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KR101732732B1 - 신규한 우라실 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 우라실 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR101732732B1
KR101732732B1 KR1020110010204A KR20110010204A KR101732732B1 KR 101732732 B1 KR101732732 B1 KR 101732732B1 KR 1020110010204 A KR1020110010204 A KR 1020110010204A KR 20110010204 A KR20110010204 A KR 20110010204A KR 101732732 B1 KR101732732 B1 KR 101732732B1
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KR
South Korea
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alkyl
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uracil derivative
brs
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광주과학기술원
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Abstract

본 발명은 다양한 신규 우리실(uracil) 유도체 화합물 및 이들을 유효성분으로 포함하는 P2X7 수용체 활성 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 P2X7 수용체의 활성과 관련된 다양한 질환, 즉 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 우라실 유도체 및 이의 용도{Novel Uracil Derivatives and Uses Thereof}
본 발명은 신규한 우라실 유도체 및 이의 P2X7 수용체의 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료용도에 관한 것이다.
ATP(adenosine 5'-triphosphate)는 세포내에 일차원적인 에너지원으로 이용될 뿐만 아니라 세포외에도 미량 존재하며 세포내 다양한 생리적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있는데, 특히 중추신경계 및 신경·평활근 시냅스에서 작용하는 중요한 전달물질이다. 세포 외액의 ATP와 같은 아데닌(adenine) 뉴클레오티드 및 아데노신(adenosine)의 작용은 세포 외막에 존재하는 수용체를 매개로 이루어지는데, 이러한 수용체를 퓨린성 수용체(퓨린ergic rceptor)라 한다. 아데노신과 AMP(adenosine monophosphate)의 작용이 우세한 P1 수용체는 다시 A1, A2 및 A3로, ADP와 ATP의 작용이 우세한 P2 수용체는 리간드-의존성(ligand-gated) 이온채널인 P2X와 G-단백과 연결된 P2Y로 나누어진다. 현재까지 포유류에서 클로닝된 P2X 수용체의 아형은 7개(P2X1 -7), P2Y 수용체의 아형은 8개(P2X1 -8)로 알려져 있다. 그 중 리간드 활동성 양이온 채널인 P2X 수용체들은 효현제 ATP의 직접적인 결합에 의해 활성화 되고 세포 외부의 Na+, Ca2 +과 같은 작은 양이온의 유입을 유도하며 근육 수축 유발(P2X1), 통증에 대한 감각 기능 담당(P2X3 or P2X2 /3), 척추로부터의 신경전달 관여(P2X2 ,4,6), 위 장관, 방관 및 흉선의 세포성장에 관여(P2X5), 세포사멸유도 및 염증반응 작용(P2X7) 등 다양한 생체기능의 조절에 관여한다고 보고하고 있다. P2X 수용체를 구성하는 단위체는 두 개의 세포막 통과부위(transmembrane region)를 갖는 세포막 단백이며 N-말단과 C-말단은 세포 내에 존재할 것으로 예상되는데, P2X7 수용체는 다른 P2X 수용체의 서브타입과 다르게 C-말단이 240 아미노산(a.a.) 만큼 더 길다(도 1).
다른 P2X 수용체와 마찬가지로 P2X7 수용체는 내생(endogenous) ATP와 합성된 BzATP(2'(3')-O-(4-benzolybenzoly)adenosine 5'-triphospate)에 의한 짧은 자극으로 양이온 채널의 개방을 통한 일시적인 흐름(current)을 발생시킨다. 그러나 특이하게 다른 P2X 수용체와 달리 반복적이고 계속적인 효현제의 자극은 비선택적 포어의 형성을 통한 지속적인 흐름(current)를 발생시키고, 이 포어는 분자량이 900 Da까지의 큰 양이온들(ethidium bromide, propidium iodide, Yo-PRO-1 등)을 통과시킬 수 있다. 이러한 채널확장 과정과 관계되는 메커니즘은 P2X7 수용체의 C-말단 부분에 의해서라고 생각되어지고 있다.
P2X7 수용체는 조혈계 세포(예: 비만세포(mast cells), 대식세포(macrophages), 섬유아세포(fibroblasts), 인간 단핵구 세포주 THP-1 등)에 분포하기 때문에 염증의 중재자로서 고려되어지는데, 특히, P2X7 수용체는 뇌와 말초의 대부분의 면역계 세포에서 발견되며, 그들의 활성은 세포투과화(Cell permeabilization), 세포사멸(apopatosis), 사이토카인 방출과 같은 다양한 다운스트림을 이끈다. 면역세포(immunocyte)의 선택적 발현 뿐 아니라, P2X7 수용체는 중추 신경계나 말초 신경계의 전연접부(presynaptic) 말단이나 인간 상피 랑거한스 세포와 같은 면역조절과 관계없는 세포에도 존재한다. P2X7 수용체는 microglia 세포에 풍부하게 존재하는데, 신경 손상으로 인한 통증의 발생할 때 중추신경계의 면역기전에 관여한다고 보고되고 있다. 알려진 바에 의하면, 신경이 손상되면 미세아교세포가 활성화 되는데, 이러한 활성화로 P2X7의 발현이 미세아교세포에서 증가하게 된다(도 2). 이 수용체는 일차 구심성 감각 신경세포나 성상세포(astrocyte)에서 분비되는 ATP에 의해 활성화되어, 세포내 칼슘을 증가시키고, p38 MAP 카이네이즈를 활성화시켜, 사이토카인이나 신경영양인자(neurotrophic facotr) 등을 방출시키게 되어, 통증을 발생시킨다고 한다. 또한, 활성화된 미세아교세포에서의 P2X7 수용체의 업-레귤레이션은 허혈 손상과 세포괴사(necrosis)와 관계된다고 보고되고 있다. 이에 본 발명자들은 P2X7 수용체의 효과적인 길항 활성을 가지는 화합물을 스크리닝함으로써 자가면역 질환과 염증성 질환 및 다양한 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 이용하고자 하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 면역기능 및 신경세포의 사멸에 중요한 영향을 하는 것으로 여겨지는 P2X7 수용체의 효과적인 길항제를 발굴함으로써 자가면역 질환과 염증성 질환 및 다양한 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명의 우리실 유도체가 P2X7 수용체의 활성을 매우 효과적으로 억제함을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 우라실 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 우라실(uracil) 유도체를 제공한다:
화학식 1
Figure 112011008191173-pat00001
상기 화학식에서, R1은 수소, C1-C4 알킬이고, R2는 수소, C1-C4 알킬, 아실(-C(O)-X, X는 알킬), 아릴, 또는 아릴 C1-C4 알킬이며, R3는 산소, NH 또는 C0-C4 알킬이고, R4는 설포닐(-S(O)2-) 또는 카르보닐(-C(O)-)이며, R5는 헤테로아릴, n은 0-5의 정수이다.
본 발명자들은 면역기능 및 신경세포의 사멸에 중요한 영향을 하는 것으로 여겨지는 P2X7 수용체의 효과적인 길항제를 발굴함으로써 자가면역 질환과 염증성 질환 및 다양한 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명의 우리실 유도체가 P2X7 수용체의 활성을 매우 효과적으로 억제함을 발견하였다.
본 명세서에서 용어“알킬”은 직쇄, 분쇄 또는 사이클릭 구조의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실, 헵타데실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 다양한 바이사이클로알킬 및 트리사이클로알킬 등을 포함한다. C1-C4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, 상기 화학식에서 R3을 지시하면서 기재된 C0 알킬은 탄소수가 없는 경우로서 페닐기와 R4가 직접 결합한 경우를 의미하고, C1-C4 또는 C0-C4 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 용어“아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어“아릴알킬”은 아릴기로 치환된 알킬을 의미한다. 아릴 C1-C4 알킬은 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 의미한다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1은 수소이고, 상기 R3는 산소 또는 NH이며, 상기 R4는 설포닐(-S(O)2-)이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R5가 지시하는 헤테로아릴은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R2가 지시하는 아실(-C(O)-X, X는 알킬 또는 알콕시)에서 상기 알킬은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C5-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알킬 C1-C4 알킬, C8-C14 브릿지드(bridged) 바이사이클로알킬, C10-C16 브릿지드 트리사이클로알킬, 또는 브릿지드 C10-C16 트리사이클로알킬 C1-C4 알킬이다.
본 명세서에서 용어“브릿지드(bridged) 바이사이클로알킬”또는“브릿지드 트리사이클로알킬”은 2개 이상의 브릿지헤드(bridge head) 탄소와 1개 이상의 탄소 브릿지(carbon bridge)를 가져 2개 또는 3개의 환형구조가 융합된 사이클로알킬 구조를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 우라실 유도체는 하기의 화학식 2 내지 36로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
화학식 2 화학식 3
Figure 112011008191173-pat00002
Figure 112011008191173-pat00003

