KR101756095B1

KR101756095B1 - 셀룰로스 에테르를 포함하는, 점막에 적용하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR101756095B1
Application number: KR1020167009498A
Authority: KR
Inventors: 제이미 엘. 커티스-피스크; 수잔 엘. 조던; 트루 엘. 로저스; 마티아스 크나르; 미놀프 브랙하겐; 롤랜드 아덴
Original assignee: 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date: 2013-09-25
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2017-07-10
Anticipated expiration: 2034-09-15
Also published as: WO2015047762A1; EP3049060A1; BR112016004990B1; BR112016004990A2; KR20160045914A; CN105517537A; US20160228559A1; EP3049060B1; CN105517537B; JP2016530215A; JP6073525B2

Abstract

점막에 적용하기 위한 조성물로서, i) 강직성 조절제, ii) 액체 희석제, 및 iii) 0.1 중량 퍼센트 내지 6 중량 퍼센트의 셀룰로스 에테르를 포함하고, 상기 셀룰로스 에테르는, 점도가 8000 mPa·s 이하이고, 상기 셀룰로스 에테르는 1 내지 4개의 연결로 결합된 무수글루코스 단위를 갖고, 치환체로서 메틸기, 하이드록시알킬기, 및 임의로, 메틸과 상이한 알킬기를 갖고, 이로써 무수글루코스 단위의 하이드록실기가 메틸기로 치환되어 s23/s26이 0.29 이하이도록 하고, s23은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 상기 무수글루코스 단위의 2-위치 및 3-위치에서 상기 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되고, 그리고 s26은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 상기 무수글루코스 단위의 2-위치 및 6-위치에서 상기 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되는, 점막에 적용하기 위한 조성물.

Description

셀룰로스 에테르를 포함하는, 점막에 적용하기 위한 조성물{COMPOSITION FOR APPLICATION TO A MUCOSA COMPRISING A CELLULOSE ETHER}

분야

본 발명은 예를 들면, 생리학적 활성 제제의 경점막 전달을 위한, 점막에 적용하기 위한 조성물, 및 생리학적 활성 제제를 개체에게 투여하는 방법에 관한 것이다.

도입

생리학적 활성 제제의 경점막 전달을 위한 약제학적 조성물과 같은, 점막에 적용하기 위한 조성물은 장기간 동안 알려져 왔다. 비강 점적제 및 스프레이는 비강 투여용으로 의도된 약물 전달 시스템으로 알려져 왔다. 그러나, 공지된 비강 점적제 및 스프레이는 생리학적 활성 제제(들)의 불충분한 효능을 생성할 수 있는, 콧구멍으로부터 비루(dripping)를 통해 또는 비강의 후부를 통해 비인두내로 비강에서 흔히 신속하게 배출되며, 이는 생리학적 활성 제제(들)의 불충분한 효능을 초래할 수 있다. 연고 또는 겔과 같은 고-점도 전달 시스템은 비강 속에 보다 긴 기간 동안 유지되지만, 연고 및 겔의 정확한 용량은 비강내에서 계량하여 후속적으로 바람직한 위치로 전달하기 어렵다. 약제학적 조성물이 눈의 점막 또는 볼 점막과 같은 구강내 점막과 같은 다른 점막에 적용되는 경우 유사한 문제를 경험한다.

이러한 문제에 촛점을 맞추어, 유럽 특허 제EP 0 023 359호는 약물 및 담체를 포함하는 비강의 점막에 적용하기 위한 분말 약제학적 조성물을 개재하고 있다. 조성물의 적어도 90%는, 유효 입자 직경이 20 내지 250μm인 입자로 이루어진다. 조성물은, 이의 2% 수용액에 대해 37℃±0.2℃에서 측정된, 5 내지 5000mPa·s의 점도를 갖는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 셀룰로스의 저급 알킬 에테르는 바람직하게는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가다. 에테르 치환도가 0.1 내지 6, 특히 0.4 내지 4.6인 것들이 바람직한 것으로 일컬어진다. 약제학적 조성물은 비강 점막에서 점액을 흡수하여 비강 점막을 유체 표면으로서 덮는다. 불행하게도, 비강내에 분말성 약제학적 조성물을 분무하는 것은 매우 복잡하다. 유럽 특허원 제EP 023 359호는 캡슐에 분말성 조성물을 채우고, 이를 침이 장착된 분무기 속에 설치하고, 상기 캡슐을 침으로 뚫어서 캡슐의 상부 및 하부 측에 극미한 구멍을 제공한 후 고무 볼(rubber ball)을 사용하여 공기를 보내어 분말을 분출시킴을 제안하고 있다. 더욱이, 분말성 조성물은 비강내에서 외부 물질의 느낌을 제공하여 비강을 자극하고 비강의 건조를 초래할 수 있다.

점막에 적용될 선행 기술의 조성물의 상술한 단점의 측면에서, 본 발명의 목적은 점막 위에 용이하게 적용될 수 있고 연장된 기간 동안 점막에 유지되는 조성물을 제공하는 것이다.

요약

본 발명의 하나의 국면은:

i) 강직성 조절제(tonicity-adjusting agent),

ii) 이의 적어도 55 중량%가 물인 액체 희석제, 및

iii) 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 6 중량 퍼센트의 셀룰로스 에테르를 포함하는, 점막에 적용하기 위한 조성물이며,

여기서 셀룰로스 에테르는, 10s^-1의 전단 속도에서 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정시, 점도가 1.2 내지 8000mPa·s이고,

여기서 셀룰로스 에테르는 1 내지 4개의 연결로 결합된 무수글루코스 단위를 가지고, 치환체로서 메틸기, 하이드록시알킬기, 및 임의로, 치환체로서 메틸과는 상이한 알킬기를 가짐으로써 무수글루코스 단위의 하이드록실기가 메틸기로 치환되어 s23/s26이 0.29 이하이고,

여기서 s23은 무수글루코스 단위의 몰 분율이고, 여기서 무수글루코스 단위의 2- 및 3- 위치에서 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되고,

여기서 s26은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 여기서 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치내 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환된, 점막에 적용하기 위한 조성물이다.

본 발명의 다른 국면은 상술한 조성물을 포함하는 용기이며, 여기서 당해 용기는 분무 또는 점적으로서 조성물을 방출하도록 설계되어 있다.

본 발명의 여전히 다른 국면은 개체에게 생리학적 활성 제제를 경점막 투여하는 방법이며, 여기서 생리학적 활성 제제를 추가로 포함하는 상술한 조성물은 개체의 점막에 적용된다.

상세한 설명(구현예의 설명)

놀랍게도, 본 발명의 조성물은, 37℃ 이하, 전형적으로 35℃ 이하, 및 보다 전형적으로 33℃ 이하의 겔화 온도(gellation temperature)를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물의 겔화 온도는 일반적으로 적어도 18℃, 전형적으로 적어도 21℃, 보다 전형적으로 적어도 24℃, 및 가장 전형적으로 적어도 27℃이다.

본 발명의 조성물은 점막에 적용하기에, 예를 들면 생리학적 활성 제제의 경점막 전달에 매우 유용하다. 5℃ 또는 20℃, 즉, 조성물이 일반적으로 저장되고/되거나 적용되는 온도에서 저 점도는 이러한 조성물을 포함하는 용기로부터, 예를 들면, 점적으로서 또는 분무에 의한 조성물의 방출, 및 점막으로의 조성물의 투여를 촉진한다. 조성물의 온도는 점막에 이를 적용한 후 상승한다.

