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KR101730272B1 - 피롤로피리다진 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

피롤로피리다진 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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KR101730272B1
KR101730272B1 KR1020150187571A KR20150187571A KR101730272B1 KR 101730272 B1 KR101730272 B1 KR 101730272B1 KR 1020150187571 A KR1020150187571 A KR 1020150187571A KR 20150187571 A KR20150187571 A KR 20150187571A KR 101730272 B1 KR101730272 B1 KR 101730272B1
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phenyl
pyrrolo
oxo
dihydropyridine
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홍은미
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리다진 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015127642585-pat00130

상기 식에서, R1, R2 및 R3의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피롤로피리다진 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제{Protein kinase inhibitors comprising a pyrrolopyridazine derivative}
본 발명은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화시켜 단백질의 활성, 위치 및 기능을 조절하여 다양한 세포내 과정을 제어하는 효소이다. 이러한 단백질 키나제의 제어 기능 이상은 암, 면역질환, 신경질환, 대사질환 및 감염 등의 질병 기작과 밀접하게 연관되어 있다. 상기 단백질 키나제에는 Abl, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Axl, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES 등이 포함된다.
c-MET은 배아 발달과 상처의 치유에 필수적인 역할을 하는 세포막 수용체이다. HGF(hepatocyte growth factor)는 c-MET 수용체의 리간드로서, 종양의 성장, 혈관형성, 침윤 및 전이를 촉진한다(Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF, Aaronson SA: Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the Met proto-oncogene product. Science 1991, 251 (4995), 802-804).
암세포에서의 비정상적인 c-MET 활성화는 항암 치료의 예후를 악화시키는 것과 밀접하게 관계가 있으며, c-MET의 과발현 및 돌연변이가 비소세포성 폐암과 같은 여러 가지 암에서 관찰되었다. 종양의 침윤 및 전이는 암환자의 주요 사망 원인이므로 c-MET 신호전달을 저해시키는 것은 암 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
RON(Recepteur d'Origine receptor)는 c-MET 계열에 속하는 단백질 수용체로서, 간에서 분비되며 대식세포의 작용을 조절하는 혈청 단백질 macrophage-stimulating protein(MSP)의 수용체이다(Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH : Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas: generation of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2):186-197). RON의 발현은 유방암 및 대장직장암에서 비정상적으로 조절되어있으며, 특히 대장직장암의 전이와 밀접히 관련되어있다. 예를 들어, RON에 결합하는 단일클론 항체 IMC-41A10가 세포전이와 종양형성을 저해함이 보고됨에 따라, RON 저해제가 항암 및 암전이에 뛰어난 효능을 보일 수 있을 것이다.
이와 관련하여, 대한민국 특허번호 제10-0979439호에는, 피라졸 및 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체가 단백질 키나아제, 예를 들어 c-Met 등을 억제하는 효과가 있는 화합물을 기재하고 있고, 대한민국 특허번호 제10-0869393호에는 c-Met 단백질 키나제 억제 효능이 있는 피라졸-치환된 아미노헤테로아릴 화합물을 기재하고 있다.
