KR101882224B1 - 콜린 알포세레이트 및 메만틴을 함유하는 복합 조성물 - Google Patents
콜린 알포세레이트 및 메만틴을 함유하는 복합 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 뇌질환 치료에 유용한, 콜린 알포세레이트, 및 메만틴을 유효성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 콜린 알포세레이트 및 메만틴의 2종 항치매약을 병용하여, 치매증에 대한 치료 효과가 높을 뿐 아니라, 투여 회수나 투여량을 감소시켜 투약 순응도를 향상시키는 효과가 있다.
Description
본 발명은, 뇌질환 치료에 유용한, 콜린 알포세레이트 및 메만틴을 함유하는 복합 조성물에 관한 것이다.
최근에 노인성 치매, 알츠하이머형 치매 등의 치매는 심각한 사회적인 문제가 되고 있다. 노인성 치매는 흔히 알츠하이머병을 지칭하는 경우에도 사용된다. 알츠하이머병은 나이가 많은 사람에게 영향을 미칠 가능성이 높다(알츠하이머병으로 고통받는 80세 이상인 모든 사람의 20%에 해당한다).
알츠하이머병(AD)은 뇌 세포(뉴런)가 파괴되어 인지 기능, 주로 기억, 판단과 추리, 운동 기능 조절 및 패턴 인식의 손실을 초래하는 불가역 진행성 장애이다. 질병의 진행된 단계에서는 모든 기억 및 정신적 기능을 잃게될 수 있다. 알츠하이머병이 있는 사람은 기억, 판단 및 사고에 관한 문제가 발생하며, 사람이 일을 하거나 또는 일상 생활을 할 수 없게 한다. 신경 세포의 사멸은 수 년의 기간에 걸쳐 점진적으로 발생한다. 이것은 노년기와 연관되는 정신 황폐(지적 능력의 손실)인 노인성 치매와 관련된다. 노인성 치매의 두 가지 주요 유형은 전신 위축증에 의한 것(알츠하이머 유형) 및 혈관 문제(주로 뇌졸중)에 의한 것으로 확인되어 있다.
현재 알츠하이머병에 대한 치료법은 없지만, 증상에 따른 이점을 제공하는 약물은 존재한다.
이 중, 콜린알포세레이트(choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)은, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 레시틴(lecithin)의 반합성 유도체로서, 콜린신경계 전구체로서, 지각력 개선과 뇌기능 개선 및 치료에 효과적이다. 특히, 콜린알포세레이트는 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
콜린알포세레이트는 높은 생체 이용률에 따라 BBB(Blood Brain Barrier)를 45% 통과해 손상된 뇌세포에 직접 작용하며, 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리돼 신경전달 개선뿐만 아니라 손상된 세포막 구조 회복을 돕는다. 아울러 생체물질의 전구체이며 85%가 이산화탄소로 배설돼 장기 투여에도 심각한 이상반응은 거의 없다.
콜린알포세레이트는 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산하기 위한 중요한 화합물이지만, 신체의 모든 세포에 자연적으로 존재하지만, 고령화가 진행됨에 따라 감소되며, 이에 따라 지각력 감소, 혈관성 치매, 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 현상 등을 유발된다.
또한, 메만틴은 매우 오랫동안 승인된 약물이었다. 처음에(1978년에), 메만틴은 파킨슨 질환, 경직 및 다른 신경학적 장애의 치료를 위해 독일에서 시판에 돌입했다. 이후, 메만틴은 비경쟁 방식으로 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체를 차단하고(문헌참조: Bormann, Eur. J. Pharmacol. 166:591-592 1989), 신경보호 효과를 나타내고 또한 알츠하이머 질환의 임상전 모델에서 인식 및 조직학적 손상을 예방하는데 효과적인 것으로 나타났다(문헌참조: Parsons et al. Neuropharmacology 38:735-767 1999); Rammes et al. Curr. Neuropharmacol.6:55-78 2008). 이어서, 이의 효능은 또한 혈관 치매 및 알츠하이머 질환의 임상 시험에서 입증되었다(문헌참조: Raina et al. Ann. Intern. Med. 148:379-397 2008). 현재, 메만틴은 알츠하이머 질환의 치료를 위해 승인되고 광범위하게 사용된 약물이다. 이의 일반적인 치료학적 용량은 임상 관행에서 20mg/일이고 이것은 단지 점진적 용량-상승으로 도달해야만 한다. 이의 치료학적 윈도우는 협소하고 NMDA 길항제에 대해 전형적인 부작용, 예를 들어, 불안, 혼돈 또는 보다 중증의 환영은 너무 빠른 용량-상승 또는 보다 높은 용량의 투여의 경우에 발생할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 메만틴의 부작용은 추천된 투여 계획에 따라 투여되는 경우 드물다: 불안(1.3%), 욕지기(0.9%), 현기증(0.8%), 피로(0.4%)(문헌참조: Mobius et al. Drugs of Today 40:685-695 2004). 동물 시험에서 어느 용량이 사람 치료학적 용량에 상응하는지를 결정하기란 어렵다. 그러나, 마우스에서 메만틴의 항-알츠하이머 유효량 범위는 알츠하이머 질환의 동물 모델에서 혈장 농도 데이타 또는 인식 및 신경조직학적 효과를 기준으로 하는 경구 투여시 5 내지 30mg/kg/일인 것으로 평가될 수 있다(문헌참조: Dong et al. Neuropsychopharmacology 33:3226-3236 2008); Minkeviciene et al. J Pharmacol. Exp. Ther.311:677-682 2004); Rammes et al. Curr. Neuropharmacol. 6:55-78 2008).