화학식 4 화학식 5
Figure 112011008191173-pat00004
Figure 112011008191173-pat00005

화학식 6 화학식 7
Figure 112011008191173-pat00006
Figure 112011008191173-pat00007

화학식 8 화학식 9
Figure 112011008191173-pat00008
Figure 112011008191173-pat00009
화학식 10 화학식 11
Figure 112011008191173-pat00010
Figure 112011008191173-pat00011

화학식 12 화학식 13
Figure 112011008191173-pat00012
Figure 112011008191173-pat00013

화학식 14 화학식 15
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Figure 112011008191173-pat00015

화학식 16 화학식 17
Figure 112011008191173-pat00016
Figure 112011008191173-pat00017

화학식 18 화학식 19
Figure 112011008191173-pat00018
Figure 112011008191173-pat00019

화학식 20 화학식 21
Figure 112011008191173-pat00020
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화학식 22 화학식 23
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화학식 24 화학식 25
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화학식 26 화학식 27
Figure 112011008191173-pat00026
Figure 112011008191173-pat00027

화학식 28 화학식 29
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Figure 112011008191173-pat00029

화학식 30 화학식 31
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Figure 112011008191173-pat00031

화학식 32 화학식 33
Figure 112011008191173-pat00032
Figure 112011008191173-pat00033

화학식 34 화학식 35
Figure 112011008191173-pat00034
Figure 112011008191173-pat00035

화학식 36
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본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 우라실 유도체는 상기의 화학식 10, 13 내지 21 및 24 내지 36으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 나열한 16가지 화합물은 P2X7 수용체의 다운-레귤레이션에 있어서 동일한 농도(10μM)를 투여하였을 때 매우 높은 억제율(% Inhibition)을 가진다. 따라서 이들은 P2X7 활성과 관련된 다양한 질환의 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면 본 발명은 본 발명의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 만성 염증성 질환, 염증성 통증 또는 신경병성 통증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 만성 염증성 질환은 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기도 과민성 질환(airways hyper-responsiveness), 폐혈성 쇼크(septic shock), 사구체 신염, 염증성 장질환(염증), 크론병(Crohn's disease), 궤양잘록창자염(ulcerative colitis), 아테롬성 동맥경화증, 골수아구 세포성 백혈병(myoblastic leukaemia), 당뇨, 화상, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 수막염 및 정맥류로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 본 발명은 본 발명의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 다발성 경화증 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 본 발명은 본 발명의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 수막염, 골다공증 및 퇴행성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 다양한 신규 하이드라진 유도체 화합물 및 이들을 유효성분으로 포함하는 P2X7 수용체 활성 억제용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 P2X7 수용체의 활성과 관련된 다양한 질환, 즉 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 (A) The molecular topology of the P2X1 -6 및 P2X7 수용체의 분자해부학적 위치를 나타낸 그림(도 1a) 및 P2X7 수용체가 ATP에 의해 활성화되어 세가지 다른 형태를 띄는 모습을 나타낸 그림이다: 채널의 개방, 채널의 폐쇄 및 포어형성 (Curr . Med . Chem . 2007,14,1505-1523).
도 2는 척수에서의 퓨린작동성(Purinergic) 신호전달을 나타낸 그림이다(Nature Review Drug Discovery , 2008, 7, 575-590).
도 3은 hP2X7-발현 HEK 293 세포에서 BzATP와 KN62의 영향을 나타낸 그림이다. BzATP를 처리하자 농도 의존적 에티듐 브로마이드가 축적되었으며(EC50 = 3.67 μM, 도 3a), 4 μM BzATP를 처리 한 후에 KN62를 처리하자 농도 의존적으로 에티듐 브로마이드의 축적이 저해되었다(IC50 = 389 nM, 도 3b).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
P2X 7 영구세포주를 이용한 세포의 사멸연구 및 저해화합물 활성연구
P2X7의 영구적 발현 세포주는 고등동물 발현벡터인 pcDNA3.1에 삽입한 인간 P2X7을 리포펙타민(Invitrogen)을 이용하여 HEK293 세포 내로 전달하고, Neor 유전자를 이용하여 형질전환된 세포를 배양하여 선택하고 지속적인 배양을 통해 다수의 영구 세포주를 확보하였다. ATP에 농도 의존적으로 사멸하는 세포주를 선택하여 인간 P2X7 수용체를 영구적으로 발현하는 세포주를 확립하였고, hP2X7 수용체의 발현여부 및 정도는 hP2X7 수용체에 대한 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅으로 확인하였다. 이와 같이 확보한 세포주들은 ATP 의존적으로 세포 사멸을 일으킴으로, P2X7 수용체의 활성을 저해하는 길항물질들을 세포기반 분석(cell-based assay)을 통해 빠르게 탐색할 수 있게 되었다.
P2X 7 영구세포주를 이용한 세포의 저해 화합물 활성 연구
P2X7 수용체는 다른 P2X 수용체와 달리 지속적인 아고니스트의 자극에 의해 세포 표면에 분자량 900Da 이하의 물질[예를 들어 콜린(choline, 100 Da), 메틸글루카민(methylglucamine, 190 Da), 에티디움(ethidium, 314 Da), YO-PRO-1 (376 Da), 프로피디움(propidium, 414 Da), 루시퍼 옐로우(lucifer yellow, 467 Da)]이 통과할 수 있는 큰 포어를 형성하였다. 이 특징을 기초로 하여 hP2X7 에 선택적인 아고니스트인 ATP와 2’and 3’-O-benzoyl-benzoly-ATP(BzATP)를 처리하여 형성된 포어를 통해 DNA 결합 형광염료인 에티디움 브로마이드의 세포내 측적 정도를 형광 리더를 통하여 측정함으로써 P2X7 수용체에 대한 길항제를 탐색할 수 있었다. 세포 표면에 내생적인 P2X7 수용체를 가지는 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포와 hP2X7 수용체를 영구발현한 세포주(hP2X7-발현 HEK 293 세포)를 이용하여 BzATP에 대한 농도의존적인 세포내 염료 축적정도를 도 3과 같이 얻었다. 또한 APT 혹은 BzATP를 처리하여 포어를 형성시킨 후에 P2X7 수용체에 대하여 길항 효과를 가진다고 보고가 되어 있는 1-[N,O-bis(1,5-isoquinolinesulphonyl) -N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperizine(KN62)를 농도 의존적으로 처리하여 염료 축적의 저해 정도를 도 3b와 같이 얻었다.
화합물 라이브러리 및 유도체에 대한 활성검색
P2X7 수용체의 새로운 골격의 신약후보물질 발굴을 위하여 이미 보고된 P2X7 수용체 길항제‘티로신(tyrosine) 골격의 KN62’에 대한 다양한 변형의 새로운 화합물을 설계하여 전혀 새로운 골격의 신규한 우라실 유도체 도출하였다. 합성된 우라실 유도체들은 hP2X7-발현 HEK 293 세포에서 BzATP을 처리하여 포어를 형성 시킨 후에 길항효과를 조사하였으며, 이중 기존의 길항제인 KN62와 동등하거나 훨씬 우수한 P2X7 수용체 길항 효과를 가지는 유도체들을 선별하였다.