이에 본 발명자들은 단백질 키나제 저해제로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 기재된 피롤로피리다진 유도체가 단백질 키나제의 활성을 효과적으로 억제하여 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 피롤로피리다진 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015127642585-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 할로겐이고;
R2는 인돌릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는
Figure 112015127642585-pat00002
,
Figure 112015127642585-pat00003
,
Figure 112015127642585-pat00004
, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, NH(C1-4 알킬), NH-아세틸, CO-H, CO-(C1-4 알킬), CO-몰폴리노, CO-NH2, CO-NH(C1-4 알킬), CO-N(C1-4 알킬)2, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, SO2-(C1-4 알킬), SO2-NH2, SO2-NH(C1-4 알킬) 및 SO2-N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고;
Ri는 하이드록시, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, 몰폴리노, 아미노, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Rii는 하이드록시, 또는 C1-4 알콕시이고;
Riii는 하이드록시이고;
R3은
Figure 112015127642585-pat00005
또는
Figure 112015127642585-pat00006
이고;
Ra은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고;
Rb은 수소, 또는 할로겐이고;
Rc는 수소, 또는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R2의 아릴 또는 헤테로아릴의 치환기는,
Figure 112015127642585-pat00007
(여기서, Ri는 하이드록시, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, 몰폴리노, 아미노, NHCH3, NHCH2CH3 및 N(CH3)2로 구성되는 군으로부터 선택되고),
Figure 112015127642585-pat00008
(여기서 Rii는 하이드록시, 또는 메톡시이고),
Figure 112015127642585-pat00009
(여기서, Riii는 하이드록시이고), 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, NH-아세틸, CO-H, CO-CH3, CO-몰폴리노, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, SO2-NH2, SO2-NHCH3 및 SO2-N(CH3)2으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 페닐이고,
상기 페닐은 비치환되거나 또는
Figure 112015127642585-pat00010
,
Figure 112015127642585-pat00011
,
Figure 112015127642585-pat00012
, C1-4 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, NH(C1-4 알킬), CO-H, CO-(C1-4 알킬), CO-몰폴리노, CO-NH2, CO-NH(C1-4 알킬), CO-N(C1-4 알킬)2, SO2-(C1-4 알킬), SO2-NH2, SO2-NH(C1-4 알킬) 및 SO2-N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고,
Ri는 하이드록시, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, 몰폴리노, 아미노, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rii는 하이드록시, 또는 C1-4 알콕시이고,
Riii는 하이드록시이다.
바람직하게는, R2는 피리디닐이고,
상기 피리디닐은 비치환되거나 또는
Figure 112015127642585-pat00013
, C1-4 알콕시, 할로겐, 아미노, NH-아세틸, CO-(C1-4 알킬), 몰폴리노 및 피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고,
Rii는 하이드록시이다.
바람직하게는, R2는 피라졸릴이고,
상기 피라졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, SO2-(C1-4 알킬) 또는 피페리디닐로 치환된다.
바람직하게는, R2는 인돌릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 티에닐이고,
상기 인돌릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 티에닐은 비치환된다.
바람직하게는, Ra은 수소, 메톡시, 또는 에톡시이다.
바람직하게는, Rb은 수소, 또는 플루오로이다.
바람직하게는, Rc은 수소, 또는 메틸이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
2) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-페닐피롤[1,2-b]피리다진-4-일)-옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
3) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
4) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-티아졸-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
5) 4-에톡시-N-(2-플루오로-4-((피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
6) 4-에톡시-N-(2-플루오로-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
7) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
8) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리미딘-5-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
9) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
10) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(싸이오펜-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
11) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
12) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
13) N-(4-((5-(3,4-디메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
14) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
15) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(싸이오펜-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
16) N-(4-((5-(2-클로로피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
17) N-(4-((5-(1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
18) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(1-메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
19) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-플루오로피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
20) N-(4-((5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
21) N-(4-((5-(6-아미노피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
22) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
23) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-포르밀페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
24) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
25) N-(4-((5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
26) N-(4-((5-(2-아세틸피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
27) N-(4-((5-(3-아세틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
28) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
29) N-(3-플루오로-4-((5-(3-히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
30) 4-에톡시-N-(4-((5-(3-(에틸설포닐)페일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
31) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
32) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-설파모일페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
33) N-(4-((5-(3-아세틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
34) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
35) N-(4-((5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
36) N-(4-((5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
37) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-나이트로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
38) N-(4-((5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
39) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
40) N-(3-플루오로-4-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
41) N-(4-((5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
42) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복시아마이드,
43) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
44) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(메틸카바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
45) 3-(4-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)벤질 카바메이트,
46) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
47) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
48) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
49) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리미딘-5-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
50) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-몰포린-4-카르보닐)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
51) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-몰폴리딘피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
52) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-니트로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
53) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
54) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-메톡시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
55) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
56) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
57) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
58) 4-에톡시-N-(4-((5-(2-에톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)-옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
59) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
60) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
61) N-(4-((5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
62) N-(4-((5-(2-(1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
63) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
64) N-(4-((5-(3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
65) N-(4-((5-(3-아세트아미도페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
66) N-(4-((5-(3-아미노-4-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
67) N-(4-((5-(3-아미노-5-시아노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
68) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b피리다진-4-일]옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
69) N-(4-((5-(3-카르바모일페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
70) N-(4-((5-(3-아미노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
71) N-(4-((5-(3-히드록시메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
72) N-(4-((5-(3-(메틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
73) N-(4-((5-(3-(에틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
74) N-(4-((5-(1H-인돌-6-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
75) N-(4-((5-(2-클로로-5-((다이메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
76) N-(4-((5-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
77) N-(4-((5-(3-((다이메틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
78) N-(4-((5-(3-아미노-4-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
79) N-(4-((5-(3-아미노-2-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
80) N-(3-플루오로-4-((5-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
81) N-(4-((5-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
82) N-(4-((5-(3-아미노-4-메톡시)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
83) N-(4-((5-(5-아미노-2-플루오로)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
84) N-(4-((5-(3-(메틸카르바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
85) N-(4-((5-(3-시아노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드, 또는
86) N-(4-((5-3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 아디핀산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112015127642585-pat00014
상기 반응식에서 R1, R2, 및 R3의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 반응식 1의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Cs2CO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 DMF가 바람직하다.
