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KR101747474B1 - Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제 - Google Patents

Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제 Download PDF

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KR101747474B1
KR101747474B1 KR1020127014530A KR20127014530A KR101747474B1 KR 101747474 B1 KR101747474 B1 KR 101747474B1 KR 1020127014530 A KR1020127014530 A KR 1020127014530A KR 20127014530 A KR20127014530 A KR 20127014530A KR 101747474 B1 KR101747474 B1 KR 101747474B1
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KR
South Korea
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active ingredient
bromide
glycopyrronium bromide
pharmaceutically active
Prior art date
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KR1020127014530A
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사우로 보넬리
프란체스카 우스베르티
엔리코 참벨리
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 COPD 및 기타 호흡기 질환을 가진 환자 투여용 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 안정한 에어로졸 용액 제제에 관한 것이다.

Description

ＣＯＰＤ용 에어로졸 제제{AEROSOL FORMULATION FOR COPD}
본 발명은 압축 계량 도즈 흡입기에서의 사용을 위한 글리코피로늄 브로마이드(glycopyrronium bromide)를 포함하는 약학적 에어로졸 용액 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 COPD를 포함하는 호흡기 질환의 예방 및 치료에서 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
글리코피로늄 브로마이드 (Glycopyrronium bromide, 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)로 또한 알려져 있음)는 임의의 마취 투여에 관련된 타액 분비(salivation)를 줄이기 위해서, 그리고 위궤양의 보조 치료(adjunctive therapy)로써 사용되는 무스카린성 M3 항콜린제이다. 이것은 또한 천식 증상의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 왔다(Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).
WO 2005/107873 은 글리코피롤레이트의 아동 천식 치료 용도에 관한 것이다.
WO 01/76575는 글리코피롤레이트의 폐 전달용 조절 방출 제제를 개시한다. 상기 제제는 호흡기 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 사용되기 위한 것이다. 상기 출원은 건조 분말 흡입기(DPI)에 의한 전달에 적당한 건조 분말 제제에 중점을 두었다.
DPI의 결점 중 하나는 불충분한 환자 흡입 유량(inhalation flow rate)이 감소된 도즈 전달과 불완전한 분말 분산(deaggregation)을 야기시켜, 만족스럽지 못한 디바이스 성능을 가져온다. 이러한 이유로, DPI는 보통 나이가 있는 아이들이나 어른들에게만 사용된다. 어린 아이들 그리고 흡입에 어려움을 겪는 사람들은 pMDIs(pressurized metered dose inhalers)에 의해 투여되는 분사제 기반 에어로졸 제제의 사용으로 이득을 볼 수 있다. pMDI는 에어로졸로 기도에 약학적 제품을 포함하는 액적을 방출하기 위해 분사제(propellant)를 이용한다.
이상적으로 특정 조건의 온도 또는 습도 하에 저장할 필요 없이, 연장된 제품 수명에 걸쳐 효과적이고 일정한 도즈로 현재 입증된 글리코피로늄 브로마이드의 치료적 이점을 전달하는, 용액의 형태로 임상적으로 유용한 에어로졸 제품을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 HFA 분사제(propellant)에 용해된 글리코피로늄 브로마이드, 임의의 공용매(co-solvent), 및 상기 글리코피로늄 브로마이드를 안정화하기에 충분한 양의 산을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가로 약학적으로 활성 성분(active ingredient)을 또한 포함할 수 있다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는, 압축 계량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhaler) 또는 에어로졸 전달(delivery)에 적합한 기타 용기(container)를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 COPD와 같은 호흡기 질환 상태의 치료학적 또는 고식적(palliative) 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
공용매(co-solvent)로서 에탄올을 가지는 HFA 분사제 내 글리코피로늄 브로마이드의 용액 제제가 제조되고, 다른 온도 및 습도 조건 하에 저장하여 3개월 후 안정성을 체크하였다. 하나의 배치(batch)가 최적 조건(냉동) 하에 저장되었고, 나머지 배치들은 높은 온도 및 습도의 가속화된 분해(degradation) 조건 하에 저장되었다. 비록 상기 냉동된 배치는 3개월의 기간에 걸쳐 안정하게 유지되었지만, 나머지 배치들은 상기 기간에 걸쳐 현저히 분해되었다. 이것은 글리코피로늄 브로마이드가 어떤 형태의 제제로든 나쁜 안정성을 나타내는 것이 관찰된 최초의 것이다.
