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KR101980534B1 - 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 Download PDF

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KR101980534B1
KR101980534B1 KR1020190040122A KR20190040122A KR101980534B1 KR 101980534 B1 KR101980534 B1 KR 101980534B1 KR 1020190040122 A KR1020190040122 A KR 1020190040122A KR 20190040122 A KR20190040122 A KR 20190040122A KR 101980534 B1 KR101980534 B1 KR 101980534B1
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ether
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tetradecyloxy
sodium
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남동혁
이재민
박소현
강성권
임종래
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주식회사 종근당
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Abstract

본 발명은 신규한 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르(Donepezil myristyloxymethyl ether) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르는 도네페질에 미리스틸옥시메틸에테르기를 도입함으로써, 체내 투여시 활성성분인 도네페질의 초기 방출을 감소시켜 약물 독성 등의 부작용에 대한 위험을 감소시키고, 체내에서 도네페질이 장기간 균일하게 방출되어 치매환자의 약물 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Description

도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 {Donepezil myristyloxymethyl ether or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 신규한 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 (Donepezil myristyloxymethyl ether) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 체내 투여시 활성성분인 도네페질의 혈중 농도가 일정하게 유지되며 부작용의 위험 없이 장기간 동안 활성성분을 공급할 수 있는 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.
치매는 기억상실, 지능의 퇴보, 성격의 변화, 행동이상 등을 나타내는 복합 인지장애 관련 질병을 의미한다. 즉, 치매는 퇴행성 뇌신경질환으로 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애를 통해 초래되며, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다.
치매의 발생 기전은 완전히 규명되지 못한 상태이나, 치매 환자들의 뇌에서 정상적인 사람보다 아세틸콜린(Acetylcholine, 이하 ACh)을 합성하는 콜린아세틸트랜스퍼라제(Choline acetyltransferase, 이하 ChAT)가 20~30% 정도 감소되는 것으로 알려졌으며, 신경전달체인 아세틸콜린 농도가 16~30% 정도 감소되는 것으로 알려져 있다. 상기 연구결과로, 간접적인 치료방법인 신경전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase, 이하 AChE)를 억제하는 저해제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다.
아세틸콜린에스테라제는 체내 부교감 신경의 활성을 매개하는 신경전달물질들 중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세테이트로 가수분해하는 효소로서, 소포체 막에서 형성되어 세포막으로 이동하여 그 기능을 수행한다. 상기 효소는 콜린성신경과 그 주위, 특히 근신경 접합부에 가장 많이 분포되어 있고, 혈장, 간 및 다른 조직에서도 발견되는 중요한 효소이다.
현재 사용되고 있는 치매 치료제는 아세틸콜린에스테라제 저해제가 대부분이며, 도네페질(Donepezil, 상품명: 아리셉트), 타크린(Tacrine, 상품명: 코크넥스), 리바스티그민(Rivastigmin, 상품명: 엑셀론), 갈란타민(Galantamine, 상품명: 레미닐) 등이 이에 속한다.
제1세대 아세틸콜린에스테라제 저해제로 타크린이 있으며, 이는 최초의 항치매 치료제로 승인받은 약물이다. 그러나, 타크린의 작용지속 기간이 짧아 하루 4번 투여하여야 하며, 간 독성이 발생하는 문제가 있다.
제2세대 아세틸콜린에스테라제 저해제로는 도네페질이 있으며, 하기의 화학식으로 표시되는 화합물이다. 도네페질은 1996년 미국에서 치매 치료제로 허가를 받았으며, 경증 및 중증 이상의 알츠하이머성 치매 치료제로 알려져 있으며, 대부분 정제 형태로 경구투여되고 있다.
