KR101809886B1 - Minimized Oral Dosage Formulation of Clarithromycin - Google Patents
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Abstract
본원발명은 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 경구투여 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신이 70중량% 이상으로 포함되고, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하여, 약학제제로서 우수한 효과를 발휘하면서도 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a miniaturized clarithromycin preparation exhibiting the same or improved effect as a commercially available preparation in terms of stability, dissolution and disintegration while increasing the convenience of taking, and a method for producing the same.
More specifically, the present invention relates to a claritromycin preparation which comprises 70% or more by weight of claritromycin in relation to the total weight of the oral administration preparation and contains microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium, exhibits excellent effects as a pharmaceutical preparation, And a method for producing the same.
Description
본 발명은 클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하는 약학제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing claritromycin as an active ingredient and a method for producing the same.
일반적으로 의약품의 경구 투여 제제는 주성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 제조된다. 이때, 주성분이 제제의 총 중량 대비 40 w% 이상인 경우, 제제로 가공하기 위해 부형제 등을 포함한 첨가제의 양이 주성분 양에 비례하여 늘어나게 되는바, 정제 전체의 중량 또는 부피가 증가하게 되며, 결과적으로 환자들의 복용성이 떨어지게 되는 문제가 있다. Generally, oral administration formulations of medicines are prepared by adding excipients such as excipients to the main ingredients. At this time, when the main component is 40 wt% or more of the total weight of the preparation, the amount of the additive including the excipient etc. is increased in proportion to the amount of the main ingredient to process the preparation, so that the weight or the volume of the whole tablet increases, There is a problem that the dosage of the patients is lowered.
클래리트로마이신(Clarithromycin)은 화합물명은 6-O-Methylerythromycin(6-O-메틸에리트로마이신)이고 분자식은 C39H69NO19인 Macrolide계열의 항생제이다. 클래리트로마이신의 시판제제(한국 market)를 확인해보면 대부분 주성분의 양이 정제 총 중량 대비하여 약40~50w%를 차지하고 있다. 더욱이, 클래리트로마이신은 나쁜 흐름성(poor flow), 밀도 특성 및 상대적으로 1회 복용량이 고용량인 특성을 가지는바, 타정 장애가 발생하기 쉽다. 특히, 캡핑(capping: 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상)과 라미네이팅(laminating: 정제가 층상으로 박리되는 현상)이 빈번히 일어난다. Clarithromycin is a Macrolide family of antibiotics, the chemical name is 6-O-Methylerythromycin (6-O-methylerythromycin) and the molecular formula is C 39 H 69 NO 19 . When the commercial product of claritromycin (Korea market) is checked, the main ingredient amount is about 40 ~ 50w% of the total weight of tablets. Moreover, clarithromycin has poor flow, density characteristics, and relatively high doses of a single dose, which is prone to penile disorders. Particularly, capping (a phenomenon in which the upper part of the tablet is peeled off in a hat shape) and laminating (a phenomenon in which tablets are separated in layers) frequently occur.
이에, 과립의 결합력을 높이기 위해 결합제 내지 부형제의 양을 늘리거나, 결합제의 점도를 늘려, 과립의 결합력을 증가시켜 타정 장애가 일어나지 않게 제조한다. 그러나 결합제 내지 부형제의 양을 늘릴 경우 정제의 중량 또는 부피가 증가하게 되며, 결합제의 점도를 늘리는 경우 해당 약물의 용출속도가 느려져 바람직한 용출 속도가 나타나지 않으며, 결합제의 점도를 늘리면서 약물의 용출속도를 맞추기 위해 붕해제의 양을 늘리게 되면 결국에는 정제의 중량 및 부피가 늘어나는 단점이 있다. To increase the binding force of the granules, the amount of the binder or excipient is increased or the viscosity of the binder is increased so that the binding force of the granules is increased so that the tableting disorder is not caused. However, when the amount of the binder or the excipient is increased, the weight or volume of the tablet increases, and when the viscosity of the binder is increased, the dissolution rate of the drug slows down and the desired dissolution rate does not appear. The disadvantage of increasing the amount of the disintegrant is that the weight and volume of the tablet eventually increase.
따라서, 첨가제의 양을 최소화한 클래리트로마이신 제제 개발의 필요성이 제기되어 왔다. 이의 일환으로, 일본특허 공개번호 제2005-15363호는 클래리트로마이신을 주성분으로 하는 소형화 정제에 대해 개시하고 있다. 해당 특허는 제제의 총 중량을 감소시키기 위해 붕괴제로 크로스포비돈을 사용하고, 결합제로 포비돈, 폴리비닐알코올 또는 코폴리피돈을 사용하고 있다. Therefore, there is a need to develop claritromic agents that minimize the amount of additive. As a part of this, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-15363 discloses a miniaturized tablet containing claritromycin as a main component. The patent uses crospovidone as a disintegrant to reduce the total weight of the formulation and uses povidone, polyvinyl alcohol or copolypodone as a binder.
그러나 상기 특허에 따르면, 제제의 소형화 외에 소형화된 제제에서 통상적으로 예상되는 문제점들, 예컨대 타정장애, 용출율 및 붕해율에 대한 데이터는 전혀 기재하고 있지 않아, 해당 문제점들의 해소 여부가 의문시된다. However, according to the above-mentioned patent, there is no data about the problems normally expected in miniaturized formulations other than the miniaturization of the preparation, for example, the tablet trouble, the dissolution rate and the disintegration rate, and it is questionable whether the problems are solved.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 첨가제의 양을 최소화하여 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다. Accordingly, a problem to be solved by the present invention is to provide a small-sized clarithromycin preparation exhibiting the same or improved effect as a commercially available preparation in terms of stability, dissolution and disintegration while minimizing the amount of additives, Method.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하고 소형화된 경구투여 제제 및 이의 제조방법을 제공한다. In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a miniaturized oral administration preparation containing claritromycin as an active ingredient and a method for producing the same.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 경구투여 제제 및 이의 제조방법을 제공한다: More specifically, the present invention provides the following oral dosage forms and methods for their manufacture:
클래리트로마이신을 유효성분으로 포함하는 경구투여 제제로서, As an oral preparation containing claritromycin as an active ingredient,
클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 포함되고, Claritromycin is contained in an amount of at least 70% by weight based on the total weight of the preparation,
미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 경구투여 제제. Microcrystalline cellulose, and croscarmellose sodium.
[제제의 특성][Characteristics of the preparation]
본 발명에 따른 제제는 타정장애를 나타내지 않는다. The formulation according to the invention does not indicate a penile disorder.
