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KR101976137B1 - 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR101976137B1
KR101976137B1 KR1020130002490A KR20130002490A KR101976137B1 KR 101976137 B1 KR101976137 B1 KR 101976137B1 KR 1020130002490 A KR1020130002490 A KR 1020130002490A KR 20130002490 A KR20130002490 A KR 20130002490A KR 101976137 B1 KR101976137 B1 KR 101976137B1
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김경수
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김재호
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Abstract

본 발명은 5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드의 난용성을 개선하고 경구 생체 이용률을 증가시키기 위한 두타스테라이드 함유 자가유화 약물전달시스템용 조성물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구용 캡슐제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함함으로써 제제의 크기가 작고 안정성 및 생체 이용률이 우수하다.

Description

두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법{SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM COMPOSITION COMPRISING DUTASTERIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화 약물전달시스템용 조성물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구용 캡슐 제제에 관한 것이다.
아자 스테로이드계 화합물은 중요한 제약학적 활성 화합물 중 하나로, 그 중 특히 5-알파 환원 효소 억제제인 하기 화학식 1의 두타스테라이드(화학명: 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(미국 특허 제5565467호 참조).
Figure 112013002314345-pat00001
미국 특허출원공개 제2009/0069364호에서는 두타스테라이드의 용해도가 에탄올에서 4.4g/100g, 이소프로판올에서 3.06g/100g, 캅물 MCM NF(Capmul MCM NF)에서 2.75g/100g, 프로필렌글리콜에서 1.34g/100g이라고 개시하고 있다.
두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트(AVODART®)로 시판되고 있으며, 아보다트는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품으로 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료제로 사용된다. 그러나, 부형제의 양이 활성성분에 비하여 상대적으로 많아 연질 캡슐의 부피가 커져 복용하기에 불편한 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 오일에 약물을 단순히 녹인 아보다트보다 부피가 작으면서도 우수한 생체이용률을 나타내는 자가유화 약물전달 시스템을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 활성성분인 두타스테라이드에 오일 및 계면활성제를 혼합하여 조성물을 구성하면 수용액 상에서 활성성분이 유화되어 안정한 에멀젼 상태로 존재하게 되고, 가용화가 크게 향상되어 적은 양의 부형제를 사용하여도 기존의 아보다트보다 우수한 생체이용률을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
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삭제
미국 특허 제5565467호 미국 출원공개 제2009/0069364호
따라서, 본 발명의 목적은 수용액 상에서 안정하게 유화되어 안정한 에멀젼 상태로 존재하고 더 적은 부형제의 사용으로도 우수한 생체이용률을 나타내는 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 포함하는 경구용 캡슐 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하며, 조성물 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1중량%, 오일 50 내지 95중량% 및 계면활성제 4 내지 40중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 두타스테라이드의 자가유화 약물전달 시스템(Self-emulsifying drug system)용 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은 상기 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 포함하는 경구용 캡슐 제제를 제공한다.
본 발명의 두타스테라이드 함유 자가유화 약물전달 시스템 조성물은 두타스테라이드 제제에 사용되는 부형제의 양을 줄일 수 있어 제제의 크기를 줄임으로써 복용편리성을 증가시킴과 동시에 수용액 상에서 안정하게 유화되어 안정한 에멀젼 상태로 존재하여 우수한 생체 이용률을 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 1의 조성물 및 대조군의 경구 투여시 비글 견의 생체 이용률을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 4의 조성물 및 대조군의 경구 투여시 랫트의 생체 이용률을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제공한다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 물과 혼합하여 자가유화(self-emulsification)됨으로써 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1중량%, 오일 50 내지 95중량% 및 계면활성제 4 내지 40중량%를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.3 내지 0.6중량%, 오일 70 내지 85중량% 및 계면활성제 14 내지 28중량%를 포함한다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 활성성분으로 사용되는 두타스테라이드는 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 1중량%로 포함되는 것이 바람직한데, 상기 두타스테라이드의 함량이 0.1중량% 미만인 경우에는 상대적으로 부형제의 양이 증가하여 캡슐의 질량이 커져 복용이 불편한 단점이 있고, 1중량%를 초과하는 경우에는 활성성분의 용해가 어렵고 연질캡슐로 만들기 불가능한 문제점이 있다. 또한 두타스테라이드는 1회 투여량이 0.5 mg로 고정되어 있다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 상기 오일은 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 에멀젼을 형성하며 활성성분인 두타스테라이드에 대한 충분한 용해도를 갖는 것으로서, 약제학적으로 허용가능한 오일을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 오일로는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다.
