KR101768843B1 - 주사가능 장기-작용 국소 마취제 반고체 제형 및 이의 조성물 - Google Patents
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Abstract
반고체 용액을 형성하는, 국소 마취제가 포함된 생체적합성 및 생침식성 반고체 지질 매트릭스를 함유하는 반고체 제어 방출 조성물 및 제조 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 2월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/771,011호의 이익을 주장하고, 이의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 기재된 것은 전달 비히클로서 반고체 지질 매트릭스, 및 반고체 지질 비히클 및 국소 마취제를 포함하는 제어 방출성 반고체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 수술후 통증의 치료에 유용한, 국소 마취제의 제어된 전달을 위한 주사가능 또는 국소 제형 형태일 수 있다.
PCA 펌프를 통해 투여된 전신성 모르핀 및 경구 마약은 수술후 통증을 치료하는데 사용되는 주요 약물이다. 이러한 약물들은 매우 효과적이지만, 호흡 억제, 메스꺼움, 장폐색증, 및 중독 가능성을 포함한 상당한 부작용을 갖는다. 중독 가능성으로 인하여, 이러한 약제들은 종종 덜 처방되고, 따라서 환자들은 수술 직후 기간에 중등도 내지 중증도의 통증을 계속 겪는다. 이러한 부작용을 피하기 위하여 국소 마취제를 사용할 수 있다. 그러나, 이용가능한 약물들은 통증 완화가 최대 6 내지 8시간으로 매우 단기간 작용한다. 수술후 통증은 통상적으로 2일 이상 지속된다. 전신적 부작용 없이 통증을 사실상 완화시키는 진통제를 2 내지 4일 동안 안전하게 방출할 수 있는 장기-작용 국소 마취제는 잠재적으로 수술후 통증을 치료하는데 사용되는 주요 약물보다 주목할 만한 이점을 제공할 것이다.
지속 또는 제어 방출성 국소 마취제 약물 제품을 개발하는데 매우 큰 노력을 기울였다. 이러한 제품들은 마이크로스피어, 마이크로입자 및 이식물과 같은 마이크로캡슐화에 의해 달성될 수 있다. 약물 전달 비히클은 통상적으로 약물이 매트릭스의 확산 및/또는 분해에 의해 방출되는 중합체 매트릭스로 이루어진다.
미국 특허 제6,214,387호, 제6,921,541호, 제6,521,259호(마이크로스피어), 제8,221,778호(이식물)에는 국소 마취제의 제어된 방출을 위한 생침식성 매트릭스로서 사용된 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리오르토에스테르와 같은 다수의 중합체의 제조 및 시험이 기재되어 있다. 활성 성분, 국소 마취제는 통상적으로 마이크로스피어 또는 마이크로입자 내에 포획되거나 캡슐화된 다음, 주사, 주입을 통해 또는 이식물 형태로 수술 공간(surgical cavity) 내로 도입된다.
수술후 통증의 치료와 같은 적용을 위하여, 다만 며칠의 진통 활성이 바람직할 것이다. 폴리(DL-락트산)의 침식이 수 개월 및 심지어 수 년 동안 측정되고, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 침식 시간은 수 주 내지 수 개월로 측정되기 때문에, 이러한 침식 시간은 단기간 요법에 분명히 최적이 아니다. 추가로, 이러한 중합체들의 분해 생성물은 글리콜산 및 락트산이고, 이는 매우 산성이고 염증을 일으킬 수 있다.
Kim에 의한 미국 특허 제8,182,835호는 높은 캡슐화 효율 및 느린 생체내 약물 방출을 갖는, 다포성 리포좀과 같은 리포좀 중 국소 마취제의 캡슐화를 기재하고 있다. 리포좀 부피바카인 제형이 또한 조사되었고, 12시간 미만의 시험관내 방출이 달성되었다. 시판 제품(예를 들면, 엑스파렐(Exparel®))은 연구 약물 투여 후 처음 24시간 동안에만 평균 통증 강도를 감소시키는 것으로 확인되었다. 미국 특허 제7,053,209호에는 제어된 방식으로 활성 물질의 전달에 적합한 하나 이상의 카복실산의 비중합체성 에스테르 또는 혼합된 에스테르를 사용하는 고점도 액체 제어된 전달 시스템이 기재되어 있다. 불행하게도, 이러한 시스템은 부피바카인 방출을 적절하게 제어할 수 없었고, 이를 기반으로 한 약물 제품은 II상 시험에서 부피바카인 HCl 용액 시판 제품과 필적할만한 통증 완화를 나타냈다.
미국 특허 제6,613,355호, 제6,790,458호 및 제6,861,068호에는 활성 성분 방출을 제어하는, 폴리오르토에스테르 및 부형제를 함유하는 반고체 전달 비히클이 기재되어 있다. 이러한 반고체 약물 전달 기술을 사용하여 장기-작용 메피바카인을 개발하였다. 불행하게도, 비히클 중의 약물의 저용해도로 인하여 메피바카인 약 3중량%만이 폴리오르토에스테르 비히클에 로딩될 수 있다[참조: Barr et al., 2002, Adv Drug Del Rev 54:1041-48]. 추가로, 메피바카인의 제어된 방출은 랫트 동물 모델 연구에서 2시간에서 약 6시간으로 연장되었을 뿐이다. 이러한 약물 제품은 II상 시험에서 부피바카인 HCl 용액 시판 제품과 필적할만한 통증 완화를 나타냈다.
상기 시스템들은 유용하지만, 이들의 제조 공정은 복잡하고 번거로우며 비용이 많이 든다. 추가로, 상기 시스템은 종종 주사 직후, 초기 높은 약물 방출("버스트(burst)"로도 지칭됨), 이후 일관성 없고 불량한 약물 방출 동역학을 나타내며, 이에 따라 동물 연구 및 인간 시험에서 통증 완화시 신뢰도 결핍과 관련된다. 통증 관리에 적합한 약물의 제어된 방출에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명의 하나의 측면은 하나의 저용해도 반고체 지질 및 하나 이상의 변형 부형제(modifying excipient)를 포함하는 반고체 전달 비히클을 제공하는 것이다. 각각의 부형제는 반고체 지질과 완전히 상용되고 용이하게 혼화되고, 수득된 반고체 전달 비히클은 부드러운 유동성 질감 또는 연질 페이스트 형태를 갖는다. 본 발명의 조성물에 적합한 반고체 지질은 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도의 비교적 점성이 있는 액체 또는 페이스트 형태의, 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 지방산의 부분 글리세라이드, 및 폴리글리세릴 에스테르이다. 이들은 천연 글리세롤 및 지방산으로부터 제조되기 때문에, 이들은 매우 안전하고 우수한 생체적합성을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 활성제, 특히 국소 마취제의 제어된 전달을 위한 반고체 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 조성물은 하나 이상의 국소 마취제 및 반고체 전달 비히클을 포함한다.
저용해도 반고체 지질은 용매의 사용 없이 상승 온도에서 변형 부형제 및 국소 마취제와 균질하게 혼합하여 반고체 용액을 형성할 수 있다. 수득된 반고체 국소 마취제 제형(또는 약물 제품)은 비교적 점성이 없는 액체 또는 부드러운 연질 페이스트 형태이고, 활성제의 방출 속도는 또한 목적하는 치료 효과 기간에 맞추어 조절될 수 있다. 생체적합성 지질 매트릭스는 생리적 환경에서 자연스럽게 용해되고 생침식되고, 국소 마취제는 점진적으로 용해되고 방출되어 국소 통각상실을 제공한다. 이론상, 반고체 지질 및 국소 마취제는 생리적 환경에서 유사한 용해도 및 용해 속도를 나타내고, 이는 거의 0차 방출 동역학을 야기할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 40 내지 99중량% 농도의, 화학식 I, II, III, IV, V를 갖는 낮은 수용해도의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 또는 화학식 VI의 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르 중 하나 이상의 반고체 혼합물, 및 전달되는 물질을 포함하는 물질 전달용 조성물이고, 상기 조성물은 생체적합성, 생침식성, 균질한, 단일상, 반고체 겔이다. 본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 30℃에서 20 내지 2000cPs의 점도를 갖고, 온도 증가 또는 기계적 압력에 의해 점도가 감소되는 요변성(thixotropic)이다.
상기 화학식 I 내지 VI에서, R', R" 및 R"'은 독립적으로 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 천연 지방산, 16 내지 22개의 탄소를 포함하는 천연 발생 불포화 지방산, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비독성 유기 디카복실산, 또는 천연 발생 오메가 포화 또는 불포화 하이드록시 산이고; n은 1 내지 10이다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 추가로 화학식 I, II, III, IV 또는 V를 갖는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 포함하는 변형 부형제를 포함하고, 여기서 변형 부형제는 전달되는 물질의 방출 동역학, 조성물의 용해 동역학 또는 조성물의 점도를 변경시킨다. 변형 부형제의 농도는 1-50중량%, 바람직하게는 5-30중량%, 더 바람직하게는 10-20중량%, 가장 바람직하게는 0.5-5중량%이고, 일부 경우, 0.5-2.5중량%이다.
본원에 기재된 조성물은 PGDS, 소프티산(SOFTISAN) 378, 소프티산 645 또는 소프티산 701을 포함하는 반고체 혼합물, 및 소프티산 701, 겔루시르(GELUCIRE) 39/01, 슈포시르(SUPPOCIRE) A, 겔루시르 44/14, 겔루시르 50/13, 라브라필(LABRAFIL®) M1944CS 또는 라브라필 M2125CS를 포함하는 변형 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물에 의해 전달되는 물질은 활성제를 포함할 수 있다. 활성제는 바람직하게는 1 내지 60중량%의 농도, 가장 바람직하게는 5 내지 40중량%의 농도로, 부위에서 신경 차단, 국소 마비 또는 통증 완화를 달성하는데 효과적인 양을 대상체의 부위에 투여하기 위한 국소 마취제의 단위 용량이다. 활성제는 바람직하게는 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 에티도카인, 및 상기 화합물의 지방산 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
조성물은 국소 또는 주사가능 반고체 제형일 수 있으며, 국소 통증의 예방 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 국소 통증의 예방 또는 완화 방법에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 피부 또는 점막에 국소 적용에 의해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 주사, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 복강내 주사에 의해, 바람직하게는 수술 공간 내 및 상처 내부의 상이한 층들에 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V를 갖는 낮은 수용해도의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 또는 화학식 VI의 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르 중 하나 이상의 반고체 혼합물을 선택하고, 상승 온도에서 상기 반고체 혼합물을 전달되는 물질과 혼합하여 생체적합성, 생침식성, 균질한, 단일상, 반고체 겔을 형성함으로써 제조될 수 있다.