최근에는, 보다 나은 중증도의 치매 치료를 위해, 2개 이상의 약제를 병용하는 것이 시도되고 있다. 메만틴이 도네페질을 투여받은 중등도 내지 중증 AD 환자에 제공된 경우, 위약(placebo)을 투여받은 AD 환자에 비해, AD 증상이 예상하지 못하게 더 크게 완화되었다. 즉, 미리 염산도네페질을 투여한 중등도 내지 고도 알츠하이머형 치매증 환자에 대하여, 이중 맹검법(blind test method)에 의해 염산메만틴 또는 위약을 추가로 투여하였고, 염산도네페질 및 염산메만틴 병용 투여군에서는 위약 투여군에 비해 인지 능력이나 일상 생활 동작이 개선된 것이 보고되었다(비특허문헌 1; 이로써, 비특허문헌 1은, 본 명세서의 배경기술로서 전부 합체·인용된다). 또한, 아세틸콜린에스테라제 저해제와 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 제제에 대한 발상이 개시되었다(특허 문헌 1, 및 2; 이로써, 특허문헌 1, 및 2는, 본 명세서의 배경기술로서 전부 합체·인용된다).
그러나, 시판되고 있는 단일 제품을 시용하여 2개 이상의 약제에 의해 병용 치료하는 경우, 복약 순응도, 간병인의 부담 가중 등의 문제가 발생한다. 즉, 알츠하이머형 치매증 환자의 대부분은 인지 능력이 저하되었을 뿐 아니라 삼킴(swallowing)에 어려움을 겪고 있고, 이러한 점은, 환자 자신의 복약 순응도, 및 간병인의 간병 부담 정도에 큰 영향을 미친다. 예를 들어, 염산도네페질 1정을 1일 1회 투여한 후에 추가로 염산메만틴을 1일 2회, 1회 1정을 투여해야만 하므로, 투여 빈도 증가, 복용량의 증가 등 투약 순응도상 문제가 발생하는 것이다.
이에 따라, 복약 순응도 및 간병 부담 경감을 위해, 복합 제제를 만드는 것이 유효할 것으로 생각되어지지만, 복합 제제의 경우, 각 주성분은 용해도나 pKa가 서로 다르기 때문에, 하나의 투여형에서 2종 이상의 항치매약의 방출을 동시에 제어하는 것은 매우 곤란할 수 있다. 특히, 중합체 매트릭스의 형성 메커니즘이 약물방출 특성에 직접적으로 영향을 주는 다수의 공정 변수에 좌우된다는 사실은 본 기술 분야에 공지된 사실인데, 콜린 알포세레이트와 메만틴은 수용성이고, 침투성이 강하기 때문에, 매트릭스 형성에서 그러한 임의의 변형은 거의 대부분 방출된 약물 및 흡수된 약물 모두의 변형을 초래할 우려가 매우 큰 문제점이 있다.
Pierre N. Tariot et al., 「Memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil a Randmized Controlled Trial」, JAMA, Vol.291, No.3, p.317-324
본 발명의 목적은, 콜린 알포세레이트 및 메만틴의 2종 항치매약을 병용하여, 치매증에 대한 치료 효과가 높은 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 투여 회수나 투여량을 감소시켜 투약 순응도를 향상시킬 수 있는 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 액상인 콜린알포세레이트에 고형분인 메만틴을 혼합 시 발생하는 침전 등의 문제점을 해결하고, 함량 균일성과 제조공정 상의 어려움을 해결한 콜린 알포세레이트 및 메만틴의 2종의 복합제 조성물 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
콜린 알포세레이트, 및 메만틴을 유효성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가소제는, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 비에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 만니톨, 미네랄 오일·라놀린 알코올, 프트롤라툼·라놀린 알코올, 폴리프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 및 트리에틸 시트레이트에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가소제는, 농글리세린인 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가소제는, 조성물 전체 중량 대비, 1 내지 20 중량% 범위 이내로 포함되는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 제형은 캡슐제인 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
또한, 콜린 알포세레이트, 및 메만틴을, 프로필렌글리콜 및 글리세린에서 선택되는 1종 이상의 가소제에 녹이는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은, 콜린 알포세레이트 및 메만틴의 2종 항치매약을 병용하여, 치매증에 대한 치료 효과가 높을 뿐 아니라, 투여 회수나 투여량을 감소시켜 투약 순응도를 향상시키는 효과가 있다.
도 1은, Probe test시 사용되는 표지자(cue)가 설치된 수조미로(water maze)의 사진이다.