Figure 112019035163192-pat00001
그러나, 도네페질 정제를 경구 투여시 일부 환자에서 설사, 오심, 식욕감퇴, 근경련(muscle convulsion) 등의 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 현재 시판되는 염산 도네페질 경구 제제는 취침시 5 ㎎을 1일 1회 투여하는 것으로 시작하여 4∼6주간 사용한 후, 10 ㎎으로 증량시켜 1일 1회 투여하도록 하는 것이 일반적이다. 그러나, 이러한 방식으로 치료를 하는 경우, 특히 치매 환자에서 매일 경구투여를 해야 하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있다.
최근에는 삼키는 것이 곤란한 환자들을 위해 구강 내에서 붕해되는 정제가 시판되고 있다. 또한, 경구 투여가 어려운 경우 연고 제제를 경피 투여하는 것이 제안되고 있다(일본공개공보 (평) 제11-315016호). 또한, 치매 증상이 상당히 진전한 상태에서 경구적으로 약을 복용하는 것이 어려운 경우를 해결하기 위한 연고제 및 좌약제 등이 제안되었다. 그러나 이러한 제형들 역시 장기간에 걸쳐 유효성분을 지속적으로 투여해야 하는 문제점을 갖는다.
약물의 투여 빈도수를 줄여 환자의 편의 및 순응도를 개선하면서 약물의 농도를 장기간 지속적으로 안정하게 유지하기 위해서는 서방형 주사제로 제제화하는 방법이 있다. 그러나, 서방형 주사제 투여시, 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 장기간에 걸쳐 방출되도록 하는 것은 매우 어려운 일이다.
특히, 서방형 주사제의 경우, 약물의 높은 초기 방출(initial burst)이 발생하는데, 이는 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 높은 초기 방출을 없애거나 적어도 최소화하는 것이 필요하다.
따라서, 도네페질의 높은 초기 방출을 억제하고 장기간 동안 지속적으로 도네페질을 방출할 수 있는 제제에 대한 개발의 필요성이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 도네페질에 미리스틸옥시메틸에테르기를 도입함으로써, 도네페질의 높은 초기 방출을 감소시키면서 체내에서 도네페질이 지속적이고 균일하게 방출되는 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
일본공개공보 (평) 제11-315016호
본 발명은 체내 투여시 부작용의 위험이 적고 치매 환자의 약물 치료 순응도를 향상시킬 수 있는 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명은 도네페질의 초기 방출을 감소시켜 약물 독성 등의 부작용에 대한 위험을 감소시키고, 체내에서 도네페질이 장기간 균일하게 방출되어 치매환자의 약물 치료 효과를 향상시킬 수 있는, 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 및 이를 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르(Donepezil myristyloxymethyl ether) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112019035163192-pat00002
상기 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르의 화학명은 “1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘”이며, 본 발명에서 도네페질에 미리스틸옥시메틸에테르기를 도입한 화합물을 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르라고 한다.
본 발명은 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르는 도네페질 유리염기 및 1-(클로로메톡시)테트라데케인을 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 1-(클로로메톡시)테트라데케인은 (i) 1-테트라데칸올, 소디움 클로로아세테이트 및 수산화나트륨을 혼합하여, 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 수득하는 단계; (ii) 상기 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 2M HCl 수용액과 반응시켜 2-(테트라데실옥시)아세트산을 수득하는 단계; 및 (iii) 상기 2-(테트라데실옥시)아세트산을 염화티오닐과 반응시키는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여용, 예를 들어 근육 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 피내 주사, 정맥 점적 주사(intravenous drip infusion) 제제로 제형화 될 수 있으며, 바람직하게 근육 주사용 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 4 내지 16주마다 투여하는 것이 바람직하며, 8 내지 12주마다 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 치매의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물은, 체내 투여 후 도네페질의 초기 방출(initial burst)이 적어 독성 반응을 비롯한 부작용의 위험이 최소화되는 효과가 있고, 도네페질이 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하여 단회 투여만으로도 치료효과를 나타내므로 치매 환자의 약물치료 순응도를 향상시키는 효과를 갖는다.