합성 모식도 1 a
Figure 112011008191173-pat00037
a시약 및 반응조건: (a) 1-(bromomethyl)-4-nitrobenzene 또는 (4-(bromomethyl)phenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane, NaH, LiBr, DMF, DMSO, RT; (b) substituted piperazine, NaHCO3, EtOH, microwave reaction; (c) H2 gas, Pt(IV)oxide, MeOH, RT; (d) AcCl, MeOH, 0℃, (e) 5-isoquinolinesulfonyl chloride, TEA, DCM, RT
합성 모식도 2 a
Figure 112011008191173-pat00038
a시약 및 반응조건: (a) 20% piperidine, DCM, RT; (b) acyclicalkyl, mono-, or polycycloalky carboxylic acid, 혹은 치환된 benzoic acid, EDC·HCl, TEA, DCM, RT
우라실 유도체 중간체의 대표 합성법
하기의 화합물 (4a)를 예시로 하여 기술된 합성모식도 1의 과정을 통해 얻어진 우라실 유도체의 중간체의 대표합성법을 기술한다.
합성예1 :1-(4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )벤질)-6- 클로로피리미딘 -2,4(1 H ,3 H )- 디온 (1a)
6-클로로우라실(2.76 g, 18.8 mmol)를 무수 DMF:DMSO = 6:1의 비율의 용매 50 ml에 용해시켰다. 혼합액을 얼음중탕(ice bath) 하에서 NaH(753 mg, 18.8 mmol)를 가하고 30분간 반응시킨 후, 브롬화 리튬(LiBr, 1.30 g, 15.1 mmol)을 첨가하여 상온에서 15분 간 교반시켰다. 다음으로 (4-(브로모메틸)페녹시)(tert-부틸)디메틸실란(5.67 g, 18.8 mmol)을 가한 후 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 염화암모늄 포화용액을 가하고 충분히 교반시킨 후 반응을 중단시키고 회전식 증발(rotary evaporation)을 하여 건조시켰다. 이를 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 산성화시킨 후, 클로로포름으로 추출한 뒤에, 무수 MgSO4로 건조, 여과하고 나서 회전식 증발을 시켰다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2.5)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 74.3%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.23(2H, d, J=8.4 Hz), 6.80(2H, d, J=8.4Hz), 5.88(1H, s), 5.16(2H, s), 0.96(9H, s), 0.17(6H, s). ESI[M-H]- : 364.80.
합성예 2 : (9 H - 플루오렌 -9-일) 메틸 4-(3-(4-( tert - 부틸디메틸부틸디메틸실릴옥시 ) 벤질)-2,6- 디옥소 -1,2,3,6-테 트라하이드로 피리미딘-4-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (2a):
중간체 화합물 1a(795 mg, 2.17 mmol)와 (9H-플루오렌-9-일)메틸 피페라진-1-카르복실레이트(802 mg, 2.60 mmol)를 무수 EtOH에 용해시켰다. 혼합액에 NaHCO3(910 mg, 10.8 mmol)를 가한 후 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 120 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 회전식 증발을 하여 농축시켰다. 이를 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 산성화 시킨 후, 클로로포름으로 추출한 뒤, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 회전식 증발을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름 = 1:50)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 88.9%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.04(1H, s), 7.77(2H, d, J=7.6 Hz), 7.55(2H, d, J=6.8 Hz), 7.42(2H, t, J=7.6 Hz), 7.33(2H, t, J=7.6 Hz), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 6.79(2H, d, J=8.8 Hz), 5.20(1H, d, J=2.0 Hz), 4.96(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0 Hz), 4.23(1H, t, J=6.0 Hz), 3.37(4H, brs), 2.68(4H, brs), 0.95(9H, s), 0.17(6H, s). ESI[M+H]+ : 639.40.
합성예 3 : (9 H - 플루오렌 -9-일) 메틸 4-(3-(4- 하이드록시벤질 )-2,6- 디옥소 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리미딘 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (3a):
얼음중탕 하에서, 10 ml 무수 MeOH에 아세틸 클로라이드(362 ml, 5.09 mmol)를 천천히 적가한 후, 10분 동안 저어주었다. 중간체 화합물 2a(325 mg, 0.509 mmol)를 가하고 실온에서 충분히 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 반응을 중단시키고 회전식 증발을 하여 건조시켰다. 이를 소듐 비카보네이트 포화 용액을 이용하여 염기화시킨 후, 클로로포름으로 추출한 뒤, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 회전식 증발을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름 = 1:30)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 98.6%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.50(1H, s), 7.77(2H, d, J=7.6 Hz), 7.55(2H, d, J=7.2 Hz), 7.42(2H, t, J=7.6 Hz), 7.33(2H, t, J=7.2 Hz), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz), 6.76(2H, d, J=8.4 Hz), 5.20(1H, s), 4.94(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.6 Hz), 4.23(1H, t, J=6.0 Hz), 3.39(4H, brs), 2.72(4H, brs). ESI[M-H]- : 523.27.
합성예 4 : (9 H - 플루오렌 -9-일) 메틸 4-(3-(4-(이소퀴놀린-5-일 설포닐옥시 )벤질) -2,6-디옥소-1,2,3,6- 테트라하이드로피리미딘 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (4a)
중간체 화합물 3a(315 mg, 0.600 mmol)을 무수 DCM에 넣고 용해시켰다. 혼합액에 5-이소퀴놀린설포닐 클로라이드·HCl(190.3 mg, 0.721 mmol)와 TEA(100 ml, 0.721 mmol)를 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 염화 암모늄 포화 용액을 이용하여 산성화 시킨 후 DCM으로 추출한 뒤, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 회전식 증발을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름 = 1:45)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 54.0%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.41(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.53(1H, d, J=6.0 Hz), 8.28-8.25(2H, m), 7.77(2H, d, J=7.6 Hz), 7.64(1H, t, J=7.6Hz), 7.55(2H, d, J=7.6 Hz), 7.42(2H, t, J=7.2 Hz), 7.31(2H, t, J=7.6 Hz), 7.06(2H, d, J=8.8 Hz), 6.85(2H, d, J=8.4 Hz), 5.19(1H, s), 4.92(2H, s), 4.56(2H, d, J=6.0 Hz), 4.23(1H, t, J=6.0 Hz), 3.30(4H, brs), 2.63(4H, brs). ESI[M+H]+ : 716.27.
하기의 화합물 (6a)를 예시로 하여 기술된 합성모식도 2의 과정을 통해 얻어진 우라실 유도체의 중간체의 대표합성법을 기술한다.