타정장애는 타정시 나타나는 장애 현상을 의미하며, 예를 들어, 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 또는 라미테이팅(laminating)을 말한다. 상기 스티킹은 펀치 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 것으로, 치핑(chipping)은 정제에 균열이 생기고, 타정 압력 방출시 확장에 의해 정제의 둥근 주변에 파괴된 파편을 동반하는 것을 말하고, 피킹(picking)은 정제의 표면에 요철상의 반점이 나타나는 것을 의미한다. 캡핑은 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 말하며, 라미네이팅은 정제가 층상으로 박리되는 현상을 말한다. A penile disorder refers to a disorder that occurs during tableting, for example, sticking, capping, or laminating. In the sticking, powder is adhered to the surface of the punch and scratches are formed on the surface of the tablet. Chipping refers to cracking in the tablet, accompanied by debris broken around the rounded periphery of the tablet due to expansion during pressure release , And picking means that irregular surface spots appear on the surface of the tablet. Capping refers to the phenomenon that the upper part of the tablet peels off in the shape of a cap, and laminating refers to the phenomenon that the tablets are peeled off in layers.
본 발명에 따른 제제는 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 붕해속도와 동등한 정도의 붕해속도를 갖는다. The formulation according to the present invention has a disintegration rate that is equivalent to the disintegration rate of a commercial formulation (Korean Abbott, clarithoid tablet).
본 발명에 따른 제제는 대한민국약전 붕해시험법에 따라 물에서 붕해시간을 측정해 확인한 붕해속도 범위가 9~11분일 수 있다. 이는 동일한 시험 조건 하에서 측정한, 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 붕해속도와 동등한 정도이다. 본 발명의 구체적인 실험예에 따르면, 대한민국약전 붕해시험법에 따라 물에서 측정한 붕해시간은 9~10분이였다. The preparation according to the present invention may be a disintegration speed range in which the disintegration time measured in water according to the Korean Pharmacopoeia Disintegration Test is 9 to 11 minutes. This is equivalent to the disintegration rate of a commercial formulation (Korean Abbott, Clarithoid) measured under the same test conditions. According to a specific example of the present invention, the disintegration time measured in water according to the Korean Pharmacopoeia Disintegration Test was 9 to 10 minutes.
본 발명에 따른 제제는 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률은 다음과 같다:When the preparation according to the present invention was rotated for 30 minutes at a rotation speed of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 ° C, water and pH 6.0 according to the second pharmacopoeia assay of Korean Pharmacopoeia, the dissolution rate of clarithromycin was as follows same:
5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%.25-40% at 5 minutes, 70-80% at 10 minutes, and 85-95% at 15 minutes.
더욱 바람직하게, 5분에 25 내지 35%, 10분에 70 내지 75%, 그리고 15분에 85 내지 90%.More preferably, 25 to 35% at 5 minutes, 70 to 75% at 10 minutes, and 85 to 90% at 15 minutes.
또한, 본 발명에 따른 제제는 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률은 다음과 같다: When the preparation according to the present invention was rotated for 30 minutes at a rotation speed of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 1.2 according to the Korean Pharmacopoeia
10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%.10 to 18% at 10 minutes, 20 to 35% at 30 minutes, and 35 to 50% at 60 minutes.
더욱 바람직하게, 10분에 10 내지 18%, 30분에 24 내지 32%, 그리고 60분에 40 내지 46%. More preferably, 10 to 18% at 10 minutes, 24 to 32% at 30 minutes, and 40 to 46% at 60 minutes.
상술한 클래리트로마이신의 용출율은 동일한 시험 조건 하에서 측정한, 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 용출속도와 동등한 정도이다. The dissolution rate of clarithromycin described above is equivalent to the dissolution rate of a commercially available preparation (Korean Abbott, Clarified Tablets) measured under the same test conditions.
또한, 본 발명에 있어서, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 250 mg일때와 500mg일 때, 동일하게, 상술한 클래리트로마이신의 용출율을 나타낸다. In addition, in the present invention, when the total weight of claritromycin contained in the preparation is 250 mg and 500 mg, the dissolution rate of clarithromycin is similarly indicated.
본 발명에 따른 제제에 포함된 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg 인 경우와 클래리트로마이신의 총 중량이 500mg인 경우, 동등한 클래리트로마이신 용출율을 나타낸다. When the total weight of clarithromycin contained in the preparation according to the present invention is 250 mg and the total weight of claritromycin is 500 mg, the same clarithromycin dissolution rate is shown.
상기 용어, "동등한"은 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률을 비교하였을 때, 차이 값이 1% 미만, 더욱 바람직하게 0.1% 미만, 가장 바람직하게 0%인 것을 의미한다. The term, "equivalent ", as used herein, means that the difference value is less than 1%, more preferably less than 0.1%, and most preferably 0% when comparing the dissolution rates of clarithromycin at the same time.
본 발명에 있어서, 용출 속도와 관련해 사용한 용어, "과도하게 빠른"는, 동일한 시험 조건 하에서 측정하였을 때, 상술한 본 발명 제제에서에서의 클래리트로마이신의 용출률과 비교해, 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률이 상술한 클래리트로마이신의 용출율 범위를 넘어서 더 높은 수치를 보이는 것을 말한다. 보다 구체적으로, 같은 시점의 클래리트로마이신 용출률 수치가 상술한 클래리트로마이신 용출율 범위의 상한 수치에 비해 2배 이상, 바람직하게 1.5배 이상, 더욱 바람직하게 1배를 초과해 나타나는 것을 말한다. 예컨대, 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 80% 이상, 60% 이상, 더욱 바람직하게 40% 초과해 나타나는 경우에, 과도하게 빠른 용출을 보인다고 할 수 있다. In the present invention, the term "excessively fast" used in connection with the dissolution rate means that when measured under the same test conditions, the dissolution rate of clarithromycin in the above- Quot; means that the dissolution rate is higher than the dissolution rate range of clarithromycin described above. More specifically, it means that the clarithromycin dissolution rate value at the same time point is 2 times or more, preferably 1.5 times or more, more preferably more than 1 times as high as the upper limit value of the clarithromycin dissolution rate range. For example, when 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 6.0 was spun at a rotation speed of 50 rpm for 30 minutes in accordance with Korean Pharmacopoeia
본 발명에 있어서, 용출 속도와 관련해 사용한 용도, "과도하게 느린"는 동일한 시험 조건 하에서 측정하였을 때, 상술한 본 발명 제제에서 클래리트로마이신의 용출률과 비교해, 같은 시점의 클래리트로마이신의 용출률이 상술한 클래리트로마이신의 용출율 범위를 넘어서 더 낮은 수치를 보이는 것을 말한다. 보다 구체적으로, 같은 시점의 클래리트로마이신 용출률 수치가 상술한 클래리트로마이신 용출율 범위의 하한 수치에 비해 2배 이하, 바람직하게 1.5배 이하, 더욱 바람직하게 1배 미만으로 나타나는 것을 말한다. 예컨대, 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 12.5% 이하, 16.7% 이하, 더욱 바람직하게 25% 미만으로 나타나는 경우에, 과도하게 느린 용출을 보인다고 할 수 있다. In the present invention, the application used in relation to the dissolution rate, "excessively slow" means that the dissolution rate of clarithromycin at the same time point is greater than that of clarithromycin in the above- Which is lower than the dissolution rate of one claritromicin. More specifically, it means that the clarithromycin dissolution rate value at the same time point is 2 times or less, preferably 1.5 times or less, more preferably 1 times or less than the lower limit value of the clarotromicin dissolution rate range described above. For example, when 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 6.0 was spun at a rotation speed of 50 rpm for 30 minutes in accordance with Korean Pharmacopoeia dissolution assay method second method paddle method, the dissolution rate of clarithromycin was 12.5% , 16.7% or less, and more preferably less than 25%.