따라서, 분사제에 용해된 글리코피로늄 브로마이드 및 공용매의 단일 에어로졸 용액 제제는 실용적인 사용을 위한 요구 조건, 즉 냉동 없이 사람에게 전달될 수 있어야 하지만, 일정량의 활성 성분 도즈를 전달해야만 하는 것을 만족시키지 못한다.
본 발명자들은 상기 제제에 특정 양의 무기 산을 포함시킴에 의해 이러한 안정성 논란을 극복할 수 있었다. 특히, 그들은 1M 염산(HCl)을, 상기 용액 중 0.005-1.0 ㎍/㎕, 바람직하게는 0.099-0.74 ㎍/㎕, 보다 바람직하게는 0.18-0.32 ㎍/㎕의 범위 내 양으로 포함하는 것은, 비최적(non-optimal) 저장의 연장된 기간에 걸쳐 글리코피로늄 브로마이드의 분해를 제거하기에 충분하고, 이에 의해 상기 용액 제제를 포함하는 pMDI의 액츄에이션(actucation) 당 일정한 도즈의 글리코피로늄 브로마이드를 가능하게 한다.
화학적으로 3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로서 정의되는 글리코피로늄 브로마이드는, (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)- 배치를 가지는 4개의 잠재적인 다른 입체이성질체들에 대응하는 2개의 키랄 센터를 가진다. 이들 순수 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 조합 중 임의의 형태로 글리코피로늄 브로마이드가 본 발명을 수행함에 있어 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 글리코피롤레이트로 또한 알려진, (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드 라세미 혼합물이 바람직하다. 글리코피로늄 브로마이드는 제제 내에 0.005 내지 0.14%(w/w), 바람직하게는 0.010 내지 0.13%(w/w), 보다 바람직하게는 0.015 내지 0.04%(w/w) 범위 내의 양으로 존재하고, 상기에서 %(w/w)는 상기 조성물의 총 중량에 대해 퍼센트로서 표현되는 상기 성분의 중량에 의한 양을 의미한다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 입수가능하고, US 2,956,062 또는 Franko BV 및 Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960에 기재된 공정에 따라 합성될 수 있다.
상기 조성물의 분사제 성분은 임의의 압력 액화된(pressure-liquefied) 분사제일 수 있고, 바람직하게는 히드로플루오로알칸(HFA) 또는 다른 HFA들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 HFA134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 바람직한 HFA는 HFA134a이다. HFA들은 제제 내에서 75 내지 95%(w/w), 바람직하게는 85 내지 90%(w/w) 범위 내의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제제 내로 도입되는 상기 공용매는 상기 분사제보다 더 높은 극성도를 가지고, 하나 이상의 물질들, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 알코올, 특히 에탄올, 또는 폴리올, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
유리하게는, 상기 공용매는 저분지된(lower branched) 또는 선형의 알킬(C1-C4) 알코올, 예를 들면 에탄올 및 이소프로필 알코올의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 공용매는 에탄올이다.
상기 공용매의 농도는 상기 제제에서 활성 성분의 최종 농도 및 분사제의 형태에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 에탄올은 5 내지 25%(w/w), 바람직하게는 8 내지 20%(w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 15%(w/w)의 범위 내에 포함되는 농도로 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현예로서, 상기 에탄올의 농도는 12%(w/w)이다.
상기 제제에서 공용매에 대한 분사제의 비율은 바람직하게는 50:50 내지 95:5(w/w)의 범위 내이다.
본 발명의 제제에서 다른 몰농도의 HCl 또는 대체가능한(alternative) 무기 산(미네랄 산(mineral acid))이 1M HCl을 대체할 수 있을 것으로 예상된다. 예를 들면, 대체가능한 산은 임의의 약학적으로 허용가능한 모노프로틱(monoprotic) 또는 폴리프로틱(polyprotic) 산, 예를 들면, (비제한적으로) 할로겐화 수소(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 인산, 질산, 황산, 및 할로겐 옥소산일 수 있다.