① 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 카프릴/카프르산의 모노- 또는 디-글리세라이드류(상품명: Capmul MCM)
② 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급의 지방산 트리글리세라이드를 사용할 수 있고, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 카프리올)
③ 지방산과 1가 알칸올의 에스테르 화합물, 바람직하게는 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 1가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트; 및
④ 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 오일은 조성물 총 중량을 기준으로 50 내지 95중량% 포함되는 것이 바람직한데, 상기 오일의 함량이 50중량% 미만인 경우에는 주성분을 충분히 녹이지 못하여 침전이 발생할 수 있다는 단점이 있고, 95중량%를 초과하는 경우에는 계면활성제의 사용량이 줄어들어 제제의 유화능력이 떨어진다는 문제점이 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, Capmul MCM 오일을 이용하여 두타스테라이드의 용해도를 조사해본 결과, 두타스테라이드 0.5mg을 녹이는데 필요한 최소의 오일의 양이 32mg으로 측정되었으며 전체 사용되는 오일의 양은 50mg을 초과하여야 함을 알 수 있었다. 다만, 연질캡슐의 크기를 고려할 때 100mg을 넘지 않는 것이 바람직하므로, 본 발명에서는 두타스테라이드 0.5mg을 포함하는 조성물의 경우, 오일의 함량은 50mg 내지 100mg로 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 계면활성제는 오일 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 한다. 본 발명에서는 비이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 비이온성 계면활성제로는 트윈(tween)류, 스판(Span)류, 라브라솔(Labrasol), Brij, Myrj, 폴리옥실 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명: 플루로닉(Pluronic))류, 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글레세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor))류 등을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류는 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴록사머 188 또는 폴록사머 124를 사용할 수 있으며, 상기 치환된 캐스터 오일류는 수소 치환된 캐스터 오일인 HCO-50(PEG50 Hydrogenated caster oil) 또는 폴리옥시에틸 치환된 캐스터 오일(Polyoxyethylated castor oil)인 크레모포어® EL(Cremophor® EL)을 사용할 수 있다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 계면활성제는 조성물 총 중량을 기준으로 4 내지 40중량% 포함되는 것이 바람직한데, 상기 계면활성제의 함량이 4중량% 미만이면 에멀젼의 형성능력이 떨어지며, 40중량%를 초과하면 첨가되는 양에 비해 원하는 효과를 얻기 어렵다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 구성성분의 비율은 중량비율로 두타스테라이드: 오일: 계면활성제가 1: 100-500: 1-100이고, 바람직하게는 1: 160: 60이다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 성상 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 성상 안정화제는 활성 성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 성상의 안정화에 도움을 주어, 제제의 보존 중에도 층분리 및 침전의 발생을 막고 조성의 균일성을 확보할 수 있다.