본 발명에 따른 제제는 보관 안정성을 나타낸다. 가속시험조건인 40℃/RH75%에 보관 후 시간의 경과에 따라 4주간 클래리트로마이신의 함량 변화는 0.1% 이하이다. 보관 안정성이 우수하다. The preparation according to the present invention exhibits storage stability. The change in content of claritromycin for 4 weeks after storage at 40 ° C / RH 75%, which is an accelerated test condition, is 0.1% or less. Excellent storage stability.
[클래리트로마이신][Clarithromycin]
클래리트로마이신(Clarithromycin)의 화합물명은 6-O-Methylerythromycin(6-O-메틸에리트로마이신)이고, 분자식은 C39H69NO19인 Macrolide계열의 항생제이다. 클래리트로마이신의 화학식은 다음과 같다. And Retro class azithromycin compound name 6-O-Methylerythromycin (6- O- methyl erythromycin) of (Clarithromycin), molecular formula is C 39 H 69 NO 19 antibiotics of the Macrolide series. The chemical formula of claritromycin is as follows.
본 발명에 있어서, 용어 '클래리트로마이신'은 클래리트로마이신 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 클래리트로마이신은 상기 화학식의 화합물이다. 다만, 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 상기 화학식의 화합물의 모든 변형체(단, 변형체에는 유도체 포함), 이들의 용매화물, 수화물, 결정형 등(이하, 변형체 등으로 칭함)을 포함하여 해석될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제제에는 클래리트로마이신을 대체하여 또는 이와 함께 클래리트로마이신과 동등한 약학 활성을 갖는 상술한 변형체 등을 포함할 수 있다. In the present invention, the term " claritromycin " means a claritromycin free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Claritromycin is a compound of the above formula. Unless the purpose of the present invention is not obviated, all modifications (including modified derivatives) of compounds of the above formula, solvates, hydrates, and crystalline forms thereof (hereinafter referred to as modified products) have. Therefore, the preparation according to the present invention may include the above-mentioned variant having a pharmacological activity equivalent to claritromycin in place of or in addition to claritromycin.
본 발명에 있어서, '약제학적으로 허용가능한 염'이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 클래리트로마이신의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 적합한 산 추가 염들은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 펜토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산, 말레산염, 겐티스네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모네이트 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term " pharmaceutically acceptable salt " refers to a concentration of a relatively non-toxic, harmless effective action in a patient, wherein any adverse side effects caused by the salt are any organic or inorganic that does not degrade the beneficial efficacy of claritromycin Suitable acid addition salts are the hydrochlorides, bromates, iodates, nitrates, sulfates, bisulfates, phosphates, acid phosphates, isonicotinates, acetates, lactates, salicylates, citrates, tartrates, But are not limited to, benzenesulfonate, benzenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate , p-toluenesulfonate, and pamoate salts. Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc and diethanolamine salts.
클래리트로마이신은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다. Clarithromycin can be prepared by chemical modification, either by isolation from a natural source, by obtaining it from a natural source, by chemical modification, or by chemical synthesis readily known to those of ordinary skill in the art by known synthetic methods, You can purchase and use the product.
본 발명에 있어서, 클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 85중량% 이하로 포함될 수 있으며, 상기 중량%는 클래리트로마이신 유리염기를 기준으로 하여 산정한다. In the present invention, claritromycin may be contained in an amount of 70 wt% or more and 85 wt% or less based on the total weight of the preparation, and the weight% is calculated on the basis of clarithromycin free base.
본 발명에 있어서, 예를 들어, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량은 250mg 또는 500mg일 수 있으며, 상기 중량은 클래리트로마이신 유리염기를 기준으로 한다. 예를 들어, 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신의 총 중량이 70중량% 이상 85중량% 이하이고, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg인 경우, 제제의 총 중량은 약 294mg 이상 약 357mg 이하일 수 있다. 또한, 제제의 총 중량 대비 클래리트로마이신의 총 중량이 70중량% 이상 85중량% 이하이고, 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량이 500mg인 경우, 제제의 총 중량은 약 588mg 이상 약 714mg 이하일 수 있다. In the present invention, for example, the total weight of claritromycin included in the formulation may be 250 mg or 500 mg, and the weight is based on claritromycin free base. For example, if the total weight of clarithromycin relative to the total weight of the formulation is greater than or equal to 70% and less than or equal to 85% by weight and the total weight of claritromycin included in the formulation is 250 mg, the total weight of the formulation will be greater than or equal to about 294 mg 357 mg or less. When the total weight of clarithromycin is not less than 70% by weight and not more than 85% by weight based on the total weight of the preparation and the total weight of the claritromycin contained in the preparation is 500 mg, the total weight of the preparation is not less than about 588 mg and not more than about 714 mg .
[미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 크로스카르멜로오스나트륨(Croscarmellose Sodium)][Microcrystalline cellulose and Croscarmellose Sodium]
본 발명에 있어서, 경구투여 제제에는 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 크로스카르멜로오스나트륨(Croscarmellose Sodium)을 포함한다. In the present invention, oral administration preparations include microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium.
미결정셀룰로오스는 정제되고 부분적으로는 중합체가 깨진(depolymerized) 셀룰로오스로 백색, 무취, 무미의 결정성 분말이며 다공성의 입자이다. Microcrystalline cellulose is a white, odorless, tasteless crystalline powder and a porous particle, which is a partially purified, depolymerized cellulosic.
크로스카르멜로오스나트륨은 카르복시메칠셀룰로오스나트륨의 가교중합물로서, 백색 내지 황백색을 띈 분말이며, 냄새 및 맛은 없다. Croscarmellose sodium is a cross-linking polymer of sodium carboxymethylcellulose and is a white to yellowish white powder with no odor or taste.