상기 조성물의 약학적 활성 성분들은, 분사제 및 공용매의 혼합물에 완전히 그리고 균일하게 용해되는 것이 바람직하다. 즉, 상기 조성물은 바람직하게는 용액 제제이다.
선택적으로 상기 용액 제제 조성물은 기타 공지된 약학적 부형제(excipient) 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 저 휘발성 성분을 포함할 수 있다. 저 휘발성 성분은 흡입기의 액츄에이션에 따른 에어로졸 입자의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD, mass median aerodynamic diameter)을 증가시키기 위해 및/또는 분사제/공용매 혼합물에 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위해 유용하다.
상기 저 휘발성 성분은, 존재하는 경우, 25℃에서 0.1 kPa보다 낮은, 바람직하게는 0.05 kPa보다 낮은 증기압을 가진다. 저 휘발성 성분의 예로는, 에스터, 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트( isopropyl myristate), 아스코르빌 미리스테이트(ascorbyl myristate), 토코페롤 에스터; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤; 또는 계면 활성제, 예를 들면, 포화 유기 카복실산(즉, 라우르산(lauric acid), 미리스틱산(myristic acid), 스테아르산(stearic acid)) 또는 불포화 카복실산(즉, 올레산(oleic acid) 또는 아스코르빈산(ascorbic acid))를 들 수 있다.
저 휘발성 성분의 양은 0.1 내지 10%(w/w), 바람직하게는 0.5 내지 5%(w/w), 보다 바람직하게는 1 내지 2%(w/w) 사이로 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 액츄에이션에 따라 에어로졸 액적의 MMAD의 증가 없이 활성 성분의 용해도에 유리하게 작용하도록 하기 위해, 0.005 내지 0.5%(w/w)의 양으로 포함되는 물이 선택적으로 상기 제제에 첨가될 수 있다.
유리하게도, 본 발명의 제제는 공용매, 분사제 및 안정화 양(stabilizing amount)의 산 이외에 (계면활성제와 같은) 부형제가 없다.
본 발명은 또한 HFA 분사제 내 글리코피로늄 브로마이드 및 공용매의 용액에 1M HCl을 첨가하는 단계를 포함하는 약학적 조성물 제조 방법에 관한 것이고, 여기서, 첨가되는 1M HCl의 양은 최종 용액의 0.005-1.0 ㎍/㎕ 범위 내이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 추가로 분리, 연속 또는 동시 사용을 위한 기타 추가적인 약학적 활성제(active agent)를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 선택적인 추가의 약학적 활성 성분은, 호흡기 질환 및 그 증상들의 예방 및 치료를 위한 임의의 공지된 화합물을 포함한다. 상기 활성 성분의 예는, 단일 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 이들의 염의 형태로, 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 카르모테롤(carmoterol)(TA 2005), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 빌란테롤(vilanterol)(GSK 642444), 터부탈린(terbutaline), 살메테롤(salmeterol), 비톨테롤(bitolterol), 및 메타프로테레놀(metaproterenol)과 같은 베타-2-애고니스트(agonist); 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 부틱소코르트(butixocort), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 부데소나이드(budesonide) 및 그의 22R-에피머(epimer), 시클레소나이드(ciclesonide), 플루니솔라이드(flunisolide), 로테프레드놀(loteprednol) 및 로플레포나이드(rofleponide)와 같은 코르티코스테로이드(corticosteroid); 메트스코폴라민(methscopolamine), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide) 및 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)와 같은 기타 항 무스카린성(anti-muscarinic) 약물; 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast) 및 테토밀라스트(tetomilast)와 같은 포스포디에스테라제 IV 억제제이다. 상기 추가의 활성 성분들 중 포모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate)가 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 임의의 적절한 공지된 MDI 디바이스로부터 흡입될 수 있다. 상기 제제의 개개의 약학적 활성 성분의 바람직한 도즈는 상기 성분의 동일성(identity) 및 질환 상태의 타입 및 심함 정도(severity)에 의존하지만, 상기 활성 성분의 치료량(therapeutic amount)은 1회 또는 2회의 액츄에이션으로 전달될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 일반적으로 말하면, 활성 성분의 도즈는 약 0.5 ㎍-1000 ㎍/액츄에이션의 범위에 있고, 예를 들면, 약 1-100 ㎍/액츄에이션, 및 때때로 약 5-50 ㎍/액츄에이션이다. 통상의 기술자는 각 개개의 약학적 활성 성분을 위한 적당한 복용량(dosage)을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
구체적으로 글리코피로늄 브로마이드와 관련하여, 바람직한 복용량은, 약 0.5-100㎍/액츄에이션, 바람직하게는 약 1-40㎍/액츄에이션, 보다 바람직하게는 약 5-26㎍/액츄에이션, 보다 더 바람직하게는 25 ㎍/액츄에이션이다.