상기 성상 안정화제는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(상품명: 트랜스큐톨(transcutol)), 디메틸 이소소르비드(상품명: 아라졸브(Arlasolve)), 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 물, 에탄올 또는 글리세린을 사용할 수 있다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물에서 성상 안정화제는 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 3중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 경구 투여용으로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 항산화제를 첨가할 수 있다. 상기 항산화제로는 친유성인 토코페롤 및 디부틸히드록시톨루엔, 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨 및 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 두타스테라이드에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 0.5 mg씩 1일 1회 투여가 통상적이다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는, 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 혼합 및 교반함으로써 균질하게 용해시켜 액상의 형태로 제조할 수 있으며, 필요한 경우 여기에 성상 안정화제를 추가로 첨가하여 혼합 및 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 포함하는 캡슐 제제를 제공한다. 상기 캡슐 제제는 본 발명의 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 캡슐, 바람직하게는 연질 캡슐에 충진시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 두타스테라이드의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은, 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 제조한 큰 부피를 갖는 기존의 아보다트와 비교해볼 때, 0.5mg의 두타스테라이드를 110mg의 오일 및 계면활성제의 혼합물에 용해시켜 제조하여도 수용액 상에서 안정한 에멀젼을 형성하여 높은 용출률을 나타냄으로써 제제의 부피를 크게 감소시켜 환자의 복용 편의성을 크게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 가혹조건에서도 안정성이 뛰어나면서 기존의 아보다트보다 향상된 생체 이용률을 나타낼 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 표 1에 기재된 함량의 두타스테라이드를 Capmul MCM 오일에 용해시킨 후, 표 1에 기재된 나머지 성분을 가해 녹여 자가유화에멀젼 예비농축액(자가유화에멀젼제)을 얻었다.
성 분 함량 (mg/제제)
두타스테라이드 0.5
Capmul MCM 80
HCO-50 30
상기에서 제조된 자가유화에멀젼 예비농축액을 연질 캡슐에 충진하여 캡슐 제제를 제조하였다. 구체적으로, 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제 등을 함유하는 연질캡슐의 제조 성분(1캡슐(65mg)당 젤라틴 41mg, 글리세린 23mg 및 글라이신 0.5mg)을 이용하여 통상의 피막 제조방법에 따라 피막 조성물을 제조하였다. 이어, 일반적으로 사용되는 로타리식 자동 충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 2 라운드(round)에 리본(ribbon) 두께 0.65mm로 하여 상기에서 제조한 자가유화에멀젼 예비농축액을 충전하고, 이를 성형한 후 건조하여 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 2
하기 표 2에 기재된 함량을 이용하여, 두타스테라이드를 Capmul MCM 오일에 용해시킨 후, 나머지 성분을 가해 녹여 자가유화에멀젼 예비농축액(자가유화에멀젼제)을 얻었다.
성 분 함량 (mg/제제)
두타스테라이드 0.5
Capmul MCM 90
HCO-50 20
상기에서 제조된 자가유화에멀젼 예비농축액을 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 연질 캡슐에 충진하여 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 3
하기 표 3에 기재된 성분 및 그에 해당하는 함량을 이용하여 두타스테라이드를 Capmul MCM 오일에 용해시킨 후, 나머지 성분을 가해 녹여 자가유화에멀젼 예비농축액(자가유화에멀젼제)을 얻었다.
성 분 함량 (mg/제제)
두타스테라이드 0.5
Capmul MCM 80
Cremophor EL 30
상기에서 제조된 자가유화에멀젼 예비농축액을 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 연질 캡슐에 충진하여 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 4 내지 8
하기 표 4에 기재된 함량을 이용하여, 두타스테라이드를 Capmul MCM 오일에 용해시킨 후, 나머지 성분을 차례로 가해 녹여 자가유화에멀젼 예비농축액(자가유화에멀젼제)을 얻었다.
함량 (mg/제제) 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
두타스테라이드 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Capmul MCM 100 100 100 100 100
폴록사머 407 10 - - 10 10
폴록사머 188 - 10 - - -
폴록사머 124 - - 10 - -
물 3 3 3 - -
에탄올 - - - 3 -
글리세린 - - - - 3
상기에서 제조된 자가유화에멀젼 예비농축액을 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 연질 캡슐에 충진하여 캡슐 제제를 제조하였다.
비교예 1 내지 7
하기 표 5에 기재된 성분 및 그에 해당하는 함량을 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 캡슐 제제를 제조하였다.