본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해제로서 포함하며, 제제에 포함되는 붕해제의 총 중량 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 총 중량은 95중량% 이상 100중량% 이하, 보다 바람직하게 99중량% 이상 100중량% 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 제제에서, 바람직하게, 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 외에는 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 제제에서, 크로스포비돈을 붕해제로서 실질적으로 포함하지 않는다. 다만, 붕해제가 포함된다면, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 칼슘(Carboxymethylcellulose Calcium, CMC-Ca, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Carboxymethylcellulose Sodium, CMC-Na), 전분글리콘산 나트륨, 옥수수 전분, 밀 전분, 전호화 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이외에 붕해제와 함께 다른 용도(e.g.부형제, 흡착제 등)를 발휘하는 화합물은 본 발명에서 정의하는 붕해제에 포함되지 않으며 배제되는 것으로 해석한다.In the present invention, croscarmellose sodium is included as a disintegrant, and the total weight of croscarmellose sodium based on the total weight of the disintegrant contained in the preparation is 95 wt% or more and 100 wt% or less, more preferably 99 wt% % Or more and 100 weight% or less. In the preparation according to the present invention, it may preferably be substantially free of croscarmellose sodium as the disintegrant. For example, in the formulation according to the present invention, substantially no crospovidone is present as a disintegrant. However, If it is included, it may contain, for example, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na), starch sodium gluconate, corn starch, wheat starch, May be used. In addition, compounds exhibiting other uses (e.g., excipients, adsorbents, etc.) together with a disintegrant are not included in the disintegrants defined in the present invention and are interpreted as being excluded.
또한, 본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 벌크화제(특히, bulking agent) 로서 포함하며, 제제에 포함되는 벌크화제의 총 중량 대비 미결정셀룰로오스의 총 중량은 95중량% 이상 100중량% 이하, 보다 바람직하게 99중량% 이상 100중량% 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 제제에서, 바람직하게, 벌크화제로서 미결정셀룰로오스 외에는 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 다만, 벌크화제가 포함된다면, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 이염기 무수화물, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분, 전호화 전분, 덱스트로스, 덱스트린, 락토스 (무수 또는 유당수화물) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이외에 벌크화제와 함께 다른 용도(e.g. 안정화제 등)를 발휘하는 화합물은 본 발명에서 정의하는 벌크화제에 포함되지 않으며 배제되는 것으로 해석한다.In the present invention, the microcrystalline cellulose is contained as a bulking agent (particularly, a bulking agent), and the total weight of the microcrystalline cellulose with respect to the total weight of the bulking agent contained in the preparation is 95 wt% or more and 100 wt% or less, And may be 99 wt% or more and 100 wt% or less. In the preparation according to the present invention, it may preferably be substantially free of other than microcrystalline cellulose as a bulking agent. However, if the bulking agent is included, it may be added in the group consisting of calcium phosphate dibasic anhydride, carboxymethylcellulose calcium, corn starch, pregelatinized starch, dextrose, dextrin, lactose (anhydrous or lactose hydrate) A compound which exhibits other uses (for example, a stabilizer) together with a bulking agent is not included in the bulking agent defined in the present invention and is interpreted as being excluded.
본 발명에 있어서, '실질적으로 포함하지 않는(다)'는 것은 제제의 총 중량 대비 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량%미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.1중량% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 총 중량의 기준이 되는 것은 본 발명의 명세서 맥락에 따라 제제 대신에 붕해제 등으로 대체하여 해석될 수 있다. In the present invention, "substantially free of (C)" means less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.1% ≪ / RTI > The basis of the total weight can be interpreted in place of the preparation according to the context of the specification of the present invention by replacing it with a disintegrating agent or the like.
본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨은 제제의 총 중량 대비 1중량% 이상 20중량% 이하로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게, 1중량% 이상 17중량% 이하로 포함될 수 있다. 제제의 총 중량 대비 1중량% 미만인 경우, 제제 붕해 및 용출 속도가 과도하게 느리고 타정장애가 발행하며, 20중량% 초과인 경우, 붕해 및 용출 속도가 과도하게 빨라 목적하는 용출 데이터를 얻기 어렵다. In the present invention, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium may be contained in an amount of 1 wt% or more and 20 wt% or less based on the total weight of the preparation. More preferably 1 wt% or more and 17 wt% or less. If the amount is less than 1% by weight based on the total weight of the preparation, the disintegration and dissolution rate of the formulation is excessively slow and the tableting disability is caused. If it exceeds 20% by weight, disintegration and dissolution rate are excessively fast and it is difficult to obtain the desired dissolution data.
본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨 대비 미결정셀룰로오스의 중량비는 1.5:1 ~ 1:1 (미결정셀룰로오스 : 크로스카르멜로오스나트륨)이며, 더욱 바람직하게 1.2:1 ~ 1:1이다. 미결정셀룰로오스 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 함량비가 1.5:1의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:1의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다.In the present invention, the weight ratio of microcrystalline cellulose to croscarmellose sodium is 1.5: 1 to 1: 1 (microcrystalline cellulose: croscarmellose sodium), more preferably 1.2: 1 to 1: 1. If the content ratio of croscarmellose sodium to microcrystalline cellulose is more than 1.5: 1, excessively fast elution and disintegration occur. If the content is less than 1: 1, excessively slow elution and disintegration occur.
본 발명에 있어서, 클래리트로마이신 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 중량비는 1:9 ~ 1:125 (크로스카르멜로오스나트륨 : 크로스카르멜로오스나트륨)이다. 클래리트로마이신 대비 크로스카르멜로오스나트륨의 함량비가 1:125의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:1의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다. In the present invention, the weight ratio of cromacromel sodium to clarithromycin is 1: 9 to 1: 125 (croscarmellose sodium: croscarmellose sodium). If the content ratio of clathromarose sodium to clarithromycin exceeds 1: 125 by weight, excessive elution and disintegration will occur excessively. If the ratio is less than 1: 1, excessively slow elution and disintegration will occur.
본 발명에 있어서, 클래리트로마이신 대비 미결정셀룰로오스의 중량비는 1:13 ~ 1:125 (미결정셀룰로오스 : 크로스카르멜로오스나트륨)이다. 클래리트로마이신 대비 미결정셀룰로오스의 함량비가 1:125의 중량비를 초과하면, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어나고, 1:13의 중량비 미만이면, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나는 문제가 있다. In the present invention, the weight ratio of claritol cellulose to clarithromycin is 1:13 to 1: 125 (microcrystalline cellulose: croscarmellose sodium). If the content ratio of the microcrystalline cellulose to clarithromycin exceeds 1: 125 by weight, excessively fast elution and disintegration occur. If the content is less than 1:13 by weight, excessive slow dissolution and disintegration occur.
