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KR101940341B1 - 약학 조성물 - Google Patents

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KR101940341B1
KR101940341B1 KR1020137029608A KR20137029608A KR101940341B1 KR 101940341 B1 KR101940341 B1 KR 101940341B1 KR 1020137029608 A KR1020137029608 A KR 1020137029608A KR 20137029608 A KR20137029608 A KR 20137029608A KR 101940341 B1 KR101940341 B1 KR 101940341B1
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커스틴 우브나스-모버그
앤더스 칼손
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펩-토닉 메디칼 에이비
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Abstract

본 발명은 옥시토신 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들) 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 신규 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 pH가 낮다. 이러한 분자를 이용한 이전 조성물에 비하여 안정성이 상당히 증가되므로, 본 약학 조성물은 옥시토신에 대하여 예외적으로 적당한 환경을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 의학적 목적을 위해, 예를 들어 갱년기 장애의 치료에서 사용될 수 있다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 비이온성 셀룰로오스 에테르를 기반으로 하는 약학 조성물, 그리고 보다 구체적으로는 옥시토신, 및/또는 이의 단편 및/또는 변형체를 포함하는 이와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 개선된 안정성을 가진다. 옥시토신은, 예를 들어 갱년기 장애 및 암, 특히 이와 연관된 전암 증세의 병태의 치료에 있어서 다양한 치료적 적용이 있는 것으로 당업계에 잘 알려진 천연 펩티드이다.
옥시토신은 분리되어 서열이 분석된 첫 번째 펩티드 호르몬 중 하나이었다. 이는 위치 1번과 6번 사이에서 이황화물 다리를 형성하는 2개의 시스테인 잔기를 가지는 노나펩티드이며, 하기 화학식에 해당한다.
Figure 112013101568188-pct00001
오랫동안 옥시토신에 기인한 유일한 효과는 유즙 배출 및 자궁 수축에 대한 자극 효과이었으나, 지난 수십년간 옥시토신은 중추신경계(CNS) 내에서 폭 넓은 범위의 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 옥시토신이 기억 및 학습 과정의 제어 및 다양한 유형의 행동, 예를 들어 수유, 보행 운동뿐만 아니라 모성행동 및 성행동의 제어에 관여함이 제안된 바 있다. 옥시토신은 또한 심혈관 기능, 체온 조절, 동통 역치 및 체액 평형의 제어뿐만 아니라 상처 치유에 관여하는 것으로 제안된다. 또한 옥시토신이 다양한 면역학적 과정의 제어에 관여된다는 증거도 있다. 또한 옥시토신 주사액은 반복 투여 후 지속적인 효과로 인하여 혈압 강하 및 체중 증가를 야기하는 것이 입증되었다. 중추 자극 물질로서 옥시토신은 포유류의 어미와 자식 사이에서의 상호 작용에 중요한 역할을 한다. 제품은 또한 젊은이에서, 예컨대 이미 신생아 또는 유아에서 생존시 이후의 질환의 진전을 예방하는데 예방제로서 사용될 수 있으며, 상기 질환은 태생기 동안 스트레스 상태에 좌우된다. 이와 같은 상태로는 심장/혈관 질환, 예를 들어 뇌졸중, 심장 경색, 고혈압 및 당뇨일 수 있다. 인체에서 옥시토신은 시상하부의 실방핵(PVN) 및 시삭상핵(SON)에서 생성된다. 또한 옥시토신은 이들 핵에서 생성되는 바소프레신과 단지 2개의 아미노산만이 상이하다. SON 및 PVN의 대세포 옥시토신 뉴런은 뇌하수체 후엽으로 옥손(oxon)을 보내며, 상기 뇌하수체 후엽으로부터 옥시토신이 순환계로 방출된다. PVN에서 비롯하는 소세포 뉴런은 CNS 내 여러 부분으로 뻗어 있다. 옥시토신 생성 세포는 콜린성, 카테콜아민성, 세로로닉성 뉴런뿐만 아니라 펩티드성 뉴런에 의해 자극된다. 뇌 외부의 다른 조직, 예를 들어 자궁, 난소, 고환, 흉선, 부신 수질 및 췌장 중 옥시토신의 존재가 입증되었으며, 옥시토신은 이들 기관에서 국소적 영향을 발휘하는 것이 제안된다. 뇌 영역으로 및 순환계로 옥시토신의 동시 분비는 일부 자극, 예를 들어 흡유에 대한 반응으로 일어나지만, 기타 다른 자극은 별개의 옥시토신성 뉴런의 활성화를 야기하여 뇌 또는 뇌하수체에서 종료시킬 수 있다.
셀룰로스 에테르는, 재생가능한 재료이며, 유기 자연에서 가장 일반적인 화학물질 화합물인 셀룰로스의 이름을 따서, 이를 근거로 하여 명명한 것이다. 시장에서 입수가능한 셀룰로스 에테르의 범위는 이온성 및 비이온성 둘 다 폭이 넓으며, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 있다.
셀룰로스 에테르는 다양한 적용, 예를 들어 식품, 페인트, 유회수, 종이, 화장품, 약품, 접착제, 인쇄, 농업, 세라믹, 직물, 세제 및 건축 자재에서 첨가제로서 사용된다. 셀룰로스 에테르는 이들 적용에서 제품 품질을 개선시키며, 상이한 제품, 예를 들어 분산 페인트, 시추 이수, 아이스크림, 정제 코팅, 벽지용 풀 및 타일 접착제에서 증점제, 수분 보유제, 현탁화 보조제, 보호 콜로이드, 필름 형성제 또는 열가소성 수지로서 작용한다.
비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(또한 하이프로멜로스라고도 함) 및 메틸하이드록시에틸셀룰로스는, 증점시키고, 결합하며 수분을 보유하는 능력뿐만 아니라 유화시키고 입자를 현탁시키며 필름을 형성하는 자체의 능력으로 인하여 제약 산업에서 광범위하게 사용된다. 비이온성 셀룰로스 에테르에 대한 추가 정보는 예컨대 WO92/09307호에서 찾아볼 수 있다.
옥시토신의 펩티드 구조는 옥시토신을 분해에 취약하게 하며, 옥시토신을 포함하는 약학 조성물이 상당한 분해 및/또는 응집에 의하여 옥시토신의 생물학적 기능을 손실하는 것을 피하기 위하여 차가운 환경(약 4℃)에서 저장되어야 한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 예를 들어, 주사/주입을 위한 옥시토신의 농축 수용액인 Syntocinon® Novartis)는 일반적으로 2℃ 내지 8℃에서 보관되어야 하는 것이 권고된다. 이 제품에 대한 25℃에서의 유통 기한은 3개월로 제한된다. 다른 예로는 Syntocinon® 코스프레이가 있으며, 이는 또한 2℃ 내지 8℃에서 보관되어야 한다. 이들 수성 제형은 완충제, 방부제, 산, 염, 조용매 및 기타 다른 수용성 첨가제를 포함하지만, 겔화제는 포함하지 않는다.
이온성 겔화제인 소듐 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 포함하는 옥시토신을 이용한 이전의 제형은 옥시토신에 대하여 적당한 환경을 제공하지 않는 것으로 나타났다. 이는 예를 들어 본 출원의 실험 부분에서 설명되어 있다.
따라서, 옥시토신을 포함하는 이전 약학 조성물과 연관된 문제점을 고려하여, 당업계에서는 옥시토신의 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공함으로써 당업계에서의 단점 중 일부를 극복 또는 적어도 완화시키는 필요성이 존재한다. 이와 같은 약학 조성물은 예를 들어 실온에서의 더 편리한 보관을 가능하게 할 것이며, 또한 장기간 동안 자체의 생물학적 활성을 유지할 것이다.
상기에서 제기된 문제점들은 이제 본 발명에 의해 해결되었으며, 본원에서 추가로 설명한다.
