079312753-pat00024
제조예 10에서 수득한 [(R)-1-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 t-부틸 에스터와 벤즈알데히드를 실시예 27에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 376(M+1)
단계 B: 벤질-{5- 클로로 -2-[(R)-2- 페닐 -1-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-에틸]-1H-인돌-7-일}-아민
단계 A에서 수득한 화합물과 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 실시예 1의 단계 E 및 실시예 2의 단계 B에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 445(M+1)
실시예 30: 2-아미노-N-[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐에틸 ]- 아세트아미드
Figure 112014079312753-pat00025

단계 A: {[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐 - 에틸카바모 일]- 메틸 }- 카밤산 t-부틸 에스터
실시예 29의 단계 A에서 수득한 화합물 [2-((R)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-벤질-아민 (23 mg, 0.061 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (19 mg, 0.19 mmol), EDC (18 mg, 0.094 mmol) 및 HOBT (17 mg, 0.13 mmol)를 넣고, BOC-글라이신 (16 mg, 0.091 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 1N-염산용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐바이카보네이트로 유기층을 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (32 mg, 수율 98%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 533(M+1)
단계 B: 2-아미노-N-[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐에틸 ]- 아세트아미드
단계 A에서 수득한 화합물을 실시예 2의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 433(M+1)
실시예 31: N-[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]-구아니딘
Figure 112014079312753-pat00026

단계 A: N-[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]-N’,N”-디 BOC -구아니딘
실시예 29의 단계 A에서 수득한 화합물 [2-((R)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-벤질-아민 (15 mg, 0.010 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (15 mg, 0.15 mmol)과 상업적으로 구입 가능한 {[(E)-t-부톡시카보닐이미노]-피라졸-1-일-메틸}-카마믹 산 t-부틸 에스터 (13 mg, 0.042 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (17 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 618(M+1)
단계 B: N-[(R)-1-(7- 벤질아미노 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-2- 페닐 -에틸]-구아니딘
단계 A에서 수득한 N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-N’,N”-디BOC-구아니딘을 실시예 2의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 418(M+1)
실시예 32 ~ 36:
제조예 16 내지 18에서 수득한 인돌 화합물과 상업적으로 구입 가능한 카보닐 화합물에 대해 실시예 27 내지 31의 방법을 선택적으로 수행하여 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112014079312753-pat00027

실시예 37: (S)-2-아미노-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-에탄올
Figure 112014079312753-pat00028

단계 A: [5- 클로로 -2-((S)-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -4-일)-1H-인돌-7-일]- 사이클로펜틸 -아민
제조예 23에서 수득한 (S)-4-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스터를 실시예 27에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 334(M+1)
단계 B: (S)-2-아미노-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-에탄올
단계 A에서 수득한 [5-클로로-2-((S)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일)-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민 (30 g, 6.3 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고, TFA (2 mL)을 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 다시 메탄올 (10 mL)과 TFA (2 mL)에 녹이고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 수율 57%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 294(M+1)
실시예 38: ((S)-5- 클로로 -2- 피롤리딘 -2-일-1H-인돌-7-일)- 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아민
Figure 112014079312753-pat00029
제조예 11에서 수득한 (S)-1-BOC-2-(7-니트로-5-클로로-1H-인돌-2-일)-피롤리딘과 이소부틸알데히드를 실시예 1의 단계 D, E, 및 실시예 2의 단계 B에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 376(M+1)
실시예 39 ~ 46
제조예 11 내지 12에서 수득한 화합물과 상업적으로 구입 가능한 카보닐 화합물에 대해 실시예 1의 단계 D 및 E, 실시예 2의 단계 B, 또는 실시예 31의 방법을 선택적으로 수행하여 하기 표의 실시예 화합물들을 합성하였다.