본 발명의 약학적 제제는, 공지된 pMDI 디바이스에 채워진다. 상기 디바이스는 계량 밸브(metering valve)가 장착된 캐니스터(canister)를 포함한다. 상기 계량 밸브의 액츄에이션은 스프레이 생성물의 소량을 방출시킨다.
상기 캐니스터의 일부 또는 전부는 금속, 예를 들면 알루미늄, 알루미늄 합금, 스테인레스 스틸 또는 양극화된(anodized) 알루미늄으로 만들어질 수 있다. 한편, 상기 캐니스터는 플라스틱 캔 또는 플라스틱 코팅된 유리 병일 수 있다.
상기 금속 캐니스터는 불활성 유기 코팅으로 된 내부 표면의 일부 또는 전부를 가질 수 있다. 바람직한 코팅의 예는, 에폭시-페놀 수지, 퍼플루오르화(perfluorinated) 고분자, 예를 들면, 퍼플루오로알콕시알칸, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 퍼플루오로알킬렌, 예를 들면, 폴리-테트라플루오로에틸렌(Teflon), 플루오르화-에틸렌-프로필렌(FEP), 폴리에테르 술폰(PES) 또는 플루오르화-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 술폰(FEP-PES) 혼합물 또는 이들의 조합일 수 있다. 기타 적합한 코팅은, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아미드이미드, 폴리페닐렌 설파이드 또는 이들의 조합일 수 있다.
특정 구현예에서, 바람직하게는 FEP-PES 또는 Teflon으로 된 내부 표면을 가지는 캐니스터를 사용할 수 있다.
다른 특정한 구현예에서, 스테인레스 스틸로 만들어진 캐니스터를 사용할 수 있다.
상기 용기는, 활성 성분의 1일(daily) 치료학적으로 효과적인 도즈를 전달하기 위한 계량 밸브로 닫혀있다. 일반적으로, 상기 계량 밸브 어셈블리는, 그 안에 형성되는 구멍(aperture)을 가지는 페룰(ferrule), 계량 챔버를 수용하는 상기 페룰에 붙어 있는 바디 몰딩(body moulding), 코어 및 코어 확장부(core extension)로 이루어진 스템(stem), 상기 계량 챔버 주위의 내부 및 외부 실(seal), 상기 코어 주위의 스프링, 및 밸브를 통한 분사제 누출 방지를 위한 가스켓(gasket)을 포함한다.
상기 가스켓 실 및 계량 밸브 주위의 실들은, 탄성중합체(elastomeric) 물질, 예를 들면, EPDM, 클로로부틸 고무, 브로모부틸 고무, 부틸 고무, 또는 네오프렌(neoprene)을 포함할 수 있다. EPDM 고무가 특히 바람직하다. 상기 계량 챔버, 코어 및 코어 확장부는 적절한 물질, 예를 들면 스테인레스 스틸, 폴리에스터(예를 들면, 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)), 또는 아세탈을 사용하여 제조된다. 상기 스프링은 궁극적으로 티타늄을 포함하는 스테인레스 스틸로 제조된다. 상기 페룰은 금속, 예를 들면, 알루미늄, 알루미늄 합금, 스테인레스 스틸 또는 양극화된 알루미늄으로 만들어질 수 있다. 적절한 밸브들이, 제조업체들, 예를 들면, Valois, Bespak plc 및 3M-Neotechnic Ltd로 부터 이용될 수 있다.
