KR101842425B1

KR101842425B1 - 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR101842425B1
Application number: KR1020150149519A
Authority: KR
Inventors: 손회주; 방성훈; 권혁범; 유영재
Original assignee: 주식회사 경보제약
Priority date: 2015-10-27
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2018-05-14
Anticipated expiration: 2035-10-27
Also published as: KR20170048878A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계 및 이를 염기의 존재 하에서 고리화시켜 시탈로프람을 합성하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다:

[화학식 4]

[화학식 3]

[화학식 2]
상기 식에서 X는 이탈기 이며,
Y는 H 또는 NO₂, CF₃, CN, Cl중에서 선택된다.

Description

시탈로프람 및 에스시탈로프람의 신규 제조방법{New process for preparing Citalopram and Escitalopram}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(일명 시탈로프람) 및 이의 에난티오머, 즉, 하기화학식 1a로 표시되는 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴(일명 에스시탈로프람) 및 이의 산 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

[화학식 1a]

보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 에스테르 중간체 화합물을 통해 시탈로프람 또는 에스시탈로프람 제조하는 방법을 제공한다.

시탈로프람은 미국특허 제4,136,193호에 처음 개시되어 있고, 에스시탈로프람은 미국특허 제4,943,590(이후에서는 590호 특허)에 개시되어 있다. 에스시탈로프람은 R- 및 S-거울상 이성질체의 라세미 혼합물인 생성물 시탈로프람의 활성성분이며, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 유형의 가치있는 항우울제이다. 또한 미국 특허 제4,650,884호는 H₂SO₄의 존재하에서 고리화되어 하기 화학식 1로 표시되는 시탈로프람을 형성하는 라세미 디올, 즉, 하기 화학식 3으로 표시되는 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴의 용도를 개시하고 있다(하기 반응식 1 참조):

[반응식 1]

590 특허는 하기 화학식 3a로 표시되는 에난티오머 디올 화합물, 즉, (S)-(-)-4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 이용함으로써 화학식 1a의 화합물인 에스시탈로프람을 제조함을 개시하고 있다. 590 특허에서 개시하는 제조방법은 하기 화학식 6으로 표시되는 메탄설포닐 에스테르를 중간체로 생성하고 이는 분해되기 쉬운 유도체로써 염기의 존재하에서 분리되지 않고 바로 고리화되어 에스시탈로프람을 형성하나 고리화시 광학순도가 반전되는 광학이성체 불순물 생성을 야기 한다(하기 반응식 2):

[반응식 2]

상기와 같은 종래 기술의 전략은 산성 조건 하에서 고온에서 디올을 고리화시켜 시탈로프람을 수득하거나, 또는 분해되기 쉬운 에스테르 유도체로 유도체화시키고 염기의 존재하에서 고리화시켜 에스시탈로프람을 수득하는데 근거한다. 이들 종래의 방법은 산업적 용도로 규모를 증가시킬 경우 다음과 같은 단점을 갖는다:

산성 조건하에서 고온에서의 디올의 고리화는 아미드, 산, 인덴 부산물을 생성하여 불순한 생성물의 형성을 야기한다.

에스시탈로프람을 제조하는 것으로 입증된 분해되기 쉬운 에스테르의 이용은 하기와 같은 문제점이 있다. 첫째 메탄설포닐 클로라이드와 같은 반응성 시약의 이용을 필요로 하고, 이는 비스메실레이트를 생성시킬 수 있고, 따라서, 바람직하지 않은 불순물의 형성을 야기할 수 있다.

둘째 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘이 양성자 소거제로서 사용되고, 반응 조건하에서 형성된 3차 알콜 기의 바람직하지 않은 분해되기 쉬운 에스테르는 일치되지 않는 방식으로 진행되어 키랄성 혼란과 불순물 형성을 야기한다.

셋째 습기와 온도에 민감하여 쉽게 분해된다. 따라서 시탈로프람 및 에스시탈로프람을 효과적으로 제조하는 보다 편리하고 산업적으로 이용 가능한 공정이 필요하다.