Figure 112014079312753-pat00030
실시예 47: N-[2-((S)-2-{7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}- 피롤리딘 -1-일)-아세틸]-구아니딘
Figure 112014079312753-pat00031

단계 A: ((S)-2-{7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}- 피 롤리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스터
실시예 38에서 수득한 (S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘 (60 mg, 0.16 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (18 mg, 0.16 mmol)과 클로로메틸아세테이트 (18 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 다음 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 소듐바이카보네이트로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하고 prep TLC로 분리하여 표제 화합물 (55 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
단계 B: ((S)-2-{7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}- 피롤리딘 -1-일)-아세트산
단계 A에서 수득한 ((S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일)-아세트산 메틸 에스터 (53 mg, 0.118 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹이고 소듐메톡사이드 (4 mg, 0.177 mmol)를 첨가한 후 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압하에 용매를 제거하고 prep TLC로 정제하여 표제 화합물 (41.9 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
단계 C: N-[2-((S)-2-{7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}- 피롤리딘 -1-일)-아세틸]-구아니딘
단계 B에서 수득한 ((S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일)-아세트산과 구아니딘 염산염을 실시예 30의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 475(M+1)
실시예 48 ~ 54:
제조예 13 내지 14에서 수득한 인돌 화합물과 상업적으로 구입 가능한 카보닐 화합물을 실시예 1의 단계 D, E, 및 실시예 2의 단계 B에 따라 순차적으로 반응시켜 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112014079312753-pat00032

실시예 55: [5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)-아민
단계 A: 2-(1-t- 부톡시카보닐 -피페리딘-4-일)-7-니트로-1H-인돌-5- 카복실산
제조예 15에서 수득한 2-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-7-니트로-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스터 (230 mg, 0.55 mmol)를 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합 용액에 녹이고, 1N NaOH (2 mL)를 첨가한 후 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면, 0.5N HCl (6 mL)와 물 (20 mL)을 첨가하여 재결정한 후 여과하여 표제 화합물 (196 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 390(M+1)
단계 B: 4-(5- 하이드록시메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스터
단계 A에서 수득한 2-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-7-니트로-1H-인돌-5-카복실산 (196 mg, 0.50 mmol)을 THF (15 mL)에 녹이고, N-메틸몰포린 (52.8 mg, 0.52 mmol)과 이소부틸클로로포메이트 (71.3 mg, 0.52 mmol)을 -15 ℃에서 첨가한 후 15분 동안 교반하였다. 반응이 종결 되면, 소듐보로하이드라이드 (59.5 mg, 1.57 mmol)을 첨가하고 메탄올 (2 mL)을 천천히 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 1N-염산용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (85 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 376(M+1)
단계 C: 4-[5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스터
단계 B에서 수득한 4-(5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 (85 mg, 0.22 mmol)을 THF (10 mL)에 녹이고, 1,1-디옥소-티오몰포린 (90 mg, 0.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (119 mg, 0.45 mmol)을 넣고 요오드 (115 mg, 0.45 mmol)을 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (49 mg, 수율 44%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 493(M+1)