본 발명의 조성물의 겔화 온도에서 열 겔화는 2개의 현상을 개시하여 전달 시스템의 효능을 극대화하는데: 1) 열적으로 겔화된 조성물의 고-점도 주요 부위는 점막에서 본 발명의 조성물의 보유를 촉진하고; 2) 본 발명의 조성물의 열적 겔화시 시네레시스(syneresis)가 발생하며, 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 강직성 조절제 및 전형적으로 존재하는 생리학적 활성 제제는 시네레시스 유체 속에서 점막을 세정하는 대신에 점막과 가장 친밀하게 접하는 시네레시스화된 층내에 농축된다.

통상적으로, 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 다양한 적용에 매우 유용하여, 증점, 동결/해동 안전성, 윤활성, 습윤 보유 및 방출, 필름 형성, 개질된-방출, 구성(texture), 일관성(consistency), 형태 보유, 유화, 결합, 겔화, 및 현탁 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬 메틸셀룰로스는 일반적으로 첨부되는 실시예에 나타난 바와 같이, 사람의 비강과 같은, 포유동물의 비강내에서 직면한 온도에서 조성물에 충분한 증점 효과를 제공하지 않는다. 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 한가지 특별한 특성은, 이들이 물 속에서 반대의 열적 겔화(reverse thermal gelation)를 나타내는 것으로 알려진 것인데; 다시 말해서, 하이드록시알킬 메틸셀룰로스는 2%의 농도에서 용해되는 경우 50℃ 초과의 온도에서 겔화하고 20℃ 이하의 온도에서 다시 냉각되는 경우 액체를 형성한다. 약 5℃에서 물 속에서 2중량%까지 단독으로 용해된, 대부분의 등급의 하이드록시알킬 메틸셀룰로스는 침전하여 연속적으로 사람의 정상적인 체온보다 적어도 약 10℃ 더 높은 온도에서 겔화된다.

본 발명에서, 점막에 적용시키기 위한 조성물은 적어도 하나의 셀룰로스 에테르를 포함하며, 이는 1 내지 4개의 연결에 의해 결합된 무수글루코스 단위를 가지며 메틸기, 하이드록시알킬기, 및 임의로, 치환체로서 메틸과 상이한 알킬기를 갖는다. 하이드록시알킬기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 셀룰로스 에테르는 1개 또는 2개 종류의 하이드록시알킬기, 보다 바람직하게는 1개 이상의 종류의, 예를 들면, 하이드록시프로필 및/또는 하이드록시에틸과 같은 하이드록시-C_1-3-알킬기를 포함한다. 유용한 임의의 알킬기는, 예를 들면, 에틸 또는 프로필이며, 에틸이 바람직하다. 바람직한 3원 셀룰로스 에테르는 에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 또는 하이드록시에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가다. 바람직한 셀룰로스 에테르는 하이드록시알킬 메틸 셀룰로스, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸 메틸셀룰로스와 같은 하이드록시-C_1-3-알킬 메틸 셀룰로스가다.

셀룰로스 에테르의 필수적인 특징은 무수글루코스 단위에 메틸기의 이의 독특한 분포이어서, s23/s26는 0.29 이하, 바람직하게는 0.28 이하, 보다 바람직하게는 0.26 이하, 가장 바람직하게는 0.24 이하, 및 특히 0.22 이하이다. 대표적으로 s23/s26은 0.05 이상, 보다 전형적으로 0.08 이상, 및 가장 전형적으로 0.11 이상이다.

s23/s26 비에서, s23은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 여기서 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치에서 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되고 s26은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 여기서 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치에서 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환된다. s23의 측정을 위해, 용어 "무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치에서 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환된 무수글루코스의 단위의 몰 분율"은, 6-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실기일 수 있거나 이들은 하이드록시알킬기, 메틸화된 하이드록시알킬기, 메틸 또는 알킬화된 하이드록시알킬기과는 상이한 알킬기으로 치환될 수 있다. s26을 측정하기 위해서, 용어 "무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치에서 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환된 무수글루코스 단위의 몰 분율"은, 3-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실기일 수 있거나 이들은 하이드록시알킬기, 메틸화된 하이드록시알킬기, 메틸 또는 알킬화된 하이드록시알킬기과는 상이한 알킬기으로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 것으로서 용어 "메틸기로 치환된 하이드록실기" 또는 "하이드록시알킬기으로 치환된 하이드록실기"은, 하이드록실기 상의 수소 원자가 메틸기 또는 하이드록시알킬기으로 치환됨을 의미한다.

하기 화학식 I은 무수글루코스 단위내 하이드록실기의 번호매김을 나타낸다. 화학식 I은 설명할 목적으로만 사용되며 본 발명의 셀룰로스 에테르를 나타내지 않고; 하이드록시알킬기으로의 치환은 화학식 I에 나타나 있지 않다.

화학식 I

셀룰로스 에테르는, 바람직하게는 DS(메틸)이 1.6 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.7 내지 2.4, 및 가장 바람직하게는 1.7 내지 2.2이다. 셀룰로스 에테르의 메틸 치환도, DS(메틸)은 무수글루코스 단위당 메틸기로 치환된 OH 그룹의 평균 수이다. DS(메틸)을 측정하기 위해서, 용어 "메틸기로 치환된 OH 그룹"은 셀룰로스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 메틸화된 OH 그룹을 포함할 뿐 아니라, 하이드록시알킬화 후 형성된 메틸화된 OH 그룹도 포함한다.

셀룰로스 에테르는, 일반적으로 MS(하이드록시알킬)이 0.05 내지 0.35, 바람직하게는 0.05 내지 0.33, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.29, 및 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.25 또는 0.05 내지 0.20 또는 심지어 0.05 내지 0.15이다. 하이드록시알킬 치환도는 MS(몰 치환)으로 기술된다. MS(하이드록시알킬)는 무수글루코스 단위의 몰당 에테르 결합에 의해 결합된 하이드록시알킬기의 평균 수이다. 하이드록시알킬화 동안에, 다수의 치환은 측쇄를 생성할 수 있다.

메톡실 그룹의 치환도(DS) 및 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환(MS)은 요오드화수소에 의한 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 짜이젤 절단(Zeisel cleavage)에 이어 정량적인 가스 크로마토그래피 분석(참고: G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190)으로 측정할 수 있다. 하이드록시알킬 메틸셀룰로스가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 경우, 메톡실 % 및 하이드록시프로폭실 %를 미국 약전(USP 35, "Hypromellose" pages 3467-3469)에 따라 수행한다. 수득된 값은 메톡실 % 및 하이드록시프로폭실 %이다. 이들은 후속적으로 메톡실 치환체의 경우 치환도(DS) 및 하이드록시프로폭시 치환체에 대한 몰 치환(MS)으로 전환된다. 염의 잔류량은 전환을 고려하여 취해져 왔다.

본 발명의 조성물에 이용된 셀룰로스 에테르는, 10 s^-1의 전단 속도에서 20℃에서 물 속에서 2중량% 용액으로 측정된, 점도가 1.2 내지 8000 mPa·s, 바람직하게는 1.8 내지 6000 mPa·s, 보다 바람직하게는 2.4 내지 3000 mPa·s, 심지어 보다 바람직하게는 2.4 내지 1000 mPa·s, 및 가장 바람직하게는 3.0 to 500 mPa·s이다. 셀룰로스 에테르의 점도는 안톤 파르 피지카(Anton Paar Physica) MCR 501 유량계 및 컵 및 밥 픽스처스(cup and bob fixtures)(CC-27)를 사용하여 10 s^-1의 전단력에서 20℃에서 물 속의 2중량% 용액으로서 측정된다.