상기 화학식 I 내지 VI에서, R', R" 및 R"'은 독립적으로 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 천연 지방산, 16 내지 22개의 탄소를 포함하는 천연 발생 불포화 지방산, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비독성 유기 디카복실산, 또는 천연 발생 오메가 포화 또는 불포화 하이드록시 산이고; n은 1 내지 10이다. 상기 제조 방법은 바람직하게는 30℃에서 20 내지 2000cPs의 점도를 갖는 조성물을 산출한다. 생성된 생성물은 바람직하게는 전달되는 물질, 즉, 활성제, 가장 바람직하게는 국소 마취제로 이루어진다. 상기 방법은 바람직하게는 활성제가 1 내지 60중량%의 농도, 가장 바람직하게는, 5 내지 40중량%의 농도인 조성물을 생성한다. 생성된 조성물 중 활성제는 바람직하게는 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 에티도카인 및 상기 화합물의 지방산 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 활성제이다.
도 1은 주요 지질 캐리어를 변형 부형제와 함께 함유하는 일련의 상이한 반고체 조성물로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 001: S378/부피바카인(95/5), 반고체 002: [S378/S701(80/20)]/부피바카인(92/8), 반고체 003: [PGDS/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5), 반고체 004: [S701/G39/01(90/1O)]/부피바카인/G50/13(82/9/9), 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10), 및 반고체 006: [S701/G39/01(70/30)]/부피바카인(90/10). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 2는 하나의 단일 반고체 지질(S701) 및 추가의 지질에 의해 변형된 당해 반고체 지질로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10), 반고체 005A: S701/부피바카인(90/10). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 3은 4개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다: 반고체 003A: [PGDS/G39/01(30/70)]/부피바카인(95/5), 반고체 003B: (PGDS/G39/01(50/50)]/부피바카인(95/5), 반고체 003C: [PGDS/G39/01(70/30)]/부피바카인(95/5), 반고체 003D: [PGDS/G39/01(90/10)]/부피바카인(95/5). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 4는 2개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 007A: [S645/G39/01(90/10)]/부피바카인(90/5), 반고체 007B: [S645/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 5는 부피바카인의 3개의 상이한 약물 로딩 수준, 각각 약 5중량%, 10중량%, 및 14중량%에서, 동일한 2개의 반고체 지질 구성분 비히클로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 005M1: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/5), 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10) 및 반고체 005M2: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(86/14). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 6은 3개의 상이한 양 및 용적(50, 100, 및 200mg)의 반고체 제형으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다: 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4 중의 S378/부피바카인(95/5), 37℃.
도 7은 동일한 반고체 지질 비히클로부터의 부피바카인 및 부피바카인 지방산 복합체 방출을 도시하며, 하나는 부피바카인 염기를 함유하고(반고체 001: S378/부피바카인(95/5)), 다른 2개는 부피바카인 및 지방산 복합체, 즉 올레산 및 팔미트산 제형을 포함하는 부피바카인, 반고체 부피바카인 OA: S378/부피바카인 OA: (80/20), 반고체 부피바카인 PA: S378/부피바카인 PA: (80/20)을 함유한다. 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 2는 하나의 단일 반고체 지질(S701) 및 추가의 지질에 의해 변형된 당해 반고체 지질로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10), 반고체 005A: S701/부피바카인(90/10). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 3은 4개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다: 반고체 003A: [PGDS/G39/01(30/70)]/부피바카인(95/5), 반고체 003B: (PGDS/G39/01(50/50)]/부피바카인(95/5), 반고체 003C: [PGDS/G39/01(70/30)]/부피바카인(95/5), 반고체 003D: [PGDS/G39/01(90/10)]/부피바카인(95/5). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 4는 2개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 007A: [S645/G39/01(90/10)]/부피바카인(90/5), 반고체 007B: [S645/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 5는 부피바카인의 3개의 상이한 약물 로딩 수준, 각각 약 5중량%, 10중량%, 및 14중량%에서, 동일한 2개의 반고체 지질 구성분 비히클로부터의 부피바카인 방출을 도시한다. 반고체 005M1: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/5), 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10) 및 반고체 005M2: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(86/14). 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
도 6은 3개의 상이한 양 및 용적(50, 100, 및 200mg)의 반고체 제형으로부터의 부피바카인 방출을 도시한다: 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4 중의 S378/부피바카인(95/5), 37℃.
도 7은 동일한 반고체 지질 비히클로부터의 부피바카인 및 부피바카인 지방산 복합체 방출을 도시하며, 하나는 부피바카인 염기를 함유하고(반고체 001: S378/부피바카인(95/5)), 다른 2개는 부피바카인 및 지방산 복합체, 즉 올레산 및 팔미트산 제형을 포함하는 부피바카인, 반고체 부피바카인 OA: S378/부피바카인 OA: (80/20), 반고체 부피바카인 PA: S378/부피바카인 PA: (80/20)을 함유한다. 25mM 인산염 완충 염수, pH 7.4, 37℃.
생침식성
반고체
데포
기술의 이점
부피바카인을
함유하는 생체적합성 및
생침식성
반고체 지질
데포
본원에 기재된 제형은 약물의 치료학적 농도가 신속하게 달성되고 적어도 72시간 동안 유지되도록 부피바카인의 장기간 방출을 제공한다. 장기간 방출 프로파일의 잠재적인 이익은 경시적으로 통증 부위에서 활성 약물의 수준을 높게 유지하여 더 큰 통증 완화를 잠재적으로 제공하는, 신속한 통증 완화를 달성하고, 수술 후 72시간 동안 통증 완화를 유지시키는 것이다.
본원에 기재된 동물 모델 연구는 통증 완화제 부피바카인의 72시간 동안의 연속 방출을 입증한다.
생침식성
, 반고체
데포
기술의 이익:
유의미한 초기 버스트가 본원에 기재된 제형에서 발견되지 않는다. 통상적으로, 제어 방출 주사는 초기 버스트(주사 직후 약물의 고방출)와 관련된다. 시험관내 약물 방출 및 동물 연구는 본 발명의 생침식성 반고체 데포 기술을 기반으로 한 주사제가 기타 상업적으로 이용가능한 주사가능 제어된 방출 기술과 통상적으로 관련된 주사 후 버스트가 더 적은 것으로 나타났다. 예를 들면, 뉴트로핀(NUTROPIN®)(주사용 rDNA 기원의 소마트로핀)은 매우 큰 버스트의 약물 방출 프로파일 후, 매우 느린 약물 방출을 갖는다.
본원에 기재된 반고체 데포 기술에서 약물 농도는 40%만큼 높을 수 있고, 이는 다른 제어된 방출 기술에서 통상적인 것보다 상당히 더 크다. 예를 들면, 장기-작용 메피바카인은 이러한 반고체 약물 전달 기술을 사용하여 개발되었고, 이때 비히클 중의 약물의 저용해도로 인하여, 메피바카인 약 3중량%만이 폴리오르토에스테르 비히클 내에 로딩될 수 있다.
본원에 기재된 반고체 데포 제형은 매우 낮은 점도, 30℃에서 약 10,000mPa.s 이하, 바람직하게는 1000mPa.s 이하를 갖는다. 따라서, 이들은 23 게이지 또는 심지어 25 게이지 니들과 같은 작은 니들을 통해 주사될 수 있고, 주사 동안 최소 통증(수용액 주사와 유사함)을 나타낼 것이다. 추가로, 본원에 기재된 반고체 제형이 높은 약물 로딩 능력을 갖기 때문에, 약물 제품의 더 적은 용적이 주사될 필요가 있다. 적은 주사 용적 및 낮은 점도의 반고체 제형은 더 용이하고 덜 고통스러운 투여를 야기한다. POE 반고체 제형은 30℃에서 수 천mPa.s의 점도를 갖고, 이는 21 게이지 니들로 주사하기 힘들다.
본원에 기재된 제형은 천연 지방산과 글리세롤의 글리세라이드인 반고체 지질을 포함한다. 이러한 화합물들은 리파아제에 의해 글리세롤 및 유리 지방산으로 용이하게 가수분해된다. 이러한 화합물들은 비독성이고, 신체에 우수한 생체적합성을 나타낸다. 본원에 기재된 제형은 생분해성, 생침식성, 및 완전히 재흡수성이다. 동물 연구에서, 투여 후 2주에, 상처 치유에 있어서 반고체 제형의 부작용이 관찰되지 않았다. 투여 부위는 분홍색으로 나타났고, 좌골 신경은 정상으로 나타났으며, 염증, 괴사, 궤양화 또는 감염은 관찰되지 않았다.
마이크로스피어 및 기타 중합체-기반 제어 방출 주사가능 시스템과 비교하여, 본원에 기재된 반고체 제형은 저비용으로 용이하게 제조된다. 활성 성분(들) 및 반고체 비히클 구성분을 용매의 사용 없이 비교적 낮은 상승 온도에서 단순하게 혼합한다. 본 발명이 반고체 지질 및 저융점 지질(50℃ 미만, 가장 바람직하게는 <40℃)(변형 부형제)을 사용하기 때문에, 이에 따라, 제조 공정은 실제로 약 60℃에서 수행될 수 있다는 것을 주목한다.
추가로, 본원에 기재된 제형은 부위 특이적 전달을 위하여 직접적으로 투여될 수 있다. 제형이 수 일 내지 1개월의 기간 동안 지속된 약물 방출을 제공하기 때문에, 증가된 약리학적 작용 지속기간 및 감소된 약물 투여 빈도가 야기된다. 상기 제형은 또한 전신 투여와 비교시 감소된 부작용(국소 약물 전달에 기인함)을 야기한다. 사용 용이성은 환자의 순응도를 개선시켜야 한다.
정의
모든 기술적 및 과학적 용어는 약물 전달 분야의 숙련가들이 일반적으로 사용하고 이해하는 통상적인 정의에 따라 본원에 사용된다. 본원에서 설명을 위한 특정 용어는 하기 정의될 것이다.
용어 "반고체"는 중간 압력하에 유동성인 물질의 물리적 상태를 의미한다. 더 구체적으로, 반고체 물질은 30℃에서 10,000cPs(mPa.s) 미만의 점도를 갖는다. 부형제 구성분 중 하나는 약 5,000 내지 6,000mPa.s의 점도를 가질 수 있다. 점도 감소제와 활성 성분의 혼합 후, 전체 점도는 최종 제형/약물 제품에 대하여 수백cPs로 감소될 것이다.