도 2는, Probe test시 실험동물의 이동경로 및 거리를 기록하기 위하여 Ethovision XT 프로그램에 Arena, Quadrants 및 Platform의 면적 값을 입력하기 위한 각각의 범위 설정에 관한 다이어그램이다.
도 3은, Probe test시 측정한 실험동물의 이동속도 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 4는, Probe test시 측정한 실험동물의 도피대 크로싱(Platform crossing) 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 5는, Probe test시 측정한 실험동물의 Time in target quadrand 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 6은, Probe test시 60초 동안 각 실험군의 실험동물이 수조 내에서 이동한 경로를 나타낸 결과이다.
도 2는, Probe test시 실험동물의 이동경로 및 거리를 기록하기 위하여 Ethovision XT 프로그램에 Arena, Quadrants 및 Platform의 면적 값을 입력하기 위한 각각의 범위 설정에 관한 다이어그램이다.
도 3은, Probe test시 측정한 실험동물의 이동속도 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 4는, Probe test시 측정한 실험동물의 도피대 크로싱(Platform crossing) 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 5는, Probe test시 측정한 실험동물의 Time in target quadrand 결과를 통계 낸 그래프이다.
도 6은, Probe test시 60초 동안 각 실험군의 실험동물이 수조 내에서 이동한 경로를 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은, 콜린 알포세레이트, 및 메만틴을 유효성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물이다.
콜린 알포세레이트, 및 메만틴을 유효성분으로 함유하는 복합제제는 발명자가 지득하는 바에 따르면, 종래에는 없는 신규한 조합이다. 즉, 본 발명자는, 항치매 치료제로 알려져 있는, 콜린 알포세레이트와 메만틴을, 각각 별도로 사용하였을 때 보다, 병용하여 투여하였을 때, 인지기능 치료 및 개선 효과가 매우 상승되는 시너지(synergy) 효과를 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 콜린 알포세레이트는 생체물질의 전구체로서, 부작용으로부터도 자유로운 이점이 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 제제학적 측면, 용출특성을 위해, 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
유효성분인 콜린알포세레이트는 수용성이지만 점도가 매우 높아, 조성물에 혼합이 잘 되지 않으며 균질성을 확보하는 것이 매우 어렵다. 또한, 초기에 분산 등을 잘 이루게 되더라도, 시간이 지남에 따라 비중에 의해 침전되는 경향이 강하고, 이러한 경향은 추후에 용출특성이나 보관 안정성 등을 저해하는 요인으로 작용한다. 따라서, 이러한 경향을 사전에 방지하기 위해, 제제학적 측면에서 뿐만 아니라, 분산이 아닌 두 성분을 혼합 및 완전히 용해하여 함량의 균질성을 확보하고 치료효과를 감소시키는 것을 방지하기 위한 약효 측면에서도, 가소제가 포함함되는 것이 바람직하다.
가소제는, 조성물 전체 중량 대비, 1 내지 20 중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다. 1 중량% 미만에서는, 소기의 목적을 달성하기 어려울 수 있고, 20 중량% 초과에서는, 용출특성에 바람직하지 않은 영향을 줄 수 있을 뿐 아니라, 캡슐제와 같은 피막으로 유효성분을 다량 이행시키거나, 제제 자체의 불안정성을 유발할 우려가 있을 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 가소제는, 특별히 제한되지 않고, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 약제학적 가소제로를 모두 사용할 수 있다. 이의 비제한적 예시로, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 비에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 만니톨, 미네랄 오일·라놀린 알코올, 프트롤라툼·라놀린 알코올, 폴리프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 및 트리에틸 시트레이트에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고, 이들 중 글리세린, 및/또는 프로필렌글리콜인 것이 제제학적 측면이나 용출특성 상 바람직하다. 이들 가소제를 사용하였을 시에, 주성분이 완전히 용해되고 투명한 액상을 나타내기 때문이다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어, 보다 더 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.
실시예
콜린알포세레이트 400g과 정제수 25g를 혼합한 후, 중탕가온하여 녹인다. 여기에 가소제 약 50g를 넣어 교반시키고, 이후, 메만틴염산염을 10g 넣어 유효성분이 용해된 조성물을 제조하되, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 가소제를 달리를 하였다.