단계 D: [5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)-아민
단계 C에서 수득한 4-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 및 테트라하이드로피란-4-온을 실시예 1의 단계 D 및 E, 실시예 2의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 461(M+1)
실시예 56: 1-{4-[5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일}- 에탄온
Figure 112014079312753-pat00033
실시예 55에서 수득한 [5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민과 아세트산 무수물을 실시예 3에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 489(M+1)
실시예 57: (2- 사이클로헥실 -5- 메틸 -1H-인돌-7-일)- 사이클로펜틸 -아민
Figure 112014079312753-pat00034
제조예 22에서 수득한 2-사이클로헥실-5-메틸-7-니트로-1H-인돌과 사이클로펜탄온을 이용하여 실시예 1의 단계 D 및 E를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 297(M+1)
실험예 1: 간 세포 독성 유도 물질들에 대한 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과 측정 및 분석
세포가 내/외부로부터 다양한 공격을 받으면 크게 자연사 (apoptosis) 또는 괴사 (necrosis)의 두가지 형태로 세포 사멸 기전이 작동된다. 현 실험예는 이러한 세포 사멸 기전을 이용하여 랫트로부터 분리한 1차 간 세포 (primary hepatocyte)를 임상에서 심각한 간독성의 부작용을 나타낸다고 알려진 약물 또는 세포 사멸 (cell death)을 유도하는 여러 화학물질들로 처리하고 24 내지 48시간 후에 실시예에서 합성된 화합물들의 간 세포 보호 효과를 측정하였다. 간 세포 사멸 유도 물질로는 CCl4, ActD, H2O2, 독소루비신 (doxorubicin), 항-Fas 항체/악티노마이신 D (anti-Fas Ab/Actinomycin D), 아세토아미노펜 (acetoaminophen), EtOH, CdCl2, 팔미테이트 (palmitate), 스테아레이트 (stearate), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 테르페나딘 (terfenadine), 디클로페낙 (diclofenac), 심바스타틴 (simvastatin), 아데포비르 (adefovir)를 사용하였다. 1차 간 세포의 분리는 Seglen PO(Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454)의 방법을 이용하였다. 간략히 설명하면, 간 세포(hepatocyte)를 2단계 콜라게나제 관류 방법 (two-step collagenase perfusion method)에 따라 분리한 후 퍼콜 구배 (percoll gradient; Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211)를 사용하여 10분 동안 저속(500 rpm) 원심분리하여 죽은 세포를 제거하였다. 이때 세포의 생존도(viability)는 90% 또는 그 이상으로 유지되었다. HepatoZYME media (Gibco BRL)에 부용하여 세포의 숫자를 계산하였다. 1.5X104 개의 세포를 콜라겐(collagen)이 코팅되어 있는 96 공 플레이트(BD biocoat)에 100㎕ 넣어 3 내지 4시간 동안 세포를 바닥에 부착시켰다.
간 세포 보호 효과를 확인하기 위하여 상기 부착된 세포를 실시예 화합물로 30분 동안 전처리하였다. 이때 실시예 화합물의 농도는 실험에 따라서 30 uM, 10 uM 또는 1 uM로 부터 2배 또는 3배로 5단계 연속 희석하여 사용하였으며 최종 DMSO 농도는 0.2%가 되게 하였다. 화합물로 처리한지 30분 후, 간 세포 사멸 유도 물질 또는 간독성 약물을 표 1에 표시된 농도로 처리하고 24시간 또는 48시간 후에 세포의 생존도를 측정하여 간 세포 보호 효과를 평가하였다. 세포의 생존도는 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하였다. 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과는 측정값으로부터 계산하여 “EC50”으로 나타내었다. 이 때 “EC50”실험에서 보이는 최대 보호 효과의 50%를 나타내는 화합물의 농도를 의미한다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1 uM 이하이다. 대표적인 실시예 화합물의 독소루비신 처리에 대한 EC50는 표 1에 나타내었다.
Figure 112014079312753-pat00035
실험예 2: 간 세포 및 기타 다양한 조직 유래 세포에서 tBHP ( tert - Butyl Hydroxy Peroxide ; t- BuOOH )를 처리했을 때의 보호 효과
1) 간 세포( primary hepatocyte )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
간 세포 분리는 실험예 1에서 기술한 바와 동일하게 수행하였으며, DMEM (Gibco + 10% FBS + 1X antibiotics) 배지로 부용하여 플레이트에 간세포를 분주하였다. 간 세포를 심은지 24 시간 후 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 30분간 전처리하였다. tBHP를 최종 농도 300 uM로 처리하였으며 1 시간 후에 보호 효과를 측정하였다. 실험예 1에서와 같이 WST-1 (Takeda, 10uL)을 1시간 30분 동안 처리한 후 SpectraMax (Molecular Device)를 사용하여 440nm에서 흡광도를 측정하여 EC50 값을 계산하였다.