합성예 5 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(피페라진-1- yl )-3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (5a)
2 ml의 피페리딘을 무수 8 ml의 무수 DCM에 가하여, 20 % 피페리딘 혼합액을 만들었다. 이 혼합액에 중간체 화합물 4a(195 mg, 0.395 mmol)을 넣고, 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 염화 암모늄 포화 용액을 이용하여 산성화 시킨 후 DCM으로 추출한 뒤, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 회전식 증발을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름 = 1:5)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 92.9%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.41(1H, s), 8.79(1H, d, J=6.4 Hz), 8.51(1H, d, J=6.0 Hz), 8.29-8.26(2H, m), 7.66(1H, t, J=8.0 Hz), 7.09(2H, d, J=8.8 Hz), 6.83(2H, d, J=8.4 Hz), 5.22(1H, s), 4.93(2H, s), 3.30(4H, m), 2.63(4H, m). ESI[M+H]+ : 494.26
합성예 6 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(4- 피발로일피페라진 -1-일)-3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6a):
중간체 화합물 5a(30 mg, 0.061 mmol)와 피발산(pivalic acid, 7.46 mg, 0.073 mmol)를 무수 DCM에 넣고 용해시켰다. 이 혼합액에 EDC·HCl(13.9 mg, 0.073mmol)와 TEA(10.2 ml, 0.073 mmol)를 차례로 가한 후, 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 염화 암모늄 포화 용액을 이용하여 산성화 시킨 후 DCM으로 추출한 뒤, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 회전식 증발을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름 = 1:50)로 정제하여 흰색의 결정을 얻었다; 수율: 93.5%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=5.6 Hz), 8.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=6.0 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.09(2H, d, J=8.8 Hz), 6.86(2H, d, J=8.0 Hz), 5.22(1H, s), 4.96(2H, s), 3.62(4H, brs), 2.79(4H, brs), 1.26(9H, s).
합성예 7 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(4- 페닐피페라진 -1-일)-3,4- 디하이드로피리미딘 -1 (2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4b):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 92.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.2(1H, s), 9.55(1H, s), 8.81(1H, d, J=5.6 Hz), 8.58(1H, d, J=8.4 Hz), 8.35(1H, d, J=6.0 Hz), 8.28(1H, d, J=7.6 Hz), 7.77(1H, t, J=7.6 Hz), 7.22(2H, m), 7.10(2H, d, J=8.4 Hz), 6.89(2H, d, J=8.8 Hz), 6.83(3H, m), 5.18(1H, s), 4.86(2H, s), 3.01(4H, brs), 2.85(4H, brs).
합성예 8 : 4-((6-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4c)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 65.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.2(1H, s), 9.54(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.0 Hz), 8.56(1H, d, J=8.4 Hz), 8.35(1H, d, J=6.0 Hz), 8.28(1H, d, J=7.6 Hz), 7.76(1H, t, J=7.8 Hz), 7.15-7.07(4H, m), 6.99-6.92(2H, m), 6.84(2H, d, J=8.4 Hz), 5.19(1H, s), 4.86(2H, s), 2.88(8H, brs).
합성예 9 : 4-((6-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4d)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 84.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.39(1H, s), 8.76(1H, d, J=6.0 Hz), 8.50(1H, d, J=6.4 Hz), 8.29-8.27(2H, m), 7.65(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.96-6.94(2H, m), 6.85-6.80(4H, m), 5.23(1H, s), 4.96(2H, s), 3.07(4H, brs), 2.97(4H, brs).
합성예 10 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일)-3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4e)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 59.8% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.41(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.29(2H, d, J=8.0 Hz), 8.16(1H, s), 7.66(1H, t, J=7.8 Hz), 7.40(1H, t, J=7.8 Hz), 7.17(1H, d, J=7.6 Hz), 7.11(2H, d, J=8.4 Hz), 7.06(1H, d, J=8.4 Hz), 6.87(2H, d, J=8.4 Hz), 5.30(1H, s), 4.99(2H, s), 3.22(4H, brs), 3.00(4H, brs).
합성예 11 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(4-o- 톨릴피페라진 -1-일)-3,4- 디하이드로피리미딘 -1 (2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4f):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 78.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.41(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.53(1H, d, J=6.0 Hz), 8.31(1H, s), 8.28-8.25(2H, m), 7.63(1H, t, J=7.8 Hz), 7.21-7.16(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.06(1H, J=7.4 Hz), 6.98(1H, d, J=7.6 Hz), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 5.29(1H, s), 4.99(2H, s), 2.99(4H, brs), 2.91(4H, brs), 2.28(3H, s).
합성예 12 : 4-((6-(4- 벤질피페라진 -1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1 (2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4g)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 84.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.40(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=6.0 Hz), 8.27-8.23(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.6 Hz), 7.37-7.25(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 5.21(1H, s), 4.91(2H, s), 3.51(2H, s), 2.84(4H, m), 2.45(4H, brs).