| 가소제 | 용해 여부 | 흐름성 | 성상 | |
| 실시예 1 | 농글리세린 | O | 하 | 투명한 상태 |
| 실시예 2 | PG | O | 하 | 투명한 상태 |
| 실시예 3 | PEG400 | X | - | 메만틴염산염이 다 녹지 않으며, 표면에 기름이 떠 있는 것처럼 잔류 |
| 실시예 4 | 솔비톨 | O | 하 | 초반에는 빨리 녹지않지만, 이후 고르게 잘 녹음 |
| 실시예 5 | 농글리세린(45g) + 물(잔량) |
O | 상 | 연노랑으로 투명하게 용해 |
| 실시예 6 | 농글리세린(45g) + 도큐세이트소듐수용액(잔량) |
O | 중 | 진한 노랑으로 용해 |
| 실시예 7 | PG(45g) + 물(잔량) |
O | 상 | 색이 거의 없고 투명한 상태 |
| 실시예 8 | PG(45g) + 도큐세이트소듐수용액(잔량) |
O | 중 | 색은 거의 없으나 살짝 불투명 |
| 실시예 9 | PEG400(45g) + 물(잔량) |
O | 중 | 진한 노랑으로 용해 |
| 실시예 10 | PEG400(45g) + 도큐세이트소듐수용액(잔량) |
O | 하 | 가장 불투명학 용해 |
| 실시예 11 | 솔비톨(45g) + 물(잔량) |
O | 상 | 가장 투명하며, 흐름성도 가장 우수 |
| 실시예 12 | 솔비톨(45g) + 도큐세이트소듐수용액(잔량) |
O | 중 | 물을 추가한 것에 비해 약간 불투명 |
| * PG : 프로필렌글리콜 * PEG400 : PEG-400™ * 도큐세이트나트륨수용액 : 물 50g에 도큐세이트나트륨 4.8g을 녹인 것임 |
||||
콜린에 메만틴염산염 용해 시 가소제가 도움이 되고, 가소제와 물을 투입 시 흐름성이나 용해속도 등을 비교할 때 소르비톨>농글리세린>PG 순이었다. 또한, 물을 가했을 때 메만틴염산염의 용해속도가 빨랐으며, 흐름성도 개선되어 연질캡슐 충전시 캡슐의 리크나 불량률을 낮출 수 있을 것으로 판단되었다.
또한, 성상관찰을 위해 상기 표 1에서 실시한 처방 중 가장 적합한 처방 3가지를 각각 별도로 조제하여 태양광에서 4일 동안 관찰하여 안정성 유무를 확인하였다. 실험 방법은, petridish에 내용물을 담고 육안으로 갈변 정도에 대한 성상을 관찰하였다.
| 처방 | 초기상태 | 1일 후 | 2일 후 | 최종 성상 |
| 주+솔비톨 | 투명한 내용물 | + | ++ | 연한 갈색 |
| 주+글리세린 | 투명한 내용물 | + | + | 투명한 내용물 |
| 주+프로필렌글리콜 | 투명한 내용물 | + | + | 투명한 내용물 |
| 주: 콜린알포세레이트 + 메만틴 + 물 +: 양호 ++: 연한 갈색 +++: 진한 갈색 |
||||
상기 표 2에서와 같이, 태양광 노출 시에 성상변화가 있었으며, 가소제는 프로필렌글리콜을 사용하는 것이, 제제의 안정화 측면에서 도움이 됨을 알 수 있었다.
실시예
13
하기 표 3와 같은 처방으로 콜린알포세레이트 및 메만틴염산염을 포함하는 연질캡슐을 제조하였다.
실시예
14
가소제(부형제)로서 농글리세린 이외에, 솔비톨을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 처방으로 연질캡슐을 제조하였다.
실시예
15
가소제(부형제)로서 농글리세린 이외에, PG(프로필렌글리콜)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 처방으로 연질캡슐을 제조하였다.
비교예
비교예
1
콜린알포세레이트 400g과 정제수 25g를 혼합한 후, 중탕가온하여 녹인다. 여기에 가소제로서 농글리세린 50g를 넣어 교반시켜 조성물을 제조하였다.
비교예
2
중탕가온 정제수 25g과 농글리세린 50g을 넣어 교반·혼합한 후, 여기에 메만틴염산염을 10g 넣고 교반시켜 조성물을 제조하였다.
비교예
3
중탕가온 정제수 25g과 농글리세린 50g을 넣어 교반·혼합하여 조성물을 제조하였다.
실험예
세포독성실험 -
MTT
분석
* 실험군: 실시예 5, 및 비교예 1 내지 3 각각을 PBS 완충액(pH 7.4)에 10mM의 농도가 되도록 녹인 용액
* 아밀로이드 베타 단백질: 세포의 외부에 처리할 아밀로이드 베타 단백질은 유에스펩티드사(U.S. Peptide Inc.)의 Aβ1-42 단백질을 구입.
* 세포 배양: 신경세포 모델로 사용될 세포는 흰쥐 갈색세포종에서 기원한 PC12 세포를 선택하였다. 상기 세포는 10% 우태아혈청(fetal bovine serum) 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였으며, 실험에 사용하기 이틀 전에 50ng/㎖의 NGF(nerve growth factor;Sigma)를 저혈청(0.3%) 배지에 첨가하여 배지를 교체함으로써 신경세포로 분화시켰다.