2) 췌장세포(Linm5F)에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
췌장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 먼저 베타 세포 중의 하나인 Linm5F 세포를 2X104개씩 96웰 플레이트에 분주하고 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 희석하여 각 웰에 1 시간 처리하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 하여 처리하였으며 5시간 동안 더 배양하였다. 보호 효과는 세포의 총 단백질 양을 염색하는 SRB (Sulforhodamine B Protein) 방법을 사용하여 측정하였다. 간략히 설명하면, 세포를 5 시간 동안 배양한 후 4% 포름알데히드 용액을 각 웰에 50 uL씩 첨가하여 고정시키고 30분 정도 상온에 보관하였다. 배지를 버리고 증류수로 각 웰을 2 내지 3회 세척한 다음 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시켰다. SRB 용액을 각 웰에 50 uL씩 넣어준 후 30분 정도 상온에 놓아두었다. SRB 용액을 제거한 뒤 1% 아세트산 용액으로 플레이트를 2 내지 3회 세척하였다. 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시킨 후 10mM Tris 100 uL를 넣어 세포 내 단백질을 염색하고 있는 SRB를 용출시켰다. SpectrMax를 사용하여 590nm와 650nm에서 흡광도를 측정한 뒤 590nm의 흡광도에서 650nm의 흡광도 값을 빼어 EC50 값을 계산하였다.
3) 심장 세포( H9C2 , 흰쥐 심근 세포)에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
심장 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여 H9C2 세포를 1.5X104 개씩 분주하여 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 각 웰에 처리하였고 45분 동안 배양하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 처리하였으며 2시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였다.
4) 신장 세포( LLC - PK1 )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
신장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 4X104 개의 세포를 각 웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물을 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 처리하고 30분간 배양하였다. 400 uM tBHP를 처리하여 6시간 동안 더 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였다.
5) 연골 세포( chondrocyte )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
연골 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위해 우선 16주령된 SD 랫트 (체중: 450-460g)의 2개 뒷다리에서 연골 세포를 분리하였다. 분리 방법은 다음과 같다. 흰쥐 뒷다리의 무릎 부위에서 연골을 분리하여 PBS (+1X antibiotics)가 담긴 100파이 플레이트로 옮겼다. PBS는 얼음조에 넣어 4℃를 유지하였다. 새로운 PBS로 교환하고 1000rpm으로 원심분리하였다. PBS를 제거하고 37℃의 1X 트립신(trypsin, Gibco) 3 mL를 첨가하여 15분 동안 처리하였다. 원심분리 후 상층액을 버리고 다시 PBS로 세척하였다. 원심분리하고 상층액을 버렸다. 여기에 0.2% 콜라게네이즈 (collagenase, Worthington, type II)를 넣고 회전시키며 37℃ 배양기에서 밤새 배양하여 세포를 분리하였다. 필터링한 세포용액을 원심분리하고 상층액을 버렸다. PBS로 세척한 후 10 mL DMEM/F-12 (Gibco, 10% FBS)에 부용하고 2X104개의 세포를 각 웰에 분주하여 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 희석하여 1시간 동안 처리하고 tBHP를 최종 농도가 500 uM이 되도록 처리하여 3시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)의 Linm5F에서와 동일한 SRB 염색 방법으로 측정하였다.