본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 12중량% 이하로 포함된다. 미결정셀룰로오스의 중량이 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 미만인 경우, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나고, 12 중량% 초과인 경우, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어난다. In the present invention, the microcrystalline cellulose is contained in an amount of 0.5 wt% or more and 12 wt% or less based on the total weight of the preparation. If the weight of the microcrystalline cellulose is less than 0.5% by weight based on the total weight of the preparation, excessively slow elution and disintegration will occur, and if it exceeds 12% by weight, excessive elution and disintegration will occur.
또한, 크로스카르멜로오스나트륨은 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 8중량% 이하로 포함될 수 있다. 크로스카르멜로오스나트륨의 중량이 제제의 총 중량 대비 0.5중량% 미만인 경우, 과도하게 느린 용출 및 붕해가 일어나고, 8중량% 초과인 경우, 과도하게 빠른 용출 및 붕해가 일어난다. In addition, croscarmellose sodium may be included in an amount of 0.5 wt% or more and 8 wt% or less based on the total weight of the preparation. If the weight of croscarmellose sodium is less than 0.5% by weight based on the total weight of the formulation, excessively slow elution and disintegration will occur, and if it exceeds 8% by weight, excessive elution and disintegration will occur.
본 발명에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 13중량% 이하로 포함되며, 13중량% 초과로 포함되는 경우 과도하게 빠른 용출 및 붕해 속도를 나타낸다. In the present invention, the microcrystalline cellulose is contained in an amount of 0.5 wt% to 13 wt% based on the total weight of the claritromycin contained in the preparation, and exhibits an excessively fast dissolution and disintegration rate when it is contained in an amount exceeding 13 wt%.
그리고, 본 발명에 있어서, 크로스카르멜로오스나트륨는 제제에 포함되는 클래리트로마이신의 총 중량 대비 0.5중량% 이상 11중량% 이하로 포함되며, 11중량% 초과로 포함되는 경우 과도하게 빠른 용출 및 붕해 속도를 나타낸다. In the present invention, croscarmellose sodium is contained in an amount of not less than 0.5% by weight and not more than 11% by weight based on the total weight of claritromycin contained in the preparation, and when it is contained in an amount of more than 11% by weight, .
[결합제 및 활택제] [Binder and lubricant]
결합제(binder)는 분말에 결합력을 주어 성형을 용이하게 하는 첨가제를 말한다. Binder refers to an additive that imparts a bonding force to a powder to facilitate molding.
본 발명에 있어서 사용가능한 결합제로, 예를 들어, 젤라틴, 전분, 포도당, 셀룰로오스 유도체, 포비돈 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 포비돈을 사용할 수 있다. As binders usable in the present invention, for example, gelatin, starch, glucose, cellulose derivatives, povidone or a mixture thereof may be used. Preferably, povidone can be used.
본 발명에 있어서, 결합제는 제제의 총 중량 대비 4중량% 이상 6중량% 이하로 포함될 수 있고, 예를 들어, 결합제로서 포비돈은 제제의 총 중량 대비 3중량% 이상 5중량% 이하로 포함될 수 있다. In the present invention, the binder may be contained in an amount of 4 wt% or more and 6 wt% or less based on the total weight of the preparation, and for example, povidone as a binder may be contained in an amount of 3 wt% or more and 5 wt% or less .
활택제(glidant)는 분립체의 유동성을 좋게 하여 다이(die)에의 충전성을 높이기 위해 사용하는 첨가제이다. A glidant is an additive used to improve the fluidity of the powder and improve the filling of the die.
본 발명에 있어서 사용가능한 활택제로, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘(스테아르산 마그네슘), 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마레이트 나트륨(Sodium Stearyl Fumarate, SSF), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000-8000, 탤크 및 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 탤크를 사용할 수 있다. Examples of the lubricant usable in the present invention include magnesium stearate (magnesium stearate), stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate (SSF), polyethylene glycol (PEG) 4000-8000, Mixtures thereof may be used. Preferably, talks can be used.
본 발명에 있어서, 활택제는 제제의 총 중량 대비 3.8중량% 이상 4중량% 이하로 포함될 수 있고, 예를 들어, 활택제로서 탤크는 제제의 총 중량 대비 3.8중량% 이상 4중량% 이하로 포함될 수 있다. In the present invention, the lubricant may be contained in an amount of 3.8 wt% or more and 4 wt% or less based on the total weight of the preparation, and for example, the talc as a lubricant may be contained in an amount of 3.8 wt% or more and 4 wt% .
[기타 첨가제][Other additives]
본 발명에 따른 제제에는, 상술한 성분 외에도, 계면활성제, 희석제, 흡착제, 윤활제 등 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. The formulation according to the present invention may further include pharmaceutically acceptable additives such as surfactants, diluents, adsorbents, lubricants and the like in addition to the above-mentioned components.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition 및 이전 판들]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.Such pharmaceutically acceptable additives are referred to in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition and earlier editions, which are incorporated herein by reference.
본 발명에서 사용 가능한 계면활성제는 지방 알콜 술페이트의 나트륨염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 다가 알콜의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 폴리히드록시에틸렌소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉(Pluronic)®) 또는 에톡실화 트리글리세리드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Surfactants that can be used in the present invention include sodium salts of fatty alcohol sulfates, such as sodium lauryl sulfate, sulfosuccinates, such as sodium dioctyl sulfosuccinate, partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g., Such as glycerol monostearate, partial fatty acid esters of sorbitan, such as sorbitan monolaurate, partial fatty acid esters of polyhydroxyethylenesorbitan, such as polyethylene glycol sorbitan monolaurate, monostearate, or monooleate Component selected from the group consisting of polyoxyethylene fatty alcohol ether, polyhydroxyethylene fatty alcohol ether, polyhydroxyethylene fatty acid ester, ethylene oxide-propylene oxide block copolymer (Pluronic®) or ethoxylated triglyceride, and mixtures thereof But it is not limited to this. The.
본 발명에서 사용 가능한 희석제로는 락토스(수화물 뿐만 아니라 무수물), 만니톨, 솔비톨, 인산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The diluent that can be used in the present invention may be selected from the group consisting of lactose (anhydrides as well as hydrates), mannitol, sorbitol, phosphates, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
본 발명에서 사용가능한 흡착제로는, 실리카, 콜로이드성 실리카(예를 들어, 경질무수규산(에어로실(Aerosil 200)), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 칼슘실리케이트, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of adsorbents that can be used in the present invention include silica, colloidal silica (for example, light anhydrous silicic acid (Aerosil 200), colloidal silicon dioxide, magnesium aluminum silicate, magnesium trisilicate, calcium silicate, And mixtures thereof, but the present invention is not limited thereto.