따라서, 본 발명은 옥시토신, 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르를 포함하는 새로운 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 pH가 약 3 내지 4 사이의 범위 내에 있다.
놀랍게도 중성의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)는 약학 조성물에서 옥시토신의 안정성을 상당히 개선시키며, 이에 의하여 약학 조성물에 우수한 약학적 용도를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따르거나 또는 본원의 다른 부분에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
비이온성 셀룰로스 에테르의 안정화 효과는 pH가 낮은, 예를 들어 약 3 내지 4 사이의 범위 내, 예를 들어 약 3 내지 3.5 사이의 범위 내인 상기 약학 조성물에 의해 추가로 뒷받침된다. 이는 이와 같은 약학 조성물에 존재할 때 이전에 가능했던 것보다 실온에서 장기간 동안 옥시토신을 보관할 수 있게 할 것이다. 더 생물학적으로 활성인 물질이 전 시간 동안 내내 이와 같은 약학 조성물 중에 존재하므로, 이와 같은 약학 조성물 중 옥시토신 펩티드에 유리한 환경은 또한 옥시토신의 생물학적 활성에 긍정적으로 영향을 미침으로써 이의 치료적 시킬 것이다.
따라서, 본 발명은 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열 번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 pH가 약 3 내지 4 사이의 범위 내, 예를 들어 약 3 내지 3.5이거나, 또는 본원의 다른 곳에서 예시된 바와 같을 수 있고, 여기서 옥시토신 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)의 안정성은 개선된다. 차가운 환경에 항상 보관할 필요가 없고 이에 의하여 취급이 더 용이한, 옥시토신을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것은 당업계에서 오래 느꼈던 필요성이었으므로, 옥시토신을 안정화시키는 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 HPMC의 능력은 이전에 알려져 있지 않은 것으로서 매우 바람직하다.
본 발명은 또한 예를 들어 질 위축의 치료에 있어서, 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 바와 같은 옥시토신, 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들) 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르의 용도에 관한 것이며, 갱년기 장애, 예를 들어 질 위축의 치료를 위하여 상기 약제는 pH가 약 3 내지 4 사이의 범위에 있다. 추가로, 본 발명은 상기 약학 조성물을 제조하는 방법뿐만 아니라 본 발명에 따른 약학 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
“옥시토신”, “옥시토신 펩티드” 및/또는 “옥시토신 분자”가 본원에서 지칭될 때마다, 이는 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2의 일반식에 따라 본원에서 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들), 또는 본원에 언급된 바와 같은 임의의 기타 다른 변형체 및/또는 단편뿐만 아니라 이의 유사체 및/또는 상동체를 포함한다. 옥시토신 분자/펩티드의 단편, 변형체 또는 상동체를 구상할 때마다, 이와 같은 변형체, 단편 또는 상동체는 옥시토신 분자 자체(서열번호 1)와 비슷한 생물학적 활성을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 예로서, 실제 물질의 활성을 나타내는 시험을 실행함으로써, 예컨대 WO0178758호(실시예 1)에 기술된 바와 같이 이중 맹검 교차 무작위화 프로토콜을 실행함으로써 물질이 옥시토신 활성을 가지고 있는지를 나타낼 수 있다.
따라서, 본원에서 지칭된 바와 같은 옥시토신의 “변형체”는, 일부 아미노산 위치가 이와 같은 위치에서 기타 다른 아미노산, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 천연 또는 비천연 아미노산(들)을 도입합으로써 변경될 수 있거나, 펩티드의 어느 하나의 말단에 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산(들)을 첨가함으로써 연장될 수 있다는 점에서, 옥시토신 분자에 비하여 자체의 아미노산 구조에 변화가 있는 펩티드를 말한다. 추가로, 기타 다른 구조적 변형, 예를 들어 합성 변형은 또한 본원에서 지칭된 바와 같은 본 발명의 펩티드에 대하여 실행될 수도 있다. 상기 “변형체”는 옥시토신과 유사한 생물학적 활성을 여전히 유지하고, 상기 옥시토신 변형체는 또한 본 발명에 따른 약학 조성물에 존재함으로써 안정화된다.
또한, 본원에서 지칭되는 바와 같은 옥시토신의 “단편”은 옥시토신의 아미노산 서열의 일부를 포함하는 펩티드이지만, 여기서 하나 이상의 아미노산은 아미노산 말단(들) 중 하나 또는 둘 다로부터 제거될 수 있다. 이러한 용어는 또한 서열번호 2에 정의된 바와 같은 옥시토신 변형체의 단편을 말하며, 따라서 이는 또한 서열번호 2로 제시되는 바와 같은 펩티드의 임의의 단편이 본 발명에 의해 포함된다는 것을 의미한다.
“pH 조절제”는 예를 들어 액체 제제, 예를 들어 수성 액체인 임의의 제제이며, 이는 상기 약학 조성물의 pH를 조절하고/조절하거나 유지할 수 있고, 상기 pH는 대략적으로 선택된 범위로 유지되며, 선택된 범위는 본원에 예시되어 있다. 이와 같은 pH 조절제는 예를 들어 완충제, 예를 들어 시트르산, 락트산 또는 인산 완충제일 수 있다. “완충제”는 자체의 산도 또는 알칼리도에 있어서 변화가 일어나지 않고 따라서 자체의 pH를 안정화시키는, 용액에 첨가되는 이온성 화합물, 보통 약산 또는 약염기의 염이다. 완충제 용액은 이와 같은 화합물을 함유하는 용액이다. pH 조절제의 기타 다른 예로는 유기 및 무기 산과 염기, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 인산, 염산 및 수산화나트륨이 있다.
옥시토신은 분해 및/또는 응집으로 인한 문제점을 겪으며, 상기 문제점은 자체의 생물학적 활성을 손실하는 것을 피하기 위하여 옥시토신을 포함하는 약학 조성물을 차가운 환경에서 보관하는 것을 바람직하게 하는 것으로 알려져 있다. 놀랍게도, 이제 pH가 낮으면서, 상기 옥시토신 분자에 대한 약학적 담체로서 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르를 활용함으로써 안정성이 개선된, 서열번호 1 및 서열번호 2에 설명된 바와 같은 옥시토신 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따르거나, 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물의 개선된 안정성을 말할 때, 이는 생물학적 물질, 즉 옥시토신 및/또는 본원에서 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)의 안정성이 개선된 것이다. 따라서 이에 의하여, 옥시토신 물질의 너무 많은 분해 및/또는 응집, 또는 기타 다른 구조적 변화를 피함으로써, 본원에서 제시된 바와 같은 약학 조성물의 생물학적 활성 및 치료적 효과가 개선될 것이다.
임의의 구체적인 이론에 의해 제한됨 없이, 비하전된 분자인 비이온성 셀룰로스 에테르는 옥시토신 분자, 즉 상기 옥시토신 분자에 의한 불필요한 간섭을 피함으로써 옥시토신 분자를 안정화시키는 것으로 보인다. 또한, 적당한 pH, 예를 들어 약 3 내지 4 사이의 범위 내의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5 사이의 범위 내의 pH의 사용은 비이온성 셀룰로스 에테르의 옥시토신에 대한 안정화 효과에 추가로 기여한다. 따라서, 다시 구체적인 이론에 의해 제한되는 것을 원하지 않지만, 낮은 pH는 옥시토신 자체를 안정화시키는 것으로 보일 뿐만 아니라, 조성물의 비이온성 셀룰로스 에테르 일부에 대하여 유리하다.
이와 함께, 이는 약학적 용도를 위한 우수한 조성물을 제공하며, 본원에 예시된 바와 같은 옥시토신 및/또는 이의 변형체 및/또는 단편의 생물학적 및/또는 치료적 활성이 증가되고 지속될 것이다. 이러한 약학 조성물은 또한 항상 차가운 환경에서 보관할 필요가 없지만, 대신 더 편리하게 예컨대 사용 또는 보관 동안 실온에서 여전히 자체의 생물학적 활성을 계속 유지할 수 있는 자체의 개선된 안정성으로 인하여 사용자가 취급하기에 더 용이하다.