본 발명의 조성물에 이용된 셀룰로스 에테르의 제조 방법은 실시예에 상세히 기술되어 있다. 셀룰로스 에테르의 제조 방법은 또한 공개된 국제 특허원 제WO2012/051035호 및 제WO2012/051034호에 기술되어 있다. 본 발명의 조성물의 다른 필수적인 성분은 강직성 조절제이다. 하나 이상의 강직성 조절제가 본 발명의 조성물에 포함되어 체액, 예를 들면, 비강의 유체 또는 눈의 유체와의 강직도를 부분적으로 또는 완전히 달성함으로써, 감소된 자극 수준을 생성한다. 본 발명의 하나의 국면에서, 강직성 조절제는 알칼리 또는 알칼리 토금속 할라이드, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 클로라이드이다. 약제학적으로 허용되는 강직성 조절제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 덱스트로즈, 크실리톨, 염화칼슘, 글루코스, 글리세린, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 강직성 조절제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기본으로 하여, 0.1 내지 10 퍼센트, 보다 바람직하게는 0.2 내지 8.0 퍼센트, 심지어 보다 바람직하게는 0.3 내지 6.0 퍼센트, 또는 0.5 내지 4.0 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 퍼센트의 양으로 포함된다. 하나의 구현예에서, 강직성 조절제는 덱스트로즈 및/또는 크실리톨이다. 다른 구현예에서, 강직성 조절제는 염화나트륨이다. 여전히 다른 구현예에서 강직성 조절제는 완충제이다. 적합한 완충제는 시트르산, 글루콘산, 카본산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 프탈산, 또는 인산의 염과 같은 유기산 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인산염 완충액이 특히 유용하다. 인산염 완충액은 전형적으로 인산나트륨 또는 인산칼륨 이염기성 또는 인산나트륨 또는 인산칼륨 일염기성을 포함한다. 또한, 아미노산 성분은 완충제로서 또한 사용할 수 있다. 이러한 아미노산 성분은 글리신 및 히스티딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 완충제는 개선된 pH 조절을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은, pH가 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.0 내지 8.0, 및 보다 바람직하게는 6.0 내지 7.0이다. 구체적인 구현예에서, 본 발명의 조성물은, pH가 약 6.5이다.

놀랍게도, 강직성 조절제와 함께 상기 추가로 기술된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 강직성 조절제의 부재하에서 동일한 형태 및 양의 셀룰로스 에테르를 함유하는 비교가능한 조성물보다 저온에서 열 겔화를 나타낸다. 달리는, 보다 낮은 농도의 상술한 셀룰로스 에테르를 바람직한 온도에서 조성물의 열 겔화를 여전히 달성하면서 강직성 조절제의 존재하에 이용할 수 있다. 위에서 추가로 기술된 셀룰로스 에테르와 함께 강직성 조절제의 효과는 실시예에서 보다 상세히 나열된다.

본 발명의 조성물은 점막, 예를 들면, 비강, 볼, 설하, 질, 안구 또는 직장 적용에 유용하다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성 제제, 바람직하게는 하나 이상의 약물, 하나 이상의 진단제, 또는 하나 이상의 필수 오일, 또는 미용 또는 영양 목적으로 유용한 하나 이상의 생리학적 활성 제제를 포함한다. 용어 "약물"은 개체, 전형적으로 포유동물, 특히 사람에게 투여시 유리한 예방학적 및/또는 치료학적 특성을 갖는 화합물을 나타낸다. 비강내, 볼, 설하, 질, 안구 또는 직장 전달, 또는 검 또는 입술에 위치한 점막을 통한 전달과 같이, 경점막 전달에 유용한 생리학적 활성 제제는 당해 분야에 공지되어 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성 제제의 비강내 전달 또는 당뇨병, 편두통, 오심, 금연, 급성 통증 완화, 야뇨증, 골다공증, 비타민 B-12 결핍증의 치료시 알레르기 비염, 비강 울혈 및 감염에 대한 및 비강내 백신을 투여하기 위한 치료요법에서 이용되는 약물과 같이, 구강내에 위치하는 점막을 통한 전달 및 비강 백신 투여를 위해 특히 유용하지만, 생리학적 활성 제제는 이들 예에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 약물은 아세토아미노펜, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물, 수마트립탄 석시네이트, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 펜타닐 시트레이트, 부토르파놀 타르트레이트, 졸미트립탄, 데스모프레신 아세테이트 수화물, 살몬 칼시토닌, 나파렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 엘카토닌, 옥시토신, 인슐린, 모메타손 푸로에이트, 에스트라디올, 메토클로프라미드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드 수화물, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 덱스판테놀, 하이드로코르티손, 나파졸린 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 메피라민 말레에이트, 페닐레프린 하이드로클로라이드, 크로몰린 나트륨, 레보카바스틴 하이드로클로라이드, 비타민 B12, 프레드니솔론 나트륨 메타설포벤조에이트, 나파졸린 니트레이트, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 벤제토늄 클로라이드, 케토티펜 푸마레이트, 히스타민 디하이드로클로라이드, 푸사푼긴, 또는 이의 조합물이다. 필수 오일의 예는 멘톨, 메틸 살리실레이트, 티몰, 유칼리투스 오일, 캄포르, 아니세, 스위트 오렌지, 또는 이의 조합물이다. 본 발명의 여전히 다른 구현예에서, 조성물은 약물, 진단제, 정유(essential oil), 또는 미용 또는 영양 목적으로 유용한 생리학적 활성 제제로부터 선택된 생리학적 활성 제제를 포함하지 않는다. 강직성 조절제와 함께 그러나 생리학적 활성 제제는 제외한 상술한 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물은 또한 예를 들면, 비강 세정 및/또는 습윤화를 위해 또는 인공 눈물로서 유용하다.

경점막 전달용 조성물은 액체 희석제를 추가로 포함하며, 이의 적어도 55 중량 퍼센트 및 100% 이하가 물이다. 본 발명의 조성물은 추가로 유기 액체 희석제를 포함할 수 있지만; 본 발명의 조성물은 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 55, 바람직하게는 적어도 65, 보다 바람직하게는 적어도 75, 가장 바람직하게는 적어도 90, 및 특히 적어도 95 중량 퍼센트의 물 및 45 이하, 바람직하게는 35 이하, 보다 바람직하게는 25 이하, 가장 바람직하게는 10 이하, 및 특히 5 이하의 중량 퍼센트의 유기 액체 희석제를 포함하여야 한다. 하나의 구현예에서, 희석제는 물로 이루어진다. 물은 전형적으로 정제수, 예를 들면, USP 정제수, PhEur 정제수 또는 주사용 수(WFI)와 같은 고-품질 등급의 물이다.

본원에 사용된 것으로서 용어 "유기 액체 희석제"는 25℃ 및 대기 압력에서 액체인 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 산소, 질소 또는 할로겐(염소와 같은)과 같은, 하나 이상의 헤테로 원자를 지닌 극성 유기 용매이다. 보다 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 다기능성 알코올; 또는 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올과 같은 일작용성 알코올; 또는 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트이다. 보다 바람직하게는, 유기 액체 희석제는, 탄소수가 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4이다. 유기 액체 희석제는 바람직하게는 에탄올 또는 글리세롤과 같이 약제학적으로 허용된다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 현탁화제, 향, 풍미제 또는 맛 개선제, 방부제, 약제학적으로 허용되는 표면활성제, 착색제, 유백화제, 또는 항산화제와 같은 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 임의의 보조제가 선택된다.

안전성 목적을 위해, 본 발명의 조성물(예를 들어, 비강내 조성물)은 하나 이상의 방부제를 포함함으로써 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항-미생물제 또는 방부제의 예는 4급 암모늄 화합물(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은이 함유된 제제(mercurial agent)(예를 들면, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살), 알코올제(예를 들면, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항세균성 에스테르(예를 들면, 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 이나트륨 에데테이트(EDTA)와 같은 킬레이트제 및 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 소르브산 및 이의 염(예를 들면, 소르브산칼륨과 같은)과 같은 다른 항-미생물제 및 폴리믹신을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 항-진균제 또는 방부제의 예는 벤조산나트륨, 소르브산, 프로피온산나트륨, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 방부제(들)은, 포함될 경우 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.015% 내지 0.5%와 같이, 0.001 내지 1%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 방부제는 염화벤즈알코늄, EDTA 및/또는 소르브산칼륨으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 방부제는 EDTA 및/또는 소르브산칼륨이다.