6) 뇌 세포( SK -N- MC )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
화합물의 뇌 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여, 뇌 세포 2×104개를 DMEM 배지 (Gibco, 10% FBS)를 사용하여 96웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 연속 희석하여 1시간 동안 처리하였다. tBHP를 최종 농도가 400 uM이 되도록 처리하고 6시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 50 uL씩 배지를 취하여 LDH 어세이 (Promega)를 진행하였다. LDH 어세이 (Promega)에서는 배지 50 uL에 어세이 용액 50 uL를 섞은 후 30분간 상온에서 반응시키고, SpectraMax (Molecular Device)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 지방간, 간섬유화, 간경변 등 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인해 유도되는 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 췌장, 신장, 뇌, 연골, 심장 세포에서 세포 괴사 저해 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (1)의 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112018126096513-pat00042

    상기 식에서,
    m은 1 내지 3의 수이고,
    n은 0 내지 2의 수이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
    R2는 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 A는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트릴, 나이트로, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내고, R7은 C1-C6-알킬 또는 알릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, -O-R7, -NH-R7 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며,
    R4는 수소 또는 XR8R9을 나타내고, 여기에서 X는 CH 또는 N을 나타내며, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 Z-R10을 나타내고, Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 를 나타내며, R10은 수소, 아미노, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, r은 0 또는 1의 수이며,
    R5는 하이드록시 또는 6~10원 아릴을 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고 옥소를 포함하거나 포함하지 않는 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내고,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 1 내지 3의 수이고,
    n은 0 내지 2의 수이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
    R2는 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 A는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 하이드록시, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내고, R7은 C1-C6-알킬을 나타내거나, 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, -O-R7, -NH-R7 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며,
    R4는 수소 또는 XR8R9을 나타내고, 여기에서 X는 CH 또는 N을 나타내며, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 Z-R10을 나타내고, Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 를 나타내며, R10은 수소, 아미노, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 를 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 아미노에 의해 치환 또는 비치환된 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, r은 0 또는 1의 수이고,
    R5는 하이드록시 또는 6~10원 아릴을 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며 옥소를 포함하거나 포함하지 않고 할로게노-C1-C6-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내는,
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1a) 의 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure 112018126096513-pat00043

    상기 식에서
    X, m, n, R1, R2, R3, R5, R8 및 R9은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소, 이소펜틸 또는 테트라하이드로피란을 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-A-R6를 나타내고, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이며, A는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N 및 O 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 페닐을 나타내고, R6는 수소, -C(O)-R7 또는 -SO2R7을 나타내며, R7은 C1-C3-알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 이소펜틸, 사이클로펜틸, 벤질, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 1-아세틸-피페리딘, 테트라하이드로피란-2-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸을 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3가 수소, 할로겐 또는 -(CH2)n-R7을 나타내며, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이고, R7은 C1-C6-알킬을 나타내거나 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 클로로 또는 1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸을 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가 하이드록시 또는 6~10원 아릴을 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며 옥소를 포함하거나 포함하지 않고 할로게노-C1-C3-알킬에 의해 치환 또는 비치환된 4~9원 -(CH2)n-헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 n은 0 내지 2의 수인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 하이드록시, 1,1-디옥소티오몰포린, 2-옥소피페라진, 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일, 몰포린 또는 페닐을 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R8가 수소 또는 Z-R10을 나타내며, 여기에서 Z는 -(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(O)- 을 나타내고, n은 0 내지 2의 수이며, R10은 수소, 아미노, C4-C6-사이클로알킬 또는 -(NH)rC(=NH)NH2 를 나타내거나, 각각 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 아미노에 의해 치환 또는 비치환된 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, r은 0 또는 1의 수인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R8가 수소, 사이클로헥실-에틸, 2-아미노-피리딘-3-일메틸, 피롤리딘, 3-아미노-트리아졸-5-카보닐, 아미노메틸-카보닐, NH2(NH=)C-, NH2(NH=)C-NH-CH2-C(O)-, 2-아미노-티아졸-4-일메틸, 사이클로펜틸-메틸, NH2(NH=)C-NH-C(O)-CH2- 또는 아세틸을 나타내는 화합물.