본 발명의 약학 조성물에서 옥시토신 분자에 대한 비이온성 셀룰로스 에테르의 안정화 효과는 기타 다른 사용된 약학적 담체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스(CMC)와 대조적이며, 이 제형에서 옥시토신은 더 빠르게 분해하고/분해하거나 응집하는 것으로 나타났다(예를 들어, 실험 부분의 비교예를 참조함). 구체적인 이론에 의해 제한됨 없이, 이는 CMC 중합체가 음으로 하전되어 있어 옥시토신 펩티드와 불리하게 상호작용할 수 있는 폴리음이온으로서 간주될 수 있다는 사실로 인한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명은
a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 이의 염; 및
b. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르;
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며,
여기서, 서열번호 2는
X1-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-NH2이고,
X1은 Cys 및 없음(nothing)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는 Tyr, Phe 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 Ile, Val, Hoph, Phe, Cha 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X4는 Gln, Ser, Thr, Cit, Arg 및 Daba로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 Pro 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X6은 Ile, Leu, 없음, Val, Hos, Daba, Thr, Arg 및 Cit로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X7은 Gly, 없음 및 Ala로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X8은 Gly 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 약학 조성물은 pH가 약 3 내지 약 4 사이의 범위 내이다.
본 발명에 대한 하나의 양태에서, X1이 Cys이라면 X1과 Cys 사이에 이황화물이 형성된다.
따라서, 화학식 I에서 X1이 시스테인(Cys)일 때 X1의 티올기는 아스파라긴(Asn)과 X5 사이에 위치한 시스테인의 티올기와 이황화물을 형성하고, 이에 의하여 화학식 Ia의 사이클릭 구조를 형성할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
[화학식 Ia]
Figure 112013101568188-pct00002
추가의 양태에서, 옥시토신(서열번호 1) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 여기서 상기 악학 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이, 예를 들어 약 3 내지 3.5 사이의 범위 내이거나, 또는 본원의 다른 곳에 예시된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 비이온성 셀룰로스 에테르 및 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 본원에 제시된 바와 같은(서열번호 2) 이의 변형체 및/또는 단편뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 pH 조절제로 이루어진 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 pH가 약 3 내지 4 사이의 범위, 예를 들어 약 3 내지 약 3.5 사이의 범위 내이다. 하나의 양태에서, 상기 약학 조성물은 옥시토신(서열번호 1), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 및 pH 조절제로 이루어져 있으며, 여기서 상기 약학 조성물은 pH가 약 3 내지 4 사이의 범위, 예를 들어 약 3 내지 약 3.5 사이의 범위 내이거나, 또는 본원의 다른 곳에 예시된 바와 같다. 하나의 양태에서, 상기 pH 조절제는 완충제, 예를 들어 시트르산 또는 락트산 완충제이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 약학 조성물은 옥시토신, 즉 서열번호 2에서 X1이 Cys이고, X2가 Tyr이며, X3이 Ile이고, X4가 Gln이며, X5가 Pro이고, X6이 Leu이며, X7이 Gly이고, X8이 없는 경우(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2)(서열번호 1)를 포함한다.
상기 약학 조성물의 옥시토신의 하나 이상의 변형체(들) 및/또는 단편(들)(서열번호 2)은 또한,
메소토신: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2(서열번호 3)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Ile이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
이소토신: Cys-Tyr-Ile-Ser-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2(서열번호 4)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Ser이며, X5는 Pro이고, X6은 Ile이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
아네토신: Cys-Phe-Val-Arg-Asn-Cys-Pro-Thr-Gly-NH2(서열번호 5)
(X1은 Cys이고, X2는 Phe이며, X3은 Val이고, X4는 Arg이며, X5는 Pro이고, X6은 Thr이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
바소토신: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2(서열번호 6)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Arg이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
바소프레신: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2(서열번호 7)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Phe이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Arg이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-NH2(서열번호 8)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5 내지 X8은 없음);
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-NH2(서열번호 9)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6 내지 X8은 없음);
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-NH2(서열번호 10)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7 및 X8은 없음);
Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(서열번호 11)
(X1은 없고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(서열번호 12)
(X1 및 X2는 없고, X3은 Ile이며, X4는 Gln이고, X5는 Pro이며, X6은 Leu이고, X7은 Gly이며, X8은 없음);
Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(서열번호 13)
(X1 내지 X3은 없고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-NH2(서열번호 14)
(X1 및 X2는 없고, X3은 Ile이며, X4는 Gln이고, X5는 Pro이며, X6 내지 X8은 없음);
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-Gly-NH2(서열번호 15)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Ile이고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Gly이고, X8은 Gly임);
Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Leu-NH2(서열번호 16)
(X1 내지 X3은 없고, X4는 Gln이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Leu이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Val-Thr-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(서열번호 17)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Val이고, X4는 Thr이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Hoph-Thr-Asn-Cys-Pro-Val-Gly-NH2(서열번호 18)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Hoph이고, X4는 Thr이며, X5는 Pro이고, X6은 Val이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Phe-Cit-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(서열번호 19)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Phe이고, X4는 Cit이며, X5는 Pro이고, X6은 Leu이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Cha-Arg-Asn-Cys-Pro-Hos-Ala-NH2(서열번호 20)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Cha이고, X4는 Arg이며, X5는 Pro이고, X6은 Hos이며, X7은 Ala이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Val-Daba-Asn-Cys-Pro-Daba-Ala-NH2(서열번호 21)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Val이고, X4는 Daba이며, X5는 Pro이고, X6은 Cit이며, X7은 Ala이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Hoph-Daba-Asn-Cys-Pro-Cit-Ala-NH2(서열번호 22)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Hoph이고, X4는 Daba이며, X5는 Pro이고, X6은 Cit이며, X7은 Ala이고, X8은 없음);
Cys-Tyr-Phe-Arg-Asn-Cys-Pro-Val-Ala-NH2(서열번호 23)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Phe이고, X4는 Arg이며, X5는 Pro이고, X6은 Val이며, X7은 Ala이고, X8은 없음); 및
Cys-Tyr-Cha-Cit-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2(서열번호 24)
(X1은 Cys이고, X2는 Tyr이며, X3은 Cha이고, X4는 Cit이며, X5는 Pro이고, X6은 Arg이며, X7은 Gly이고, X8은 없음);
의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
따라서 하나의 양태에서, 본 발명은 약학 조성물에 관한 것이며, 옥시토신의 상기 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)는 서열번호 3 내지 서열번호 24에 해당하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 물질에서 비천연 아미노산은 다음의 구조를 가진다:
사이클로헥실알라닌(본원에서 Cha로 지칭됨)
Figure 112013101568188-pct00003
호모페닐알라닌(본원에서 Hoph로 지칭됨),
Figure 112013101568188-pct00004
시트룰린(본원에서 Cit로 지칭됨),
Figure 112013101568188-pct00005
디아미노부티르산(본원에서 Daba로 지칭됨), 및
Figure 112013101568188-pct00006
호모세린(본원에서 Hos로 지칭됨)
Figure 112013101568188-pct00007
.
서열번호 2에서 위치가 “없음”인 것으로 언급되는 경우, 이는 항목(문자, 원자 또는 기) 사이에 단일 결합을 나타내는 것을 의미한다.