본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 6 퍼센트, 바람직하게는 0.2 내지 5 퍼센트, 심지어 보다 바람직하게는 0.5 내지 4 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 3.5 퍼센트의 위에서 정의한 셀룰로스 에테르; 전형적으로 0.1 내지 10 퍼센트, 바람직하게는 0.2 내지 8.0 퍼센트, 보다 바람직하게는 0.3 내지 6.0 퍼센트, 심지어 보다 바람직하게는 0.5 내지 4.0 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 퍼센트의 강직성 조절제; 전형적으로 0 내지 20 퍼센트, 또는 0.01 내지 10 퍼센트, 또는 0.1 내지 5 퍼센트의 생리학적 활성 제제, 및 전형적으로 0 내지 30 퍼센트, 또는 0.01 내지 20 퍼센트, 또는 0.1 내지 10 퍼센트의 하나 이상의 임의의 보조제를 포함하며, 나머지는 액체 희석제이다. 적어도 55 중량 퍼센트, 바람직하게는 적어도 65 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 적어도 75 중량 퍼센트, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량 퍼센트, 및 특히 적어도 95 중량 퍼센트 및 100 중량 퍼센트 이하의 액체 희석제는 물이다. 조성물은 일반적으로, 당해 조성물이 5℃에서 액체인 충분한 양의 액체 희석제를 포함한다. 바람직하게는, 액체 희석제의 양은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 50 퍼센트, 보다 바람직하게는 적어도 80 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 적어도 90 퍼센트이다. 본 발명의 조성물은, 10 s^-1의 전단 속도에서 5℃에서 측정한 것으로서, 점도가 바람직하게는 1.2 내지 10,000 mPa·s, 보다 바람직하게는 2.4 내지 8000mPa·s, 심지어 보다 바람직하게는 10 내지 5000mPa·s, 및 가장 바람직하게는 20 내지 1000mPa·s이다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 바람직한 구현예의 조합물이며, 예를 들면, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 i) 바람직한 강직성 조절제, ii) 바람직한 액체 희석제, iii) 바람직한 하이드록시알킬기과 바람직한 MS(하이드록시)알킬, 바람직한 DS(메틸), 바람직한 s23/s26 비 및 바람직한 점도의 조합으로 정의된, 바람직한 셀룰로스 에테르, 및 임의로 iv) 바람직한 생리학적 활성 제제 및 v) 하나 이상의 바람직한 임의의 보조제의 조합물을 포함하며, 상기 성분 i), ii), iii), 및 임의로 iv) 및 v)는 본원에 기술된 바와 같이, 조성물 속에 바람직한 중량 범위로 포함된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 분무가능한 용액 또는 현탁액, 점적액으로서 적용될 용액 또는 현탁액 또는 시럽의 형태이다. 조성물은 적합한 용기내로 포장될 수 있으며, 이는 또한 전달 장치, 예를 들면, 의도된 전달 부위에 스프레이 또는 점적액을 생성하여 연속적으로 적용하기 위해 설계된 용기로서 공급될 수 있다. 전달 장치는 다중-투여량 또는 단일-투여량 장치일 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 용기 속에 포장됨으로써 용기 속의 조성물의 용적이 100ml 이하, 보다 바람직하게는 50ml 이하 또는 25ml 이하이다. 전형적으로 용기 속의 조성물의 용적은 적어도 0.1ml, 또는 적어도 1ml, 또는 적어도 2ml, 또는 적어도 5ml, 또는 적어도 10ml이다. 액체 조성물의 용적은 전형적으로 의도된 용도에 의존한다. 단일-투여량 용기는 흔히 0.1 내지 2ml의 액체 조성물만을 포함한다. 조성물을 한방울씩 방출하도록 설계된 스프레이 또는 병은 일반적으로 다량의 액체 조성물, 예를 들면, 5 내지 50ml 또는 10 내지 25ml를 포함한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 1 내지 23℃, 보다 바람직하게는 5 내지 20℃의 온도에서 저장된다. 개체의 점막에 본 발명의 조성물의 적용시, 조성물의 온도는 증가하고 조성물의 수성 희석액 속에 현탁되거나, 바람직하게는 용해된 셀룰로스 에테르는, 본 발명의 조성물의 온도가 점막의 온도, 예를 들면, 30 내지 37℃, 전형적으로 30 내지 35℃의 온도로 조절되는 경우 침전하거나 겔화된다. 점막의 정확한 온도는 점막의 유형, 개체, 일시, 주변 환경의 조건에 어느 정도 의존한다. 사람의 경우 비강내 점막은, 전형적으로 온도가 30 내지 35℃이고, 혀 아래의 구강 점막은, 전형적으로 온도가 약 36.8 내지 0.4℃이며, 직장 점막은, 전형적으로 온도가 약 37℃이다.

조성물의 겔화는 실시예 단락에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 구현예는 비강 점막에 적용하기 위해 특히 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 37℃ 이하, 바람직한 구현예에서 35℃ 이하, 및 다른 바람직한 구현예에서 33℃ 이하의 겔화 온도를 나타낸다.

본 발명의 조성물에 이용된 셀룰로스 에테르의 겔화 거동은 특정의 경점막 전달 시스템의 특수한 요구에 대해 특정한 정도로 조절될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물의 바람직한 점도 증가는, 조성물의 농도가 보다 낮는 경우보다 조성물이 보다 높은 농도의 셀룰로스 에테르를 갖는 경우에 보다 낮은 온도에서 달성될 수 있다. 더욱이, MS(하이드록시알킬)가 0.05 내지 0.25 또는 0.05 내지 0.20 또는 심지어 0.05 내지 0.15인 본 발명의 조성물에 이용된 셀룰로스 에테르는 보다 높은 MS(하이드록시알킬)을 갖는 비교가능한 셀룰로스 에테르보다 본 발명의 조성물에서 보다 낮은 온도에서 일반적으로 겔화된다.

본 발명의 일부 구현예는 이제 다음 실시예에서 보다 상세히 기술될 것이다.

실시예

달리 언급하지 않는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량 단위이다. 실시예에서 다음의 시험 과정이 사용된다.

하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 DS(메틸) 및 MS(하이드록시프로필)의 측정

메톡실 % 및 하이드록시프로필 %의 측정은 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 수행하였다. 수득된 값은 메톡시 % 및 하이드록시프로폭실 %이다. 이들은 후속적으로 메톡실 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로폭실 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 전환된다. 염의 잔류량은 전환시 고려되었다.

HPMC의 2% 순수한 수용액의 생성

HPMC의 2% 수용액을 수득하기 위하여, 3g의 분쇄되고, 연마되어, 건조된 HPMC(HPMC의 함수량의 고려 하에서)를 147g의 수돗물(20 내지 25℃의 온도)에 실온에서 가하면서 3-날개(날개 = 2cm) 블레이드 교반기(blade stirrer)를 사용하여 750rpm에서 오버헤드 랩 교반기(overhead lab stirrer)로 교반하였다. 이후에, 용액을 약 5℃로 냉각시켰다. 5℃의 온도에 도달한 후 용액을 5시간 동안 750rpm에서 교반하고 냉장고 속에서 밤새 저장하였다. 사용 또는 분석 전에, 용액을 빙욕 속에서 100rpm으로 15분 동안 교반하였다.