용어 "요변성"은 혼합되거나 교반될 때, 유체 또는 겔 물질의 전단 박화(thinning) 특성을 의미한다. 정적 조건하에 걸쭉한(점성이 있는) 특정 겔 또는 유체는 진탕, 교반 또는 기타 응력을 받을 때, 경시적으로 유동할 것이다(묽어진, 점성이 적어짐). 그 후, 이들은 보다 점성이 있는 상태로 되돌아오는데 고정된 시간이 걸린다. 많은 겔 및 콜로이드는 움직이지 않을 때는 안정한 형태를 나타내지만 교반될 때 유체가 되는 요변성 물질이다. 요변성은 전단 적용시 액체의 점도가 감소되는 경향이 있다. 요변성 지수는 두 점도계 판독의 비이다. 두 판독 사이의 차이가 클수록, 물질은 보다 요변성이고 움직이기 쉽다. 용어 "요변성"은 전단력과 같은 기계적 힘의 적용시 액화되거나 적어도 겉보기 점도의 감소를 나타낼 수 있는 겔 조성물을 의미하는 이의 통상적인 의미로 사용된다. 감소의 정도는 부분적으로 전단력 적용시 겔의 전단 속도의 함수이다. 전단력이 제거되는 경우, 요변성 겔의 점도는 전단력이 적용되기 전 나타냈던 점도 또는 그 인접 점도로 되돌아온다. 따라서, 요변성 겔은 주사 과정 동안 이의 점도를 일시적으로 감소시키는 주사기로부터 주사되는 경우에 전단력에 적용될 수 있다. 주사 과정이 완료될 때, 전단력은 제거되고 겔은 이의 이전 상태에 매우 근접하게 되돌아간다.
본원에서 사용되는 "요변성 제제"는 함유된 조성물의 요변성을 증가시켜 전단 박화를 촉진하고 감소된 주사력의 사용을 가능하게 하는 것이다.
용어 "생침식성"은 동일반응계에서 점진적으로 분해, 용해, 가수분해 및/또는 침식되는 물질을 의미한다. 일반적으로, 본원에 기재된 "생침식성" 반고체 지질은 주로 지방분해 및 가수분해 둘 다를 통해, 동일반응계에서 가수분해 및 생침식되는 물질이다.
본 발명의 반고체 지질, 용매 및 기타 제제는 "생체적합성"이어야 하고, 즉 이들은 사용 환경에서 자극 또는 괴사를 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이고, 인간 또는 동물의 피하, 근육내, 혈관내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 대뇌내 부분, 상처 부위, 치밀 관절 공간(tight joint space) 또는 체강을 포함할 수 있다.
제형의 저용해도 반고체 지질
본원에 기재된 제형에 유용한 반고체 지질은 화학식 I, II, III, IV, V를 갖는 낮은 수용해도의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 또는 화학식 VI의 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르 중 하나 이상의 혼합물이다.
상기 화학식 I 내지 VI에서, R', R" 및 R"'은 독립적인 지방산 모이어티 또는 수소이고, n은 1 내지 10이다. 지방산은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의 탄소 원자, 바람직하게는 8-18개의 탄소 원자를 함유하는 포화 천연 지방산, 예를 들면, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산 또는 베헨산; 또는 천연 발생 단일불포화 지방산, 예를 들면, 팔미톨레산, 시스-박센산 또는 올레산; 또는 다불포화 지방산, 예를 들면, 리놀레산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산; 천연 발생 오메가 포화 및 불포화 하이드록시 산, 예를 들면, 16-하이드록시 팔미트산, 18-하이드록시 스테아르산, 2-하이드록시-도코산산, 15-하이드록시-헥사데칸산, 17-하이드록시-옥타데칸산, 2-하이드록시-올레산, 2-하이드록시-리놀레산 또는 리시놀레산; 추가의 천연 발생 지방산, 예를 들면, 베르놀산 또는 푸라노이드 지방산; 및 마지막으로 기타 지방산과 함께 사용될 수 있는, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 비독성 유기 디카복실산, 예를 들면, 아디프산, 아젤라산 또는 세바스산을 포함한다. 이들 산의 적은 부분을 지방산 혼합물에 가하고 글리세롤과 반응시켜 혼합된 에스테르를 생성할 수 있다.
추가로, 4 미만의 HLB 값 및 2,000달톤 미만의 분자량의 폴리글리세릴 에스테르, 예를 들면, 폴리글리세릴-2-디이소스테아레이트(HLB=3.8), 폴리글리세릴-10-데카올레에이트(HLB=3.5) 또는 혼합된 식물성 지방산의 폴리글리세릴 에스테르(HLB=2.5)가 또한 유용한 반고체 비히클이다.
트리글리세라이드는 통상적으로 한정된 지방산 블렌드와 글리세롤의 직접적인 에스테르화를 통해 제조되고, 따라서 정확한 조성 및 성질(융점, 극성(하이드록실 값), 및 점조도에 관한)을 갖는다. 부분 글리세라이드는, 기존의 하이드록실 그룹의 일부만이 에스테르화되는, 지방산과 글리세롤의 에스테르이다. 글리세롤 에스테르 내의 일부 하이드록실 그룹은 물질의 극성 성질에 기여하지 않는다.
본 발명의 반고체 지질 조성물은 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 비교적 점성이 있는 액체 또는 페이스트 형태로 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및 모노글리세라이드를 포함한다. 6개 미만의 탄소의 지방족 테일을 갖는 단쇄 지방산(즉, 부티르산)의 글리세라이드 및 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 중쇄 지방산의 글리세라이드는 통상적으로 이동성 액체의 형태이고, 37℃의 체온 및 생리적 pH의 인체에서 장기-지속성 데포를 형성하기 힘들다. 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 장쇄 지방산의 트리글리세라이드, 및 22개 이상의 탄소의 지방족 테일을 갖는 매우 장쇄 지방산은 통상적으로 높은 융점을 갖고 실온에서 경질 왁스형 고체일 수 있다. 지방산 탄소 수가 증가함에 따라, 형성된 트리글리세라이드의 인체에서의 용해도는 감소한다. 따라서, 본원에 기재된 제형에 유용한 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드 및 지방산의 부분 글리세라이드는 중쇄 지방산을 함유하는 혼합된 에스테르이다. 미리스틱 트리글리세라이드, 팔미틱 트리글리세라이드 및 스테아릭 트리글리세라이드는 각각 57℃, 63℃ 및/또는 71℃의 융점을 갖는 고체 분말 또는 플레이크 형태이다. 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 지방산은 높은 극성을 갖고 따라서 활성 약물에 대해 우수한 용매 특성을 나타내고, 13 내지 21개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 장쇄 지방산은 융점 및 경도를 증가시키는 경향이 있기 때문에, 중쇄 및 장쇄 지방산 둘 다를 함유하는 적절한 혼합된 에스테르는 연질 페이스트의 물리적 형태로 존재할 수 있다.
용이하게 이용가능한 상업적인 글리세라이드 혼합물이 존재한다. 예를 들면, 소프티산-378(S378)은 모든 4종의 지방산을 함유하는 카프릴릭/카프릭/미리스틱/스테릭 트리글리세라이드의 혼합물이고, 39-42℃의 적점(drop point)을 갖는 회백색 내지 황색의 연질 페이스트이며, 이 물질은 사실상 20℃의 물에 불용성이다(O.1mg/㎖ 미만의 수용해도). 40℃에서, 이 물질이 용융되고 액체가 된 후, 상기 물질은 겨우 30mPa.s의 동적 점도를 갖는다. 이러한 유형의 포화 지방산의 글리세라이드의 경우, 중쇄 지방산은 반고체 지질 내로 활성 성분을 가용화시키는 역할을 하고, 한편 장쇄 지방산의 소수성/친유성은 반고체 지질의 느린 침식/용해, 및 활성 성분의 방출을 조절하는 주요 약물 방출 조절 인자이다.
점도는 또한 반고체 데포로부터 활성 성분의 방출을 조절하는 역할을 한다. 기타 지방산, 예를 들면, 오메가 포화 지방산, 예를 들면, 하이드록시스테르산(및 불포화 하이드록시 산)은 물질의 점도를 증가시키는 경향이 있고, 기타 비독성 유기 디카복실산은 물질의 극성 및 활성 약물의 용해도를 증가시키는 경향이 있다. 이들 관능 그룹, 예를 들면, 하이드록실 그룹(-OH) 및 카복실 그룹(-COOH)은 분자내 및 분자간 수소 결합을 형성할 수 있고, 포화 지방산의 글리세라이드의 점도를 증가시킬 수 있다. 이들은 또한 약물 분자와 분자 상호작용을 형성할 수 있고, 반고체 데포 내부에 활성 성분을 유지시키는데 기여할 수 있다. 예를 들면, 카프릴릭/카프릭/이소스테릭/하이드록실-스테릭/아디픽 글리세라이드는 20℃에서 약 6000mPa.s의 점도를 갖는 비교적 점성이 있는 황색 액체의 혼합된 에스테르이고, 이 물질은 사실상 물에 불용성이다(O.1mg/㎖ 미만의 수용해도). 하이드록실 그룹을 갖는 하이드록실-스테릭 지방산 및 카복실 그룹을 갖는 아디픽 디카복실산의 도입은 이 혼합된 에스테르를 높은 점도의 액체로 변화시킨다. 추가의 소수성 스테아르산이 도입되는 경우, 수득된 물질(카프릴릭/카프릭/이소스테릭/하이드록실스테아릭/스테아르산/아디픽 글리세라이드)은 50℃에서 약 540mPa.s의 점도를 갖는 점착성 페이스트가 된다.
천연 발생 오메가 불포화 하이드록시 산을 갖는 불포화 글리세라이드, 및 단일불포화 및 다불포화 지방산은 통상적으로 더 낮은 융점을 갖고, 액체 또는 연질 페이스트일 수 있다. 글리세롤 에스테르 내의 일부 하이드록실 그룹은 물질의 극성 성질 및 활성 성분의 잠재적인 우수한 용해도에 기여하지 않는다. 특히, 불포화 하이드록시 산의 글리세라이드는 하이드록실 그룹의 존재로 인해 저용해도 활성 성분에 대해 매우 더 우수한 용해도를 나타낸다. 예를 들면, 리시놀레산 부분 글리세라이드는 30℃에서 약 500 내지 600mPa.s의 점도를 갖는 백색 내지 황색 페이스트이고, 이 물질은 물에 분산성이다. 기타 불포화 부분 글리세라이드의 예는 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 리놀레네이트, 글리세릴 하이드록시올레에이트, 글리세릴 하이드록시리놀레에이트, 및 글리세릴 모노올레에이트 리놀레에이트, 및 글리세릴 모노올레에이트이다. 이들 물질이 불포화 구성분을 함유하기 때문에, 산소와의 상호작용이 고려되어야 한다. 항산화제(들)를 물질에 첨가하여 안정성을 증가시킬 수 있다.
폴리글리세릴 에스테르는, 화학식 VI의 폴리글리세롤의 1개 또는 수 개의 하이드록실 그룹에 대한, 대부분 포화되거나 단일불포화된 지방산의 에스테르화에 의해 화학적으로 형성된다.
[화학식 VI]
상기 화학식 VI에서, n의 값은 10 이하, 바람직하게는 4 미만이고, R', R" 및 R"'은 각각 지방산 모이어티 또는 수소일 수 있다.