옥시토신의 기타 다른 변형체, 예를 들어 옥시토신, 메소토신, 이소토신, 및/또는 아네토신의 자연적으로 생성되거나 인공적으로 변형된 변형체, 유사체, 및/또는 유도체는 또한 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있다. 이와 같은 변형체는 이들 호르몬에서 적어도 하나의 아미노산의 첨가, 삽입, 제거, 또는 치환에 의해 얻어질 수 있다. 기타 다른 물질은 전구체, 대사물질, 예를 들어 대사 유도체, 예컨대 동일한 특성을 나타내는 본원에 언급된 물질의 대사 분해 생성물, 작용제, 또는 유사체를 포함한다.
대사 유도체 또는 대사 분해 생성물은, 하나 이상의 아미노산이 카르복시 말단 또는 아미노 말단 중 어느 하나 또는 카르복시 말단과 아미노 말단 둘 다로부터, 예를 들어 각각의 말단으로부터 1개 내지 3개의 아미노산이 제거된, 예컨대 옥시토신, 메소토신, 이소토신, 및 아네토신과 같은 9개의 아미노산을 가지는 펩티드와 같은 옥시토신일 수 있다. 임의의 양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 아미노산, 즉 Gly만, Gly과 Leu, 또는 Gly, Leu과 Pro이 카르복시 말단으로부터 제거될 수 있다. 바람직하게 1개, 2개 또는 3개의 아미노산, 즉 Cys만, Cys과 Tyr, 또는 Cys, Tyr과 Ile이 아미노 말단으로부터 제거될 수 있다.
임의의 양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 아미노산, 즉 Gly만, Gly와 Leu, 또는 Gly, Leu과 Pro이 카르복시 말단으로부터 제거될 수 있으며, 1개, 2개 또는 3개 아미노산, 즉 Cys만, Cys과 Tyr, 또는 Cys, Tyr과 Ile이 아미노 말단으로부터 제거될 수 있다. 이들 변형체는 옥시토신, 메소토신, 이소토신 또는 아네토신의 유사체인 것이 면역학적 방법, 예컨대 RIA(방사면역측정법), IRMA(방사 분석의 방법), RIST(방사선면역흡착 검사), 및 RAST(방사선알레르기흡착 검사)에 의해 확인될 수 있다. 본 발명은 또한 옥시토신과 서열 동일성이 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%인 옥시토신의 변형체를 포함하며, 상기 변형체는 본원에 정의된 바와 같이 옥시토신 활성을 나타낸다.
아네토신은 문헌[Oumi T. Ukena K, Matsushima O, Ikeda T, Fujita T, Minakata H, Nomoto K, Annetocin: an oxytocin-related peptide isolated from the earthworm, Eisenia foetida, Biochem Biophys Res Commun 1994, January 14; 198(1); 393-399]에 기술된 바와 같이 지렁이로부터 분리된다.
또한 컴퓨터 시뮬레이션에 의해 옥시토신 활성을 가지는 새로운 화합물을 형성할 가능성도 있다. 컴퓨터 시뮬레이션을 위한 방법은 예컨대 EP 제0660210호 A2에 기술된 바와 같이 당업자에 의해 알려져 있다.
본 발명은 또한 옥시토신 또는 D-형 및 L-형 둘 다로 이의 변형체뿐만 아니라 이의 라세미체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 임의의 양태에서, 본 발명은 L-형에 관한 것이다. 이의 펩티드 서열의 역전에 의해, D-형은 L-형으로 전환될 수 있다. 이들 및 상기 펩티드는 예컨대 문헌[Merrifield, P. B., "Solid Phase Synthesis", Angew. Chemie, 1985, No. 97, p. 801]에 따라서 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 상황에서 옥시토신의 효과를 확장 또는 강화시키는 물질을 함유할 수 있다. 이와 같은 물질은 옥시토신의 방출 및/또는 옥시토신 수용체, 예를 들어 에스트로겐, 또는 [알파]2-작용 효과를 가지는 약물, 예를 들어 클로니딘의 구성원 또는 친화도를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것임을 주목하여야 한다. 화합물의 염의 예로는 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염이 있다.
표현 “약학적으로 허용가능한 산 부가 염”은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 산 부가 염, 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 옥시토신의 임의의 기타 다른 변형체 및/또는 단편인 것으로 의도된다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속 염, 예를 들어 소듐 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로겐설페이트가 있다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 유기산의 예로는 모노카르복실산, 디카르복실산 및 트리카르복실산이 있다. 이와 같은 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이 있다. 이와 같은 염은 수화 형태 또는 무수 형태일 수 있다. 이들 화합물의 산 부가 염은 일반적으로 수용성 및 상이한 친수성 유기 용매이며, 이의 유리 염기 형태에 비하여 일반적으로 더 높은 녹는점을 나타낸다.
표현 “약학적으로 허용가능한 염기 부가 염”은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염, 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 옥시토신의 임의의 기타 다른 변형체 및/또는 단편인 것으로 의도된다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기의 예로는 알칼리 및 알칼리토금속 수산화물 및 탄산염, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 암모니아가 있다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기의 예로는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린이 있다. 일염기 또는 이염기 염은 이와 같은 화합물로 형성될 수 있다. 이들 화합물의 염기 부가 염은 일반적으로 수용성 및 상이한 친수성 유기 용매이며, 이의 유리 염기 형태에 비하여 일반적으로 더 높은 녹는점을 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물의 비이온성 셀룰로스 에테르는 셀룰로스를 기반으로 하며, 이는 화학적으로 변형되어 셀룰로스 골격 상에 다양한 기의 치환에 의해 수중 용해성을 달성한다. 치환기는 중성 pH에서 수중 용해될 때 어떠한 전하도 가지지 않는 것을 특징으로 한다.
비이온성 셀룰로스 에테르의 특성은 분자량(예컨대, 중합도), 치환기의 유형에 의해 그리고 또한 분자를 따르는 치환기의 수 및 분포에 의해 결정된다. 따라서, 약학 조성물에 존재하는 옥시토신 및/또는 이의 단편 및/또는 변형체에 따라서, 비이온성 셀룰로스 에테르는 다양한 특성을 가질 수 있으며, 우세한 상황에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 셀룰로스 에테르는 비이온성이며, 여기서 알킬기 및/또는 하이드록시알킬기는 에테르 결합에 의한 무수 글루코스 단위에 부착되고, 이는 하이드록시알킬알킬셀룰로스를 형성하며, 여기서 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서의 사용을 위한 대표적인 셀룰로스 에테르로는 메틸 셀룰로스(MC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로스(HEMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로스(HEEC), 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)가 있다. 이들 중합체는 비극성(예컨대, 메틸) 또는 약간 극성(예컨대, 하이드록시에틸)인 치환기를 가지며, 상기 치환기는 친수성 셀룰로스 골격과 함께 양친매성 중합체를 제공한다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르가 MC, HPMC, HEEC, HEMC 및/또는 HPC 중 하나 이상으로부터 선택되거나 본원에 추가로 예시된 바와 같은 것인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 하나의 양태에서, 상기 비이온성 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)이다.
본 발명에 따르고 본원에 정의된 바와 같은 모든 실시형태 및 이의 양태에 적당한 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 4.5 사이, 예를 들어 약 3.5 내지 약 4.5 사이, 약 3.5 내지 4 사이, 약 3 내지 4 사이, 약 3 내지 3.5 사이, 약 3 내지 3.1 사이, 약 3 내지 3.2 사이, 약 3 내지 3.3 사이, 약 3 내지 3.4 사이, 약 3 내지 3.6 사이, 약 3 내지 3.7 사이, 약 3 내지 3.8 사이, 약 3 내지 3.9 사이, 약 3.1 내지 3.2 사이, 약 3.1 내지 3.3 사이, 약 3.1 내지 3.4 사이, 약 3.1 내지 3.5 사이, 약 3.1 내지 3.6 사이, 약 3.1 내지 3.7 사이, 약 3.1 내지 3.8 사이, 약 3.1 내지 3.9 사이, 약 3.2 내지 3.3 사이, 약 3.2 내지 3.4 사이, 약 3.2 내지 3.5 사이, 약 3.2 내지 3.6 사이, 약 3.2 내지 3.7 사이, 약 3.2 내지 3.8 사이, 약 3.2 내지 3.9 사이, 약 3.3 내지 3.5 사이, 약 3.3 내지 3.6 사이, 약 3.3 내지 3.7 사이, 약 3.3 내지 3.8 사이, 또는 약 3.3 내지 4 사이의 범위에 있을 수 있다. 이들 값은 정확한 것이 아니며, 이는 이들 값이 제공되는 값 근처에서 약간 변화할 수 있음을 의미하는 것임을 주목하여야 한다.