상기 단계 2는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 NIS(N-Iodosuccinimide)를 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 CHCl3가 바람직하다.
상기 단계 3는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 NH4Cl을 반응시켜 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Fe 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 에탄올/물을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 4는 상기 화학식 6로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Et3N 및 SOCl2 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, CH2Cl2를 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 5는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Pd(PPh3)4 및 K2CO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 디옥산를 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 용어 "단백질 키나제 관련 질환"이란, 단백질 키나제의 활성을 억제하여 예방 또는 치료가 가능한 질환을 의미하며, 구체적으로 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적 조성물은 추가적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한 담체'는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 '약제학적으로 허용가능한 부형제'는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 유형의 당 및 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
먼저, 이하 실시예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조예와 같이 제조하였다. 이하의 제조예들은 앞서 반응식 1의 화학식 7로 표시되는 화합물의 예이며, 제조하고자 하는 실시예의 구조에 상응하여 적절히 변경할 수 있다.
제조예 1) 4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
단계 1) 에틸 4- 에톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카복실레이트의 제조
Figure 112015127642585-pat00015
에틸 시아노아세테이트 70.5 mL(0.66 mol)에 트리에틸 오쏘아세테이트 249.6 mL(1.32 mmol), 아세트산 19.6 mL(0.33 mol)를 넣은 후 120℃에서 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 농축하고, DMF-DEA(N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈) 141 mL(0.55 mol)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 500 mL와 증류수 60 mL를 넣고 12시간 이상 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액과 물을 넣었다. 디클로로메탄과 메탄올 9:1 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 100 mL를 넣고 농축하였다. 이때 생성된 고체를 여과하여 화합물 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 37 g(26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 4H), 1.22 (m, 6H)
MS: 212 [M + H]+
단계 2) 에틸 4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
Figure 112015127642585-pat00016
세슘카보네이트 114 g(0.35 mol)에 N,N-디메틸포름아미드 100 mL를 넣고, 질소 기체를 충전하였다. 10분 동안 상온에서 교반시키고, 혼합물에 8-히드록시퀴놀린올 10.2 g(0.07 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 200 mL에 녹여 넣고, 요오드화구리 10 g(0.05 mol), 4-플루오로-아이오도벤젠 58.3 g(0.26 mol) 및 상기 단계 1에서 얻은 화합물 37 g(0.17 mol)을 첨가하였다. 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각한 후 에틸아세테이트를 넣고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 한 후 감압 하에 용매를 제거한 후 정제 과정 없이 하기 단계 3에서 사용하였다.
단계 3) 4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
Figure 112015127642585-pat00017
상기 단계 2의 화합물을 에탄올 200 mL에 용해시키고, 3N 염화수소 수용액 400 mL를 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산 21 g(2 단계 수율: 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 276 [M + H]-
제조예 2) 4- 에톡시 -2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
Figure 112015127642585-pat00018
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 1의 단계 2에서 4-플루오로-아이오도벤젠 대신 아이오도벤젠을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 5H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS: 260 [M + H]+
제조예 3) 1-(4- 플로오로페닐 )-4- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
단계 1) 메틸 4- 메톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
Figure 112015127642585-pat00019
에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 0.37 g(1.20 mmol)을 28% NaOMe 용액으로 처리한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 감압농축으로 용매를 제거한 후, 상기 화합물 0.26 g(77% 수율)을 얻었다.