하이드록실 그룹의 총 양의 30 내지 50%만이 통상적으로 지방산에 의해 에스테르화된다. 보통, 이들의 양친매성 특성 때문에 이들은 유화제로서 사용된다. 거의 모든 상업적으로 이용가능한 폴리글리세릴 에스테르는 4 초과의 높은 친수성-친유성 균형(HLB) 값을 갖는, 비교적 친수성이고, 물에 용해되거나 물에 분산된다. 이들은 물 첨가제 및 제품으로 사용되고, 제어된 반고체 전달 비히클로서 사용하기에 충분히 소수성이지 않다.
그러나, 4 이하, 바람직하게는 3 미만의 HLB 값을 갖는 폴리글리세릴 에스테르, 예를 들면, 폴리글리세릴-2-디이소스테아레이트(HLB=3.8), 폴리글리세릴-10-데카올레에이트(HLB=3.5), 혼합된 식물성 지방산의 폴리글리세릴 에스테르(HLB=2.5), 비스-디글리세릴 폴리아실아디페이트, 디글리세린 라우레이트, 디글리세린 미리스테이트, 디글리세린 올레에이트 및 폴리글리세릴 리시놀레에이트가 반고체 비히클 구성분으로서 사용될 수 있다. 이들의 낮은 친수성-친유성 균형 값으로 인하여 이들은 오일 첨가제로서 사용될 수 있으며 반고체 지질 비히클 구성분과 완전히 상용성이다. 이들은 통상적으로 다중 하이드록실 그룹의 존재로 인하여 점성이 있는 액체로서 존재하고, 고체 지질이 변형 부형제로서 첨가되는 경우, 연질 페이스트가 될 것이다. 폴리글리세릴 에스테르의 분자량은 2,000달톤 미만, 바람직하게는 1,500달톤 미만, 더 바람직하게는 1,000달톤 이하이어야 한다. 예를 들면, 폴리글리세릴-2-디이소스테아레이트(HLB=3.8)는 담황색 점성이 있는 액체이고, 왁스형 고체 지질 G39/01(C12-C18 지방산의 글리세라이드)이 첨가되는 경우, 혼합물은 연질 페이스트가 된다. 폴리글리세릴-10-데카올레에이트(HLB=3.5)는 점성이 있는 액체이고, 왁스형 고체 지질 G39/01(C12-C18 지방산의 글리세라이드)이 첨가되는 경우, 혼합물은 연질 페이스트가 된다.
유용한 반고체 지질(혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 지방산의 부분 글리세라이드(모노글리세라이드 및 디글리세라이드 포함), 및 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르)은 충분히 소수성이어야 하고, 37℃의 생리적 pH 버퍼 중에서 1mg/㎖ 미만, 바람직하게는 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도의 저용해도를 가져야 한다. 이들은 실온에서 연질 페이스트 또는 점성이 있는 액체 형태이다.
유용한 주요 반고체 지질 단독, 변형 부형제와 혼합된 주요 반고체 지질(최종 전달 비히클), 및 활성 성분을 갖는 전달 비히클은 37℃에서 신체로 투여되면 한정된 장기-지속 데포를 형성할 수 있고, 점진적으로 분해/침식되고 체액 내에 용해될 것이고, 결국 반고체 지질은 지방분해라고 불리는 과정을 통해 리파아제에 의해 천연 유리 글리세롤 및 유리 지방산으로 가수분해될 것이다.
변형 부형제
본 발명에 적합한 변형 부형제는 약제학적으로 허용되는 반고체 지질 상용성 물질이다. 이들 물질은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체 형태일 수 있고, 반고체 지질과 완전히 상용되어 활성 약물을 위한 단일상 반고체 전달 비히클을 형성한다.
더 구체적으로, 적합한 변형 부형제는 또한 주요 반고체 지질 비히클에 기재된 바와 같이 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드 및 지방산의 부분 글리세라이드일 수 있다. 이들 변형 부형제는 주요 반고체 지질 비히클과 구조적으로 유사하기 때문에, 이들은 완전히 상용성인 것으로 예상된다. 물리적으로, 이들 물질은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체 형태일 수 있고, 또한 37℃의 생리적 pH 버퍼 중에서 1mg/㎖ 미만, 바람직하게는 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도의 저용해도를 가져야 한다. 변형 부형제는 바람직하게는 주요 반고체 지질과 필적할만한 용해도를 갖는다. 변형 부형제가 너무 친수성 및 수 가용성인 경우, 변형 부형제는, 특히 활성 약물이 비교적 가용성일 때, 활성 약물(들)의 상당한 버스트를 야기할 것이고, 이는 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있다. 변형 부형제가 주요 반고체 지질 보다 상당히 불용성인 경우, 변형 부형제는, 활성 약물 및 주요 반고체 지질이 완전히 용해되고 신체에 재흡수될 때, 체내에 상당히 장기간 체류할 것이다.
변형 부형제를 주요 반고체 지질 비히클에 첨가하는 목적은 비히클의 질감 또는 점조도를 변형하고, 전달 비히클로부터의 활성 약물의 방출 동역학을 변형하고, 주요 지질 비히클의 점도를 감소시키고, 최종적으로 최종 약물 제품/제형이 활성 약물의 점진적인 방출을 조절하는 장기-지속되는 잘-한정된 데포로서 존속하는 것을 보장하는 것이다. 3종의 유용한 반고체 지질인, 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 지방산의 부분 글리세라이드, 및 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르 중 어느 하나는 두 반고체 지질의 혼합물인 변형 부형제로서 사용될 수 있다. 유용한 변형 부형제의 또 다른 유형은 60℃ 미만, 바람직하게는 대략 체온 및 체온보다 약간 높은(35 내지 50℃) 융점을 갖는 고체 트리글리세라이드, 디글리세라이드 또는 모노글리세라이드이다. 융점이 너무 높은 경우, 저장 동안 반고체 비히클의 경화를 유발할 것이고, 이러한 고체 트리글리세라이드 또는 부분 글리세라이드는 체내에 매우 장기간 체류할 수 있다. 예를 들면, 대략 체온 및 체온 보다 약간 높은 융점을 갖는 고체 트리글리세라이드 및 부분 글리세라이드는 통상적으로 왁스형 고체 형태이고, 윤활제로서 제공되어 비교적 점성이 있는 액체 또는 페이스트의 점도를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, C10-C18 지방산의 트리글리세라이드(S138), 수소화된 코코-글리세라이드(25 내지 50℃의 융점을 갖는 C10-C18 지방산의 상이한 백분율 혼합물), 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 하이드록실 스테아레이트, 또는 37 내지 40℃의 융점을 갖는 C12-C18 지방산의 글리세라이드(G39/01), 35 내지 36.5℃의 융점을 갖는 C10-Cl8 지방산의 글리세라이드(슈포시르 A), 글리세릴 코코에이트(글리세릴 모노-, 디-, 트리코코케이트), 수소화된 팜유/팜핵유(20 내지 45℃의 융점을 갖는 상이한 백분율의 C10, C12, C14, C16 또는 C18 지방산과 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 혼합물) 10 내지 20중량%를 카프릴릭/카프릭/이소스테릭/하이드록실-스테릭/아디픽 글리세라이드(혼합된 에스테르)의 비교적 점성이 있는 황색 액체에 가할 수 있고, 전달 비히클을 비교적 점성이 없는 연질 페이스트로 변화시킬 수 있다. 이는 반고체 데포를 체내에서 보다 한정된 형상으로 만들고 약물 방출 지속기간을 잠재적으로 연장시킬 뿐만 아니라 반고체 제형의 주사능(syringeability)을 개선시킬 수 있다.
전달 비히클 중의 변형 부형제의 농도는 다양할 수 있다. 예를 들면, 비히클 중의 부형제의 농도는 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 30중량%, 더 바람직하게는 약 10 내지 20중량%의 범위일 수 있다.
추가의 변형 부형제가 반고체 약물 전달 비히클의 성질을 추가로 변형하기 위하여 첨가될 수 있다. 주요 반고체 지질을 단독으로 또는 하나의 변형 부형제와 배합물로서 간단히 사용하여 활성 약물에 대한 약물 전달 요구(목적하는 약물 방출 프로파일 및 지속기간의 달성)를 만족시키는 약물 전달 비히클을 형성하는 것이 이상적일 것이다. 그러나, 필요한 경우, 또 다른 소량의 또 다른 약제학적 부형제가, 예를 들면, 비히클의 용해 속도 및/또는 전달 비히클로부터의 활성 약물의 방출 동역학을 변형하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 매크로골글리세라이드/폴리옥시글리세라이드는 글리콜의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르, 및 PEG(매크로골)의 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물이고, 이는 PEG에 의한 식물성 오일의 부분적 알코올분해에 의해 수득된다. 적합한 부형제는 라우로일 폴리옥실-32-글리세라이드(겔루시르 44/14), 스테로일 폴리옥실-32-글리세라이드(겔루시르 50/13), 올레오일 폴리옥실-6-글리세라이드(라브라필 M1944CS), 리놀레오일 폴리옥실-6-글리세라이드(라브라필 M2125CS), 라우로일 폴리옥실-6-글리세라이드(라브라필 M2130CS), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8-글리세라이드(라브라솔(Labrasol)) 등을 포함한다. 이러한 폴리글리콜화된 글리세라이드의 에스테르는 활성 약물 및 반고체 비히클을 위한 비이온성 가용화제/유화제로서 작용할 수 있다. 전달 비히클 중 이러한 유형의 변형 부형제의 농도는 낮고, 아마도 약 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5중량%의 범위이다.
본원에 기재된 제형의 전달 비히클
전달 비히클은 하나의 주요 반고체 지질, 및 상기 섹션에 기재된 것들로부터 선택된 하나 이상의 변형 부형제를 포함한다. 전달 비히클은 주요 반고체 지질과 변형 부형제를 함께 균질하게 혼합하거나 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 혼합 및 블렌딩은 상승 온도에서 임의의 용매의 사용 없이 부드럽고 균질하며 점착성이 없는 반고체 혼합물을 달성하도록 임의의 방법에 의해 또는 임의의 적합한 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
국소 마취제 반고체 약제학적 조성물
국소 마취제는 일시적인 신경 전도 차단, 및 수술 절차, 치과 절차, 및 손상에서 통증 완화를 위한 국소 진통 효과를 포함한다.