[제제의 제형] [Formulation of preparation]
본 발명에 따른 제제는 경구투여 제형으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 경질캡슐, 과립, 펠렛, 산제 등일 수 있으며, 바람직하게는 정제와 경질캡슐제일 수 있다. 가장 바람직하게, 경구투여용 코팅정일 수 있다. 바람직하게, 정제로 제형화하기 위해서 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 과립화 공정 또는/및 직접 타정 공정을 이용할 수 있다. The preparations according to the present invention may be formulated into oral dosage forms, for example, tablets, hard capsules, granules, pellets, powders and the like, preferably tablets and hard capsules. Most preferably, it may be a coating formulation for oral administration. Preferably, conventional mixing methods such as granulation, mixing, filling and compression may be used to formulate tablets, for example, granulation processes and / or direct tabletting processes may be used.
본 발명에 따른 제제는 소형화되어 있으며, 상기 '소형화'는 시판제제 대비 상대적으로 크기가 작은 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 코팅정의 크기는 시판제제(한국 애보트, 클래리시드정)의 크기 대비 1 미만, 0.8 미만을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장방형의 코팅정의 크기는 클래리트로마이신의 총 중량이 250mg일 때, 장축이 1cm 이상 1.5cm 미만이고, 500mg일 때, 장축이 1.5cm 이상 2.0cm 미만일 수 있다. The preparation according to the present invention is miniaturized, and the term 'miniaturization' means a relatively small size compared to a commercial product. For example, the coating definition size according to the present invention represents less than 1, less than 0.8, based on the size of a commercial formulation (Korean Abbott, Clarithoid). For example, when the total weight of claritromycin is 250 mg, the long axis is less than 1 cm and less than 1.5 cm, and when the total weight is 500 mg, the longer axis is less than 1.5 cm and less than 2.0 cm.
[제제의 제조방법][Preparation method of preparation]
본 발명에 따른 제제는 다음의 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계 공지된 통상의 방법에 따라 제제화될 수 있다. The preparation according to the present invention can be produced by the following method, but is not limited thereto, and can be formulated according to a conventional method known in the art.
클래리트로마이신 및 미결정셀룰로오스를 혼합하고, 선택적으로 결합액을 첨가한 후, 크로스카르멜로오스나트륨 및 선택적으로 활택제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 Mixing claritromycin and microcrystalline cellulose, optionally adding a binding liquid, and then mixing croscarmellose sodium and optionally a lubricant to prepare a mixture; And
경구투여용 제제로 제형화하는 단계. Formulating into a formulation for oral administration.
상기 제형화하는 과정 중에 건조, 타정 등의 공정이 포함될 수 있다. Drying, tableting, and the like may be included during the above-described formulation.
본 발명에 따르면, 복용 편의성이 증대되면서, 안정성, 용출, 붕해 등의 면에서 시판제제와 동등하거나 또는 향상된 효과를 보이는 소형화된 클래리트로마이신 제제 및 이의 제조방법을 제공한다. According to the present invention, there is provided a compacted claritromic agent having the same or improved effect as a commercially available preparation in terms of stability, dissolution and disintegration while increasing convenience for taking, and a method for producing the same.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니된다.
도 1은 시판제제(한국 애보트, Lot No. 1029548)와 본원발명에 따른 제제(실시예 5의 코팅정)의 크기를 비교해 도시한 것이다. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The accompanying drawings, which are incorporated in and constitute a part of the specification, illustrate exemplary embodiments of the invention and, together with the description of the invention, It should not be construed as limited.
Fig. 1 shows the sizes of commercially available formulations (Korean Abbott, Lot No. 1029548) and formulations according to the present invention (coated tablets of Example 5).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail to facilitate understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1 ~ 12의 제조>≪ Preparation of Examples 1 to 12 >
하기 표 1의 성분에 따라 클래리트로마이신 제제를 제조하였다. Claritromycin preparations were prepared according to the ingredients in Table 1 below.
2Comparative Example
2
보다 구체적으로, 클래리트로마이신, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 포비돈(결합제)을 정제수와 에탄올로 녹여 혼합물에 넣어 연합한 후, 제조된 연합물에 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 탤크 및 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. More specifically, clarithromycin and microcrystalline cellulose are mixed and povidone (binder) is dissolved in purified water and ethanol, and the mixture is added to the mixture. Then, the resulting product is mixed with croscarmellose sodium, magnesium stearate, talc, Silicon were mixed to prepare a mixture.
<비교예 1>≪ Comparative Example 1 &
클래리트로마이신 250mg이 함유된 클래리시드 250mg (한국 애보트, Lot No. 1029548) 필름코팅 정제를 비교예 1로 사용하였다.250 mg of clarithide (Korean Abbott, Lot No. 1029548) containing 250 mg of claritromycin film-coated tablet was used as Comparative Example 1.
<비교예 2>≪ Comparative Example 2 &
일본특허 공개번호 제2005-320267호에서 제시된 실시예 1 처방과 동일하게 타정하여 비교예 2를 제조하였다.Comparative Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1 prescribed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-320267.
<비교예 3>≪ Comparative Example 3 &
문헌 Int J Pharm Pharm Sci, Vol 4, Suppl 5, 352-357 에서 제시된 OF7 처방과 동일하게 타정하여 비교예 3을 제조하였다.Comparative Example 3 was prepared by titrating the same as the OF 7 formulation presented in the literature Int J Pharm Pharm Sci, Vol 4, Suppl 5, 352-357.
<실험예 1. 타정장애>EXPERIMENTAL EXAMPLE 1:
상기 실시예 1~12에서 제조된 혼합물을 타정압력 0.9~1.0 metric tons로 타정하여 제조하였다. 정제를 제조하면서 타정장애(스티킹, 캡핑, 라미네이팅) 발생 여부를 확인하고 타정장애가 나타나지 않는 정제에 대해, 자동 경도측정계(Erweka, TBH125, Germany)로 측정하여 표 2에 나타내었다. The mixtures prepared in Examples 1 to 12 were prepared by tableting at a tableting pressure of 0.9 to 1.0 metric tons. Table 2 shows the results of the automatic hardness tester (Erweka, TBH125, Germany) for tablets that did not show any penile disorder while confirming the occurrence of the tableting problems (sticking, capping, laminating).
보다 구체적으로, 정제를 누르개 중앙에 놓고 누르개를 눌러 정제가 어느 정도 힘의 세기로 눌렀을 때 깨지는 지 확인하고 깨지는 시점의 힘의 세기를 측정함으로써 정제의 경도를 체크하였다. More specifically, the tablets were placed in the center of the tabs and the hardness of the tablets was checked by measuring the strength of the force at which the tablet was crushed when the tablets were pressed to a certain degree of force by pressing the tabs.