본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물의 pH는 상기 약학 조성물에 pH 조절제, 예를 들어 완충제를 첨가함으로써 조절될 수 있다. 본 발명의 내용에서, 상기 완충제는 락트산 완충제, 시트르산 완충제, 인산 완충제, 또는 이의 혼합물일 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 첨가되는 완충제의 농도는 수용액 중 약 20mM 내지 100mM 사이, 예를 들어 약 25mM 내지 100mM 사이, 또는 약 25mM 내지 50mM, 약 25mM 내지 75mM, 또는 약 50mM 내지 70mM일 수 있으나, 이로 한정되지 않는다. 이들 값은 정확한 것이 아니며, 이는 이들 값이 제공되는 값 근처에서 약간 변화할 수 있음을 의미하는 것임을 주목하여야 한다. 본 발명에 따른 약학 조성물에서 필요로 하는 pH 및 사용되는 완충제에 따라서, 완충제의 농도는 상기에 따라서 다양할 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 약학 조성물은, 선택적으로 완충제, 기타 다른 pH 조절제 또는 본원에 예시된 바와 같은 추가적인 성분, 예를 들어 방부제, 예를 들어 벤조산과 조합하여, 옥시토신(서열번호 1) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다. 하나의 양태에서, 옥시토신 및 HPMC의 상기 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이, 예를 들어 약 3 내지 3.5, 약 3.1 내지 3.6, 또는 약 3 내지 3.8의 범위 내에 있거나, 또는 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
본원에 따른 약학 조성물에 있어서, 옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 단편 및/또는 변형체의 농도는 본원에 정의된 바와 같은 전체 약학 조성물의 약 0.1mg/g 내지 1.5mg/g 사이, 예를 들어 약 0.5mg/g 내지 약 1.5mg/g, 약 0.5mg/g 내지 약 1mg/g, 약 0.5mg/g 내지 약 1.2mg/g, 약 0.2mg/g 내지 약 0.5mg/g, 약 0.1mg/g 내지 약 0.8mg/g, 또는 약 0.2mg/g 내지 약 1.2mg/g일 수 있다.
본원에서, mg/g은 사용될 약학 조성물을 고려하여, mg/ml와 거의 동등한 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 단편 및/또는 변형체의 농도는 본원에 정의된 바와 같은 전체 약학 조성물의 약 0.1mg/ml 내지 1.5mg/ml 사이, 예를 들어 약 0.5mg/ml 내지 약 1.5mg/ml, 약 0.5mg/ml 내지 약 1mg/ml, 약 0.5mg/ml 내지 약 1.2mg/ml, 약 0.2mg/ml 내지 약 0.5mg/ml, 약 0.1mg/ml 내지 약 0.8mg/ml, 또는 약 0.2mg/ml 내지 약 1.2mg/ml일 수 있다. 따라서, 이는 전체 약학 조성물의 1ml가 0.1mg/ml 내지 1.5mg/ml 사이의 옥시토신을 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약 1mg/g 옥시토신, 약 25mM 시트르산 또는 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 그리고 선택적으로 약 1mg/g 벤조산을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약 0.9mg/g 옥시토신, 약 1.1mg/g 벤조산, 그리고 약 25mM 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다.
상기에서 기술된 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이, 예를 들어 약 3 내지 약 3.5 또는 약 3.1 내지 약 3.6 또는 약 3.2 내지 약 3.5의 범위 내에 있거나, 또는 본원에 추가로 예시된 바와 같다.
적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)의 농도는, 본원에 제시된 바와 같이 약학 조성물의 pH 조절제, 예를 들어 완충제에 대하여 제공되며, 예컨대 25mM 완충제 중 2 중량% 또는 3 중량% 비이온성 셀룰로스 에테르가 상기 완충제에 존재하는 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르의 양으로 인하여 특정한 점도를 제공한다. 따라서, 비이온성 셀룰로스 에테르의 농도는 상기 완충제, 또는 기타 다른 pH 조절제 중 중량%(wt%)로 제시된다. 전체 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물에 치료적 물질(옥시토신 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들))의 첨가로 인하여 비이온성 셀룰로스 에테르의 양은 다소 적다.
옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)의 농도는 전체 약학 조성물, 즉 완충제 및 비이온성 셀룰로스 에테르, 및 선택적으로 기타 다른 첨가제, 예를 들어 방부제에 대하여 제공된다. 따라서, 1mg/g 옥시토신은 전체 약학 조성물의 1g에 1mg 옥시토신이 존재함을 의미한다. 추가로, 본원에서 앞서 언급된 바와 같이, 1mg/ml은 전체 약학 조성물의 1ml에 1mg의 옥시토신이 존재함을 의미한다.
본 발명의 내용에 있어서, 옥시토신, 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 필요로 하는 개체에 투여되는 옥시토신, 및/또는 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)의 투약 형태는 약 50IU 내지 600IU 사이, 예를 들어 약 100IU, 200IU, 250IU, 300IU, 350IU 또는 400IU 의 옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 포함할 수 있다. 옥시토신의 1국제 단위(IU)는 순수한 펩티드 약 1,67마이크로그램의 등가물이다. 따라서, 옥시토신 겔 1g, 즉 400IU의 조성물은 약 0.67mg/g(Ph Eur)과 동등하다.
본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은, 약제로서의 용도를 위하여 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를, 선택적으로 완충제, 기타 다른 pH 조절제 및/또는 본원에 예시된 바와 같은 추가적인 성분, 예를 들어 방부제, 예를 들어 벤조산과 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이와 같은 약학 조성물은 pH가 본원에 예시된 바와 같은 범위 내에 있다. 본 발명의 조성물의 의학적 용도의 예로는 질에서의 사용, 예를 들어 질 위축을 위한 것이다. 이와 같은 옥시토신의 의학적 용도는 본 발명자들에 의하여 WO0178758호에서 나타내어져 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 유용한 옥시토신의 기타 다른 의학적 용도의 예로, 본 발명자들은 WO02102832호, WO02067974호, WO03017922호, WO0018424호, WO9843661호, WO9843662호, 및 WO9843660호를 언급한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 특허 문헌 중 임의의 것에 예시된 바와 같은 의학적 용도를 위한 본원에 제시된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의미에 따른 약학 조성물이 이와 같은 질환 상태의 치료에 있어서의 사용에 적당한 경우, 예를 들어 국소적 치료가 이와 같은 질병 상태의 치료에 적당한 경우, 이와 같은 의학적 용도는 예컨대 유스타시스(eustasis), 동일계내 암 및 자궁경부염, 염증, 세포 재생, 상처 치유, 선호성을 형성하는 것, 그리고 용납을 형성하는 것, 그리고 통증의 치료를 위한 것이다.
표현 “유스타시스”는 정신생리학적 상태, 즉 정신학적 상태와 생리학적 상태의 조합을 말한다. 정신학적 상태는 예를 들어 모유 양육 동안, 신뢰와 같은 침착하고 긍정적인 사회적 상호작용으로 특징지어진다. 생리학적 상태는 근육 이완, 저하된 심혈관계 반응 및 향상된 위장 활성으로 특징지어진다. 게다가, 맥박수 및 혈압은 낮고, 건강하며 안정된 수준으로 유지되고, 미주 신경의 제어된 위장관이 활성화되어 영양소의 소화 및 보관을 촉진시킨다.