함량 (mg/제제) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
두타스테라이드 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Capmul MCM 80 80 80 80 80 80 80
Labrasol 30 - - - - - -
Tween 80 - 30 - - - - -
Span 20 - - 30 - - - -
Imwitor - - - 30 - - -
Brij - - - - 30 - -
Myrj - - - - - 30 -
Arlasolve - - - - - - 30
시험예 1: 입자 크기 측정 시험
자가유화 약물전달시스템 조성물의 입자크기를 측정하기 위하여 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7에서 얻어진 자가유화에멀젼 예비농축액을 증류수에 100배 희석한 후 입자측정기인 Nanophox(Sympatec, 독일)을 사용하여 유체 내에서의 입자의 유동을 광학적인 방법으로 관찰하는 교차식 광자상관분석(Photon Cross Coreelation spectroscopy, PCCS) 원리로 입자의 크기를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
입자 크기(nm)
실시예 1 14.3 ± 2.1
실시예 2 17.2 ±1.9
실시예 3 18.5 ± 2.4
비교예 1 248.7 ± 17.0
비교예 2 230.7 ± 15.9
비교예 3 228.7 ±11.9
비교예 4 168.9 ± 8.8
비교예 5 80.9 ± 7.4
비교예 6 85.3 ± 6.8
비교예 7 218.8 ± 16.1
상기 표 6의 결과에서 보듯이, 실시예 1 내지 3의 조성물이 비교예들에 비해 훨씬 작은 입자 크기를 나타내어 입자경이 작은 에멀젼이 제조되었음을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 용출 비교 평가
상기 실시예 1 및 3, 및 비교예 1, 3 및 5에서 제조된 자가유화 약물전달시스템 조성물에 대한 용출 특성을 비교 평가하였다.
하기 조건에 따라 두타스테라이드의 HPLC(HITACHI, Model 2000, 일본) 분석 및 용출 시험을 수행하였으며, 용출률(%)을 측정하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다. 이때 대조군으로 아보다트(Avodart)를 이용하였다.
<HPLC 조건>
컬럼: Zorbax SB-phenyl 컬럼(4.6mm x 15mm, 3.5μm)
유속: 1.0 mL/분
컬럼 온도: 40℃
이동상: 아세토니트릴 : 정제수 = 6 : 4 (v/v)
주입량: 100μL
분석파장: 210nm
<용출시험 조건>
시험 방법: 대한약전 8개정의 용출시험법 제2법
시험액: 정제수
시험액 온도: 37.5 ℃
교반속도: 50rpm
용출률(%)
실시예 1 실시예 3 비교예 1 비교예 3 비교예 5 아보다트
15분 81.6 80.2 2.3 1.9 24.4 0
30분 88.6 86.3 3.1 2.1 31.4 0
45분 91.2 90.2 4.5 3.0 34.4 0
상기 표 7의 결과에서 보듯이, 실시예 1 및 3의 조성물이 우수한 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다. 이를 통해 본 발명의 조성물은 난용성 약물인 두타스테라이드를 가용화시켜 용해도를 증가시킴에 따라 높은 생체이용률을 나타낼 것을 기대할 수 있다.
시험예 3 : 안정성 시험
본 발명의 조성물의 안정성을 평가하기 위하여 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 조성물을 가혹 조건(50℃ 및 75%) 하에 보관시킨 후 색의 변화 및 층의 분리, 침전의 생성여부 등을 육안으로 확인하였다.