MTT 분석을 위해, 배양된 세포에 30μM의 Aβ1 -42를 첨가하고 5% CO2, 37℃의 조건에서 배양하였다. 24시간 후에 MTT(3-(4,5-dimethilthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma 사) 용액을 최종농도 0.5 ㎎/㎖이 되도록 각 웰에 첨가한 후, 4시간 30분 동안 배양하였다. MTT의 환원에 의해서 형성된 포마잔 침전(formazan precipitate)을 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 녹인 후, ELISA 기기를 이용하여 570㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 각 시료에 대한 세포독성 측정 결과는 용매만으로 측정된 흡광도를 100%로 하고, 0.9% Triton X-100에 의해 세포가 완전히 파괴된 상태에서 측정된 흡광도를 0%로 하여 상대적인 값으로 계산하였다. 이경우 MTT 환원 정도가 낮을수록 세포 활성도는 낮다. 대조군은 용매에 30μM의 Aβ1 -42를 첨가한 것으로 하였다.
상기와 같이 MTT 환원 정도를 측정함으로써 각 군의 세포활성도(cell viability)를 얻고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
| cell viability(%) | |
| 대조군 | 82 |
| 실시예 5 | 94 |
| 비교예 1 | 85 |
| 비교예 2 | 84 |
| 비교예 3 | 82 |
대조군에 비해, 실시예 5, 및 비교예 1, 2의 세포활성도 회복효과를 확인할 수 있었고, 특히, 실시예 5의 회복효과가 가장 현저하였다.
용출 특성 평가
용출 특성을 평가하기 위해, 실시예 13 내지 15를 대상으로 하고, 콜린알포세레이트의 대조군으로 글리아티린연질캡슐™ 400㎎ (제조(수입)사: 대웅제약)과 메만틴염산염의 대조군으로 에빅사™ (제조(수입)사: 한국룬드벡)를 사용하였다.
* 용출 실험 조건
- 시험장치: 제2법, 패들법
- 용출액: 물액(정제수)
- 용출온도: 37℃
- 패들의 회전속도: 50rpm
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장 : 270㎚)
- 시험액량 : 500㎖
결과는 하기 표 5(콜린알포세레이트 용출), 및 표 6(메만틴염산염 용출)과 같았다.
| 5분 | 10분 | 15분 | |
| 대조군 | 3.5±0.6 | 39.8±11.8 | 96.2±5.5 |
| 실시예 13 | 0±0 | 39.7±8 | 101.2±8 |
| 실시예 14 | 0±0 | 37.8±0 | 101.2±5.9 |
| 실시예 15 | 0.5±1 | 45.9±11.6 | 100.9±0.5 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |
| 대조군 | 16.9±29.2 | 54.4±4.2 | 58.4±2.8 | 61.4±1.1 |
| 실시예 13 | 0±0 | 42.5±10.8 | 67.3±4.2 | 81.9±4.1 |
| 실시예 14 | 0±0 | 50.1±6.3 | 66.7±8.9 | 83.7±7.2 |
| 실시예 15 | 0±0 | 43.2±9.7 | 71.5±6.1 | 91.1±1.3 |
상기 표 5, 및 6에서 나타나듯이, 각각의 성분의 원활히 잘 용출됨을 확인할 수 있었다.
수동회피반응(passive avoidance performance)측정을 통한 단순기억능력 평가
- 실험동물의 준비: 몸무게 18-20 g의 ICR계 수컷 생쥐를 사용하였다. 사육실은 24±1 ℃의 통풍장치가 가동되고 12시간을 주기로 명암을 조절하였다 (6:00 - 18:00). 사육시 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 상기 제조된 실시예 5, 및 비교예 1 내지 3를 시험액으로 사용하고, 대조액으로 등장 생리식염수를 사용하였다. 실험군에는 시험액을, 대조군에는 대조액을 매일 1회씩 1주일간 경구투여 하였다.
수동회피반응 측정을 통해, 본 발명의 조성물이 투여되거나 또는 투여되지 않은 마우스를 학습시킨 후, 치매 유도 후의 단순기억력을 평가하였다.
① 실험장치: 수동회피실험을 이용하여 측정한다. 이 장치는 두개의 구획으로 나뉘어져 있으며, 중간에 길로틴 도어(guillotine door)가 있는 칸막이로 구성되어 있다. 두 구획 중 한쪽은 강도 10의 조명을 비추어 밝게 하고 나머지 한쪽은 차광하여 어둡게 한다. 바닥은 전기 쇽크를 줄 수 있는 그리드(grid)로 구성되어 있다.
② 학습시험: 마지막 약물투여 30분 후에 에탄올을 투여하고, 에탄올 투여 1시간 후 생쥐를 조명을 비춘 밝은 쪽에 놓고, 30초의 탐색시간 후 길로틴 도어가 열려 어두운 구획으로 들어 갈 수 있게 한다. 쥐는 어두운 곳을 선호하기 때문에 즉시 어두운 쪽으로 들어간다. 이때 길로틴 도어가 열린 후 120초 이내에 어두운 쪽으로 들어가지 않는 쥐는 제외시킨다. 길로틴 도어가 열리고 쥐가 어두운 쪽으로 들어갈 때까지의 시간을 측정한다. 쥐가 일단 어두운 쪽으로 들어가면 길로틴 도어가 닫히고 0.6mA의 전류가 5초 동안 그리드 플로어를 통해 흐르게 된다 (학습 시행(learning trial)).