표현 “동일계내 암 및 자궁경부염”은 감염뿐만 아니라 염증에서 비롯한 질 및 자궁경부 내 질환의 결과를 말한다. 본 발명의 내용에서, 동일계내 암은 자궁경부와 관련이 있다. 이와 같은 질환은 동일계내 암 및 자궁경부염 이외에, 또한 전암 질환 상태, 편평 세포 암종, 및 원반세포증을 포함한다. 동일계내 암은 종양성(neoplastic) 실체를 의미하며, 여기서 종양 세포는 기저막의 침범없이 기원의 상피로 한정된다. 자궁경부암은 협부와 자궁구 사이의, 자궁경, 즉 자궁 하부의 좁은 말단의 염증을 의미한다. 자궁경의 상피는 자궁의 나머지 부분의 상피와 매우 상이하다. 원반세포증은 헤르페스 바이러스의 결과이다.
본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물은 국소적 사용, 예를 들어 질에서의 사용을 위하여 모두 포함된다. 질에서의 사용을 위한 경우, 이는 갱년기 장애, 예를 들어 질 위축 또는 WO0178758호에 언급된 임의의 기타 다른 장애의 치료를 위한 것일 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 선택적으로 완충제, 기타 다른 pH 조절제 또는 본원에 예시된 바와 같은 추가적인 성분, 예를 들어 갱년기 장애, 예컨대 질 위축의 치료를 위하여, 예를 들어 질에서의 사용을 위한 예를 들어 벤조산과 조합하여, 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)에 관한 것이다. 이와 같은 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 약 4, 예를 들어 약 3 내지 약 3.5, 약 3.1 내지 약 3.6 또는 약 3.1 내지 약 3.8의 범위 내에 있거나, 또는 달리 본원에 예시된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 모든 양태에서, 예를 들어 질 위축의 치료에서의 사용에 있어서 상기 약학 조성물의 임의의 약학적 용도를 언급할 때마다, 예를 들어 본원에 예시된 특정 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이는 또한 옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들), 및 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르를 말하며, 상기 약제는 pH가 약 3 내지 4 사이, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 범위 내이거나, 또는 본원에 추가로 예시된 바와 같다.
본원에 나타낸 바와 같이, 약학 조성물 중 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르의 존재는 상기 약학 조성물 중 옥시토신 분자의 안정성을 효과적으로 개선시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2에 정의된 바와 같거나, 또는 달리 본원에 정의된 바와 같은 옥시토신의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 안정화, 대안적으로는 이를 개선시키기 위한 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르의 용도에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2에 정의된 바와 같거나, 또는 달리 본원에 정의된 바와 같은 옥시토신의 단편 및/또는 변형체뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 안정화, 대안적으로는 이를 개선시키기 위한 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르인 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)의 용도에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 선택적으로 추가로 완충제, 기타 다른 pH 조절제 또는 본원에 예시된 바와 같은 추가적인 성분, 예를 들어 방부제를 포함한다. 본원에서 앞서 언급한 바와 같이, 약학 조성물에서 낮은 pH를 사용하는 조합은 추가로 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르의 안정화 효과를 개선시킨다. 구체적인 이론에 의해 제한됨 없이, 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르는, 분해 및/또는 응집 또는 기타 다른 구조적 변화의 경향을 더 적게 함으로써, 잠재적으로 옥시토신 분자를 방해하지 않음으로써 옥시토신 분자 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 안정화시키는 것으로 보인다.
본원에서 개선된 안정성/안정화 효과가 언급될 때마다, 본원에 정의된 약학 조성물 중 옥시토신 분자의 응집 및/또는 분해 또는 기타 다른 구조적 변화의 감소를 의미할 수 있으나, 이는 이러한 특정한 이론에 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 이론에 따라서, 응집 및/또는 분해 또는 기타 다른 구조적인 변화의 감소는 옥시토신 분자의 개선된 안정성에 의해 수반된다. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르를 포함하는 약학 조성물에 의한 안정성에서의 개선은 겔 CMC와 함께 비교예를 포함하는 실험 부분에서 추가로 설명된다.
다른 양태에서, 본 발명은
a) 완충제 용액을 제조하고 이의 pH를 조정하는 단계,
b) 상기 완충제에 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2에 따르거나 달리 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계, 및
c) 단계 b)에서 얻은 용액에 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르를 첨가하는 단계
를 포함하는 안정성이 개선된 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 선택적으로 방부제, 예를 들어 벤조산은, 상기 옥시토신(서열번호 1) 및/또는 서열번호 2에 따르거나 달리 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)가 상기 완충제 용액에 첨가되기 전에 단계 a)의 완충제 용액에 첨가되고, 상기 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 약 4 사이의 범위 내, 예를 들어 약 3 내지 약 3.5의 범위 내에 속하도록, 또는 달리 본원에 예시된 바와 같이 조절된다. 단계 c) 후, 용액은 점성 용액 또는 겔을 얻기 위해 잠시 동안 방치된다. 통상적으로, 상기 점성 용액 또는 겔은 약 1일 내지 2일 후에 얻는다. 일부 양태에서 상기 방법은 또한 완충제 이외에 기타 다른 pH 조절제, 예를 들어 유기 및 무기 산과 염기, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 인산 및 염산과 수산화나트륨의 사용을 포함하며, 따라서 이는 상기 방법의 단계 a)에서 사용될 것이다.
본 방법에서, 의도되는 것은 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르와 함께 조성물을 제조함으로써 옥시토신, 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)의 안정성이 개선되는 것이다. 본 방법의 하나의 양태에서, 상기 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)이다. 하나의 양태에서, 본 방법은 옥시토신(서열번호 1) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 것에 관한 것이다.
옥시토신 분자의 투여는 임의의 양태에서 피부에 접촉, 압력, 마사지, 열 또는 적외선을 적용함으로써 용이하게 될 수 있으며, 이는 피부 투과도의 향상으로 이어진다. 문헌[Hirvonen, J., Kalia, Y N, 및 Gay, R H. Transdermal delivery of peptides by iontophoresis]. 문헌[Nat Biotechnol December 1996; 14(13): 1710-1713]은 인가된 전기장의 추진력을 사용하여 피부를 통하여 약물의 수송을 향상시키는 방법을 기술한다. 이온 도입법은 약염기 pH에서 일어날 수 있다.
옥시토신의 합성 제조를 위한 상이한 방법들이 기술되어 있으며, 상업적인 방법으로는 예를 들어 미국 특허 제2,938,991호 및 제3,076,797호에 기술되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르;
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며,
여기서, 서열번호 2는
X1-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-NH2이고,
X1은 Cys 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는 Tyr, Phe 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 Ile, Val, Hoph, Phe, Cha 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X4는 Gln, Ser, Thr, Cit, Arg 및 Daba로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 Pro 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X6은 Ile, Leu, 없음, Val, Hos, Daba, Thr, Arg 및 Cit로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X7은 Gly, 없음 및 Ala로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X8은 Gly 및 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 옥시토신, 및/또는 상기 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)가 전체 조성물의 약 0.1mg/g 내지 1.5mg/g, 예를 들어 0.5mg/g 내지 약 1.5mg/g, 약 0.5mg/g 내지 약 1mg/g, 약 0.5mg/g 내지 약 1.2mg/g, 약 0.2mg/g 내지 약 0.5mg/g, 약 0.1mg/g 내지 약 0.8mg/g, 또는 약 0.2mg/g 내지 약 1.2mg/g의 양으로 존재하며, 상기 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르는 pH 조절제 중 약 1 중량% 내지 3 중량%, 예를 들어 약 2 중량% 또는 3 중량%의 양으로 존재하고, 상기 완충제는 농도가 약 25mM 내지 약 100mM이다. 하나의 양태에서, 상기 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
일부 양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 선택적으로 기타 다른 성분, 예를 들어 불활성 성분 또는 물리적 또는 생물학적 기능을 가지는 성분을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항생제 또는 진통제는 본 발명에 따른 약학 조성물에 추가적으로 존재한다.