도 1은 도네페질(D)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 2는 도네페질 팔미테이트(DP)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 3은 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르(DMME)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 4는 도네페질 라우릴옥시메틸에테르(DLME)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 5는 도네페질 데실옥시메틸에테르(DDME)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 6은 도네페질 옥틸옥시메틸에테르(DOME)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-(클로로메톡시)테트라데케인(MMS-Cl)의 합성
Figure 112019035163192-pat00003
1) 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트의 제조
반응부에 1-테트라데카놀(1-tetradecanol) 220g을 투입한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 60g과 수산화나트륨(sodium hydroxide) 31g을 투입하고 80℃로 승온하여 63시간 교반하였다. 반응액에 노말 헵탄(n-heptane) 600mL를 주입하고 80℃에서 1시간 교반한 후, 동일온도에서 반응액을 여과하여 미색의 고체를 얻었다. 얻어진 고체와 MTBE(methyl tert-butyl ether) 1.5L를 반응부에 투입하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트 화합물 134g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 22H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(테트라데실옥시)아세트산의 제조
반응부에 상기 1)에서 제조한 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트 134g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 800mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 800mL를 주입하여 상온에서 2시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 포화 염화나트륨 수용액 600mL로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 600mL로 용해한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 120mL로 세척하여 2-(테트라데실옥시)아세트산 화합물 75.7g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 22H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)).
3) 1-(클로로메톡시)테트라데케인(MMS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(테트라데실옥시)아세트산 50.0g을 투입한 후, 염화티오닐(thionyl chloride) 100 mL를 주입하고 환류 온도로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 톨루엔(toluene) 150mL을 주입하여 감압 증류를 3회 반복하여 1-(클로로메톡시)테트라데케인 화합물 48.2g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.51 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.58 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 2]
도네페질 미리스틸옥시메틸에테르(DMME) [1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1 H -인덴-2-일)메틸)피페리딘] 의 제조
Figure 112019035163192-pat00004
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 63.3g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 380mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 253mL를 주입하여 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 183.5mL를 30분간 주입하고 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 -20℃로 승온하고 상기 ‘실시예1-3)’에서 제조한 1-(클로로메톡시)테트라데케인 48.2g을 THF(tetrahydrofuran) 60mL에 용해하여 반응액에 30분 간 주입한 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 630mL를 주입하고 정제수 630mL를 주입하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 630mL를 사용하여 수층을 2회 역추출 하였다. 유기층을 모아서 감압 농축하고, 농축액을 IPE(diisopropyl ether) 630mL로 용해한 후 정제수 630mL 세척하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 정제수 300mL로 2회 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액 300mL로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 480mL에서 재결정하여 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 42.8g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 ~ 7.22 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.88 ~ 2.85 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.60 (m, 4H), 1.55 ~ 1.45 (m, 1H), 1.41 ~ 1.25 (m, 24H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
[실시예 3]
1-(클로로메톡시)도데케인(LMS-Cl)의 합성
Figure 112019035163192-pat00005
1) 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트의 제조
반응부에 1-도데카놀(1-dodecanol) 64g을 투입한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 20g과 수산화나트륨(sodium hydroxide) 10.3g을 투입하고 70℃로 승온하여 63시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 디클로로메탄(dichloromethane) 300mL와 정제수 300mL를 주입하여 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 에틸 아세테이트(EtOAc) 50mL와 노말 헵탄(n-heptane) 100mL로 세척한 후 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트 화합물 37.3g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 18H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(도데실옥시)아세트산의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트 37.3g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 220mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 220mL를 주입하여 상온에서 2시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 다시 수층에 에틸 아세테이트(EtOAc) 160mL로 역추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 200mL로 용해한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 30mL로 세척하여 2-(도데실옥시)아세트산 화합물 30.8g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 18H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