합성예 13 : 4-((6-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (4h)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 76.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.41(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=6.0 Hz), 8.33(1H, s), 7.28(2H, d, J=7.6 Hz), 7.63(1H, t, J=7.8 Hz), 7.27(2H, m), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 7.03(1H, t, J=8.6 Hz), 6.84(2H, d, J=8.8 Hz), 5.21(1H, s), 4.91(2H, s), 3.47(2H, s), 2.85(4H, m), 2.44(4H, brs).
합성예 14 : tert -부틸 4-(3-(4-(이소퀴놀린-5- 일설포닐옥시 )벤질)-2,6- 디옥소 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리미딘 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (6b)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 57.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.4 Hz), 5.22(1H, s), 4.94(2H, s), 3.41(4H, brs), 2.7(4H, brs), 1.45(9H, s).
합성예 15 : 4-((6-(4-( 사이클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4 - 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6c)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 78.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.94(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 5.22(1H, s), 4.96(2H, s), 3.49(4H, brs), 2.80(4H, m), 2.40(1H, m), 1.80-1.24(10H, m).
합성예 16 : 4-((6-(4-(2- 사이클로헥실아세틸 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4 - 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6d)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.8% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.87(1H, s), 8.76(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.69(1H, t, J=7.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.4 Hz), 5.23(1H, s), 4.96(2H, s), 3.47(4H, brs), 2.19(4H, m), 2.19(2H, d, J=6.8 Hz), 1.80-0.86(11H, m).
합성예 17 : 4-((6-(4-(1- 아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6e)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 92.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=5.6 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 8.01(1H, s), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.87(2H, d, J=8.4 Hz), 5.21(1H, s), 4.96(2H, s), 3.69(4H, brs), 2.79(4H, brs), 2.04-1.52(15H, m).
합성예 18 : 4-((6-(4-(1- 아다만틸아세틸 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일)메틸) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6f):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=6 Hz), 8.52(1H, d, J=6.4 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.0 Hz), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 5.23(1H, s), 4.96(2H, s), 3.53(4H, brs), 2.81(4H, brs), 2.13(2H, s), 1.96-1.61(15H, m).
합성예 19 : 4-((6-(4-(3- 브로모 -1- 아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 - 3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6g)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 93.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.2(1H, s), 9.59(1H, s), 8.85(1H, d, J=6 Hz), 8.62(1H, d, J=8.0 Hz), 8.39(1H, d, J=6.0 Hz), 8.32(1H, d, J=6.0 Hz), 7.84(1H, t, J=7.8 Hz), 7.14(2H, d, J=8.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.4 Hz), 5.15(1H, s), 4.87(2H, s), 3.53(4H, brs), 2.71(4H, brs), 1.96-1.66(14H, m).
합성예 20 : 4-((6-(4-(3,5-디메틸-1- 아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6h)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 89.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.12(1H, s), 9.56(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.0 Hz), 8.59(1H, d, J=8.4 Hz), 8.35(1H, d, J=6.0 Hz), 8.29(1H, d, J=7.2 Hz), 7.81(1H, t, J=8.0 Hz), 7.11(2H, d, J=8.4 Hz), 6.84(2H, d, J=8.8 Hz), 5.13(1H, s), 4.84(2H, s), 3.49(4H, brs), 2.68(4H, brs), 2.00(1H, s), 1.66(2H, s), 1.50-1.19(8H, m), 1.07(2H, s), 0.76(6H, s).
합성예 21 : 4-((6-(4-(3- 노르아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6i)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 85.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.12(1H, s), 9.56(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.0Hz), 8.59(1H, d, J=8.4 Hz), 8.35(1H, d, J=6.0 Hz), 8.29(1H, d, J=7.6 Hz), 7.81(1H, t, J=8.0 Hz), 7.12(2H, d, J=8.0 Hz), 6.84(2H, d, J=8.4 Hz), 5.13(1H, s), 4.85(2H, s), 3.42(4H, brs), 2.71(5H, m), 2.19(2H, s), 1.94-1.47(10H, m).
합성예 22 : 4-((6-(4-(2- 노르보나닐카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6j)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 70.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 9.32(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.52(1H, d, J=6.0 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.4 Hz), 5.22(1H, s), 4.96(2H, s), 3.54(4H, brs), 2.76(4H, brs), 2.33-1.17(11H, m).
합성예 23 : 4-((6-(4-(2- 노르보나닐아세틸 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6k) :