본 발명은 또한
a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르;
를 포함하는 약학 조성물의 적당한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 갱년기 장애, 예를 들어 질 위축을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이의 범위 내이거나, 또는 달리 본원에 예시된 바와 같다. 갱년기 장애를 치료하는 방법에서의 사용을 위한 상기 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 임의의 약학 조성물일 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되는 상기 약학 조성물은 옥시토신 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다.
본 발명은 또한
a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르;
를 포함하는 약학 조성물의 적당한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 앞서 언급된 바와 같은 임의의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이의 범위 내이거나, 또는 달리 본원에 예시된 바와 같다. 본원에서 앞서 언급된 바와 같은 임의의 장애를 치료하는 방법에서의 사용을 위한 상기 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 임의의 약학 조성물일 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되는 상기 약학 조성물은 옥시토신 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 1mg/g 옥시토신, 약 25mM 시트르산 또는 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 선택적으로 약 1mg/g 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 1mg/g 옥시토신, 약 25mM 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.8이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 0.9mg/g 옥시토신, 약 1.1mg/g 벤조산, 약 25mM 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.8이다.
다른 양태에서, 본 발명은 옥시토신, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 시트르산 또는 락트산 완충제, 및 선택적으로 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 약학 조성물은 약 1mg/g 옥시토신, 약 25mM 시트르산 또는 락트산 완충제 중 약 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 선택적으로 약 1mg/g 벤조산을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 1mg/g 옥시토신, 25mM 락트산 완충제 중 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 및 선택적으로 1mg/g 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 0.8mg/g 옥시토신, 22mM 락트산 완충제 중 3중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 선택적으로 1mg/g 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 0.4mg/g 옥시토신, 22mM 락트산 완충제 중 3중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 선택적으로 1mg/g 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 0.2mg/g 옥시토신, 22mM 락트산 완충제 중 3중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 선택적으로 1mg/g 벤조산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 앞서 언급된 바와 같이, 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 본원에서 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 포함하는 약학 조성물의 투약 형태는 약 50IU 내지 600IU 사이, 예를 들어 약 100IU, 200IU, 250IU, 300IU, 350IU 또는 400IU의 옥시토신 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한
a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 서열번호 2에 따른 이의 하나 이상의 단편(들) 및/또는 변형체(들)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b. 적어도 하나의 비이온성 셀룰로스 에테르;
를 포함하는 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 분배하는 디스펜서를, 선택적으로 상기 약학 조성물의 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물의 pH는 약 3 내지 4 사이의 범위 내이거나, 또는 달리 본원에 예시된 바와 같다. 본원에 제시된 바와 같은 키트에서, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 약학 조성물이 사용될 수 있다. 상기 키트에 존재하는 상기 디스펜서는 예컨대 플라스틱 튜브의 형태일 수 있다. 키트는 또한 각각 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 및/또는 부형제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 예컨대 옥시토신 및 비이온성 셀룰로스 에테르를 포함하는 수성 조성물일 수 있다.
본 발명은 하기 실험 부분에서 설명되지만, 이로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
70℃에서 Na - CMC / HPMC 를 이용한 시트르산/락트산 완충제 중 옥시토신의 스트레스를 받는 상태의 안정성 연구
요약
벤조산이 있거나 없고 Na-CMC가 있거나 없는 시트르산 완충제 중 옥시토신의 안정성을 70℃에서 2주 동안 연구하였다.
샘플의 다른 세트에서, 벤조산이 있거나 없고 HPMC(하이프로멜로스 또는 하이드록시프로필메틸세룰로스)가 있거나 없는 시트르산 완충제 중 옥시토신의 안정성을 70℃에서 3주 동안 연구하였다.
샘플의 3번째 세트에서, 벤조산이 있거나 없고 HPMC가 있는 락트산 완충제 중 옥시토신의 안정성을 70℃에서 2주 동안 연구하였다.
배경
상이한 pH의 수용액 중 옥시토신의 안정성은 일찍이 연구된 바 있다1. 이 연구에서 최상의 안정성은 pH 4.5에서 얻어진 것으로 결론지어졌다. 최근의 안정성 연구에서2, 옥시토신의 안정성은 제형 및 보관 조건에 매우 의존적인 것으로 나타났다.
세번째 연구에서, 락트산 완충제 및 시트르산 완충제 중 옥시토신의 안정성은 각각 앞선 연구3에서 사용된 파라벤 대신에 방부제로서 벤조산을 이용하여 연구하였다. 파라벤은 겔화제 Na-CMC의 분해를 야기할 수 있다4. 그러나, 벤조산을 이용하여 점도의 감소가 또한 관찰되었다.
본 연구에서 겔화제(Na-CMC/HPMC)의 효과는 방부제로서 벤조산이 있거나 없고 시트르산/락트산 완충제 중에서 연구하였다.
장비
Ph. Eur. 2.2.29에 따른 HPLC-시스템
HPLC 시스템: Alliance 2695, Waters 제품, 220nm에서 UV 검출
컬럼: YMC.-PAC ODS-A C18 250* 4.6mm, 5㎛
이동상: A: 15.6g/l 소듐 다하이드로겐 포스페이트
B: 아세토니트릴:물(50:50)
크로마토그래피 소프트웨어: MassLynx version 4.1, Waters 제품
pH 미터: Jenway 370
화학물질
아세토니트릴 HPLC 등급 S(ACN), Rathburn chemicals
멸균수, Baxter
소듐 디하이드로겐 포스페이트, Merck, 6346
옥시토신은 Grindeks(라트라비아 리가 소재)로부터 입수함
샘플 제조
완충제 용액은 증류수(전체 부피의 약 90%) 중에 적절한 양의 시트르산 또는 락트산을 용해시킴으로써 제조하였다. pH는 자석 교반 동안 5M NaOH(수성)의 적가에 의해 원하는 값으로 조정하였다. 마지막으로, 용액을 메스플라스크로 옮기고, 부피를 증류수에 의해 최종 부피로 조정하였다.
방부제인 벤조산을 유리 플라스크 중에서 칭량하고, 원하는 부피의 완충제 용액을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 후, 따뜻한(약 50℃) 초음파조(ultrasonication bath)에서 약 30분 동안 플라스크의 처리에 의하여 벤조산을 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 옥시토신을 맑은 용액에 첨가하고 부드럽게 혼합함으로써 용해시켰다. 마지막으로, 필요한 양의 비이온성 셀룰로스 에테르를 첨가하고, 혼합물을 손으로 흔든 후, 실온에서 팽창하고 용해하도록 방치하여 점성의 용액/겔을 수득하였다.
마지막 샘플을 부틸 고무 마개 및 Al 크림프 밀봉부(crimp seal)가 있는 유리 바이알 내에 보관하였다.
Figure 112013101568188-pct00008
실험 절차
샘플을 상이한 온도에 보관하고, 샘플을 하기 안정성 실험 계획에 따라서 분석을 위해 회수하였다. 분석 전, 각각의 액체 샘플 30mg을 이동상 A 1.00ml로 희석시킨 다음, HPLC-시스템으로 주입하였다.
분석
모든 샘플을 시각적으로 조사하였으며, 이들 pH 값은 분석 전에 측정하였다.