주성분 중량%Roughness
Principal component weight%
상기 표 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1~5, 실시예 9~12에 의해 제조된 나정은 타정장애가 발생하지 않는다는 것을 확인하였다. As can be seen from the above Table 2, it was confirmed that the tablets produced by Examples 1 to 5 and Examples 9 to 12 did not cause a tableting trouble.
실시예 1~5 및 실시예 9~12는 나정 질량 대비 주성분의 중량 %가 85%이하이고, 크로스카르멜로오스나트륨과 미결정셀룰로오스를 모두 포함한다. Examples 1 to 5 and Examples 9 to 12 each contain less than 85% by weight of the main component with respect to the weight of the base material, and both croscarmellose sodium and microcrystalline cellulose.
<실험예 2. 붕해시험><Experimental Example 2> Disintegration Test>
상기 실험예 1에서 타정장애가 나타나지 않은 실시예, 비교예 1, 2 및 3을 대상으로, 대한민국약전 붕해시험법 기준으로, 물에서 붕해시간을 측정하고 붕해속도를 확인하여 표 3에 나타내었다.The disintegration time in water was measured and the disintegration rate was confirmed based on the Korean Pharmacopoeia Disintegration Test Method in Examples and Comparative Examples 1, 2 and 3 in which the tableting disability was not observed in Experimental Example 1,
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1~5 모두 시판제제인 비교예 1과 유사한 붕해속도를 가지는 제제임을 확인할 수 있었다. 이에 반해, 비교예 2와 3은 비교예 1 및 실시예 1~5보다 6~8분 빠른 붕해속도를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 9~12는 비교예 1보다 빠른 붕해속도를 가지는 것을 알 수 있었다.As shown in Table 3, it can be confirmed that the products of Examples 1 to 5 have a disintegration rate similar to that of Comparative Example 1, which is a commercially available product. On the other hand, it was confirmed that Comparative Examples 2 and 3 exhibited a disintegration rate which was 6 to 8 minutes faster than Comparative Example 1 and Examples 1 to 5. It was also found that Examples 9 to 12 had a higher disintegration rate than Comparative Example 1.
<실험예 3. 용출시험><Experimental Example 3> Dissolution Test>
상기 비교예 1~3과 실시예 1~5를 대상으로, 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 37, pH6.0 용출액(0.05M 인산수소이나트륨-시트르산 혼합액) 900mL와 pH1.2 인공위액에서 회전속도 50rpm으로 용출시험을 진행하였다. 그 다음, 클래리트로마이신의 용출률을 하기와 같은 HPLC 조건에서 측정하고 측정 결과를 표 4에 나타내었다.In the above Comparative Examples 1 to 3 and Examples 1 to 5, 900 mL of an eluted solution of 37, pH 6.0 (0.05 M disodium hydrogenphosphate-citric acid mixture) and 0.1 mL of a
HPLC 조건HPLC conditions
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210nm)- Detector: Ultraviolet absorptiometer (measuring wavelength 210 nm)
- 컬럼 : 4.0 X 150mm, 5㎛, C18 - Column: 4.0 X 150 mm, 5 탆, C18
- 컬럼온도 : 50- Column temperature: 50
- 이동상 : 희석시킨 0.2M 인산이수소칼륨시액(1→3) 아세토니트릴혼합액(13:7)- Mobile phase: diluted 0.2 M potassium dihydrogen phosphate solution (1 → 3) acetonitrile mixture (13: 7)
- 유량 : 1.1mL/min- Flow rate: 1.1 mL / min
(mg)Low mass
(mg)
표 4에 나타난 바와 같이, 시판제제인 비교예 1과 실시예 1~5는 유사한 용출패턴을 가지는 것을 알 수 있었다. 이에 반해, 비교예 2~3, 실시예 9~12의 경우 pH1.2과 pH6.8에서 실시예 1~5보다 빠른 용출패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다. 본 실험 결과를 통해, 본 발명에 따른 소형화 클래리트로마이신 제제는, 시판제제 및 선행문헌상의 처방과 비교하여 유효성분인 클래리트로마이신이 나정 대비 높은 w%를 가지고 소형화되어 있음에도 불구하고, 시판제제와 동등한 용출률을 나타내는 효과가 있음을 알 수 있었으며, 특히 실시예 1~5 그룹과 실시예 9~12 그룹에서 비교 시 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨의 중량에 따라 경도, 붕해, 용출률이 달라진다는 것을 확인 할 수 있었다. As shown in Table 4, it can be seen that Comparative Example 1, which is a commercially available product, and Examples 1 to 5 have similar dissolution patterns. On the contrary, in the case of Comparative Examples 2 to 3 and Examples 9 to 12, it was found that the elution pattern was faster than in Examples 1 to 5 at pH 1.2 and pH 6.8. The results of this experiment show that although the compact claritromic agent according to the present invention has a smaller watt% of the active ingredient clarithromycin as compared to the market formulation and the prior art, And it was confirmed that the hardness, disintegration and dissolution rate were different depending on the weight of microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium in the groups of Examples 1 to 5 and Examples 9 to 12 in particular Could.
<실험예 4. 본 발명에 따른 소형화 제제와 시판제제와의 성상비교>EXPERIMENTAL EXAMPLE 4. COMPARISON OF THE COMPOSITION BETWEEN MINIMIZED AND PRESERVED PRODUCTS OF THE INVENTION [
상기 실시예 7의 코팅정과 시판정제인 비교예 1의 크기를 비교하여, 도 1에 도시하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 실시예 5는 시판정제에 비하여 현저하게 크기가 작은 소형화 형태임을 알 수 있었다.The comparison between the coating formulations of Example 7 and Comparative Example 1, which is a commercial tablet, is shown in Fig. As a result, it can be seen that Example 5 according to the present invention is a miniaturized form which is significantly smaller in size than commercial tablets.
<실험예 5. 안정성 시험><Experimental Example 5: Stability Test>
상기 실시예 1, 5를 가지고 가속시험조건인 40/RH75%에 보관 후 시간의 경과에 따라 클래리트로마이신의 함량 변화를 HPLC로 측정하였다. 상기 함량 변화 측정은 상기 용출시험에서의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 이에 대해 시간의 경과에 따른 클래리트로마이신의 함량 변화 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 이때, 클래리트로마이신의 함량(%)은 클래리트로마이신의 초기 농도를 100%으로 하여 나타낸 상대값이다. The contents of clarithromycin were measured by HPLC with the passage of time after storage in the accelerated test conditions of 40% RH and 75% of Examples 1 and 5 above. The content change was measured according to the HPLC conditions in the dissolution test, and the results of the change in claritromycin content over time are shown in Table 5 below. At this time, the content (%) of claritromycin is a relative value expressed by setting the initial concentration of claritromycin to 100%.