임상적인 국소 마취제는 두 부류 중 하나에 속한다: 아미드 및 에스테르 국소 마취제. 아미드 국소 마취제는 아르티카인, 부피바카인, 신코카인/디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인/리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인을 포함한다. 에스테르 국소 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인/노보카인, 프로파라카인 및 테트라카인/아메토카인을 포함한다. 국소 마취제는 유리 염기, 산 부가 염 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 두 상이한 국소 마취제의 혼합물 또는 유리 염기 형태 및 산 부가 염의 두 형태의 동일한 국소 마취제의 혼합물은 목적하는 약리학적 효과 및 방출 속도 및 지속기간을 달성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 국소 마취제의 반고체 주사가능 형태는 미리 형성된 전달 비히클과 혼합하여 제조되거나, 주요 반고체 지질 및 변형 부형제와 함께 직접 혼합될 수 있다. 국소 마취제는 다른 성분들과 혼합하기 전에 미세한 입자로 먼저 분쇄될 수 있다. 기계적 혼합 공정은 반고체 지질 및 변형 부형제를 용액으로 완전히 용융시키고, 활성 약물을 전달 비히클 중에 완전히 용해시켜 투명한 용액을 형성시키는데 적합한 온도에서 수행된다. 기포를 피하기 위해 진공을 적용할 수 있고, 활성 약물 및 전달 비히클 구성분의 산화를 감소시키기 위해 질소를 적용할 수 있다. 균질하고 균일한 약제학적 조성물을 달성한 후, 국소 마취제 반고체 제형을 상온으로 냉각시킬 수 있다.
조성물 중에 존재하는 국소 마취제의 양은 활성 약물의 치료학적 유효 용량, 목적하는 생물학적 또는 치료학적 효과 지속기간, 및 조성물의 방출 프로파일과 같은 다수의 인자에 따라 광범위하게 가변적일 수 있다. 활성제의 농도는 약 1 내지 60중량%, 바람직하게는 약 5 내지 40중량% 또는 더 바람직하게는 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 30중량%의 범위일 수 있다.
주요 반고체 지질의 농도는 약 40 내지 99중량%, 바람직하게는 약 50 내지 80중량%, 더 바람직하게는 약 70 내지 80중량%의 범위일 수 있다. 제1 변형 부형제의 농도는 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 30중량%, 더 바람직하게는 약 10 내지 20중량%의 범위일 수 있다. 제2 유형의 변형 부형제의 농도는 약 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5중량%의 범위일 수 있다. 추가로, 기타 약제학적으로 허용되는 제제, 예를 들면, 항산화제, 보존제 및 기타 불활성 제제, 예를 들면, 착색제 또는 향미제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 국소 마취제 반고체 약제학적 조성물은 부드럽고 점착성이 없는 반고체 페이스트를 갖는다. 따라서, 상기 조성물은 이미 개방된 부위, 예를 들면, 수술 상처/부위 또는 노출된 피부 또는 점막에 편리하게 적용될 수 있거나, 피하, 피내, 근육내, 경막외 또는 수막강내 주사용 21-25 게이지 니들의 주사기 내로 충전될 수 있다.
국소 적용 또는 주사에 의한 투여 후, 활성제는 상기 조성물로부터 지속되고 제어된 방식으로 방출된다. 방출 속도는 목적하는 치료 효과 지속기간에 맞추어 다양한 방식으로 조절될 수 있다. 예를 들면, 방출 속도는 상이한 수준의 저용해도 반고체 지질 및 상이한 수준의 저용해도의 활성제의 산과의 염을 사용하여 증가되거나 감소될 수 있다. 또한 이는 상이한 변형 부형제의 선택 또는 이의 양의 변화 또는 이의 조합에 의해 변화될 수 있다.
약제학적 용도
본 발명의 국소 마취제 반고체 약제학적 조성물은 이미 개방된 부위, 예를 들면, 피부 또는 점막 상에 국소적으로 적용되거나, 주사기 내에 충전되고 수술 공간 내 및 상처 내부의 상이한 층들, 예를 들면, 복막 절개부를 가로지르거나 피부 절개부 바로 밑에 직접 주사될 수 있다. 이 약물 제품은 중간 수술 및 대수술과 일반적으로 연관된 절개 통증 및 심부 내장 통증 요소 둘 다의 국소 치료를 가능하게 한다. 이 약물 제품은 통증으로 가장 쇠약할 때인 수술 후 첫 3일 동안 통증 완화를 제공한다. 이 제품은 중간/대수술, 예를 들면, 복부, 부인과, 흉부 또는 정형외과 수술에 따른 수술후 통증을 관리하는데 광범위하게 사용될 가능성을 갖는다.
비히클
구성분에 대한 전반적인 기준
1. 높은 소수성 및 저용해도
유용한 반고체 지질(혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 지방산의 부분 글리세라이드 및 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르)은 충분히 소수성이어야 하고, 37℃의 생리적 pH 버퍼 중에서 1mg/㎖ 미만, 바람직하게는 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도의 저용해도를 가져야 한다.
2. 반고체 물리적 형태
이들은 실온에서 연질 페이스트 또는 점성이 있는 액체 형태이다. 반고체 물질은 고체와 액체 사이의 중간체인 제3의 물리적 형태이다. 이러한 물질은 주사될 때 물리적 변화를 겪지 않고, 이는 주사가 표준 니들로 수행될 수 있도록 충분히 낮은 점도를 요구한다.
3. 체내에 주사 후, 37℃에서 잘-한정된 반고체 데포
4. 우수한 상용성(하나의 단일상 반고체 용액): 반고체 지질 및 변형 부형제와 유사한 화학적 구조
주요 반고체 지질: 혼합된 에스테르의 트리글리세라이드, 지방산의 부분 글리세라이드, 및 낮은 HLB 폴리글리세릴 에스테르
변형 부형제: 1. 주요 반고체 지질과 동일함; 2. 고체 트리글리세라이드(특정한 융점 범위); 또는 3. 약제학적으로 허용되는 비이온성 가용화제/유화제
5. 생체적합성, 생침식성 및 완전한 재흡수성
6. 비독성(안전성)
실시예
1. 약제학적 조성물의 제조
하기 반고체 국소 마취제 약제학적 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 국소 마취제, 반고체 지질 및 변형 부형제를 유리 컨테이너에 가한 다음, 혼합하면서 사용된 비히클 구성분 및 국소 마취제의 성질에 따라 약 60℃ 내지 95℃로 가열하여 반고체 지질 및 변형 부형제를 용액으로 완전히 용융시키고, 활성 약물을 전달 비히클 중에 완전히 용해시켜 투명한 용액을 형성하였다. 균질하고 균일한 약제학적 조성물을 달성한 후, 국소 마취제 반고체 제형을 상온으로 자연스럽게 냉각시킬 수 있다.
A. S378 60중량% : 테트라카인/리도카인(1:2) 40중량%
60℃로 가열한 후, 모든 구성분을 용융시키고, 2종의 국소 마취제를 용해시켜 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각시킨 후 반투명 연질 페이스트가 되었다.
B. S378 85중량% : 리도카인/부피바카인(2:1) 15중량%
90℃로 가열 후, 모든 구성분을 용융시키고, 2종의 국소 마취제가 용해되어 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각된 후 백색 연질 페이스트가 되었다.
C. S701 60중량% : 리도카인/부피바카인(3:1) 40중량%
60℃로 가열한 후, 모든 구성분이 용융되었고, 2종의 국소 마취제가 용해되어 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각된 후 약간 점성이 있는 투명 액체가 되었다.
D. S701/G39/01(4:1) 90중량% : 부피바카인 10중량%
90℃로 가열 후, 모든 구성분이 용융되었고, 국소 마취제가 용해되어 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각된 후 반투명 연질 페이스트가 되었다.
E. S645 80중량% : 리도카인 20중량%
90℃로 가열 후, 모든 구성분이 용융되었고, 국소 마취제가 용해되어 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각된 후 약간 점성이 있는 투명 액체가 되었다.
F. S645 75중량% : 리도카인/부피바카인(4:1) 25중량%
90℃로 가열 후, 모든 구성분이 용융되었고, 국소 마취제가 용해되어 투명한 용액을 형성하였고, 실온으로 냉각된 후 약간 점성이 있는 투명 액체가 되었다.
GMP 품질 및 양으로 이용가능한 하기 시판 제품을 사용하였다.
2.
시험관내
방출
데이타
반고체 약제학적 조성물의 제조
하기 반고체 국소 마취제 반고체 약제학적 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 국소 마취제, 반고체 지질, 변형 부형제, 및 부피바카인과 복합체를 형성하는데 사용되는 지방산(올레산 및 팔미트산)을 유리 컨테이너에 가한 다음, 혼합하면서 약 80℃ 내지 95℃로 가열하여 반고체 지질 및 변형 부형제를 용액으로 완전히 용융시키고 활성 약물을 전달 비히클 중에 완전히 용해시켜 투명한 용액을 형성하였다. 균질하고 균일한 약제학적 조성물을 달성한 후, 국소 마취제 반고체 제형을 상온으로 자연스럽게 냉각시켰다. 본원에 기재된 반고체 제형은 반투명 또는 불투명 연질 페이스트로 나타났다.
반고체 001: S378/부피바카인(95/5) 또는 (95중량%/5중량%)
반고체 002: (S378/S701(80/20)]/부피바카인(92/8)
반고체 003: [PGDS/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5)
반고체 004: [S701/G39/01(90/10)]/부피바카인/G50/13(82/9/9)
반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10)
반고체 006: [S701/G39/01(70/30)]/부피바카인(90/10)
반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10)
반고체 005A: S701/부피바카인(90/10)
반고체 003A: [PGDS/G39/01(30/70)]/부피바카인(95/5)
반고체 003B: [PGDS/G39/01(50/50)]/부피바카인(95/5)
반고체 003C: [PGDS/G39/01(70/30)]/부피바카인(95/5)
반고체 003D: [PGDS/G39/01(90/10)]/부피바카인(95/5)
반고체 007A: [S645/G39/01(90/10)]/부피바카인(95/5)
반고체 007B: [S645/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5)
반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10)
반고체 005M1: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(95/5)
반고체 005M2: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(86/14)
반고체 부피바카인ㆍOA: S378/부피바카인 OA:(80/20)
반고체 부피바카인ㆍPA: S378/부피바카인 PA:(80/20)
3.
시험관내
약물 방출
시험관내 방출 측정을 위하여, 각각의 반고체 제형 약 50mg을 칭량하고 다공성 반투과성 막으로 싼 다음, 스크류 캡이 있는 유리병에 넣었다. pH 7.4의 25mM 인산염 염수 버퍼(PBS) 100㎖를 각각의 병에 가하였다. 시험 병을 교반 없이 37℃의 오븐으로 옮겼다. 다양한 시점에서, 병을 꺼내고 약 1㎖의 샘플을 채취하여 220nm에서 UV-Vis에 의해 국소 마취제 부피바카인 함량에 대하여 분석하였다. 각각의 시험 병에서 버퍼 49㎖를 제거하고 새로운 버퍼 50㎖로 대체하여 각각의 병에서 PBS 버퍼가 100㎖로 유지되도록 하였다.
모든 열거된 반고체 조성물의 약물 방출 프로파일은 도 1 내지 4에 요약된다.