3) 1-(클로로메톡시)도데케인(LMS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(도데실옥시)아세트산 10.0g을 투입한 후, 염화티오닐(thionyl chloride) 20 mL를 주입하고 환류 온도로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 톨루엔(toluene) 30mL을 주입하여 감압 증류를 3회 반복하여 1-(클로로메톡시)도데케인 화합물 9.6g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.51 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.58 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 4]
도네페질 라우릴옥시메틸에테르(DLME) [1-벤질-4-((3-((도데실옥시)메톡시)-5,6-디메톡시-1 H -인덴-2-일)메틸)피페리딘]의 제조
Figure 112019035163192-pat00006
반응부에 도네페질 유리 염기(free base) 10.4g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 80mL를 주입하여 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 40.9mL를 30분간 주입하고 -78℃에서 1시간 교반하였다. 동일온도에서 상기 ‘실시예 3-3)’에서 제조한 1-(클로로메톡시)도데케인 9.6g을 THF(tetrahydrofuran) 20mL에 용해하여 반응액에 30분 간 주입한 후, 상온으로 서서히 승온하여 15시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 주입하고 정제수 100mL를 주입하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 100mL를 사용하여 수층을 1회 역추출 하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헥산(n-hexane)으로 재결정하여 도네페질 라우릴옥시메틸에테르 1.95g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 ~ 7.21 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.7, 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.60 (m, 4H), 1.53 ~ 1.47 (m, 1H), 1.36 ~ 1.25 (m, 20H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
[실시예 5]
1-(클로로메톡시)데케인(DMS-Cl)의 합성
Figure 112019035163192-pat00007
1) 소디움 2-(데실옥시)아세테이트의 제조
반응부에 1-데카놀(1-decanol) 81.5g을 투입한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 30g과 수산화나트륨(sodium hydroxide) 15.5g을 투입하고 75℃로 승온하여 88시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 디클로로메탄(dichloromethane) 500mL와 정제수 300mL를 주입하여 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 IPE(diisopropyl ether) 150mL로 세척하여 소디움 2-(데실옥시)아세테이트 화합물 41.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.30 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
2) 2-(데실옥시)아세트산의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(데실옥시)아세테이트 41.1g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 300mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 300mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 다시 수층에 에틸 아세테이트(EtOAc) 200mL로 역추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 200mL로 용해한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 50mL로 세척하여 2-(데실옥시)아세트산 화합물 33.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.10 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.59 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.0 Hz, 3H)).
3) 1-(클로로메톡시)데케인(DMS-Cl) 의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(데실옥시)아세트산 11.0g을 투입한 후, 염화티오닐(thionyl chloride) 22mL를 주입하고 환류 온도로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 톨루엔(toluene) 30mL을 주입하여 감압 증류를 3회 반복하여 1-(클로로메톡시)데케인 화합물 10.5g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.51 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.58 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 6]
도네페질 데실옥시메틸에테르(DDME) [1-벤질-4-((3-((데실옥시)메톡시)-5,6-디메톡시-1 H -인덴-2-일)메틸)피페리딘]의 제조
Figure 112019035163192-pat00008
반응부에 도네페질 유리 염기(free base) 12.9g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 100mL를 주입하여 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 50.9mL를 30분간 주입하고 -78℃에서 1시간 교반하였다. 동일온도에서 상기 ‘실시예5-3)’에서 제조한 1-(클로로메톡시)데케인 10.5g 을 THF(tetrahydrofuran) 20mL에 용해하여 반응액에 30분 간 주입한 후, 상온으로 서서히 승온하여 15시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 주입하고 정제수 100mL를 주입하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 100mL를 사용하여 수층을 1회 역추출 하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헥산(n-hexane)으로 재결정하여 도네페질 데실옥시메틸에테르 4.05g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.7 Hz 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.60 (m, 4H), 1.54 ~ 1.46 (m, 1H), 1.39 ~ 1.26 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
[실시예 7]
1-(클로로메톡시)옥테인(OMS-Cl)의 합성
Figure 112019035163192-pat00009
1) 소디움 2-(옥틸옥시)아세테이트의 제조