HPLC
이동상:
A: 15.6g/l 소듐 디하이드로겐 포스페이트
B: 아세토니트릴:물(50:50)
구배 프로파일 파라미터:
Figure 112013101568188-pct00009
유량: 1.00ml
주입 부피: 20μl
인젝터 세척 용액: 물:아세토니트릴
평가
모든 샘플을 우선 시각적으로 조사하고, 색깔 변화 또는 침전에 대한 경향 및 점성 변화를 분석하였다. 그 다음 pH를 측정하고, 샘플을 옥시토신 및 벤조산 함량에 대하여 추가로 분석하였다. 옥시토신 및 벤조산 각각에 있어서의 외부 표준 곡선에 대하여 농도를 결정하였다. 모든 샘플을 2개씩 제조하였고, 추후 단일 HPLC-주입(EXP-11-AJ1634)에 의해 분석하였다.
결과
표1a 내지 표 1c: 최대 2주 보관 후 시리즈 ACA101108 샘플의 pH, 옥시토신 및 벤조산 함량. ND = 측정되지 않음.
[표 1a]
Figure 112013101568188-pct00010
[표 1b]
Figure 112013101568188-pct00011
[표 1c]
Figure 112013101568188-pct00012
표 2a 내지 표 2d: 최대 3주 보관 후 시리즈 ACA101123 샘플의 pH, 옥시토신 및 벤조산 함량.
[표 2a]
Figure 112013101568188-pct00013
[표 2b]
Figure 112013101568188-pct00014
[표 2c]
Figure 112013101568188-pct00015
[표 2d]
Figure 112013101568188-pct00016
표 3a 내지 표 3c: 최대 2주 보관 후 시리즈 ACA101207 샘플의 pH, 옥시토신 및 벤조산 함량.
[표 3a]
Figure 112013101568188-pct00017
[표 3b]
Figure 112013101568188-pct00018
[표 3c]
Figure 112013101568188-pct00019
[표 4]
최대 3주 후 샘플의 외관 및 점성.
Figure 112013101568188-pct00020

논의
옥시토신의 초기 안정성 연구에서, 분해율을 상이한 pH-값에서 조사하였다. 이 연구로 70℃에서 7일 동안 저장된 pH 3의 완충된 수용액 중 옥시토신의 분해가 약 15%(면적%)인 것으로 나타났다. pH 4에서 상응하는 분해는 대략 35%(면적 %)이었다. 상기 표 1에서, 옥시토신의 분해는 비슷한 pH 조건 하에서, 각각 약 60% 및 75%로 상당히 더 광범위하였다. 이들 데이터는 옥시토신의 안정성이 pH뿐만 아니라 완충에 사용된 산의 유형에 의존적일 수 있음을 나타낸다. 또한, 데이터는 Na-CMC 자체가 안정성에 부정적인 영향을 미침을 시사한다.
표 2는 Na-CMC가 중성 셀룰로스 유도체인 HPMC로 대체되고, 완충제는 25mM 시트르산염인 옥시토신 용액의 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 이들 데이터는 다시 옥시토신의 상당히 더 우수한 안정성을 나타내며, 상응하는 분해는 약 20%의 규모이다. 표 3은 락트산염이 완충제로서 사용되는 제형을 함유하는 HPMC 중 옥시토신의 상응하는 분해를 나타낸다. 이들 데이터는 비슷한 pH 조건 하에서 락트산염 및 시트르산염 중 옥시토신에 대한 유사한 안정성을 나타낸다. 락트산염이 Na-CMC와 함께 사용된 이전 제형은 제형 중 침전과 흐릿함이 생성되었다. 이는 HPMC가 락트산염과 함께 생성된 제형에서는 보이지 않는다(표 4).
표 4로부터, 벤조산을 이용하는 제형은 이러한 방부제가 없는 제형보다 약간 더 황색인 것으로 결론내려질 수 있다. 락트산염을 기반으로 한 제형은 70℃에서의 보관 후 시트르산염 기반 제형보다 약간 더 점성이다.
상기 제시된 연구는 또한 벤조산이 사용된 옥시토신 및 성분과 양립가능함을 나타낸다.
결론
이러한 연구는 산성 환경에서 옥시토신의 안정성이 본질적으로 전에 보인 패턴을 따름을, 즉 pH 4에서보다 pH 3에서 더 우수한 안정성을 보임을 나타낸다. 옥시토신이 Na-CMC를 이용한 제형보다 겔화제로서 HPMC를 이용한 제형에서 더 안정적인 것으로 결론내려진다. 두 가지 겔화제 모두에 대하여 70℃에서 보관 시 제형의 점성이 감소한다. 옥시토신의 안정성은 비슷한 pH 조건 하에서 락트산염 및 시트르산염에서 유사하다. 벤조산은 적당한 방부제인 것으로 결론내려진다.
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(position 9) can be Gly, nothing or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> X8 (position 10) can be Gly or nothing <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Bird <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 3 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Ile Gly 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Fish <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 4 Cys Tyr Ile Ser Asn Cys Pro Ile Gly 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Eisenia foetida <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 5 Cys Phe Val Arg Asn Cys Pro Thr Gly 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> non mammalian vertebrates, fetal mammals <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 6 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Arg Gly 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 7 Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 8 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 9 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 10 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu 1 5 <210> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 11 Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 12 Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly 1 5 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oxytocin fragment <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 13 Gln Asn 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Claims (34)

  1. a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    b. 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC);
    를 포함하고, pH가 3 내지 4의 범위 내인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 pH는 3 내지 3.8의 범위 내인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 pH는 3 내지 3.5의 범위 내인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 pH는 3 내지 3.3의 범위 내인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 상기 조성물에 pH 조절제를 첨가함으로써 조절되는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 pH 조절제는 완충제인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 완충제는 락트산 완충제 또는 시트르산 완충제인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방부제는 벤조산인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 옥시토신의 농도는 상기 약학 조성물의 1mg/g인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    1mg/g 옥시토신,
    25mM 시트르산 완충제 중 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및
    선택적으로 1mg/g 벤조산
    을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    1mg/g 옥시토신,
    25mM 락트산 완충제 중 2중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및
    선택적으로 1mg/g 벤조산
    을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 투여될 옥시토신의 용량은 50IU 내지 600IU인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 투여될 옥시토신의 용량은 100IU, 200IU, 250IU, 300IU, 350IU 또는 400IU인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 국소적 사용을 위한 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질에서의 사용을 위한 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 갱년기 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 갱년기 장애는 질 위축인 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 옥시토신(서열번호 1)을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선시키는 것인 약학 조성물.
  21. a) 완충제 용액을 제조하고 이의 pH를 조정하는 단계,
    b) 상기 완충제 용액에 제1항에 정의된 바와 같은 옥시토신을 첨가하는 단계, 및 그 후
    c) 단계 b)에서 얻은 용액에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 첨가하는 단계
    를 포함하는 안정성이 개선된 약학 조성물을 제조하는 방법으로서,
    여기서 선택적으로 상기 옥시토신이 상기 완충제 용액에 첨가되기 전에 단계 a)의 완충제 용액에 방부제가 첨가되며,
    상기 약학 조성물의 pH는 3 내지 4의 범위 내에 속하도록 조절되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방부제는 벤조산인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 약학 조성물의 pH는 3 내지 3.5의 범위 내에 속하도록 조절되는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조를 위한 방법.
  25. a. 옥시토신(서열번호 1), 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    b. 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC);
    를 포함하는 약학 조성물으로서,
    여기서 상기 옥시토신, 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 약학 조성물의 0.5mg/g 내지 1.5mg/g의 농도로 상기 약학 조성물에 존재하며, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)는 pH 조절제 중 1중량% 내지 3중량%의 양으로 존재하고, 상기 pH 조절제는 농도가 25mM 내지 100mM인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 pH 조절제 중 2중량% 또는 3중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 pH 조절제는 완충제인 약학 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 25mM의 농도인 완충제 중 2중량%의 양으로 존재하며, 상기 완충제는 락트산 완충제 또는 시트르산 완충제인 약학 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제1항 내지 제14항 및 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 위한 디스펜서를, 선택적으로 상기 약학 조성물의 사용을 위한 설명서와 함께, 포함하는 키트.
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