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 85.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 9.35(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.0 Hz), 8.51(1H, d, J=6.0 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz),6.85(2H, d, J=8.8 Hz), 5.23(1H, s), 4.96(2H, s), 3.46(4H, brs), 2.79(4H, m), 2.30-2.07(3H, m), 1.95-0.99(10H, m).
합성예 24 : 4-((6-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6l):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 85.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.1(1H, s), 9.54(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.4 Hz), 8.55(1H, d, J=8.4 Hz), 8.35(1H, d, J=6.4 Hz), 8.26(1H, d, J=7.6 Hz), 7.74(1H, t, J=7.8 Hz), 7.11(2H, d, J=8.4 Hz),6.83(2H, d, J=8.4 Hz), 5.15(1H, s), 4.84(2H, s), 3.51(4H, brs), 2.74(4H, brs).
합성예 25 : 4-((2,4- 디옥소 -6-(4-(2- 페닐아세틸 )피페라진-1-일)-3,4- 디하이드 로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 )페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6m):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 80.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=8.4 Hz), 8.30-8.26(2H, m), 7.67(1H, t, J=7.8 Hz), 7.34-7.19(5H, m), 7.04(2H, d, J=8.4 Hz), 6.83(2H, d, J=8.4 Hz), 5.13(1H, s), 4.91(2H, s), 3.73(2H, s), 3.42(4H, brs), 2.71(2H, s), 2.55(2H, s).
합성예 26 : 4-((6-(4-(2- 클로로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6n):
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 89.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 9.12(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.4 Hz), 8.51(1H, d, J=6.0 Hz), 8.30-8.24(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.26(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.8 Hz), 6.85(2H, d, J=8.4 Hz), 5.25(1H, s), 4.96(2H, s), 3.52(4H, brs), 2.86(4H, brs).
합성예 27 : 4-((6-(4-(3- 클로로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6o)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 52.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.43(1H, s), 9.19(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.4 Hz), 8.52(1H, d, J=5.6 Hz), 8.30-8.26(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.8 Hz), 7.44-7.23(4H, m), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz),6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 5.25(1H, s), 4.97(2H, s), 3.47(2H, s), 2.81(4H, brs).
합성예 28 : 4-((6-(4-(4- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6p)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 86.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.51(1H, d, J=6.0 Hz), 8.30-8.26(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.39(2H, m), 7.14-7.06(4H, m), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.97(2H, s), 3.55(4H, brs), 2.80 (4H, brs).
합성예 29 : 4-((6-(4-(4- 클로로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6q)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 95.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.0 Hz), 8.50(1H, d, J=6.0 Hz), 8.30-8.25(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.8 Hz), 7.40(2H, d, J=8.0 Hz), 7.34(2H, d, J=8.4 Hz), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz), 6.85(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.96(2H, s), 3.49(4H, brs), 2.79(4H, brs).
합성예 30 : 4-((6-(4-(4- 브로모벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6r)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 57.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 9.17(1H, s), 8.79(1H, d, J=6.0 Hz), 8.51(1H, d, J=6.0 Hz), 8.30-8.25(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.8Hz), 7.57(1H, d, J=8.4 Hz), 7.27(2H, d, J=8.4 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz),6.86(2H, d, J=8.4 Hz), 5.24(1H, s), 4.96(2H, s), 3.49(4H, brs), 2.79(4H, brs).
합성예 31 : 4-((6-(4-(3,4- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6s)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 78.0% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.51(1H, d, J=5.6 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.28-7.14(3H, m), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 6.87(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.97(2H, s), 3.54(4H, brs), 2.81(4H, brs).
합성예 32 : 4-((6-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6t)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 65.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.53(1H, d, J=6.0 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 8.14(1H, s), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.37(1H, t, J=7.6 Hz), 7.23(1H), 7.17(1H, dd, J=9.2 Hz, J=1.6 Hz,), 7.09(1H, d, J=8.8 Hz), 6.87(2H, d, J=8.4 Hz), 5.24(1H, s), 4.97(2H, s), 3.33(4H, brs), 2.86(4H, m).
합성예 33 : 4-((6-(4-(3,4- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 피리미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6u)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 27.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.0 Hz), 8.76(1H, s), 8.52(1H, d, J=5.2 Hz), 8.31-8.25(2H, m), 7.67(1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.49(2H, m), 7.24(1H, d, J=80 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.97(2H, s), 3.50(4H, brs), 2.81(4H, brs).