상기 pMDI는, 액츄에이션 당 25-100 ㎕, 바람직하게는 40-70 ㎕, 및 선택적으로 약 50 ㎕, 또는 약 63 ㎕의 부피로 전달할 수 있는 계량 밸브에 의해 작동된다.
각각 채워진 캐니스터는, 환자들의 폐로 약제(medicament)의 투여를 위한 계량 도즈 흡입기를 형성하기 위한 사용에 앞서 적절한 채널링(channeling) 디바이스에 알맞게 끼워진다. 적절한 채널링 디바이스는, 예를 들면, 밸브 액츄에이터 및 약제가 채워진 캐니스터로부터 계량 밸브를 거쳐 환자의 입으로 전달될 수 있는 원통 또는 원뿔형의 통로, 예를 들면, 마우스피스 액츄에이터를 포함한다.
전형적인 배치에서, 밸브 스템(valve stem)은 확장 챔버(expansion chamber)로 유도하는 오리피스(orifice)를 가지는 노즐 블록(nozzle block) 내에 안착된다(seated). 상기 확장 챔버는, 마우스피스 안으로 확장되는 출구 오리피스를 가진다. 0.15-0.45 mm 범위의 직경을 가지고, 0.30 내지 1.7 mm의 길이를 가지는 액츄에이터 (출구) 오리피스가 일반적으로 적합하다. 바람직하게는, 0.2 내지 0.44 mm 직경을 가지는 오리피스, 예를 들면 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 또는 0.42 mm가 사용된다.
본 발명의 특정 구현예에서, WO 03/053501에 기재된 바와 같이 0.10 내지 0.22 mm, 특히 0.12 내지 0.18 mm 범위의 직경을 가지는 액츄에이터 오리피스를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 상기 미세 오리피스의 사용은 또한 구름(cloud) 생성의 지속을 향상시킬 수 있고, 이런 이유로, 환자의 느린 흡식(slow inspiration)에 대한 구름 생성의 조정을 용이하게 할 수 있다.
상기 제제 내로 물의 유입을 피하려고 하는 경우, 물 유입을 견딜 수 있는 가요성(flexible) 패키지 내로 MDI 제품을 감싸는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 캐니스터로부터 누출할 수 있는 임의의 분사제 및 공용매를 흡착시킬 수 있는 물질을 상기 패키징 내에 도입하는 것이 바람직할 수 있다(예를 들면, 분자체(molecular sieve)).
선택적으로, 본 발명의 제제로 채워진 MDI 디바이스는, 흡입기의 올바른 사용을 돕는 적절한 보조 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 상기 보조 디바이스는 상업적으로 이용 가능하고, 그들의 모양 및 크기에 따라, "스페이서(spacer)", "저장소(reservoir)" 또는 "확장 챔버(expansion chamber)"로 공지되어 있다. 예를 들면, VolumaticTM은 가장 널리 알려지고 사용되는 저장소 중 하나이고, AerochamberTM은 가장 널리 사용되고 알려진 스페이서 중 하나이다. 적절한 확장 챔버는, 예를 들면 WO 01/49350에 보고된다.
본 발명의 제제는, Easi-BreatheTM 및 AutohalerTM의 등록 명으로 공지된 것과 같은 일반적인 압축 호흡-활성화된 흡입기(pressurized breath-activated inhaler)와 함께 또한 사용될 수 있다.
MDI 디바이스의 효능은 폐의 적절한 위치에 침적(deposit)되는 도즈의 함수(function)이다. 침적은 시험관 내(in vitro) 몇몇 파라미터를 통해 특징될 수 있는 상기 제제의 공기역학적 입도분포(aerodynamic particle size distribution)에 의해 영향을 받는다.