반응부에 1-옥탄올(1-octanol) 67g을 투입한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 30g과 수산화나트륨(sodium hydroxide) 15.5g을 투입하고 70℃로 승온하여 63시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 디클로로메탄(dichloromethane) 300mL와 정제수 300mL를 주입하여 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 IPE(diisopropyl ether) 100mL로 세척하여 소디움 2-(옥틸옥시)아세테이트 화합물 28.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.39 ~ 1.30 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(옥틸옥시)아세트산의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(옥틸옥시)아세테이트 40.3g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 300mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 300mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 다시 수층에 에틸 아세테이트(EtOAc) 200mL로 역추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 200mL로 용해한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 50mL로 세척하여 2-(옥틸옥시)아세트산 화합물 28.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.37 ~ 1.27 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
3) 1-(클로로메톡시)옥테인(OMS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(옥틸옥시)아세트산 10.0g을 투입한 후, 염화티오닐(thionyl chloride) 20 mL를 주입하고 환류 온도로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 톨루엔(toluene) 30mL을 주입하여 감압 증류를 3회 반복하여 1-(클로로메톡시)옥테인 화합물 9.5g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.51 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.58 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 8]
도네페질 옥틸옥시메틸에테르(DOME) [1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((옥틸옥시)메톡시)-1 H -인덴-2-일)메틸)피페리딘]의 제조
Figure 112019035163192-pat00010
반응부에 도네페질 유리 염기(free base) 13.4g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 100mL를 주입하여 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 53.1mL를 30분간 주입하고 -78℃에서 1시간 교반하였다. 동일온도에서 상기 ‘실시예 7-3)’에서 제조한 1-(클로로메톡시)옥테인 9.5g을 THF(tetrahydrofuran) 20mL에 용해하여 반응액에 30분 간 주입한 후, 상온으로 서서히 승온하여 15시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 주입하고 정제수 100mL를 주입하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 100mL를 사용하여 수층을 1회 역추출 하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헥산(n-hexane)으로 재결정하여 도네페질 옥틸옥시메틸에테르 3.74 g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 ~ 7.21 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.60 (m, 4H), 1.53 ~ 1.47 (m, 1H), 1.37 ~ 1.27 (m, 12H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
[실시예 9]
도네페질 팔미테이트(DP) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1 H -인덴-3-일 팔미테이트]의 제조
Figure 112019035163192-pat00011
반응부에 도네페질 유리 염기(free base) 3.0g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 36mL를 주입하여 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 반응액에 LiHMDS(1.0M THF 용액) 11.9mL를 30분간 주입하고 -10℃에서 50분 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고 팔미토일 클로라이드(Palmitoyl chloride) 3.26g을 THF(tetrahydrofuran) 9mL에 용해하여 반응액에 30분 간 주입한 후, 상온으로 서서히 승온하여 15시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 주입하고 정제수를 주입하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 40mL를 사용하여 수층을 2회 역추출 하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 100mL로 2회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제하여 도네페질 팔미테이트 435mg을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.83 ~ 1.75 (m, 2H), 1.51 ~ 1.26 (m, 29H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
[실시예 10]
도네페질 조성물의 제조
하기 표 1의 구조를 갖는, 도네페질(D), 실시예 9(DP), 실시예 2(DMME), 실시예 4(DLME), 실시예 6(DDME), 및 실시예 8(DOME)를 이용하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
종류 구조
Donepezil (D),2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
Figure 112019035163192-pat00012
실시예 9(DP)
Figure 112019035163192-pat00013
실시예 2(DMME)
Figure 112019035163192-pat00014
실시예 4(DLME)
Figure 112019035163192-pat00015
실시예 6(DDME)
Figure 112019035163192-pat00016
실시예 8(DOME)
Figure 112019035163192-pat00017
하기 표 2의 조성 및 함량으로 상기 표 1의 주성분(D, DP, DMME, DLME, DDME 및 DOME), 캐스터오일(castor oil) 및 벤질벤조에이트(benzyl benzoate)를 혼합하고 상온에서 0.5~3시간 동안 교반하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
(단위: mg) D DP DMME DLME DDME DOME
주성분 * 137 223 218 208 198 188
캐스터 오일 (Castor oil) 1,200 1,200 1,200 1,200 1,200 1,200
벤질 벤조에이트
(Benzyl benzoate)		 1,800 1,800 1,800 1,800 1,800 1,800
*도네페질로서 동등한 용량에 해당함
[실험예 1]
약물동태 평가
상기 실시예 10에서 제조한 조성물을 평균 300 g의 수컷 SD래트(rat) 4마리에 도네페질 4mg/kg에 해당하는 용량으로 근육 주사하였다.