③ 기억력시험: 학습이 끝난 쥐를 대상으로 하여 24시간이 지난 후 학습에서와 같은 방법으로 시행한다. 이 때 30초의 탐색시간 후 300초의 시간을 주고 어두운 쪽으로 들어가는 지연시간(latency)을 측정하는데 이것이 길수록 수동회피의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다 (시험 시행(testing trial)).
기억력 증진 효과 시험 결과를 표 7에 나타내었다.
| 도달시간 (s) | |
| 대조군 | 162 |
| 실시예 5 | 37 |
| 비교예 1 | 100 |
| 비교예 2 | 95 |
| 비교예 3 | 152 |
표 7에 나타난 바와 같이, 대조군이나 비교예 3에 비해 실시예 5의 경우가 단기기억 향상에 높은 효과를 나타내었고, 특히, 비교예 1, 및 2와 비교하여서도 월등한 효과를 나타냈는 바, 콜린알포세레이트와 메만틴의 시너지 효과를 확인할 수 있었다.
수조미로(water maze)를
이용한 인지능력손상 동물모델 기억능력 평가
아래 표 8과 같이 약물을 투여한 후 동물모델 기억능력 시험평가를 진행하였다.
1) 준비단계
<수조미로 환경 조성을 위한 수조 설치>
Probe test 시 사용될 수조미로 환경을 조성하였다.
·수조의 높이는 실험동물이 수조 내에서 수조 밖이 보이지 않을 정도의 높이를 가진 수조를 사용하였고, 수조 내 수면의 높이가 실험동물의 다리가 수조 바닥에 닿지 않을 정도의 높이로 물을 채운 후, 식용물감을 이용하여 수조내의 바닥이 보이지 않도록 물감을 풀어주었다.
·도 1과 같이 수조 내 사방면(East, West, North, South)에 도형모양의 표지자를 설치하였으며, 실험동물은 수조 내 설치된 표지자를 기억하여 도피대를 찾아가기 때문에 수조미로 실험이 진행되는 동안 항상 동일한 위치에 설치하였다.
·실내조명은 수조 내 수면에 물이 반사되지 않도록 차광을 하였다.
·수조 주변의 소음을 제거하였다.
<물 적응 훈련>
Probe test에 앞서, 하기와 같이 실험동물의 물 적응 훈련을 실시하였다.
·1일 2회, 오전에 물 적응 훈련 6시간 후에 오후 물 적응훈련 실시하였다.
·실험동물의 코가 물에 먼저 들어가지 않도록 주의하면서, 수조 벽면 쪽을 바라보는 상태에서 다리를 먼저 넣고 60초 동안 물 적응 훈련을 실시하였다.
·60초가 지난 후 실험동물을 수조 내에서 꺼낸 후 마른 수건을 이용하여 물기를 닦아주고 케이지에 넣어 훈련을 마무리 하였다.
<도피대의 위치정보 기억, 학습, 및 도피대에 대한 적응 훈련>
Probe test에 앞서, 하기와 같이 실험동물의 도피대의 위치정보 기억, 학습, 및 도피대에 대한 적응 훈련을 실시하였다.
·도피대로서 직경이 15cm의 원통을 이용하였고, 수면의 높이는 도피대의 높이보다 1cm 가량 낮게 설치하여 실험동물이 수영 중에 도피대를 충분히 볼 수 있도록 설치하였다.
·도피대의 위치는 각 훈련시 남서(south-west; SW), 북서(north-west; NW), 북동(north-east; NE), 정중앙(center; C), 남동(south-east; SE) 순서로 변경하였다.
·실험동물의 release 위치는 도피대의 위치가 변경될 때마다 남(south; S), 북(north; N), 남(south, S), 동(east; E), 서(west; W)쪽 순서로 변경하였다.
·도피대의 위치정보 기억, 학습, 및 도피대에 대한 적응 훈련을 실시하기 3시간 30분 전에 대조군은 50㎕의 saline를 복강 내 주사하였고, 실험군 1 ~ 4는 50㎕(1mg/kg)의 scopolamine hydrobromide(sigma Aldrich)을 복강 내 주사하였다. 30분 후, 대조군과 실험군 1은 100㎕의 saline을 경구 투여하였고, 실험군 2 ~ 4는 치매 치료 약물인 콜린 알포세레이트, 메만틴을 단독 또는 병용하여 경구 투여하였다.
·실험동물이 물속으로 release 될 때는 도피대를 등지고 수조 내 벽면을 바라본 상태에서 넣어주었다.
·실험동물이 60초 이내에 도피대에 올라가서 5초 이상 머물면 실험을 종료하고 30초간 주변 표지자 및 환경을 습득 및 기억할 수 있도록 교육하였다.
·실험동물이 60초 이내에 도피대를 찾지 못하면 손을 이용하여 도피대에 올라갈 수 있도록 유도한 후 도피대 위에서 30초간 주변 표지자 및 환경을 습득 및 기억할 수 있도록 교육하였다.