또한, 두타스테라이드의 유연물질 발생 유무를 확인하기 위하여 제조 후 1개월 및 2개월 후에 일정량의 시료를 취한 뒤 90% 아세토니트릴(ACN)로 희석한 후 하기 조건에 따라 HPLC(HITACHI, Model 2000, 일본) 분석을 수행한 후, 주성분 대비 미지 유연물질의 피크의 백분율을 측정함으로써 두타스테라이드의 유연 물질의 양을 정량하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
<HPLC 조건>
컬럼: Zorbax SB-C18 컬럼(4.6mm x 25mm, 5μm)
유속: 1.0mL/분
컬럼온도: 40℃
이동상: 이동상 A(인산이수소칼륨을 1.3609g을 1,000mL HPLC용 초순수에 용해한 후 10% 인산용액을 사용하여 pH 3.0으로 맞춘 것)와 이동상 B(아세토니트릴: 정제수 = 9 : 1 (v/v))를 농도구배(gradient)법으로 사용
주입량: 10 μL
분석파장: 210 nm
실시예 1 비교예 1
층분리 변화없음 변화없음
침전발생 변화없음 변화없음
색 변화 변화없음 변화없음
유연물질
(주성분대비 미지 유연물질의 백분율) 		1개월 : 없음
3개월 : 없음		 1개월 : 0.2%
3개월 : 0.5%
상기 표 8의 결과와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 가혹 조건 하에서도 안정한 반면, 비교예 1의 경우 육안으로 확인 가능한 변화는 없었으나, 시간에 지남에 따라 미지의 유연물질이 증가하여 안정성에 문제가 있음을 알 수 있었다.
시험예 4: 두타스테라이드의 생체 이용률 비교 평가 시험
실시예 1에서 제조된 캡슐 제제 및 대조 제제로서 현재 시판되는 연질 캡슐 제제인 아보다트(Avodart) 0.5mg을 사용하여 두타스테라이드의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
실험 동물로는 비글 견을 각 군당 5마리씩 총 10마리를 사용하였으며, 전날 14시간 동안 미리 절식된 비글견에 두타스테라이드로서 0.5mg/개체 및 음수 40ml/개체를 경구로 투여시켰다. 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 144, 192 및 240시간 경과 시점에서 채혈하고, 2ml의 혈액을 항응고제(1000 IU/ml, 헤파린, 5 μl)가 들어간 튜브에 요측피정맥으로부터 반복적으로 취하였다. 수득한 혈액 시료는 원심분리(12000 rpm, 2분, Eppendorf)하고, 혈장을 분석시까지 -20℃의 냉동고에 보관하였다. 상기에서 수득한 액을 하기 조건의 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS)를 이용하여 분석하였다.
<LC-MS 조건>
컬럼 : Water Kinetex C18 (2.1 x 50mm, 2.6μm)
이동상 : 아세토니트릴/10 mM 암모늄 포르메이트(0.1% FA) = 85/15(v/v%)
주입용량 : 5 μl
검출 : 터보 이온 분사 이온화 모드(Turbo ion spray ionization mode, positive)
두타스테라이드의 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 분석하였다. 최대 혈중농도(Cmax)와 최대 혈중 농도에서의 시간(Tmax)은 혈중농도 그래프로부터 직접 구하였으며, 투여 후 24시간까지의 혈중농도 곡선 하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식에 따라 계산하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 1에 나타내었다.
구분 AUC *1 Cmax *2 Tmax *3
실시예 1 11017.98 ± 2834.30 148.30 ± 42.73 0.70 ± 0.27
대조 제제 11204.96 ± 4238.70 122.22 ± 43.41 1.90 ± 2.30
*1 : 투여 후 24시간까지의 혈중농도 곡선 하 면적
*2 : 최대 혈중 농도
*3 : 최대 혈중 농도에서의 시간
상기 표 9와 도 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 제제는 대조 제제인 아보다트에 비해 제제의 크기는 더 작으면서, 약 20% 정도 증가된 생체 이용률을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 5: 침전 형성 시험
상기 실시예 4에서 제조된 제제의 정제수, 인공위액(pH 1.2) 및 인공장액(pH 6.8)에 접촉시 침전 생성 유무를 확인하기 위해, 제제 0.1g을 정제수, 인공위액 및 인공장액 각각 10ml에 희석한 후 침전 생성 여부를 육안으로 관찰하여 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
구분 정제수 인공위액 인공장액
실시예 4 침전 생성 않음 침전 생성 않음 침전 생성 않음
상기 표 10의 결과에서 보듯이, 본 발명의 제제는 생체 수용액과 접촉 시 침전을 일으키지 않음을 알 수 있다.