  15. 하기 그룹으로부터 선택되는 인돌 화합물:
    4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온;
    4-{2-[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온;
    4-{2-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일]-에틸}-피페라진-2-온;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)메탄올;
    2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-에탄올;
    4-{5-메틸-7-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일메틸}-피페라진-2-온;
    [2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
    사이클로펜틸-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-7-일]-아민;
    4-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온;
    {5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아민;
    {5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-아민;
    {5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;
    1-(4-{5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-피페리딘-1-일)-에탄온;
    4-[2-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
    4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
    4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일)-에틸]-피페라진-2-온;
    4-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일메틸}-피페라진-2-온;
    {5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    {5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[2-(1,1-디옥소티오몰포린-4-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
    4-(2-{5-클로로-7-[(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-에틸)-피페라진-2-온;
    {5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-일)-에틸]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
    [5-클로로-2-(2-몰포린-4-일-에틸)-1H-인돌-7-일-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-몰포린-4-일메틸-1H-인돌-7-일)-아민;
    [2-(R)-1-아미노-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸아민;
    {2-[(R)-1-(2-사이클로헥실-에틸아미노)-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    벤질-{5-클로로-2-[(R)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일아미노)-에틸]-1H-인돌-7-일}-아민;
    2-아미노-N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐에틸]-아세타미드;
    N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-구아니딘;
    {2-[(R)-1-(사이클로헥실메틸-아미노)-2-페닐-에틸]-5-메틸-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (2-{(S)-1-[(2-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(3-메틸-부틸)-아민;
    3-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-4-카복실산 [(S)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드;
    2-아미노-N-{(S)-1-[5-클로로-7-(3-메틸-부틸아미노)-1H-인돌-2-일]-2-페닐-에틸}-아세타미드;
    N-[(R)-1-(7-벤질아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-2-구아니디노-아세타미드;
    (S)-2-아미노-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-에탄올;
    ((S)-5-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
    (2S,4R)-4-벤질옥시-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
    (S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
    (S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-카복사미딘;
    [2-((2S,4R)-4-벤질옥시-[1,3']비피롤리딘-2-일)-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    ((S)-[1,3']비피롤리딘-2-일-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    {2-[(S)-1-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-피롤리딘-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    [5-클로로-2-((S)-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-7-일]-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
    ((S)-[1,3']비피롤리딘-2-일-5-클로로-1H-인돌-7-일)-비스-(3-메틸-부틸)-아민;
    N-[2-((S)-2-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일)-아세틸]-구아니딘;
    (5-클로로-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    1-[4-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-피페리딘-1-일]-에탄온;
    (5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    (5-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일)-비스-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    1-{4-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일]-에탄온;
    [5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-2-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민; 및
    1-{4-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일}-에탄온.
  16. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 세포괴사를 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  17. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 급성/만성 간 질환, 신경퇴행성 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 신증, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 질식, 결핵, 자궁내막증, 혈관무력증, 건선, 동상, 괴저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 사구체신염, 근이양증, 마이코플라즈마 질환, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색, 매독 및 무균성 괴사로 구성된 그룹에서 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  18. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 알코올 중독 및 코카인, 약물, 항생제, 항암제, 아드리아마이신 (adriamycin), 퓨로마이신 (puromycin), 블레오마이신 (bleomycin), NSAID, 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소, 독가스, 농약, 중금속에의 노출 또는 이들의 투여 또는 자가투여에 의한 세포괴사, 또는 방사능/UV에의 노출에 의한 세포괴사를 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 간 보호, 간 기능 개선 및 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 간 질환이 간이식, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염으로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 간 질환이 알콜성 급, 만성 간질환인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 간 질환이 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간 질환인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 간 질환이 활성 산소종 (ROS; reactive oxygen species)에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 간 질환이 중금속에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제16항에 있어서, 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제로 구성된 그룹에서 선택되는 약물과 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  26. 삭제
  27. 제19항에 있어서, 간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 및 섬유화 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 약제와 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제17항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 치매, 파킨슨병 또는 헌팅톤병인 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 허혈성 질환이 심장질환, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 손상인 조성물.
  30. 제17항에 있어서, 당뇨병이 췌장세포 파괴 물질에 기인한 당뇨병, 당뇨병성 합병증 또는 당뇨병성 혈관 질환인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 당뇨병이 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소 또는 스트렙토조토신 (streptozotocin)에 의해 매개된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 세포괴사의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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BRPI0815154B1 (pt) * 2007-08-17 2024-01-30 Lg Chem, Ltd Compostos de indol, composição, e, método de preparação da mesma
US20100291533A1 (en) * 2008-01-04 2010-11-18 Soon Ha Kim Indole and indazole derivatives having a cell-, tissue- and organ-preserving effect
KR20130087283A (ko) 2012-01-27 2013-08-06 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 인돌 및 인다졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 조성물

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