·훈련이 종료된 후 실험동물을 수조 내에서 꺼낸 후 마른 수건을 이용하여 물기를 닦아주고 케이지에 넣어 훈련을 마무리 하였다.
<표지자에 의한 도피대를 찾는 훈련>
도피대를 남서쪽(SW) 수면 아래에 위치시켜, 실험동물이 도피대를 보고 찾아가는 것이 아니라, 주변 표지자를 보고 도피대를 찾아가는 훈련을 5일간 진행하였다.
·5일간의 훈련을 수행하는 동안 도피대의 위치는 항상 동일하게 SW 위치에 설치하였다.
·상기 5일간의 훈련에 있어, 각 실험시, 3시간 30분 전에 대조군은 50㎕의 saline를 복강 내 주사하였고, 실험군 1 ~ 4는 50㎕(1mg/kg)의 scopolamine hydrobromide(sigma Aldrich)을 복강 내 주사하였다. 30분 후, 대조군과 실험군 1은 100㎕의 saline을 경구 투여하였고, 실험군 2 ~ 4는 치매 치료 약물인 콜린 알포세레이트, 메만틴을 단독 또는 병용하여 경구 투여하였다.
·실험동물이 물속으로 release 될 때는 도피대를 등지고 수조 내 벽면을 바라본 상태에서 넣어주었다.
·실험동물이 60초 이내에 도피대에 올라가서 5초 이상 머물면 실험을 종료하고 30초간 주변 표지자 및 환경을 습득 및 기억할 수 있도록 교육하였다.
·실험동물이 60초 이내에 도피대를 찾지 못하면 손을 이용하여 도피대까지 유도한 후 도피대 위에서 30초간 주변 표지자 및 환경을 습득 및 기억할 수 있도록 교육하였다.
2) Probe test
이후, 도피대를 수조 내에서 제거한 상태에서 Ethovision XT(Noldus, 네덜란드)를 이용하여 실험동물의 이동경로 및 거리를 기록하여, 실험동물의 이동속도, 도피대 크로싱(platform crossing) 및 time in target quadrant 결과 값을 통계 냄으로써 실험동물의 학습능력 및 공간기억 능력에 대한 평가를 실시하였다.
·도 2와 같이 수조미로 내 arena의 범위는 수면의 전체 면적, quadrants의 범위는 arena를 부채꼴의 형태로 분리하는 총 4개의 구역에 있어 각각의 면적, 도피대(platform)의 범위는 실제 도피대(platform)의 전체 면적을 포함하도록 설정하였고, 이들의 측정된 면적 값을 Ethovision XT(Noldus, 네덜란드) 프로그램에 입력하였다.
·Probe test를 실시하기 3시간 30분 전에 대조군은 50㎕의 saline를 복강 내 주사하였고, 실험군 1 ~ 4는 50㎕(1mg/kg)의 scopolamine을 복강 내 주사하였다. 30분 후, 대조군과 실험군 1은 100㎕의 saline을 경구 투여하였고, 실험군 2 ~ 4는 치매 치료 약물인 콜린 알포세레이트, 메만틴을 단독 또는 병용하여 경구 투여하였다.
·도피대를 수조 내에서 제거한 상태에서, 실험동물의 release 위치는 North(N), East(E), South-east(SE), North-west(NW) 순서로 변경하였다. 실험동물이 물속으로 release 될 때는 도피대가 있던 위치를 등지고 수조 내 벽면을 바라본 상태에서 넣어주었다.
·60초가 지나고 실험이 종료되면 실험동물을 수조 내에서 꺼낸 후 마른 수건을 이용하여 물기를 닦아주고 케이지에 넣어 실험을 마무리 하였다.
① 이동속도 측정결과
- 대조군 : 18.39 ± 2.56 cm/s
- 실험군 1 : 16.80 ± 2.61 cm/s
- 실험군 2 : 20.04 ± 2.80 cm/s
- 실험군 3 : 19.99 ± 2.62 cm/s
- 실험군 4 : 20.23 ± 2.43 cm/s
도 3은 probe test에서 측정한 대조군 및 실험군의 속도(cm/s)를 측정한 결과를 그래프로 나타내었다.
대조군 및 실험군의 속도를 측정해본 결과, 각 그룹간의 속도에서는 유의한 차이(p < 0.05)가 발생하지 않았으며, 대조군과 각 실험군간의 운동력 차이는 나타나지 않았다.
② 도피대 크로싱(Platform crossing) 측정결과
- 대조군 : 5.2 ± 1.4 회
- 실험군 1 : 1.2 ± 1.09 회
- 실험군 2 : 4.8 ± 1.92 회
- 실험군 3 : 3.75 ± 1.89 회
- 실험군 4 : 5 ± 1.58 회
도 4는 실험동물이 probe test가 진행되는 60초 동안 도피대가 설치되어 있던 장소를 통과한 횟수를 측정한 결과를 그래프로 나타내었다.
대조군은 probe test를 진행하는 60초동안 총 5.2 ± 1.4 회를 통과하여 다른 실험군에 비하여 도피대가 설치되어 있던 장소를 가장 많이 통과하였다.