본 발명의 제제의 공기역학적 입도분포는 European Pharmacopoeia 6th edition, 2009 (6.5), part 2.09.18에 기재된 방법에 따라 다단 충격기(Cascade Impactor)를 사용하여 특징지어질 수 있다. 30 리터/분 내지 100리터/분의 유속(flow rate) 범위에서 작동하는 Apparatus E, 또는 28.3 리터/분의 유속에서 작동하는 Apparatus D (Andersen Cascade Impactor(ACI))가 사용될 수 있다. 각각의 ACI 플레이트 상에 약의 침적은 HPLC(high performance liquid chromatography)에 의해 결정될 수 있다.
압축 MDI에 의해 방출되는 입자들의 하기 파라미터들이 결정될 수 있다:
i) 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)은 방출된 입자들의 질량 공기역학적 직경이 균등하게 분포되는 직경이다;
ii) 전달된(delivered) 도즈는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, ACI에서의 누적 침적량(cumulative deposition)으로부터 계산된다;
iii) 호흡성(respirable) 도즈(미세 입자 도즈 = FPD)는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, 직경이 4.7 마이크론 이하인 입자에 상응하는, ACI의 단계 3(S3)부터 필터(AF)까지의 침적량으로부터 얻어진다;
iv) 상기 호흡성 도즈 및 상기 전달된 도즈 사이의 퍼센트 비율인 호흡성 분율(미세 입자 분율(fine particle fraction) = FPF).
v) "초미세(superfine)" 도즈는, 실험당 액츄에이션 횟수에 의해 나누어지는, 직경이 1.1 마이크론 이하인 입자에 상응하는, 단계 6(S6)부터 필터까지의 침적량으로부터 얻어진다.
본 발명의 용액은, 이들이 함유된 pMDI 디바이스의 액츄에이션에 따라 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 60% 초과의 총(total) FPF를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는, 상기 충격기(impactor)의 단계 S3-AF에서 모아진 총 미세 입자 도즈에 대하여, 안데르센 다단 충격기의 S6-AF 함량 단계에 의해 정의되는 것과 같은 직경이 1.1 마이크론 이하인 방출 입자의 30% 이상의 분율을 액츄에이션에 따라 제공할 수 있다. 바람직하게는, 직경이 1.1 마이크론 이하인 방출 입자의 분율은 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 초과, 보다 더 바람직하게는 60% 초과, 가장 바람직하게는 70% 초과이다.
본 발명의 추가적인 관점에 따라, 본 발명의 조성물을 에어로졸 흡입기에 채우는 방법이 제공된다. 약학적 에어로졸 제조 분야에서, 공지의 일반적인 벌크 제조 방법 및 기구들이, 채워진 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치들의 제조를 위해 채용될 수 있다.
상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 글리코피로늄 브로마이드, 공용매(예를 들면, 에탄올), 미네랄 산(mineral acid), HFA를 포함하는 분사제 및 선택적으로, 용액이 증발하지 않는 -50 내지 -60℃의 온도에서 저 휘발성 성분을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 제조된 용액을 흡입기에 콜드 필링(cold filling)하는 단계; 및
c) 밸브를 캔 상에 설치하고, 크림핑(crimping)하는 단계.
대체 가능한 방법은 하기를 포함한다:
a) 글리코피로늄 브로마이드, 공용매(예를 들면, 에탄올), 미네랄 산 및 선택적으로 저 휘발성 성분을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 벌크 용액을 개봉 캔에 채우는 단계;
c) 밸브를 캔 상에 설치하고, (진공) 크림핑하는 단계; 및
d) 상기 밸브를 통해, 상기 캔을 HFA 분사제로 압력-필링(pressure-filling)하는 단계.
추가의 대체 가능한 방법은 하기를 포함한다:
a) 압축 용기를 사용하여 글리코피로늄 브로마이드, 공용매(예를 들면, 에탄올), 미네랄 산, 선택적인 저 휘발성 성분 및 HFA 분사제를 포함하는 용액을 제조하는 단계;
b) 밸브를 빈(empty) 캔 상에 설치하고, 크림핑하는 단계; 및
c) 상기 밸브를 통해, 상기 캔을 최종 용액 제제로 압력-필링하는 단계.