본원에 기재된 제형의 제어된 방출 메커니즘
친유성 반고체 제형을 수성 환경에 배치하는 경우, 물은 반고체 지질 매트릭스 내로 확산될 것이고, 제형 표면 상의 활성제는 먼저 주변 수성 매질 내로 점진적으로 용해될 것이다. 물이 반고체 지질 매트릭스/데포 내로 침투함에 따라, 반고체 지질 비히클은 표면 및 벌크 침식 둘 다에 의해 침식되고, 둘러싼 수성 매질 내로 점진적으로 용해되고, 매트릭스/데포 내부에서 활성제가 또한 점진적으로 확산되고 주변 수성 매질 내로 방출될 것이며, 따라서 활성 성분은 반고체 매트릭스/데포로부터 지속되고 제어된 방식으로 방출된다.
약물 방출 속도에 영향을 주는 인자
활성제의 방출 속도는 반고체 지질 비히클 구성분 및 활성 성분 둘 다에 의해 영향을 받고, 목적하는 치료 효과 지속기간에 맞추어 다양한 방식으로 조절될 수 있다.
반고체 지질 비히클의 경우, 활성제의 방출 속도는 상이한 수용해도 및 용해 속도를 갖는 상이한 수준/양/비의 저용해도 반고체 지질 비히클을 사용하여 증가되거나 감소될 수 있다. 반고체 지질의 수용해도 및 용해 속도가 감소함에 따라, 반고체 지질 데포가 용해되고 흡수되는데 더 오랜 시간이 걸릴 것이고, 이에 따라 활성제가 충분히 낮은 용해도를 나타내는 한, 수득된 약물 방출의 지속기간은 더 길어질 것이다.
이 반고체 지질이 단독으로 목적하는 치료 효과 지속기간을 달성할 수 있는 경우, 이 반고체 지질 비히클은 하나의 단일 저용해도 반고체 지질을 사용할 수 있다. 충분한 약물 로딩이 목적하는 치료 효과 지속기간 동안 달성될 수 있도록, 주요 저용해도 반고체 지질은 활성제와 상용성일 필요가 있고, 활성제에 대해 우수한 용해도를 가질 필요가 있다.
많은 경우에, 2종 이상의 저용해도 반고체 지질이 약물 전달 비히클로서 사용될 필요가 있다. 제2 지질 구성분은 활성제의 방출 속도를 조절하기 위하여 주요 반고체 지질 비히클에 첨가될 수 있다. 다시, 이러한 추가의 지질 구성분은 또한 활성제와 상용성이고 이에 가용성일 필요가 있다. 추가로, 이러한 추가의 지질 구성분은 반고체 지질 비히클의 점도, 및 약물 전달 비히클 및 최종 약물 제품의 질감 및 점조도를 변형하기 위하여 사용될 수 있다.
주요 지질 비히클 및 변형 비히클을 포함하는 반고체 지질 비히클(들)은 약물 방출 지속기간 및 비히클이 생체내에서 완전히 침식되고 용해되는데 걸리는 시간을 주로 결정할 것이다. 추가로, 낮은 비율의 제3 변형 부형제를 가하여 약물 방출 속도, 및 반고체 지질 비히클의 침식 및 용해 속도를 추가로 미세하게 조정할 수 있다.
활성 약제학적 성분의 경우, 장기-작용 국소 마취제 약물 제품을 개발하기 위하여, 현재 약 20종의 국소 마취제가 이용가능하고 각각의 약물은 각자 고유의 물리적 및 화학적 성질, 수용해도, 효능, 및 적합한 적응증을 갖기 때문에, 먼저 표적 적응증에 적절한 국소 마취제 약물을 선택할 필요가 있다. 선택된 약물은 충분한 약물이 전달 비히클 내로 로딩될 수 있도록 반고체 지질 비히클 구성분과 상용성일 필요가 있고, 활성제와 비히클 구성분 사이에 화학 반응이 없어야 하며, 약물 그 자체는 제조, 가공 및 저장 동안 안정하다.
약물이 선택되면, 다수의 약물이 유리 염기 또는 유리 산 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있기 때문에, 낮은 수용해도, 바람직하게는 0.1mg/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 형태가 사용될 것이다. 예를 들면, 부피바카인은 마르케인(Marcain), 마르카인(Marcaine), 센소르카인(Sensorcaine) 및 비바카인(Vivacaine)을 포함하는 다양한 상표명의 시판 제품으로 널리 판매되는 부피바카인 하이드로클로라이드와 같은 유리 염기 또는 염의 형태일 수 있다. 부피바카인의 HCl 염은 600mg/㎖의 수용해도를 갖고(BASF MSDS 시트), 부피바카인의 유리 염기 형태는 0.0977mg/㎖의 예상된 수용해도를 갖는다(드럭뱅크(DrugBank) 데이타). 추가로, 약물 부피바카인의 수용해도를 추가로 감소시킬 필요가 있는 경우, 부피바카인을 지방산 및 기타 저용해도 산과의 염으로 전환시킬 수 있다.
부피바카인은 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및 올레산과의 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 기타 저용해도 비독성 유기 산, 예를 들면, 팜산이 또한 사용될 수 있다. 이러한 전환은 추가로 부피바카인 수용해도를 감소시킬 뿐만 아니라, 반고체 비히클 중의 이의 상용성 및 용해도를 증가시킬 수 있다. 부피바카인은 반고체 비히클 내로 도입되기 전에 미리 염으로 전환될 수 있거나, 제형 제조 공정 동안 1:1 몰비로 동시에 반고체 비히클로 첨가될 수 있다.
예를 들면, S378 중의 부피바카인의 용해도는 겨우 약 5중량% 수준이었다. 그러나, S378 중의 부피바카인 올레산(또는 기타 지방산)의 용해도는 20중량% 이상까지 증가하였다. 추가로, 부피바카인 올레산을 함유하는 반고체(S378) 제형의 방출 속도 및 지속기간은 부피바카인을 함유하는 반고체(S378) 제형보다 상당히 느리고 긴 것으로 예상된다. 약물 지방산 복합체의 용해도가 감소함에 따라, 약물 방출 지속기간은 상당히 길어질 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 10중량% 이하의, 부피바카인 약 5중량%를 함유하는 반고체 조성물 001 내지 006은 수 일 내지 1개월 동안 우수한 제어된 방출을 나타냈다. 반고체 조성물 6개 중 5개는 1 또는 2종(변형 지질을 갖는 하나의 주요 반고체 지질)의 반고체 지질을 전달 비히클로서 사용하였고, 이들 중 1개는 가용화제/비이온성 계면활성제, G50/13인 제3 변형 부형제를 사용하였다. 제형 데포의 전체 소수성이 증가함에 따라, 이들의 수용해도는 감소하고, 이에 따라 더 느린 용해 속도 및 더 긴 약물 방출 지속기간을 초래한다.
도 2는 2개의 유사한 반고체 조성물, 반고체 005: [S701/G39/01(80/20)]/부피바카인(90/10), 및 반고체 005A: S701/부피바카인(90/10)로부터의 부피바카인 방출을 도시하였다. 변형 부형제는 약물의 방출 동역학을 변형할 수 있다. 반고체 005 및 005A(오직 하나의 반고체 지질을 가짐)는 둘 다 약 10중량% 부피바카인을 함유하였다. G39/01 약 20중량%를 S701에 가하는 경우, 혼합물은 약간 더 경질인 페이스트가 되고, G39/01의 높은 친유성으로 인하여 혼합물 비히클의 전체 소수성/친유성이 증가하고, 따라서, 두 제형의 방출 지속기간이 매우 유사함에도 불구하고, 부피바카인의 방출 속도는 감소하였다.
도 3은 4개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분, PGDS/G39/01(30/70), PGDS/G39/01(50/50), PGDS/G39/01(70/30), PGDS/G39/01(90/10)로부터의 부피바카인 방출을 도시하였다. 모든 4개의 조성물은 약 5중량% 부피바카인을 함유하였다. 이들 2개의 구성분이 상이한 비로 혼합되는 경우, G39/01의 구성분이 10중량%부터 70중량%로 증가함에 따라, 매우 연질인 페이스트에서 비교적 왁스형 경질 페이스트로 수득되었다. 반고체 조성물 003A 및 003B는 매우 유사한 약물 방출 프로파일을 생성하였고, 반고체 조성물 003C 및 003D는 매우 유사한 약물 방출 프로파일을 생성하였다. 따라서, 이들의 적용에 따라 상이한 반고체 점조도(연질 페이스트 대 경질 페이스트)가 만들어질 수 있다.
도 4는 2개의 상이한 비의 2개의 반고체 지질 구성분, S645/G39/01(90/10) 및 S645/G39/01(80/20)로부터의 부피바카인 방출을 도시하였다. 두 반고체 조성물, 반고체 007A 및 반고체 007B는 약 5중량% 부피바카인을 함유하였다. S645는, G39/01 10중량% 내지 20중량%가 첨가된 경우, 황색 고점도 액체 물질이고, 두 반고체 조성물, 반고체 007A 및 반고체 007B는 매우 유사한 부피바카인 방출 프로파일을 수득하였다. S645에 G39/01 10중량% 및 20중량%의 첨가는 2454cPs(순수 S645)에서 각각 1546cPs(점도 37% 감소) 및 1002cPs(점도 59% 감소)로 제형의 점도를 감소시키고, 반고체 제형을 보다 용이하게 주사할 수 있도록 만든다.
도 5는 부피바카인의 3개의 상이한 약물 로딩 수준, 각각 약 5중량%, 10중량%, 및 14중량%의 동일한 2개의 반고체 지질 구성분 비히클, S701/G39/01(80/20)로부터의 부피바카인 방출을 도시하였다. 약물 로딩이 증가함에 따라, 부피바카인 방출 속도는 감소한다.
도 6은 3개의 상이한 양/용적, 50mg, 100mg, 및 200mg의 동일한 반고체 제형, S378/부피바카인(95/5)으로부터의 부피바카인 방출을 도시하였다. 제형의 양/용적이 증가함에 따라, 약물이 확산되고 비히클이 침식되는데 시간이 더 오래 걸리기 때문에 총 약물 로딩에 대한 부피바카인의 방출 속도는 감소하고, 따라서 총 약물 방출 지속기간은 상당히 더 길어진다.
도 7은 동일한 반고체 지질 비히클 S378로부터의 부피바카인 및 부피바카인 지방산 복합체 방출을 도시하였다. 반고체 001은 약 5중량% 부피바카인을 함유하고, 반고체 부피바카인 OA: S378 및 반고체 부피바카인 PA는 둘 다 약 20중량% 부피바카인 및 올레산 및 팔미트산을 함유한다.