한 편, WO 2006/021971(이후에서는 971호 특허)에 따르면 화학식 3a의 에난티오머 디올 화합물, 즉, 하기 화학식 3a로 표시되는 (S)-(-)-4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염기의 존재하에서 하기 화학식 8로 표시되는 2,5-다이클로로나이트로벤젠과 반응시켜 신규한 에테르화합물, 즉, 하기 화학식 7로 표시되는 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴을 이용함으로써 에스시탈로프람을 제조함을 개시하고 있다.(하기 반응식 3):

[반응식 3]

971호 특허의 화학식 7의 신규한 에테르 화합물을 이용하는 경우, 종래 590호 특허의 불안정한 에스테르의 작용으로 인한 키랄성 혼란의 문제점은 극복하였으나, 화학식 7의 에테르 화합물을 제조하는데 있어 칼륨 3차 부톡사이드와 같은 강염기의 존재하에서 10~15시간의 긴 반응시간을 필요로 하며, 본 조건에서 후속 반응인 분자내 고리화 반응의 진행을 억제하기 어려워, 화학식 7의 에테르 화합물을 고순도로 제조하기 위하여 칼럼 크로마토그래피 정제를 수반하는 등, 비경제적인 방법이 사용되고 있어, 산업적 적용에는 한계가 있다.

본 발명은 공지된 기술들의 단점을 해결하기 위하여, 중간체로서 에스테르 유도체를 생성하고, 이를 고리화 반응시켜 고순도 및 고수율로 시탈로프람 및 에스시탈로프람을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 종래 기술보다 현저하게 단축된 반응시간으로 대량생산 및 산업화에 가장 적절한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은

하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계 및;

하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에서 고리화시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는

화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 4]

[화학식 3]

[화학식 2]

[화학식 1]

상기 식에서 X는 이탈기 이며,

Y는 H 또는 NO₂, CF₃, CN, Cl중에서 선택된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 2로 표시되는 신규 중간체 또는 이의 산부가염에 대한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 5로 표시되는 신규 중간체 또는 이의 하이드로클로라이드염에 대한 것이다.

[화학식 5]

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 화학식 3으로 표시되는 4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 출발물질로 사용하고, 화학식 2로 표시되는 신규중간체 화합물을 경유함으로써 기존의 불안정한 에스테르 및 에테르형태의 중간체를 경유하는 방법의 단점을 획기적으로 개선하여 매우 경제적이며 고순도를 가지는 화학식 1로 표시되는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴을 제조할 수 있었다.

특히, 본 발명에서 시탈로프람의 에난티오머인 에스시탈로프람의 제조시의 중간체인, 화학식 5로 표시되는 신규한 에스테르 화합물은 종래 기술인 화학식 6의 분해되기 쉬운 에스테르 중간체 및 화학식 7의 에테르 화합물에 비하여 안정하여 분자내 고리화 반응을 통한 원치않는 에스시탈로프람의 생성을 억제할 수 있으며, 따라서 화학식 5로 표시되는 에스테르 화합물을 고순도 및 고수율로 단리할 수 있어 제조 공정의 안정성 및 편이성을 보장할 수 있다.

또한 화학식 5로 표시되는 에스테르 화합물을 합성하는데 있어 종래 에테르화합물의 경우 10~15시간의 긴 반응 시간이 필요했던 것에 반해 1~2시간의 짧은 반응시간으로 반응완결이 가능하여 전체 제조 공정시간이 단축되며 이는 제조 원가의 절감으로 이어져 궁극적으로는 화학식 5의 에스테르 화합물을 경유하는 에스시탈로프람의 제조는 종래 기술들에 비하여 경제성 및 산업성이 증대된 제조방법이다.

따라서 본 발명은 전체 공정상에서 빠른 시간 안에 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있는 장점이 있어 대량 생산 및 산업화에 가장 적절한 제조방법이다.

본 발명에 따른 반응을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 염기의 존재하여 반응시킴으로서 화학식 2의 화합물을 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다.