근육 주사 후 SD래트의 혈장 샘플에서 도네페질의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 3, 및 도 1 내지 6에 나타내었다.
D DP DMME DLME DDME DOME
Cmax (ng/mL) 27.5 2.4 0.6 3.3 2.8 4.3
AUClast (ng·d/mL) 367.6 213.3 459.1 389.8 806.6 713.1
상기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 도네페질(D)을 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 27.5 ng·d/mL으로 매우 높아 부작용 또는 독성을 유발할 가능성이 높으며, 하루만에 방출이 종료되어, 서방형 조성물로 적합하지 않는 것을 확인하였다.
또한, 표 3 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 9(DP)를 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 2.4 ng·d/mL으로 실시예 2(DMME)와 비교하여 4배 높은 수치를 나타내어 부작용 또는 독성을 유발할 가능성이 높은 것을 확인하였다.
반면, 표 3 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 2(DMME)를 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 0.6 ng·d/mL 으로 가장 적었으며, 최고 혈중농도(Cmax)와 유지 농도 사이의 차이가 적은 것을 확인하였다. 또한 도네페질(D)을 투여한 경우와 달리, 실시예 2(DMME)는 단회 투여로도 8주 이상의 기간 동안 유효한 혈중 농도를 유지하는 것을 확인하였다.
또한, 표 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 4(DLME)를 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 3.3 ng·d/mL으로 실시예 2(DMME)와 비교하여 5배 이상 높은 수치를 나타내었으며, 유효한 혈중 농도를 유지하는 기간이 실시예 2(DMME)와 비교하여 짧은 것을 확인하였다.
또한, 표 3 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 6(DDME)를 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 2.8 ng·d/mL으로 실시예 2(DMME)와 비교하여 4배 이상 높은 수치를 나타내었으며, 유효한 혈중 농도를 유지하는 기간이 실시예 2(DMME)와 비교하여 짧은 것을 확인하였다.
또한, 표 3 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 8(DOME)를 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 4.3 ng·d/mL으로 실시예 2(DMME)와 비교하여 7배 이상 높은 수치를 나타내었으며, 유효한 혈중 농도를 유지하는 기간이 실시예 2(DMME)와 비교하여 짧은 것을 확인하였다.
결국, 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르(DMME)는 도네페질 및 도네페질 팔미테이트 보다 더 우수한 방출패턴을 나타내는 것을 알 수 있다. 또한, 도네페질의 지방알콜 에테르 중에서 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르가 초기 방출 농도가 낮고 장기간 서방성을 유지함에 따라, 독성 반응을 비롯한 부작용의 위험을 최소화하면서도, 단회 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있는 우수한 특성을 갖는 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112019035163192-pat00018

  2. 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112019035163192-pat00019

  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 8 내지 12주마다 투여되는 주사용인 것을 특징으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 근육 주사용인 것을 특징으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
  5. 도네페질 유리염기 및 1-(클로로메톡시)테트라데케인을 반응시키는 단계를 포함하는 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 1-(클로로메톡시)테트라데케인은,
    (i) 1-테트라데칸올, 소디움 클로로아세테이트 및 수산화나트륨을 혼합하여, 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 수득하는 단계;
    (ii) 상기 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 2M HCl 수용액과 반응시켜 2-(테트라데실옥시)아세트산을 수득하는 단계; 및
    (iii) 상기 2-(테트라데실옥시)아세트산을 염화티오닐과 반응시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-3-((테트라데실옥시)메톡시)-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘의 제조 방법.
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