S378 중의 부피바카인의 용해도는 겨우 약 5중량% 수준이었다. 그러나, 부피바카인 올레산 및 팔미트산 복합체의 용해도는 약 20중량%로 증가하였다. 추가로, 부피바카인 올레산 및 팔미트산을 함유하는 반고체(S378) 제형의 방출 속도 및 지속기간은, 부피바카인 지방산 복합체의 감소된 수용해도로 인하여, 부피바카인을 함유하는 반고체(S378) 제형 보다 상당히 더 느리고 더 길다.
점도 측정
이러한 반고체 제형의 점도 측정의 목적은 본 발명의 반고체 제형이 매우 낮은 점도 특징을 갖고, 23-21 게이지 니들을 통해 용이하게 주사할 수 있음을 입증하는 것이다.
점도 측정 과정:
반고체 제형의 점도는 원뿔형 스핀들 CPE-51을 사용하는 교정된 브룩필드(Brookfield) RVDV-1 프라임 CP 모델 점도계에서 측정하였다. 밀봉된 유리 바이알에 저장된 반고체 제형 샘플을 먼저 오븐에서 샘플이 유동성의 점성이 있는 액체가 될 때까지 약 40 내지 50℃로 가열하였다. 그 다음, 각각의 샘플 약 0.5g을 따듯한 샘플 컵 중심에 칭량하여 넣었다. 가능하다면 기포를 방지한다. 샘플 컵을 점도계에 부착하고, % 토크(Torque)가 10% 내지 100%이 되도록 적절한 회전 속도에서 점도를 측정한다. 표적 온도에서 점도 및 % 토크를 기록한다. 실온에서 이들 물질의 연질 페이스트 성질로 인하여, 반고체 제형의 점도는 30℃에서 반고체 제형이 가압하에 유동성의 점성이 있는 액체/반고체가 되는 시점에 측정하였다.
시험관내
방출 연구에서 사용된 반고체 제형에 대한 점도 값
시험관내 방출 연구에서 열거된 반고체 제형에 대한 점도 결과는 표 1에 요약하였다. 이들 반고체 제형의 점도 값은 73cPs 내지 1528cPs 범위이고, 이들 대부분은 30℃에서 1000cPs 미만이었다. 센티푸아즈(cP) 및 밀리파스칼 초(mPa.s)는 점도에 대한 CGS 및 SI 단위이다. 1cP = 1mPa.s. 모든 반고체 제형의 점도는 30℃에서 측정하였다.
표 1: 반고체 제형의 점도 결과
2. 저점도 반고체 제형
매우 점성이 있는 액체인 S645를 제외하고, 반고체 비히클의 주요 구성분에 대한 점도 값은 비교적 낮고, 통상적으로 30℃에서 1000cPs 미만이다. 4개의 주요 반고체 구성분의 점도 값을 30℃에서 측정하고 표 2에 요약하였다.
표 2: 반고체
비히클의
주요 구성분의 점도 값
반고체 약물 전달 비히클은 통상적으로 2종 이상의 구성분, 1 또는 2종의 변형 부형제를 갖는 주요 반고체 구성분을 함유한다. 변형 부형제가 종종 윤활제로서 작용하고, 따라서 반고체 비히클의 점도를 추가로 감소시키기 때문에, 주요 반고체 구성분과 비교하여, 전체 반고체 비히클은 통상적으로 심지어 더 낮은 점도를 나타낸다. G39/01 10중량% 또는 20중량%에 의해 변형된 4개의 주요 구성분에 대한 점도 값을 측정하고 표 3에 요약하였다. 첫번째 주요 반고체 지질 S378에 있어서, G39/01 10중량% 또는 20중량%에 의해 변형 후, 점도는 약 50cPs로 매우 낮은 점도를 유지하였다. 제2 주요 반고체 지질 S701에 있어서, 전체 반고체 비히클의 점도는, G39/01 10중량% 및 20중량%에 의한 변형 후, 563cPs(순수 S701의 경우)에서 각각 445cPs 및 383cPs로 감소하였다. 제3 주요 반고체 지질 S645에 있어서, 전체 반고체 비히클의 점도는, G39/01 10중량% 및 20중량%에 의한 변형 후, 2454cPs(순수 S645의 경우)에서 각각 1546cPs(점도 37% 감소) 및 1002cPs(점도 59% 감소)로 감소하였다. 제4 주요 반고체 지질 PGDS에 있어서, 전체 반고체 비히클의 점도는, G39/01 10중량% 및 20중량%에 의한 변형 후, 427cPs(순수 PGDS의 경우)에서 각각 321cPs 및 238cPs로 감소하였다.
표 3: 전체 반고체
비히클(주요 구성분 + 변형 부형제)에
대한 점도 값
활성 성분, 부피바카인이 핫 멜트(hot melt) 공정을 통해 최종 반고체 약물 전달 비히클 내로 도입되면, 혼합물은 반고체 비히클 매질에 분자로 분산된 활성 약물을 갖는 반고체 용액 제형을 형성하였다. 다시, 전체 반고체 제형은 통상적으로 매우 낮은 점도(1000cPs 미만)를 나타낸다. 활성 성분은 또한 반고체 제형의 점도에 영향을 줄 수 있다. 활성 약물은 가소제 및/또는 윤활제로서 작용할 수 있고, 추가로 반고체 비히클과 비교하여 반고체 제형의 점도를 감소시킬 수 있다. 그러나, 약물(고체 분말) 로딩(특히 40중량% 초과 수준)이 증가함에 따라, 연질 반고체 페이스트 제형은 비교적 경질의 반고체 페이스트 제형으로 변화될 수 있다.
주요 반고체 지질 구성분으로서 S378을 사용하는 첫번째 두 반고체 제형에 있어서, 고체 부피바카인 분말 약 5중량%의 도입 후, 점도는 50 내지 70cPs의 매우 낮은 점도를 유지하였다. 주요 반고체 지질 구성분으로서 S701을 사용하는 두번째 두 반고체 제형에 있어서, 고체 부피바카인 분말 약 10중량%의 도입 후, 점도는 각각 445cPs 및 383cPs로부터 468cPs 및 600cPs로 증가하였다. 주요 반고체 지질 구성분으로서 S645를 사용하는 세번째 두 반고체 제형에 있어서, 고체 부피바카인 분말 약 5중량%의 도입 후, 반고체 제형의 점도는 반고체 비히클과 비교하여 거의 변하지 않은 채로 남아 있었다. 주요 반고체 지질 구성분으로서 PGDS를 사용하는 네번째 두 반고체 제형에 있어서, 고체 부피바카인 분말 약 5중량%의 도입 후, 반고체 제형의 점도는 반고체 비히클과 비교하여 다소 증가하였다.
30℃에서 55cPs 내지 600cPs 범위의 점도를 갖는, 주요 반고체 지질 구성분으로서 S378, S701 및 PGDS를 사용한 모든 6개의 반고체 제형은 23 게이지 니들로 용이하게 주사할 수 있고, 주요 반고체 지질 구성분으로서 S645를 사용한 두 반고체 제형은 21 게이지 니들로 용이하게 주사할 수 있다(약간의 저항과 함께 23 게이지 니들로 여전히 주사할 수 있음).
표 4: 최종 반고체 제형(주요 반고체
비히클
+
부피바카인
)에 대한 점도 값
생체내
랫트
좌골 신경 차단 시험
200 내지 350g 체중의 수컷 랫트를 사용하여, 시험된 각각의 상이한 반고체 제형에 의해 유도된 신경 전도 차단의 지속기간을 평가하였다. 랫트를 매일 관리하고 시험 전 적어도 60분 동안 시험 패러다임에 길들여지도록 하였다. 하기에 기재된 바와 같이 감각 및 운동 차단을 시험하였다. 감각 시험 이외에, 운동 시험을 각 시점에서 수행하여 보행 자세 및 발 놓기(paw placing)에 의한 뒷다리를 움직이는 랫트의 능력을 시험하였다. 동물들을 기관, 주 및 연방 동물 복지 규정에 따라 취급하고 관리하였다. 프로토콜은 IACAC에 의해 승인받았다.
모든 랫트를 산소 중의 3.5%-4.0% 이소플루란으로 마취시키고 1.5%-2.0% 이소플루란으로 유지하였다. 감염을 예방하기 위하여 항생제 용액(800,000유닛/㎖, 페니실린 G 나트륨) 0.5cc를 주사하였다. 무균 조건하에, 왼쪽 대퇴부를 면도하고, 상부 1/3 부분에서 절개했다. 대퇴부 근육을 비절개박리로 부드럽게 절개하여 좌골 신경을 노출시켰다. 반고체 제형을 슬건 및 부위까지 심부 근막 면에 직시하에 좌골 신경에 근접하게 놓았다. 대부분 표면 근막 층을 1회 봉합으로 봉합하였다. 외피의 가장자리를 어림잡고 수술용 스테이플로 봉합하였다. 모든 랫트에 대하여, 약물-함유 반고체 제형을 좌골 신경의 좌측에 이식했다.
핫-플레이트 측정:
각각의 시점에서, 랫트를 56℃ 핫-플레이트 상에 놓고(중단 시간은 15초이다), 적어도 20초의 간격으로 5회 뒷발 들어올림의 지연 시간(latency)을 기록하였다(동물의 양 발에 있어서). 최고 및 최저 판독을 제외하고 중간 3회 판독의 평균을 특정한 시점에 대한 최종 판독으로서 사용하였다.
운동 차단 측정:
1. 발 놓기:
양 발에 대하여, 훈련된 연구자가 동물을 조심스럽게 들고, 등쪽 발(dorsal paw)을, 한번에 하나씩, 시험 플랫폼의 가장자리에서 발가락에 도달할 때까지 천천히 5회 이동시켰다. 매 회, 랫트가 성공적으로 이의 시험 발을 플랫폼 표면에 놓는 경우, 이를 1점으로 기록하고(따라서 각 발에 대하여 최대 점수는 5점이다), 실패하는 경우 0점으로 기록하였다.
2. 발 운동 능력 측정:
4점 규모 시스템을 사용하였다:
(1) 정상 외양.
(2) 온전한 배측굴곡, 하지만 랫트의 꼬리 들어올림시 손상된 발가락 펼침.
(3) 펼치는 능력 없이 완전한 족저굴곡.
(4) 3번의 증상에 더하여 손상된 보행
발 운동 능력 평가를 또한 각 시점에 대하여 사용하였다.
양 발에 대하여, 훈련된 연구자가 동물을 등쪽으로 조심스럽게 들었다.
해부
투여 후 2주 시점에, 수술 부위 피부를 검사하여 상처 치유에 대한 임의의 영향을 관찰하였다. 그 다음, 반고체 제형이 투여된 부위를 재개봉하고, 마취하에 육안으로 가시적으로 검사하였다. 실험을 마친 후, 랫트를 CO2로 안락사시켰다.