본 발명의 패키지화된 제제는 보통의 온도 및 습도 조건 하에 저장시, 연장된 시간 동안 안정하다. 바람직한 구현예에서, 상기 패키지화된 제제는 25℃ 및 60% RH에서 적어도 6개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1년 동안, 가장 바람직하게는 적어도 2년 동안 안정하다. 안정성은 잔존하는(residual) 활성 성분의 함량을 측정하여 평가된다. 본 발명에서 정의되는 "안정한" 제제는, HPLC-UV VIS에 의해 측정될 때, 주어진 시간 포인트에서 각각의 활성 성분의 잔존 함량의 적어도 약 85%, 바람직하게는 적어도 약 90%, 가장 바람직하게는 적어도 약 95%를 유지하는 것을 의미한다.
최적화된 안정한 제제는, 약물 등록을 목적으로 하는 약물 제품 안정성 테스트와 관련된 ICH 가이드라인 Q1B 또는 CPMP/QWP/122/02 Rev.1에 의해 요구되는 사양(specification)을 만족한다.
본 발명의 제품은 광범위한 호흡기 질환, 예를 들면 모든 형태의 천식(asthma) 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에 대해 예방 목적 또는 증상 완화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 유리할 수 있는 기타 호흡기 질환은, 염증 및 점액(mucus) 존재의 결과로서 말초 기도(peripheral airway)의 폐쇄에 의해 특징지어지는 것들, 예를 들면, 만성 폐쇄성 기관지염(chronic obstructive bronchiolitis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 폐기종(emphysema), 급성 폐 손상(acute lung injury, ALI), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 비염(rhinitis) 및 성인 또는 급성 호흡곤란 증후군(adult or acute respiratory distress syndrome, ARDS)이다.
실시예
실시예1 : 산 첨가 또는 산 첨가 없이 저장시 글리코피로늄 브로마이드의 안정성
용액 제제는 하기 표 1에서 나타나는 조성물로 제조된다.
표 1 : 시험된 Gly pMDI 용액 제제의 조성
Figure 112012044689389-pct00001
산을 포함하는 상기 샘플들은, 상기 용액의 0.222 ㎍/㎕에 상응하는 양으로 1M HCl의 첨가에 의해 제제화된다.
상기 용액은 다른 조건 하에서 뒤집어(inverted) 저장되는 캐니스터 내에 채워진다: 5°; 25℃/60% RH; 30℃/75% RH; 40℃/75% RH. 상기 샘플들은 저장 후 1-3개월 후에 그리고 오직 5°; 25℃/60% RH로 6개월 저장 후에 글리코피로늄 브로마이드 함량에 대해 크로마토그래피로 분석되었다. 상기 결과는 하기 표 2에서 보고된다.
표 2 : GLY pMDI 캔 함량(평균%나머지±표준편차)
Figure 112012044689389-pct00002
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 차선 조건 하에 저장시 GLY는 상대적으로 불안정하다. 40℃/75% RH에서 3개월 후, 상기 샘플에서 GLY의 함량은 약 80%로 감소되었다. 그러나, 산의 존재시, 저장 조건과 관계없이, 3개월에서 GLY의 현저한 분해가 없었다. 5°; 25℃/60% RH에서 얻어진 데이터는, 산의 존재시 상기 제품은 일반 및 가속화된 조건 모두에서 저장될 수 있는 반면, 산이 없는 경우 25℃/60% RH에서 저장하는 것은 가능하지 않다는 것을 보여준다.
실시예 2:다른 양의 HCl 로 저장시 글리코피로늄 브로마이드의 안정성
용액 제제가 1M HCl의 하기 다른 양으로 첨가된 실시예 1, 표 1에 대응하는 조성으로 제조되었다:
Figure 112012044689389-pct00003
상기 용액은 40℃/75% RH에서 1개월 동안 뒤집어 저장되는 EPDM 밸브를 가지고 제공되는 일반적인 알루미늄 캐니스터에 채워졌다. 상기 샘플은 글리코피로늄 브로마이드 함량을 위해 크로마토그래피로 분석되었고, 상기 값은 3개의 캔으로부터 평균값이다.