HPMC의 점도의 측정

수성 2 중량% HPMC 용액의 정상-전단-유동 점도(steady-shear-flow viscosity) η(20℃, 10 s^-1, 2 중량% HPMC)를 20℃에서 10 s^-1의 전단 속도에서 안톤 파르 피지카(Anton Paar Physica) MCR 501 유동계 및 컵 앤드 밥 고정물(cup and bob fixture)(CC-27)를 사용하여 측정하였다.

HPMC의 s23/s26의 측정

셀룰로스 에테르 속의 에테르 치환체의 측정은 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌(참고: Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE by Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, and Olle Stenberg)에 기술되어 있다.

구체적으로, s23/s26의 측정은 다음과 같이 수행한다:

10 내지 12mg의 셀룰로스 에테르를 4.0mL의 무수 분석 등급의 디메틸 설폭사이드(DMSO)(제조원: Merck, Darmstadt, Germany, 0.3nm 분자체 비드 위에 저장됨) 속에 약 90℃에서 교반하에 용해한 후 실온으로 다시 냉각시킨다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반시켜 완전히 용해되도록 한다. 셀룰로스 에테르의 가용화를 포함하는 전체 반응을 무수 질소 대기를 사용하여 4mL의 스크류 캡 바이알(screw cap vial) 속에서 수행한다. 가용화 후 용해된 셀룰로스 에테르를 22mL의 스크류 캡 바이알로 이전시킨다. 30배 몰 과량의 시약 수산화나트륨 및 무수글루코스 단위 중 하이드록실기 당 에틸 요오다이드 속의 분말화된 수산화나트륨(새롭게 막자처리됨, 분석 등급, 제조원: 독일 다름슈타트 소재의 Merck) 및 요오드화에틸(합성용, 은으로 안정화시킴, 제조원: 독일 호헨브룬 소재의 Merck-Schuchardt)을 가하고 당해 용액을 주위 온도에서 3일 동안 암실에서 질소 하에 격렬하게 교반한다. 퍼에틸화를 제1의 시약 첨가와 비교하여 3배량의 시약 수산화나트륨 및 요오드화에틸의 첨가 및 실온에서 추가로 2일 동안 추가로 교반을 반복한다. 임의로 반응 혼합물을 1.5mL의 DMSO까지 희석시켜 반응 과정 동안 우수한 혼합을 보증한다. 5mL의 5% 티오황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고 이후에 수득된 용액을 4mL의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 추출물을 2mL의 물로 3회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨(약 1g)으로 건조시킨다. 여과 후 용매를 질소의 온화한 스트림 속에서 제거하고 샘플을 추가의 샘플 제조까지 4℃에서 저장한다.

약 5mg의 퍼에틸화된 샘플의 가수분해를 질소 하에서 1mL의 90% 수성 포름산이 들어있는 2mL 스크류 캡 바이알 속에서 100℃로 1시간 동안 교반하에 수행한다. 산을 질소의 스트림 속에서 35 내지 40℃에서 제거하고 가수분해를 1mL의 2M 수성 트리플루오로아세트산으로 3시간 동안 120℃에서 불활성 질소 대기 속에서 교반하에 반복한다. 완료 후 산을 질소 스트림 속에서 주위 온도로 약 1mL의 공-증류용 톨루엔을 사용하여 제거하여 건조시킨다.

가수분해의 잔사를 2N 암모늄 수용액(새롭게 제조됨) 속에서 0.5ml의 0.5M 나트륨 보로듀테라이드로 3시간 동안 실온에서 교반하에 환원시킨다. 과량의 시약을 약 200μL의 농축된 아세트산을 적가 방식으로 첨가함으로써 파괴시킨다. 수득되는 용액을 질소 스트림 속에서 약 35 내지 40℃로 증발 건조시킨 후 진공 하에서 15분 동안 실온에서 건조시킨다. 점성 잔사를 메탄올 중 0.5mL의 15% 아세트산 속에 용해하고 실온에서 증발 건조시킨다. 이를 5회 수행하고 순수한 메탄올로 4회 반복한다. 최종 증발 후 샘플을 진공 속에서 밤새 실온으로 건조시킨다.

환원의 잔사를 600μL의 아세트산 무수물 및 150μL의 피리딘으로 3시간 동안 90℃에서 아세틸화한다. 냉각 후 샘플 바이알을 톨루엔으로 충전시키고 실온에서 질소의 스트림 속에서 증발 건조시킨다. 잔사를 4mL의 디클로로메탄 속에 용해하고 2mL의 물에 붓고 2mL의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출을 3회 반복한다. 합한 추출물을 4mL의 물로 3회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조된 디클로로메탄 추출물을 후속적으로 GC 분석에 제공한다. GC 시스템의 민감성에 따라서, 추출물의 추가의 희석이 필요할 수 있다.

가스-액체(GLC) 크로마토그래피 분석을 1.5 바아 헬륨 담체 가스로 작동시키는 J&W 모세관 컬럼 DB5, 30m, 0.25mm ID, 0.25μm 상 층 두께가 장착된 Hewlett Packard 5890A 및 5890A 계열 II형의 가스 크로마토그래피로 수행한다. 가스 크로마토그래피를 60℃에서 1분 동안 일정하게 유지시키는 온도 프로파일로 프로그램화하고, 20℃/분의 속도로 200℃까지 가열하고, 추가로 4℃/분의 속도로 250℃까지 가열하고, 20℃/분의 속도로 310℃까지 추가로 가열하며, 여기서 이는 다른 10분 동안 일정하게 유지시킨다. 주입기 온도는 280℃로 설정하고 화염 이온화 검출기(FID)의 온도를 300℃로 설정한다. 1μL의 샘플을 0.5분의 밸브 시간에서 비분할 방식으로 주입한다. 데이타를 획득하고 랩시스템스 아틀라스 워크 스테이션(LabSystems Atlas work station)으로 가공한다.

정량적인 단량체 조성물 데이타를 FID 검출로 GLC에 의해 측정된 피크 영역으로부터 수득한다. 단량체의 몰 반응을 유효 탄소수(ECN) 개념으로 그때마다 계산하지만 하기 표에 기술된 바와 같이 변형시킨다. 유효 탄소수(ECN) 개념은 액크만(Ackman)에 의한 문헌(참고: R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 및 R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138)에 기술되어 있으며 스위트(Sweet) 등(참조: D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225)에 의해 부분 알킬화된 알디톨 아세테이트의 정량적 분석에 적용한다.

ECN 계산에 사용된 ECN 증가:

탄소 원자 유형	ECN 증가
탄화수소	100
1차 알코올	55
2차 알코올	45

단량체의 상이한 몰 반응을 교정하기 위하여, 피크 영역을 2,3,6-Me 단량체에 대한 상대적인 반응으로서 정의된 몰 반응 계수 MRF 단량체로 곱한다. 2,3,6-Me 단량체는 s23/s26의 측정시 분석된 모든 샘플 속에 존재하므로 참조로서 선택한다.

MRF단량체 = ECN2,3,6-Me/ECN단량체

단량체의 몰 분율은 교정된 피크 부위를 다음의 식에 따라 총 교정된 피크 영역으로 나누어 계산한다:

s23 = [(23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23-Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA]; 및

s26 = [(26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26-Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA], 여기서

s23은 다음의 조건을 충족하는 무수글루코스 단위의 몰 분율의 합이고:

a) 무수글르쿠즈 단위의 2- 및 3-위치에서 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 6-위치는 치환되지 않는다(= 23-Me);

b) 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치에서 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 6-위치는 메틸화된 하이드록시알킬(=23-Me-6-HAMe) 또는 2개의 하이드록시알킬기(= 23-Me-6-HAHAMe)을 포함하는 메틸화된 측쇄로 치환되며;

c) 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치내 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 6-위치는 하이드록시알킬(= 23-Me-6-HA) 또는 2 하이드록시알킬기(= 23-Me-6-HAHA)을 포함하는 측쇄로 치환된다. s26은 다음 조건을 충족하는 무수글루코스 단위의 몰 분율의 합이다:

a) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치내 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 3-위치는 치환되지 않는다(= 26-Me);

b) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치내 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 3-위치는 메틸화된 하이드록시알킬(= 26-Me-3-HAMe) 또는 2 하이드록시알킬기(= 26-Me-3-HAHAMe)을 포함하는 메틸화된 측쇄로 치환되고;

c) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치내 2개의 하이드록시 그룹은 메틸기로 치환되고 3-위치는 하이드록시알킬(= 26-Me-3-HA) 또는 2 하이드록시알킬기(= 26-Me-3-HAHA)을 포함하는 측쇄로 치환된다.