실험군 1은 60초 동안 모든 실험군 중 가장 적은 1.2 ± 1.09 회를 통과하였으며, 대조군과 유의한 차이(p < 0.01)를 보였다.
실험군 1과 실험군 2 ~ 4간의 platform crossing 횟수는 통계학적으로 유의한 차이(p < 0.05)가 발생하였다. 또한, 콜린 알포세레이트 및 메만틴을 병용 투여시 대조군에 가장 근접한 측정결과를 확인할 수 있다.
③ Time in target quadrant 측정결과
- 대조군 : 38.61 ± 22.08 %
- 실험군 1 : 18.22 ± 11.05 %
- 실험군 2 : 25.37 ± 7.27 %
- 실험군 3 : 29.96 ± 15.04 %
- 실험군 4 : 34.90 ± 5.42 %
도 5는 실험동물이 probe test가 진행되는 60초동안 도피대가 설치되어 있었던 SW quadrant에 머문 시간을 측정한 결과이다.
대조군은 총 4개의 quadrant 중 south-west(SW) quadrant에서 38.61 ± 22.08 % 동안 머물렀으며, 다른 quadrant에 비해 가장 오랜 시간동안 SW 구역에 머물렀다.
실험군 1은 probe test가 진행되는 60초 중 18.22 ± 11.05 % 동안만 SW 구역에 머물렀으며, 다른 quadrant에 비해 가장 짧은 시간동안 SW 구역에 머물렀다.
실험군 2의 SW quadrant에 머문 시간을 측정해본 결과 실험군 1과 유의한 차이(p > 0.05)가 발생하지 않았다.
실험군 3도 SW quadrant에 머문 시간이 실험군 1과 유의한 차이(p > 0.05)가 발생하지 않았다.
실험군 4는 probe test가 진행되는 60초 중 34.90 ± 5.42 %동안 SW 구역에 머물렀으며, 실험군 1과 유의한 차이(p < 0.05)가 발생하였다.
또한, 실험군 4의 time in target quadrant 결과는 실험군 2와 비교해볼 때 유의한 차이(p < 0.05)가 발생하였다.
도 6은 probe test에서 60초 동안 각 실험군의 실험동물이 수조 내에서 이동경로를 나타낸 결과이다.
대조군은 수조 내에 들어간 직후 도피대를 향해 직선 방향으로 움직이며 도피대가 위치했던 SW quadrant 구역에서 가장 많은 이동이 있었음을 알 수 있었다.
실험군 1은 특별한 방향성을 보이지 않고 수조의 벽면을 따라서 헤엄치고 있는 행동을 보였다.
실험군 2 ~ 4는 실험군 1과는 다르게 대부분의 이동경로가 도피대가 위치했던 SW quadrant 주변에서 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 도피대가 위치했던 장소와 수조의 중앙부위를 반복적으로 움직이고 있음을 확인할 수 있었다.
위와 같이, 인지능력 손상에 대한 콜린 알포세레이트, 메만틴 개별 투여 혹은 콜린 알포세레이트와 메만틴 동시 투여의 효과를 검토하기 위한, scopolamine으로 유도된 인지능력손상 동물모델에 대한 공간지각능력 및 학습능력을 측정하는 수조미로(water maze)를 이용한 Probe test를 통하여, platform crossing 측정 결과에서는 콜린 알포세레이트 또는 메만틴이 개별 투여된 경우에 비하여, 동시 투여된 경우가 가장 대조군과 비슷한 결과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
또한, time in target quadrant 측정 결과에서는 콜린 알포세레이트와 메만틴을 동시에 투여한 그룹(실험군 4)에서만 공간기억능력 및 학습능력에 대해 유의성 있는 개선효과가 나타남을 확인할 수 있다. 특히, 콜린 알포세레이트만 투여한 그룹과 콜린 알포세레이트와 메만틴을 동시 투여한 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타남으로써 콜린 알포세레이트 또는 메만틴을 단독으로 투여하는 것보다 콜린 알포세레이트와 메만틴을 동시에 투여할 때, 특별한 부작용 없이 공간지각능력 및 학습능력 개선효과가 가장 유의성있게 나타나는 것을 확인할 수 있었다(실험 전과정을 걸쳐, 이상행동, 불면, 설사, 식이장애 등의 현상은 관찰되지 않았음).
Claims (7)
- 콜린 알포세레이트, 및 메만틴을 유효성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물로서,
아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 비에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 만니톨, 미네랄 오일·라놀린 알코올, 프트롤라툼·라놀린 알코올, 폴리프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 및 트리에틸 시트레이트에서 선택되는 1종 이상의 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 가소제는, 프로필렌글리콜, 및 글리세린에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 가소제는, 조성물 전체 중량 대비, 1 내지 20 중량% 범위 이내로 포함되는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 제형은 캡슐제인 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물.
- 콜린 알포세레이트, 및 메만틴을, 프로필렌글리콜 및 글리세린에서 선택되는 1종 이상의 가소제에 녹이는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인지 기능장애 치료 또는 개선용 조성물의 제조방법.
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