시험예 6: 비교흡수시험
실시예 4에서 제조된 제제 및 대조 제제로서 현재 시판되는 연질 캡슐 제제인 아보다트 0.5mg을 사용하여 경구 투여시 랫트의 생체 이용률 비교시험을 다음과 같이 실시하였다.
실험 동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트(체중 280g, 9주령)를 검체당 각각 4마리씩 사용하였으며, 이때 랫트는 우리 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 랫트용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 랫트는 48시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
시험 제제 또는 대조 제제를 랫트 체중 1kg 당 두타스테라이드 5mg의 양으로 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어 넣어 투여하였고, 투여전과 투여후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10, 24, 48 및 72시간이 경과된 때에 각각 채혈하였다. 이어, 채혈한 혈액 200μl에 내부 스탠다트(Internal standart)로 피나스테라이드(finasteride) 500ppb와 메틸3차-부틸에테르(Methyl tertiary-butyl ether, MtBE) 1ml을 넣은 뒤, 5분간 볼텍싱(vortex)하였다. 상기에서 수득한 액을 13,000 rpm에서 30초간 원심분리하고 상등액을 제거한 뒤 80% 아세토니트릴에 녹여서 하기 조건의 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS)를 이용하여 분석하였다.
컬럼 : Water Kinetex C18 (2.1 x 50mm, 2.6μm)
이동상 : 아세토니트릴/10 mM 암모늄 포르메이트(0.1% FA) = 85/15(v/v%)
주입용량 : 5 μl
검출 : 터보 이온 분사 이온화 모드 (positive)
최대 혈중농도(Cmax)와 최대 혈중 농도에서의 시간(Tmax)은 혈중농도 그래프로부터 직접 구하였으며, 투여 후 24시간까지의 혈중농도 곡선 하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식에 따라 계산하였다. 그 결과를 하기 표 11 및 도 2에 나타내었다.
구분 AUC *1 Cmax *2 Tmax *3
실시예 4 20371.12± 4650.13 937.30± 487.13 2.13± 1.03
대조 제제 15855.15± 6421.90 380.13± 98.63 20.50± 7.0
*1 : 투여 후 24시간까지의 혈중농도 곡선 하 면적
*2 : 최대 혈중 농도
*3 : 최대 혈중 농도에서의 시간
상기 표 11과 도 2로부터, 본 발명에 따라 제조된 제제는 대조 제제인 아보다트에 비해 제제의 크기는 더 작으면서, 약 30% 정도 증가된 생체 이용률을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 액상 조성물을 포함하는 경구용 연질캡슐 제제로서,
    상기 액상 조성물은 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 상기 액상 조성물의 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1 중량%, 오일 70 내지 95 중량% 및 계면활성제 4 내지 28 중량%로 각각 포함하며,
    상기 액상 조성물이 두타스테라이드: 오일: 계면활성제를 1: 100-500: 1-100의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하고,
    상기 계면활성제는 수소 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥실 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하며,
    상기 연질캡슐 제제는 두타스테라이드를 단위제형당 0.5 mg 포함하는 제형인 경구용 연질캡슐 제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물이 조성물 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.3 내지 0.6 중량%, 오일 70 내지 85 중량% 및 계면활성제 14 내지 28 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질캡슐 제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물이 성상 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질캡슐 제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 오일이 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 지방산 트리글리세라이드, 지방산과 1가 알칸올의 에스테르 화합물 및 유리지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질캡슐 제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 성상 안정화제가 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디메틸 이소소르비드, 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질캡슐 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 연질캡슐의 사이즈는 2 라운드인 것을 특징으로 하는, 경구용 연질캡슐 제제.
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