HAMC내 치환체의 측정 결과는 하기 표 3에 나열한다. HPMC의 경우에 하이드록시알킬(HA)은 하이드록시프로필(HP)이고 메틸화된 하이드록시알킬(HAMe)은 메틸화된 하이드록시프로필(HPMe)이다.

HPMC -A의 생성

하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 다음 과정에 따라 생성한다. 미세하게 분쇄된 목재 셀룰로스 펄프를 재킷화된(jacketed), 교반 반응기에 부하한다. 반응기를 증발시키고 질소로 퍼징(purging)하여 산소를 제거한 후 다시 배기시킨다. 반응을 2 단계로 수행한다. 제1 단계에서 수산화나트륨의 50 중량 퍼센트의 수용액을 셀룰로스 중 무수글루코스 단위의 몰당 수산화나트륨의 2.0 몰의 양 중 셀룰로스에 분무하고 온도를 40℃로 조절한다. 수산화나트륨 수용액 및 셀룰로스의 혼합물을 약 20분 동안 40℃에서 교반한 후, 무수글루코스 단위의 몰당 1.5몰의 디메틸 에테르, 2.5몰의 메틸 클로라이드 및 0.2몰의 프로필렌 옥사이드를 반응기에 가한다. 이후에 반응기의 내용물을 80℃에서 60분 동안 가열한다. 80℃에 도달한 후에, 제1 단계 반응을 30분 동안 진행시킨다.

반응의 제2 단계는 무수글루코스 단위의 몰당 메틸 클로라이드의 2.8 몰 당량의 양 중 메틸 클로라이드를 첨가하여 개시한다. 메틸 클로라이드의 첨가 시간은 10분이다. 이후에, 무수글루코스 단위의 몰당 수산화나트륨 2.3몰의 양으로 50 중량 퍼센트의 수산화나트륨의 수용액을 90분의 시간에 걸쳐 가한다. 첨가 속도는 분당 무수글루코스 단위의 몰당 수산화나트륨 0.026몰이다. 제2 단계 첨가를 완료하고 반응기의 내용물을 이후에 80℃에서 120분 동안 유지한다.

반응 후, 반응기를 통기시키고 약 50℃로 냉각시킨다. 반응기의 내용물을 제거하고 더운 물을 함유하는 탱크로 이전한다. 이후에, 조(crude) HPMC를 포름산으로 중화시키고 클로라이드가 없는 더운 물(AgNO₃ 응집 시험으로 평가함)로 세척하고, 실온으로 냉각시키고 55℃에서 공기-스웹 건조기(air-swept drier) 속에서 건조시킨다. 이후에 물질을 Alpine UPZ 분쇄기를 사용하여 0.5mm 체(screen)로 분쇄한다.

HPMC-B의 생성 반응 혼합물에 첨가된 프로필렌 옥사이드의 양이 무수글루코스 단위의 몰당 0.4 몰의 프로필렌 옥사이드인 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.

HPMC-C 의 생성

반응 혼합물에 첨가된 프로필렌 옥사이드의 양이 무수글루코스 단위의 몰당 0.6몰의 프로필렌 옥사이드인 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.

HPMC-1, HPMC-2, HPMC-3 및 HPMC-4의 생성

HPMC-A, HPMC-B 및 HPMC-C는 분말 샘플을 가스성 염화수소와 함께 하기 표2에 나열된 시간 및 온도에서 가열함으로써 부분적으로 해중합시킨다. 부분적으로 해중합된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 중탄산나트륨으로 중화시킨다.

표 2

HPMC 유형	HPMC-1	HPMC-2	HPMC-3	HPMC-4
원료 물질	HPMC-A	HPMC-B	HPMC-C	HPMC-B
원료 물질 kg중 중량을 기준으로 한, HCl의 g의 중량	1.8	1.8	2.6	1.5
분해 시간[분]	120	120	120	60
분해 온도[℃]	85	85	85	75
20℃에서 2 중량% 수용액으로서 점도[m ^. Pas]	9.2	5.8	4.8	216

METHOCEL ^TM E4M , METHOCEL ^TM F4M , METHOCEL ^TM K4M , METHOCEL ^TM F5 및 METHOCEL ^TM E5 셀룰로스 에테르

METHOCEL^TME4M, METHOCEL^TMF4M, METHOCEL^TMK4M, METHOCEL^TMF5 및 METHOCEL^TME5 셀룰로스 에테르는 업자(The Dow Chemical Company)로부터 시판되며 E4M, F4M, K4M, F5 및 E5로서 약술된다.

비교 실시예 C-20 및 C-21

METHOCEL^TMF4M은 이를 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 g당 1.5g의 가스성 HCl과 70℃에서 50분 동안 접촉시켜 해중합시켰다. 부분 해중합에 사용된 METHOCEL^TMF4M은 하기 표 3 에서 F4M으로서 약술된 것과는 상이한 배취로부터 기원하였으며 약간 상이한 DS 및 MS를 가졌다. 후속적으로 HCl 가스는 배기시킴으로써 제거하였다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 실온으로 냉각시킨 후 중탄산나트륨으로 중화시켰다.

HPMC의 특성은 하기 표 3 에 나열한다.

표 3

HPMC 유형	약어	DS (메틸)	MS (하이드록시프로필)	20℃에서 10 s ^-1 에서 2% 점도, [mPa ^. s]	s23/s26
HPMC-A	HPMC-A	1.80	0.08	7160	0.19
HPMC-1	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19
HPMC-B	HPMC-B	1.81	0.15	8770	0.22
HPMC-2	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22
HPMC-4	HPMC-4	1.81	0.15	216	0.22
HPMC-C	HPMC-C	1.82	0.20	9050	0.22
HPMC-3	HPMC-3	1.82	0.20	4.8	0.22
METHOCEL^TMF5	F5	1.90	0.16	4.6	0.42
METHOCEL^TME5	E5	1.89	0.25	5.6	0.38
METHOCEL^TME4M	E4M	1.93	0.23	5045	0.39
METHOCEL^TMF4M	F4M	1.88	0.15	4970	0.42
METHOCEL^TMK4M	K4M	1.45	0.22	5494	0.45
부분 해중합된 METHOCEL^TMF4M	F250	1.87	0.16	248	0.43