본 발명은 화학식 4의 화합물이 바람직한 예는

,

,

또는

이다.

화학식 2의 화합물의 산 부가 염은 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산 또는 옥살산, 시트르산, 숙신산, 신남산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산의 염 형태이다.

사용되는 염기는 알칼리 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 아민 염기에서 선택될 수 있다. 아민 염기는 지방족 또는 방향족 아민, 환상 또는 비환상 아민에서 선택될 수 있다.

화학식 2로 표시되는 신규 중간체 화합물의 산 부가 염은 염기로 처리되어 자유 염기로 전환되고, 이후 고리화되어 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 형성할 수 있다.

고리화 반응은 임의의 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예는 다이메틸설폭사이드와 같은 양극성 비양성자성 용매; 메틸 아이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매; 다이옥산과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트, 부틸아세테이트와 같은 에스테르 용매; 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴 용매이다.

상기 반응은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 염기와 함께 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 선택된 용매 및 염기에 따라 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 3시간에 종결될 수 있다.

상기 화학식 2의 화합물의 산부가 염을 자유염기로 전환시 사용되는 염기 및 고리화 반응에서 사용되는 염기는 알칼리 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 아민 염기에서 선택될 수 있다. 아민 염기는 지방족 또는 방향족 아민, 환상 또는 비환상 아민에서 선택될 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 결코 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. (S)-(-)-4-[4-( 다이메틸아미노 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -1-부틸]-3-(4- 니트로벤조일옥시메틸 )- 벤조니트릴의 하이드로클로라이드의 합성

(S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴(186.71 mmol)에 염화메틸렌 400mL를 주입하여 용해하였고, 트리에틸아민 65mL를 주입하였다. 반응물에 4-니트로벤조일클로라이드(224.05 mmol)와 염화메틸렌 100mL의 혼합액을 30℃ 이하로 천천히 주입한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물에 탄산수소나트륨 수용액 600mL를 주입, 교반하여 층분리하였다. 분리 된 유기층을 농축 후, 아세톤 400mL를 주입하여 용해한 후, 냉각하고, 35%염산을 주입하여 미백색 분말 형태의 (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(4-니트로벤조일옥시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 91%).

실시예 2. (S)-(-)-4-[4-( 다이메틸아미노 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -1-부틸]-3-(4- 클로로벤조일옥시메틸 )- 벤조니트릴의 하이드로클로라이드의 합성

4-클로로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(4-클로로벤조일옥시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 80%).

실시예 3. (S)-(-)-4-[4-( 다이메틸아미노 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -1-부틸]-3-(4- 시아노벤조일옥시메틸 )- 벤조니트릴의 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(4-시아노벤조일옥시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 77%).

실시예 4. (S)-(-)-4-[4-( 다이메틸아미노 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -1-부틸]-3-(4- 트리플루오로메틸벤조일옥시메틸 )- 벤조니트릴의 하이드로클로라이드의 합성

4-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(4-트리플루오로메틸벤조일옥시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 73%).

실시예 5. (S)-(+)-1-[3-( 다이메틸아미노 )프로필]-1-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 다이하이드로 -5- 아이소벤조푸란 카보니트릴의 합성

(S)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(4-니트로벤조일옥시메틸)-벤조니트릴의 하이드로클로라이드(164.78mmol)에 초산에틸 445mL를 주입하고, 탄산수소나트륨 수용액 890mL를 주입하고 교반하여 층분리 하였다. 분리 된 유기층을 농축 후, 다이메틸설폭사이드 250mL를 주입하여 용해하고, 90℃로 승온하였다. 반응물에 탄산칼륨 48.93g을 투입 후, 100℃로 2시간 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각 후, 초산에틸 330mL 및 수산화나트륨 수용액 745mL를 주입, 교반하여 층분리 하였다. 분리 된 유기층을 합하여 염수로 세척한 후, 농축하였다. 농축잔사에 옥살산을 가하여 미백색 분말 형태의 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란카보니트릴 옥살레이트를 수득하였다(수율: 82%).