합성예 34 : 4-((6-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 - 3,4-디 하이드로피리 미딘-1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6v)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 65.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=6.0 Hz), 8.51(1H, d, J=5.6 Hz), 8.31-8.27(2H, m), 7.68(1H, t, J=8.0 Hz), 7.49(1H, t, J=7.6 Hz), 7.21-7.12(2H, m), 7.09(2H, d, J=8.0 Hz), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.97(2H, s), 3.51(4H, brs), 2.81(4H, brs).
합성예 35 : 4-((6-(4-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6w)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 65.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 11.1(1H, s), 9.55(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.0 Hz), 8.58 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.35(1H, d, J=6.4 Hz), 8.28(1H, d, J=7.2 Hz), 7.83-7.68(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 5.14(1H, s), 4.84(2H, s), 3.53(4H, brs), 2.75(4H, brs).
합성예 36 : 4-((6-(4-(5- 브로모 -2- 클로로벤조일 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6x)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 57.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.33-7.27(2H, m),8.10(1H, s), 7.67(1H, t, J=7.8 Hz), 7.50-7.27(3H, m), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 5.24(1H, s), 4.96(2H, s), 3.64(4H, brs), 2.87(4H, brs).
합성예 37 : N -(4-((6-(4-(1- 아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )-일) 메틸 ) 페닐 이소퀴놀린-5- 설포네이트 (6y)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 53.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.0(1H, s), 9.42(1H, s), 8.81(1H, d, J=5.6 Hz), 8.53(1H, d, J=6.4 Hz), 8.33-8.27(2H, m), 8.01(1H, s), 7.67(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 5.23(1H, s), 4.96(2H, s), 3.65(4H, brs), 2.80(4H, brs), 2.05-1.53(15H, m).
합성예 38 : N -(4-((6-(4-(1- 아다만틸카르보닐 )피페라진-1-일)-2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2 H )- yl ) 메틸 ) 페닐 )이소퀴놀린-5- 카르복사마이드 (6z)
합성예 1 내지 6과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 43.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.45(1H, s), 8.83(1H, d, J=5.6 Hz), 8.55(1H, d, J=6.4 Hz), 8.33-8.28(2H, m), 8.03(1H, s), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 5.23(1H, s), 4.98(2H, s), 3.63(4H, brs), 2.78(4H, brs), 2.00-1.50(15H, m).
Figure 112011008191173-pat00039
우라실 유도체의 R1 위치에 치환된 페닐 또는 벤질기의 도입
화합물 R1 10 μMa 농도에서 억제율 (%Inhibition)
KN62 (양성대조군) 90.8±0.5
4b Ph 59.7±4.3
4c 2-F-Ph 13.2±9.0
4d 4-F-Ph 79.0±6.6
4e 3-CF3-Ph 69.5±1.2
4f 2-CH3-Ph 69.1±3.8
4g Benzyl 87.5±2.3
4h 4-F-Benzyl 93.4±1.8
a실험은 hP2X 7 -발현 HEK293 세포를 이용한 ethidium+ 축적분석을 통해서 수행하였다. 억제율 값(% Inhibition values)은 BzATP 만에 의한 ethidium 최대축적량에 대한 상대적인 백분율로 표현하였다. 데이터 값은 평균±표준편차값으로 나타냈으며, 모든 실험은 최소 3-6번 반복하였다.
Figure 112011008191173-pat00040
우라실 유도체의 R1 위치에 치환된 알킬 카르보닐, 모노- 혹은 폴리사이클로알킬 카르보닐기 도입
화합물 Z R1 10 μMa 농도에서 억제율(%Inhibition)
KN62 (양성대조군) 90.8±0.5
5a O H 19.5±1.1
6a O tBuCO 78.9±1.2
6b O Boc 70.5±3.5
6c O c-C6H11CO 90.2±2.5
6d O c-C6H11CH2CO 92.4±8.0
6e O 1-adamantylCO 99.5±1.6
6f O 1-adamantylmethylCO 99.0±1.8
6g O 3-Br-1-adamatnylCO 99.8±1.3
6h O (3,5-diMe)-1-adamantylCO 98.6±1.4
6i O 3-noradamantylCO 100±3
6j O 2-norbornanylCO 100±2
6k O 2-norbornanylmethylCO 100±2
a실험은 hP2X 7 -발현 HEK293 세포를 이용한 ethidium+ 축적분석을 통해서 수행하였다. 억제율 값(% Inhibition values)은 BzATP 만에 의한 ethidium 최대축적량에 대한 상대적인 백분율로 표현하였다. 데이터 값은 평균±표준편차값으로 나타냈으며, 모든 실험은 최소 3-6번 반복하였다.
Figure 112011008191173-pat00041
우라실 유도체의 R1 위치에 방향성 혹은 치환된 벤조일기 도입
화합물 Z R1 10 μMa 농도에서 억제율(%Inhibition)
KN62 (양성대조군) 90.8±0.5
4a O Fmoc 55.8±2.5
6l O PhCO 87.8±2.4
6m O PhCH2CO 85.1±0.6
6n O (2-Cl)PhCO 98.5±2.6
6o O (3-Cl)PhCO 96.8±3.3
6p O (4-F)PhCO 97.3±4.8
6q O (4-Cl)PhCO 96.3±5.2
6r O (4-Br)PhCO 99.5±4.3
6s O (3,4-diF)PhCO 98.6±2.3
6t O (2-F-4-Cl)PhCO 95.5±1.5
6u O (3,4-diCl)PhCO 97.5±1.6
6v O (3-F-4-Cl)PhCO 98.8±2.3
6w O (3-CF3-4-Cl)PhCO 102±1
6x O (2-Cl-5-Br)PhCO 99.0±2.2
a실험은 hP2X 7 -발현 HEK293 세포를 이용한 ethidium+ 축적분석을 통해서 수행하였다. 억제율 값(% Inhibition values)은 BzATP 만에 의한 ethidium 최대축적량에 대한 상대적인 백분율로 표현하였다. 데이터 값은 평균±표준편차값으로 나타냈으며, 모든 실험은 최소 3-6번 반복하였다.
Figure 112011008191173-pat00042
우라실 유도체의 Z 및 W 위치에 각각 아민기 및 설포닐기 또는 카르보닐기의 도입
화합물 Z W 10 μMa 농도에서 억제율(%Inhibition)
KN62 (양성대조군) 90.8±0.5
6y NH SO2 95.5±2.3
6z NH CO 86.5±2.4
a실험은 hP2X 7 -발현 HEK293 세포를 이용한 ethidium+ 축적분석을 통해서 수행하였다. 억제율 값(% Inhibition values)은 BzATP 만에 의한 ethidium 최대축적량에 대한 상대적인 백분율로 표현하였다. 데이터 값은 평균±표준편차값으로 나타냈으며, 모든 실험은 최소 3-6번 반복하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 우라실(uracil) 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112016125826634-pat00043