상기 표 5의 결과와 같이 소형화 클래리트로마이신 제제는 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다. As shown in Table 5, it was found that the miniaturized claritromycin preparation is excellent in stability.
<실시예 9 및 실시예 10의 제조>≪ Preparation of Example 9 and Example 10 >
하기 표 6과 같이 실시예 1과 실시예 5에서의 각 성분의 함량을 2배씩 증량하여 실시예 13 및 실시예 14를 제조하였다. Examples 13 and 14 were prepared by increasing the content of each component in Examples 1 and 5 by two times as shown in Table 6 below.
보다 구체적으로, 클래리트로마이신, 미결정셀룰로오스를 혼합하고 포비돈을 정제수와 에탄올로 녹여 혼합물에 넣어 연합한 후, 제조된 연합물에 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 탤크, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 제조하고, 그 다음 타정압력 0.9~1.0 metric tons로 타정하여 실시예 13 및 실시예 14를 제조하였다. 실시예 13, 14 모두 타정장애는 나타나지 않았다. More specifically, clarithromycin and microcrystalline cellulose are mixed, and povidone is dissolved in purified water and ethanol, and the mixture is put in a mixture. The resultant mixture is mixed with croscarmellose sodium, magnesium stearate, talc and colloidal silicon dioxide To prepare a mixture, which was then tableted at a tableting pressure of 0.9 to 1.0 metric tons to prepare Examples 13 and 14. In all of Examples 13 and 14, no penile disorder was observed.
<실험예 6. 붕해시험>Experimental Example 6 Disintegration Test [
상기 실시예 13, 14를 대상으로 실험예 2와 같이 붕해시험을 진행하여 붕해속도를 측정하였다. 물에서 붕해시간을 측정하여 붕해속도를 확인하고 표 7에 나타내었다. 실시예 1, 5와 실시예 13, 14의 붕해속도를 비교하였을 때 모두 붕해시간이 동일한 것을 확인할 수 있었다. The disintegration rate was measured by conducting the disintegration test in Examples 13 and 14 as in Experimental Example 2. Disintegration time was measured in water to confirm disintegration rate and it is shown in Table 7. When the disintegration rates of Examples 1 and 5 and Examples 13 and 14 were compared, it was confirmed that disintegration times were the same.
물Disintegration test liquid
water
<실험예 7. 용출시험><Experimental Example 7> Dissolution Test>
실시예 9, 10을 대상으로, 실험예 3과 같이 용출시험을 진행하여 클래리트로마이신의 용출률 결과를 표 8에 나타내었다. 실시예 1, 5와 실시예 9, 10의 용출패턴을 비교하였을 때 유사한 용출패턴을 가지는 것을 확인할 수 있었다. In Examples 9 and 10, dissolution tests were carried out as in Experimental Example 3, and the dissolution rates of claritromycin were shown in Table 8. [ When the dissolution patterns of Examples 1 and 5 and Examples 9 and 10 were compared, it was confirmed that they had a similar dissolution pattern.
Claims (16)
클래리트로마이신은 제제의 총 중량 대비 70중량% 이상 포함되고,
미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하며,
상기 미결정셀룰로오스: 크로스카르멜로오스나트륨의 중량비는 1.5:1 ~ 1:1이고, 상기 크로스카르멜로오스나트륨: 클래리트로마이신의 중량비는 1:9 ~ 1:125 이며, 상기 미결정셀룰로오스: 클래리트로마이신의 중량비는 1:13 ~ 1:125인 것을 특징으로 하는 경구투여 제제. (단, 제제의 총 중량은 100중량%를 초과하지 않음).As an oral preparation containing 250 mg or 500 mg of claritromycin as an active ingredient,
Claritromycin is contained in an amount of at least 70% by weight based on the total weight of the preparation,
Microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium,
Wherein the weight ratio of the microcrystalline cellulose: croscarmellose sodium is 1.5: 1 to 1: 1, the weight ratio of croscarmellose sodium: claritromycin is 1: 9 to 1: 125, and the microcrystalline cellulose: claritromycin Is in the range of 1:13 to 1: 125. (Provided that the total weight of the formulation does not exceed 100% by weight).
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%; 또는
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%.The orally administered preparation according to claim 1, wherein the orally administered preparation exhibits the following clarithromycin dissolution rate:
When the test compound was rotated for 30 minutes at a rotation speed of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 6.0 according to the Method 2 Method paddle method, the dissolution rate of clarithromycin was 25 to 40% 70 to 80% at 10 minutes, and 85 to 95% at 15 minutes; or
When rotated at a rotation speed of 50 rpm for 30 minutes in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 1.2 according to Method 2 of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method, the dissolution rate of clarithromycin was 10 to 18% 20 to 35% at 30 minutes, and 35 to 50% at 60 minutes.
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH6.0의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 5분에 25 내지 40%, 10분에 70 내지 80%, 그리고 15분에 85 내지 95%; 또는
대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 37℃, 물, pH1.2의 용출시험액 900mL에서 50rpm의 회전속도로 30분간 회전시켰을 때, 클래리트로마이신의 용출률이 10분에 10 내지 18%, 30분에 20 내지 35%, 그리고 60분에 35 내지 50%. The oral administration preparation according to claim 1, characterized in that the following formula shows the following clarithromycin dissolution rate when the total weight of claritromycin contained in the preparation is 250 mg and the total weight of claritromycin is 500 mg: :
When the test compound was rotated for 30 minutes at a rotation speed of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 6.0 according to the Method 2 Method paddle method, the dissolution rate of clarithromycin was 25 to 40% 70 to 80% at 10 minutes, and 85 to 95% at 15 minutes; or
When rotated at a rotation speed of 50 rpm for 30 minutes in 900 mL of a dissolution test liquid at 37 DEG C, water and pH 1.2 according to Method 2 of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method, the dissolution rate of clarithromycin was 10 to 18% 20 to 35% at 30 minutes, and 35 to 50% at 60 minutes.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2022092767A1 (en) * | 2020-10-26 | 2022-05-05 | 일동제약(주) | Method for preparing minimized oral formulation containing extract of zea mays l. unsaponifiable fraction and oral formulation prepared thereby |
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JP2005015363A (en) | 2003-06-25 | 2005-01-20 | Towa Yakuhin Kk | Small clarithromycin tablet |
US20080193532A1 (en) | 2004-10-20 | 2008-08-14 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
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2016
- 2016-07-26 KR KR1020160094706A patent/KR101809886B1/en active IP Right Grant
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