산 농도의 전 범위에서 어떠한 안정성 이슈도 발견되지 않았다.
잔존 글리코피로늄 브로마이드 함량은, 시간 0에서의 함량에 대해 95.9±0.5% 내지 101.9±2.4%의 범위였고, 총 분해 생성물은 총 조성물의 0.8±0.1 내지 3.7±1.0% 범위였다. 또한 산의 농도가 0.187 ㎍/㎕보다 낮거나 0.743 ㎍/㎕보다 높은 경우, 적은 잔존 활성 성분, 높은 레벨의 분해 생성물 및 이들 레벨의 보다 많은 가변성(variability)을 얻었다.
따라서, 안정한 글리코피로늄 브로마이드 HFA 용액 제제는, 1M 염산(HCl) 양을 0.005-1.0㎍/㎕, 바람직하게는 0.099-0.74㎍/㎕ 및 보다 바람직하게는 0.18-0.32㎍/㎕의 범위에서 사용하여 얻어질 수 있다.

Claims (14)

  1. 히드로플루오로알칸(Hydrofluoroalkane: HFA) 추진제와 공용매와의 혼합물 중에 완전히 용해된, 작동(actuation)당 0.5~100 ㎍의 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 약학적 조성물에 있어서, 0.005~1.0 ㎍/㎖ 범위의 1M 염산 (HCl)을 포함함을 특징으로 하는, 압축계량도즈흡입기에서 사용하는, 만성폐쇄성폐질환(COPD) 또는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 1M HCl의 범위가 0.18-0.32 ㎍/㎕인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 공용매는 에탄올인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 글리코피로늄 브로마이드가 작동당 1~40 ㎍의 양을 포함하는 조성물.
  5. 청구항 1 에 있어서, 베타-2-작동약, 코르티코스테로이드, 항무스카린제 및 포스포디에스테라제 (IV) 억제제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약학적 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물로,
    상기 베타-2-작동약은 포모테롤, 살부타몰, 페노테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 밀버테롤, 빌란테롤, 터부탈린, 살메테롤, 비톨테롤 또는 메타프로테레놀로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 항무스카린제는 메트스코폴라민, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시프로티움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 포스포디에스테라제 (IV) 억제제는 실로밀라스트, 로플루밀라스트 또는 테토밀라스트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약학적 활성성분을 추가로 포함하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 포모테롤 푸마레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 베클로메타손 디프로피오네이트를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 청구항 1에 따른 약학적조성물을 포함하는 압축계량도즈흡입기(pressurized metered dose inhaler).
  9. 청구항 1에 따른 약학적 조성물을 포함함과 동시에, 개별, 연속 또는 동시 투여용 하나 이상의 약학적 활성성분을 추가로 포함한 키트에 있어서, 상기 약학적 활성성분이 청구항 5에 따른 베타-2-작동약, 코르티코스테로이드, 항무스카린제 및 포스포디에스테라제 (IV)억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 키트.
  10. 약학적 활성성분으로 청구항 1에 따른 약학적 조성물을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식의 예방 또는 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. 에어로졸캐니스터에, 청구항 1 에 따른 약학적 조성물을 충진하는 방법에 있어서,
    a) 글리코피로늄 브로마이드, 공용매, 광산 및 저휘발성 성분을 포함하는 용액을 제조하는 공정,
    b) 개봉된 캐니스터에 용액을 충진하는 공정,
    c) 밸브를 상기 캐니스터에 설치하고 크림핑하는 공정, 및
    d) 상기 밸브를 통하여 히드로플루오로알칸(Hydrofluoroalkane: HFA) 추진제를 캐니스터에 가압, 충진하는 공정을 포함하는 방법.
  13. 청구항 4에 있어서, 상기 글리코피로늄 브로마이드가 작동당 5-26 ㎍의 양을 포함하는 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 글리코피로늄 브로마이드가 작동당 25 ㎍의 양을 포함하는 조성물.
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