    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1-C4 알킬이고,
    R2는 수소, C1-C4 알킬, 아실(-C(O)-X, X는 알킬 또는 알콕시), 아릴, 또는 아릴 C1-C4 알킬이며,
    R3는 산소, NH 또는 C1-C4 알킬이고,
    R4는 설포닐(-S(O)2-) 또는 카르보닐(-C(O)-)이며,
    R5는 헤테로아릴이고,
    n은 1-5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 수소이고, 상기 R3는 산소 또는 NH이며, 상기 R4는 설포닐(-S(O)2-)인 것을 특징으로 하는 우라실 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 것을 특징으로 하는 우라실 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 아실(-C(O)-X, X는 알킬 또는 알콕시)에서 상기 알킬은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C5-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알킬 C1-C4 알킬, C8-C14 브릿지드(bridged) 바이사이클로알킬, C10-C16 브릿지드 트리사이클로알킬, 또는 브릿지드 C10-C16 트리사이클로알킬 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 우라실 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 우라실 유도체는 하기의 화학식 2 내지 36으로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 우라실 유도체:

    화학식 2 화학식 3
    Figure 112016125826634-pat00044
    Figure 112016125826634-pat00045



    화학식 4 화학식 5
    Figure 112016125826634-pat00046
    Figure 112016125826634-pat00047




    화학식 6 화학식 7
    Figure 112016125826634-pat00048
    Figure 112016125826634-pat00049



    화학식 8 화학식 9
    Figure 112016125826634-pat00050
    Figure 112016125826634-pat00051




    화학식 10 화학식 11
    Figure 112016125826634-pat00052
    Figure 112016125826634-pat00053



    화학식 12 화학식 13
    Figure 112016125826634-pat00054
    Figure 112016125826634-pat00055




    화학식 14 화학식 15
    Figure 112016125826634-pat00056
    Figure 112016125826634-pat00057



    화학식 16 화학식 17
    Figure 112016125826634-pat00058
    Figure 112016125826634-pat00059




    화학식 18 화학식 19
    Figure 112016125826634-pat00060
    Figure 112016125826634-pat00061



    화학식 20 화학식 21
    Figure 112016125826634-pat00062
    Figure 112016125826634-pat00063




    화학식 22 화학식 23
    Figure 112016125826634-pat00064
    Figure 112016125826634-pat00065



    화학식 24 화학식 25
    Figure 112016125826634-pat00066
    Figure 112016125826634-pat00067




    화학식 26 화학식 27
    Figure 112016125826634-pat00068
    Figure 112016125826634-pat00069



    화학식 28 화학식 29
    Figure 112016125826634-pat00070
    Figure 112016125826634-pat00071




    화학식 30 화학식 31
    Figure 112016125826634-pat00072
    Figure 112016125826634-pat00073



    화학식 32 화학식 33
    Figure 112016125826634-pat00074
    Figure 112016125826634-pat00075




    화학식 34 화학식 35
    Figure 112016125826634-pat00076
    Figure 112016125826634-pat00077


    화학식 36
    Figure 112016125826634-pat00078

  6. 제 5 항에 있어서, 상기 우라실 유도체는 상기의 화학식 10, 13 내지 21 및 24 내지 36으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 우라실 유도체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 만성 염증성 질환, 염증성 통증 또는 신경병성 통증의 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 만성 염증성 질환은 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기도 과민성 질환(airways hyper-responsiveness), 폐혈성 쇼크(septic shock), 사구체 신염, 염증성 장질환(염증), 크론병(Crohn's disease), 궤양잘록창자염(ulcerative colitis), 아테롬성 동맥경화증, 골수아구 세포성 백혈병(myoblastic leukaemia), 당뇨, 화상, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 수막염 및 정맥류로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 다발성 경화증 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 우라실 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 수막염, 골다공증 및 퇴행성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
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