표 4

HPMC 유형	HPMC-A / HPMC-1	HPMC-B / HPMC-2 / HPMC-4	HPMC-C / HPMC-3	METHOCEL F5	METHOCEL E5	METHOCEL E4M	METHOCEL F4M	METHOCEL K4M	F250
DS (USP)	1.8	1.81	1.82	1.90	1.89	1.93	1.88	1.45	1.87
MS (USP)	0.08	0.15	0.2	0.16	0.25	0.23	0.15	0.22	0.16
몰 분율 (26-Me)	0.3215	0.2984	0.2861	0.2329	0.2193	0.2207	0.2306	0.1885	0.2281
몰 분율 (26-Me-3-HA)	0.0056	0.0124	0.0161	0.0131	0.0207	0.0211	0.0138	0.0138	0.0143
몰 분율 (26-Me-3-HAHA)	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
몰 분율 (26-Me-3HAMe)	0.0011	0.0019	0.0022	0.0027	0.0051	0.0047	0.0029	0.0020	0.0024
몰 분율 (26-Me-3HAHAMe)	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
몰 분율 (23-Me)	0.0618	0.0600	0.0572	0.0966	0.0799	0.0835	0.0951	0.0822	0.0959
몰 분율 (23-Me-6-HA)	0.0019	0.0074	0.0091	0.0086	0.0134	0.0134	0.0091	0.0100	0.0100
몰 분율 (23-Me-6-HAHA)	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
몰 분율 (23-Me-6-HAMe)	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
몰 분율 (23-Me-6-HAHAMe)	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
s23/s26	0.19	0.22	0.22	0.42	0.38	0.39	0.42	0.45	0.43

비강 점막에 적용하기 위한 수용액의 제조

하기 표 5 에 나열된 바와 같은 농도를 갖는 농축된 HPMC 용액을 상응하는 양의 무수 HPMC 분말을 >80℃의 초기 온도를 갖는 물에 자기 교반 바아를 사용하여 가함으로써 제조하여 우수한 분포를 달성한다. HPMC 및 물의 혼합물을 동일한 속도로 교반하면서 20분 내에 5℃로 냉각하였다. HPMC 및 물의 혼합물이 5℃의 온도에 도달하면, 혼합물을 당해 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이들 용액을 냉장고 속에서 밤새 저장하였다.

표 5

HPMC 유형	농축된 MC 용액 중의 MC 농도 [wt.-%]
HPMC-1, HPMC-2 또는 HPMC-3, METHOCEL^TM F5 또는 METHOCEL^TM E5	10
HPMC-4, 부분 해중합된 METHOCEL^TM F4M	4
HPMC-A, HPMC-B, METHOCEL^TM E4M, METHOCEL^TM F4M 또는 METHOCEL^TM K4M	2

냉장고로부터의 농축된 HPMC 용액은 자체로 사용하거나 또는 적절할 경우, 냉장고로부터의 강직성 조절제 및/또는 활성의 약제학적 성분(API)의 농축된 수용액과 함께 또는 물과 함께 자기 교반 바아를 사용함으로써 균질한 용액이 달성될 때까지 혼합하였다. 아세트아미노펜을 API로서 사용하였다. 당해 추가의 혼합 동안 용액 온도를 여전히 냉각시켰고 7℃를 초과하는 온도는 도달시키지 않았다. 농축된 수용액 속의 강직성 조절제 및/또는 API의 농도를 선택하여 선택된 혼합 비에서 수득되는 혼합물 중 바람직한 농도를 달성하였다. 수득되는 혼합물에서 강직성 조절제는 탈이온수 중 0.65 중량 퍼센트의 염화나트륨 및 0.25 중량 퍼센트의 인산나트륨을 포함한 pH 6.5의 인산염 완충된 용액(PBS) 속의 염이었다. 예를 들면, 실시예 I-1의 수용액은 10중량% HPMC-3을 함유하는 용액의 동일한 부분을 1.3 중량% 염화나트륨 및 0.5중량% 인산나트륨을 함유하는 용액과 혼합하여 인산염 완충된 염수(0.65% 염화나트륨, 0.25% 인산나트륨) 중 5 중량% HPMC를 생성하였다. 모든 실시예 및 비교 실시예의 수용액은 완전히 가용성인, 투명한 용액이었으며 특성화가 수행될 때까지 냉장고 속에서 저장하였다.

HPMC를 포함하는 점막에 적용하기 위한 수성 조성물의 점도의 측정

점막에 적용하기 위한 수성 조성물의 점도는 ARES RFS3 유량계를 사용하여 컵 앤드 밥 고정물(cup and bob fixture)(TA-인스트루먼츠)로 5℃ 및 10s^-1의 전단 속도에서 측정하였다.

HPMC를 포함하는 수성 조성물의 겔화 온도의 측정

HPMC 및, 임의로 완충제와 같은 강직성 조절제, 및/또는 생리학적 활성 제제를 포함하는 수용액의 유동학 측정을 에리어(Ares) RFS3 유량계(TA-인스트루먼츠)와 컵 앤드 밥 고정물을 사용하여 수행하였다. 17 밀리리터의 용액을 컵 고정물에 이전시키고 갭을 5mm로 설정하였다. 샘플을 분당 1℃의 속도로 10 내지 50℃ 범위의 온도에 걸쳐 2%의 일정 변형률 및 초당 5 래디안(radian)의 고정 각 빈도로 가열하였다.

진동 측정으로부터 수득된, 저장 모듈러스 G'는 용액의 탄성 특성을 나타낸다. 진동 측정으로부터 수득된, 손실 모듈러스 G"는 용액의 점성 특성을 나타낸다. 저온에서 손실 모듈러스 값 G"는 저장 모듈러스 G'보다 더 크고 값 둘 다는 온도가 증가함에 따라 약간 감소한다. 온도가 추가로 증가하면서 저장 모듈러스 값은 증가하고 저장 모듈러스와 손실 모듈러스 사이의 교차가 수득된다. G' 및 G"의 교차는 젤화 온도인 것으로 측정된다. 일부 HPMC는 G'와 G"의 교차의 2개 점을 나타낼 수 있다. 이러한 경우에 겔화 온도는 G'/G"=1이고 G'/G"=1보다 1℃ 낮은 온도에서 G" > G'인 온도이다.

수용액의 화학적 조성, 이들의 겔화 온도 및 이들의 점도는 하기 표 6 에 나열한다.

표 6

	HPMC 특성					조성물의 특성
(화합물) 실시예	HPMC	HPMC의 DS	HPMC의 MS	HMPC 점도, 20 ℃, 10 s ^-1 에서 수중 2 중량%, mPa·s	HPMC의 s23/s26	HPMC 농도, wt.-%	액체	API, wt.- %	겔화 온도, ℃	5 ℃, 10 s ^-1 에서 용액 점도, mPa·s
C-1	HPMC-3	1.82	0.20	4.8	0.22	5	물	--	40	49
I-1	HPMC-3	1.82	0.20	4.8	0.22	5	PBS	--	36	57
I-2	HPMC-3	1.82	0.20	4.8	0.22	5	PBS	1	35	53
C-2	HPMC-3	1.82	0.20	4.8	0.22	10	물	--	31	Nm
C-3	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22	5	물	--	35	Nm
I-3	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22	5	PBS	--	31	Nm
C-4	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22	3	물	--	38	21
I-4	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22	3	PBS	--	34	24
C-5	HPMC-2	1.81	0.15	5.8	0.22	10	물	--	27	Nm
C-6	HPMC-4	1.81	0.15	216	0.22	2	물	--	41	408
I-5	HPMC-4	1.81	0.15	216	0.22	2	PBS	--	37	430
C-7	HPMC-B	1.81	0.15	8710	0.22	1.5	물	--	46	Nm
C-8	HPMC-B	1.81	0.15	8710	0.22	1.5	PBS	--	40	Nm
C-9	HPMC-B	1.81	0.15	8710	0.22	1.5	3% NaCl	--	35	Nm
C-10	HPMC-B	1.81	0.15	8710	0.22	1.5	PBS	1	39	Nm
C-11	HPMC-B	1.81	0.15	8710	0.22	1.5	3% NaCl	1	33	Nm
C-12	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19	3	물	--	31	Nm
I-6	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19	3	PBS	--	28	Nm
C-13	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19	1.5	물	--	38	15
I-7	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19	1.5	PBS	--	33	12
C-14	HPMC-1	1.80	0.08	9.2	0.19	8	물	--	26	Nm
C-15	HPMC-A	1.80	0.08	6840	0.19	1.5	물	--	40	6460
I-8	HPMC-A	1.80	0.08	6840	0.19	1.5	PBS	--	37	4910
I-9	HPMC-A	1.80	0.08	6840	0.19	1.5	3% NaCl	--	29	5010
C-16	E4M	1.93	0.23	5045	0.39	1.5	3% NaCl	--	46	Nm
C-17	F4M	1.88	0.15	4970	0.42	1.5	3% NaCl	--	40	Nm
C-18	K4M	1.45	0.22	5494	0.45	1.5	3% NaCl	--	> 45	Nm
C-19	F5	1.90	0.16	4.6	0.42	5	3% NaCl	1	42	Nm
C-20	E5	1.89	0.25	5.6	0.38	5	3% NaCl	1	40	Nm
C-21	F250	1.88	0.15	248	0.42	2	물	--	> 50	560
C-22	F250	1.88	0.15	248	0.42	2	PBS	--	> 50	565