1. [S701/G39/01(9/1)] 88중량% : 부피바카인 10중량% : G44/14 2중량%
이 반고체 제형을 상기 부분에 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 랫트에 있어서, 감각 차단은 투여 후 4시간에 최대 차단 강도(지연 시간=12.5초)로 72시간의 기간 동안 지속되었다. 운동 차단은 투여 후 2시간에 가장 극심한 운동 차단을 보이면서 약 4시간 동안 지속되었다. 발 놓기는 투여 후 6시간에 정상으로 돌아왔다. 투여 후 2주에, 상처 치유에 대한 반고체 제형의 부작용은 관찰되지 않았다. 투여 부위는 분홍색으로 나타났고, 좌골 신경은 정상으로 나타났으며, 염증, 괴사, 궤양화 또는 감염은 관찰되지 않았다. 추가로, 투여 부위에서 최소 데포 잔여물이 관찰되었다.
2. [S701/G39/01(9/1)] 88중량% : 부피바카인 10중량% : G50/13 2중량%
이 반고체 제형을 상기 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 랫트에 있어서, 감각 차단은 투여 후 4시간에 최대 차단 강도(지연 시간=15.0초)로 72시간의 기간 동안 지속되었다. 운동 차단은 투여 후 2시간에 가장 극심한 운동 차단을 보이면서 약 4 내지 6시간 동안 지속되었다. 발 놓기는 투여 후 약 6시간에 정상으로 돌아왔다. 투여 후 2주에, 상처 치유에 대한 반고체 제형의 부작용은 관찰되지 않았다. 투여 부위는 분홍색으로 나타났고, 좌골 신경은 정상으로 나타났으며, 염증, 괴사, 궤양화 또는 감염은 관찰되지 않았다. 추가로, 투여 부위에서 최소 데포 잔여물이 관찰되었다.
3. [S701/G39/01(9/1)] 85중량% : 부피바카인 10중량% : G50/13 5중량%
이 반고체 제형을 상기 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 랫트에 있어서, 감각 차단은 투여 후 4시간에 최대 차단 강도(지연 시간=15.0초)로 72시간의 기간 동안 지속되었다. 운동 차단은 투여 후 2시간에 가장 극심한 운동 차단을 보이면서 약 4시간 동안 지속되었다. 발 놓기는 투여 후 약 6시간에 정상으로 돌아왔다. 투여 후 2주에, 상처 치유에 대한 반고체 제형의 부작용은 관찰되지 않았다. 투여 부위는 분홍색으로 나타났고, 좌골 신경은 정상으로 나타났으며, 염증, 괴사, 궤양화 또는 감염은 관찰되지 않았다. 추가로, 투여 부위에서 최소 데포 잔여물이 관찰되었다.
4. [S645/G43/01(85/15)] 80중량% : 리도카인 올레산 20중량%
이 반고체 제형을 상기 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 랫트에 있어서, 감각 차단은 투여 후 4시간에 최대 차단 강도(지연 시간=14.2초)로 72시간의 기간 동안 지속되었다. 운동 차단은 관찰되지 않았다. 발 놓기는 투여 후 약 6시간에 정상으로 돌아왔다. 투여 후 2주에, 상처 치유에 대한 반고체 제형의 부작용은 관찰되지 않았다. 투여 부위는 분홍색으로 나타났고, 좌골 신경은 정상으로 나타났으며, 염증, 괴사, 궤양화 또는 감염은 관찰되지 않았다. 추가로, 투여 부위에서 최소 데포 잔여물이 관찰되었다.
당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 분자 구조, 반고체 전달 비히클 또는 약제학적 조성물 중의 다양한 구성분의 비율, 제조 방법 및 이의 기재의 기타 변수에 대하여 기재된 본 발명의 설명, 변경 및 변형은 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (33)
- 환자에게 주사하기 위한 약제학적 조성물로서,
i. 약제학적 조성물의 40 내지 99중량%의 농도인, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI로부터 선택된 구조를 갖는 글리세라이드 1 내지 4종을 포함하는 반고체 혼합물:
상기 화학식 I 내지 VI에서, R', R" 및 R"'은 독립적으로 8 내지 22개의 탄소를 포함하는 포화 천연 지방산, 16 내지 22개의 탄소를 포함하는 천연 발생 불포화 지방산, 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 비독성 유기 디카복실산, 또는 천연 발생 오메가 포화 또는 불포화 하이드록시 산으로 이루어진 알킬 쇄이고; n은 1 내지 10인, 반고체 혼합물; 및
ii. 투여 부위에서 신경 차단, 국소 마비 또는 통증 완화를 달성하기에 효과적인 양의, 반고체 혼합물의 1 내지 60중량% 농도의, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 에티도카인 또는 이들의 지방산 복합체로부터 선택되는 국소 마취제로서, 상기 국소 마취제는 상기 반고체 혼합물에 용해되는, 국소 마취제;
를 포함하고, 균질한, 단일상, 반고체 투여형인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 반고체 혼합물이 폴리글리세릴-2-디이소스테아레이트; 카프릴릭 및 카프릭 및 미리스틱 및 스테아릭 트리글리세라이드의 혼합물; 비스-디글리세릴 폴리아실아디페이트-1; 또는 글리세릴 리시놀레에이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 제2 글리세라이드를 추가로 포함하고, 상기 제2 글리세라이드가, 37℃에서 시험관내(in vitro) 측정시 5일 내에 약제학적 조성물로부터 국소 마취제 용량의 80% 미만이 방출되도록 약제학적 조성물로부터의 국소 마취제의 방출 속도를 조절하는, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 제2 글리세라이드가 카프릴릭 및 카프릭 및 미리스틱 및 스테아릭 트리글리세라이드의 혼합물; 글리세릴 리시놀레에이트; C10-C18 지방산의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및 모노글리세라이드; 또는 포화 C8-C18 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 제2 글리세라이드가 상기 반고체 혼합물보다 낮거나 높은 친수성-친유성 균형(hydrophilic-lipophilic balance; HLB)을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 제2 글리세라이드가 약제학적 조성물의 20중량% 이하의 농도인, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 갖는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 포함하는 제3 글리세라이드를 추가로 포함하고, 상기 제3 글리세라이드가 약제학적 조성물의 점도를 30℃에서 20 내지 2000 cPs로 감소시키는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 제3 글리세라이드가 카프릴릭 및 카프릭 및 미리스틱 및 스테아릭 트리글리세라이드의 혼합물; 글리세릴 리시놀레에이트; C10-C18 지방산의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및 모노글리세라이드; 또는 포화 C8-C18 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 제2 또는 제3 글리세라이드가 약제학적 조성물의 1 내지 50중량%의 농도인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 매크로골글리세라이드 및 폴리옥시글리세라이드의 구조를 갖는 약제학적 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하고, 상기 비이온성 계면활성제가 약제학적 조성물의 용해 동역학(dissolution kinetics)을 변경시키는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 피하, 근육내 또는 복강내 주사에 의한 투여시 국소 통증의 예방 또는 완화를 위한, 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 주사가 21 게이지 내지 27 게이지 니들에 의한 것인, 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 국소 통증이 수술의 결과이고, 상기 주사가 수술 부위에 이루어지는, 약제학적 조성물.
- 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
i. 투여 부위에서 신경 차단, 국소 마비 또는 통증 완화를 달성하기에 효과적인 투여량의 국소 마취제를 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 에티도카인, 및 이들의 지방산 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택하는 단계;
ii. 약제학적 조성물의 40 내지 99중량%의 농도인, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI로부터 선택된 구조를 갖는 글리세라이드 1 내지 4종을 포함하는 반고체 혼합물을 제조하는 단계:
상기 화학식 I 내지 VI에서, R', R" 및 R"'은 독립적으로 8 내지 22개의 탄소를 포함하는 포화 천연 지방산, 16 내지 22개의 탄소를 포함하는 천연 발생 불포화 지방산, 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 비독성 유기 디카르복실산, 또는 천연 발생 오메가 포화 또는 불포화 하이드록시 산으로 이루어진 알킬 쇄이고; n은 1 내지 10인, 단계; 및
iii. 약제학적 조성물의 1 내지 60중량%로 상기 국소 마취제를 상기 반고체 혼합물 중에 용해시키는 단계
를 포함하고, 수득되는 약제학적 조성물은 균질한, 단일상, 반고체 투여형으로 이루어진, 약제학적 조성물의 제조 방법. - 제14항에 있어서, 생체내(in vivo) 약제학적 조성물의 용해 속도(dissolution rate)를 측정하는 단계; 및 약제학적 조성물의 80% 이상이 14일 내에 용해되도록 약제학적 조성물의 용해 속도를 촉진시키는 매크로골글리세라이드 및 폴리옥시글리세라이드의 구조를 갖는 비이온성 계면활성제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서,
iv. 약제학적 조성물로부터 국소 마취제의 목적하는 제어된 방출 동역학 및 지속기간을 37℃에서 시험관내(in vitro) 측정하는 단계; 및
v. 약제학적 조성물로부터 국소 마취제의 방출 속도를 감소시키는 국소 마취제의 유리 염기 또는 염 형태를 선택하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제14항에 있어서,
iv. 시험관내(in vitro) 37℃에서 약제학적 조성물로부터 국소 마취제의 방출 동역학을 측정하여 5일 내에 국소 마취제의 용량의 80% 미만이 약제학적 조성물로부터 방출되는지 여부를 결정하는 단계; 및
v. 약제학적 조성물로부터 국소 마취제의 방출을 5일 내에 국소 마취제 용량의 80% 미만으로 늦추기 위해 제2 글리세라이드를 반고체 혼합물에 첨가하는 단계로서, 상기 제2 글리세라이드가 화학식 I, II, III, IV 또는 V로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 글리세라이드로 이루어지는, 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서, 제2 글리세라이드가 카프릴릭 및 카프릭 및 미리스틱 및 스테아릭 트리글리세라이드의 혼합물; 글리세릴 리시놀레에이트; C10-C18 지방산의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및 모노글리세라이드; 또는 포화 C8-C18 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서,
iv. 시험관내 30℃에서 반고체 혼합물의 점도를 측정하여 점도가 2000cPs 미만인지 여부를 결정하는 단계; 및
v. 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 갖는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 포함하는 제3 글리세라이드를 반고체 혼합물과 혼합하는 단계로서, 상기 제3 글리세라이드가 약제학적 조성물의 점도를 20 내지 2000cPs로 감소시키는, 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제19항에 있어서, 상기 제3 글리세라이드가 카프릴릭 및 카프릭 및 미리스틱 및 스테아릭 트리글리세라이드의 혼합물; 글리세릴 리시놀레에이트; C10-C18 지방산의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및 모노글리세라이드; 또는 포화 C8-C18 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 국소 마취제가 반고체 혼합물 중에 완전히 용해성인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 국소 마취제가 핫 멜트(hot melt) 공정에 의해 용해되는, 방법.
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