비교 실시예 1. (S)-(+)-1-[3-( 다이메틸아미노 )프로필]-1-(4- 플루오로페닐 )-1,3-다 이하이 드로-5- 아이소벤조푸란 카보니트릴의 합성 1

(S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴(373.43 mmol)에 염화메틸렌 600mL를 주입하여 용해하고, 트리에틸아민 156mL를 주입한다. 반응물을 5℃ 이하로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드 51.32g을 5℃ 이하로 적가한 후, 5℃로 2시간 교반한다. 반응물에 정제수 1,000mL를 주입, 교반하여 층분리한다. 분리된 유기층을 농축 후, 옥살산 이수화물을 가하여 미백색 분말 형태의 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴 옥살레이트를 수득한다(수율: 65%).

비교 실시예 2. (S)-(+)-1-[3-( 다이메틸아미노 )프로필]-1-(4- 플루오로페닐 )-1,3-다 이하이 드로-5- 아이소벤조푸란 카보니트릴의 합성 2

85ml의 테트라히드로퓨란 중의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-[하이드록시-1-부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴(16.35 mmol)의 용액에 2.02g의 칼륨 3차 부톡사이드를 5℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 3.14g의 2,5-다이클로로니트로벤젠을 5℃에서 반응물에 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 40ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 층을 물과 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고 증류하여 오일성 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔과 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 오일성 생성물을 30℃에서 아이소프로판올(IPA)에 용해한 후, 2.0ml의 IPA-HCl을 첨가하고, 교반하고, 진공하에서 용매를 증발시키고, IPA중에서 결정화시켜 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. 75ml의 DMSO중의 (S)-(-)-4-[4-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-부틸]-3-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-벤조니트릴하이드로클로라이드(15.06mmol)의 용액에2.71g의 탄산 칼륨을 첨가하고, 100℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물에 225ml의 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 농축 후, 옥살산 이수화물을 가하여 미백색 분말 형태의 생성물 (S)-(+)-1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-5-아이소벤조푸란 카보니트릴 옥살레이트를 수득한다. (수율: 64%).

하기 표 1에서는 메탄설포닐 에스테르 유도체 및 에테르 유도체를 이용한 종래 기술의 방법과 실시예 5의 방법에 따라서 제조된 에스시탈로프람 옥살레이트를 비교하고 있다:

상기 표의 비교 실시예 1번은, 상기 화학식 6으로 표시되는 메탄설포닐 에스테르 중간체의 3차 알콜 기에 바람직하지 않은 에스테르화 반응이 진행됨에 따라 키랄성 혼란을 야기하여 키랄순도가 저하되는 결과가 확인되었다.(R-이성질체: 1.80%).

한 편, 비교 실시예 2번은, 상기 화학식 7로 표시되는 아릴 에테르 중간체를 경유하여 에스시탈로프람을 합성한 결과, 키랄성 혼란은 다소 줄어들었으나(R-이성질체: 0.15%), 강염기인 3차 부톡시 칼륨 사용 및 15시간의 긴 반응시간으로 인하여 순도가 저하되는 결과가 확인되었다.(순도: 98.5%)

반면, 실시예 5번의 경우, 상기 화학식 5로 표시되는 아릴 에스테르 중간체를 사용하여 탄산칼륨을 사용하는 온화한 반응조건으로 2시간 이내의 짧은 반응시간을 통하여 키랄성 혼란이 현저하게 감소 된 고순도 에스시탈로프람을 높은 수율로 수득하였다.(순도: 99.5%, R-이성질체: 0.03%).

Claims

a) 하기 화학식 3a의 화합물을 하기 화학식 4a의 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계 및;
b) 하기 화학식 5의 화합물을 염기의 존재 하에서 고리화시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법:

[화학식 4a]

[화학식 3a]

[화학식 5]

[화학식 1a]
삭제
삭제
하기 화학식 5로 표시되는 신규중간체 또는 이의 하이드로클로라이드염.

[화학식 5]