Nm: 측정되지 않음

상기 표 5에서 한편으로는 실시예 I-1 및 I-2과 다른 한편으로는 비교 실시예 C-1 사이의 비교는, s23/s26가 0.29 이하인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스를 강직성 조절제와 함께 포함하는 조성물은 동일한 하이드록시알킬 메틸셀룰로스 만을 포함하는 조성물보다 더 낮은 겔화 온도를 가짐을 나타낸다. 상기 비교 실시예 C-1의 조성물은 사람 점막의 정상 온도 이상에서 겔화하므로, 실시예 I-1 및 I-2의 조성물과 동일한 이점을 갖지 않는다.

실시예 I-3와 비교 실시예 C-3 사이, 실시예 I-4와 비교 실시예 C-4 사이, 및 실시예 I-5와 비교 실시예 C-6 사이의 비교 각각은 상기 논의한 바와 같은 강직성 조절제와 함께 s23/s26가 0.29 이하인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 동일한 효과, 즉, 조성물의 겔화 온도를 낮추는 효과를 나타낸다. 한편으로는 실시예 I-8과 I-9 및 다른 한편으로는 비교 실시예 C-15 사이의 비교는 다시 동일한 효과를 나타낸다.

비교 실시예 C-1 및 C-2는, 수성 조성물의 겔화 온도가 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 농도에 의존함을 나타낸다. 수성 조성물 중 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 농도가 증가하는 경우, 겔화 온도는 감소하고 이의 역도 성립한다. 경제적인 이유로 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 농도를 가능한 낮게 유지하는 것이 바람직하다.

실시예 I-4와 I-3 사이, 실시예 I-7과 I-6 사이, 비교 실시예 C-4, C-3과 C-5 사이 및 비교 실시예 C-13, C-12와 C-14 사이의 비교는, 수성 조성물 중 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 농도가 증가하는 경우 겔화온도가 감소하고, 이이 역도 성립함을 다시 나타낸다. 강직성 조절제의 존재로 인하여 감소된 겔화 온도는 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 농도의 감소를 허용한다.

비교 실시예 C-8 및 C-10는, 20 ℃에서 10 s^-1의 전단 속도에서 2중량% 수용액으로서 측정한, 점도가 8000mPa·s 이상인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 사용이, 심지어 s23/s26이 0.29 이하이고 심지어 특정의 강직성 조절제의 존재하에서 조차, 점막에 적용하기 위한 조성물에서 바람직한 이점을 제공하지 않음을 나타낸다. 비교 실시예 C-8과 C-9 사이 및 비교 실시예 C-10과 C-11 사이의 비교는, 강직성 조절제로서 3% NaCl의 사용이 보다 적은 양의 NaCl을 포함하는 인산염 완충된 용액(PBS)보다도 겔화 온도를 더 감소시킴을 나타낸다. 그러나, 점도가 8000 mPa·s 이상인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스의 사용은, 이것이 강직성 조절제의 선택을 과도하게 제한하므로 불리하다. 비교 실시예 C-7 내지 C-11은 선행 기술이 아니다.

비교 실시예 C-16 내지 C-20은, s23/s26가 0.29 이상인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스가, 이들이 20 ℃에서 10 s^-1의 전단 속도에서 2중량% 수용액으로서 측정한 8000 mPa·s 이하의 점도를 가지는 경우에서조차, 및 이들이 강직성 조절제로서 3% NaCl과함께 사용되는 경우에서조차, 점막에 적용하기 위한 조성물에서 위에서 언급한 이점을 제공하지 않음을 나타낸다. 이들 조성물은 점막의 온도에서 겔화되지 않는다.

비교 실시예 C-21 및 C-22는, s23/s26이 0.29 이상인 하이드록시알킬 메틸셀룰로스가, 이것이 강직성 조절제와 함께 사용되는 경우에서조차 사람 점막의 정상 온도 이상에서 겔화됨을 나타낸다. 비교 실시예 C-21 및 C-22의 용액 속에서 하이드록시알킬 메틸셀룰로스는 C-6 및 I-5의 비교가능한 용액 속에서, s23/s26가 0.29 이하인, HPMC-4의 것보다 유의적으로 더 높은 온도에서 겔화한다.

Claims

점막에 적용하기 위한 조성물로서,
i) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 중량 퍼센트 내지 10 중량 퍼센트의 강직성 조절제,
ii) 적어도 55 중량 퍼센트가 물인 액체 희석제, 및
iii) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 중량 퍼센트 내지 6 중량 퍼센트의 셀룰로스 에테르를 포함하고,
상기 셀룰로스 에테르는, 10 s^-1의 전단 속도에서 20℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정시, 점도가 1.2 mPa·s 내지 8000 mPa·s이고,
상기 셀룰로스 에테르는 1 내지 4개의 연결(linkages)로 결합된 무수글루코스 단위를 갖고, 메틸기 및 하이드록시알킬기를 갖고, 이로써 무수글루코스 단위의 하이드록실기가 메틸기로 치환되어 s23/s26이 0.29 이하이도록 하고,
s23은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 상기 무수글루코스 단위의 2-위치 및 3-위치에서 상기 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되고, 그리고
s26은 무수글루코스 단위의 몰 분율이며, 상기 무수글루코스 단위의 2-위치 및 6-위치에서 상기 2개의 하이드록실기만이 메틸기로 치환되는, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 강직성 조절제가 알칼리 또는 알칼리토금속 할라이드, 덱스트로즈, 크실리톨, 글루코스, 만니톨, 또는 소르비톨인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 생리학적 활성 제제를 추가로 포함하는, 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 셀룰로스 에테르가, 20℃에서 10 s^-1의 전단 속도에서 2 중량%의 수용액으로서 측정시, 1.8 mPa·s 내지 6000 mPa·s의 점도를 갖는, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 에테르가 0.05 내지 0.35의 하이드록시알킬의 몰 치환을 갖고, 상기 하이드록시알킬의 몰 치환은 무수글루코스 단위의 몰당 에테르 결합에 의해 결합된 하이드록시알킬기의 평균 수인, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 5℃에서 10s^-1의 전단 속도에서 측정시, 2.4 mPa·s 내지 8000 mPa·s의 점도를 갖는, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 18℃ 내지 37℃의 겔화 온도를 나타내는, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 비강내 투여용인, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 퍼센트 내지 6 퍼센트의 상기 셀룰로스 에테르, 0.1 퍼센트 내지 10 퍼센트의 강직성 조절제, 0.01 퍼센트 내지 20 퍼센트의 생리학적 활성 제제, 및 0 내지 30 퍼센트의 하나 이상의 임의의 보조제를 포함하고, 나머지는 상기 액체 희석제인, 조성물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 용기로서, 상기 용기가 분무에 의해, 또는 점적(drops)으로서 상기 조성물을 방출하도록 설계된, 용기.
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