단계 2) 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112015127642585-pat00020
상기 단계 1에서 제조한 메틸 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 0.33 g(1.18 mmol)을 에탄올 5 mL로 처리한 후 2.75 N 염산 용액 10 mL을 상온에서 적가하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 의 상기 화합물 0.16 g(52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (bs, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
MS : 264 [M + H]+
제조예 4) 4- 메톡시 -2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
Figure 112015127642585-pat00021
상기 제조예 2과 동일한 방법으로 제조하되, 제조예 2의 단계 1에서 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트 대신 제조예 2에서 사용된 에틸 4-에톡시-1-페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실레이트을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)
MS : 246 [M + H]+
제조예 5) 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
단계 1) 메틸 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레 이트의 제조
Figure 112015127642585-pat00022
메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 5 g(32.4 mmol)을 테트라히드로푸란 100 mL에 용해시키고, 4-플루오로아닐린 3.6 g(32.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 8.1 g(42.2 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 0.4 g(3.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 넣고, 10% 염화수소 수용액을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(에틸아세테이트 중 20% n-헥산)로 정제하여 미백색 고체인 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 1.8 g(22%) 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H)
MS : 248 [M + H]+
단계 2) 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산의 제조
Figure 112015127642585-pat00023
상기 단계 1에서 제조한 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 1.8 g(7.29 mmol)을 메탄올 25 mL에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 11 mL를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 1N 염화수소 수용액으로 산성화하고 여과하여 흰색 고체인 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산을 1.6 g(94%) 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz), 8.21 (dd, J = 6.8 and 2.0 Hz), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
MS : 234 [M + H]+
실시예 1) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
단계 1) 4- (2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로 [1,2-b] 피리다진의 제조
Figure 112015127642585-pat00024
피롤로[1,2-b]피리다진-4-올 3.7 g(27.6 mmol)을 디메틸포름아마이드 37 mL에 용해시키고, 세슘카보네이트 18.0 g(55.2 mmol)과 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 4.83 g(30.3 mmol)을 첨가하여 30~40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물에 염산을 첨가하여 pH 3~4로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물에 이소프로필에테르를 투입하여 현탁하고 여과하여 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[1,2-b]피리다진 6.7 g(89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.67-6.32 (m, 1H), 5.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H)
단계 2) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-5- 아이오도피롤로[1,2-b]피리다진의 제조
Figure 112015127642585-pat00025
상기 단계 1에서 제조한 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[1,2-b]피리다진 2.0 g(7.32 mmol)을 클로로포름 40 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. N-요오도석신이미드 1.81 g(8.05 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물에 물을 첨가하여 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(n-헥산 중 10% 에틸아세테이트)로 정제하여 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진 910 mg(31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.12 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.85-5.84 (m, 1H)
단계 3) 3- 플루오로 -4-((5- 아이오도피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )아닐린의 제조
Figure 112015127642585-pat00026
상기 단계 2에서 제조한 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진 2.7 g(6.76 mmol)을 메탄올/증류수 = 2/1 용액에 용해시키고, 철 1.13 g(20.3 mmol)과 암모늄클로라이드 3.62 g(67.6 mmol)을 첨가한 후 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트를 첨가하여 2시간 동안 교반한 후 셀라이트 패드를 통과하여 여액을 수득하였다. 상기 여액에 물을 첨가하여 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물에 이소프로필 에테르를 투입하여 현탁화하고 여과하여 3-플루오로-4-((5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)아닐린 2.2 g(88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H)
단계 4) 4- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-((5- 아이오도피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00027
1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산 3.94 g(0.014 mol), 디클로로메탄(50 mL)을 넣고 교반하였다. SOCl2 2.81 g(0.024 mol), DMF 2~3 방울을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물이 모두 녹으면 감압하에 농축하였다(반응 용기 A).
다른 반응 용기에 상기 단계 3에서 제조한 3-플루오로-4-((5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)아닐린 4.37 g(0.012 mol), 디클로로메탄 용매 50 mL, 트리에틸아민 4.96 mL(0.036 mol)를 넣고 0.5시간 동안 교반하였다(반응 용기 B).
반응 용기 A의 농축된 혼합물에 디클로로메탄 50 mL를 넣고 교반하고, 반응용기 B에 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물, 1N HCl을 첨가하여 중성상태로 조절한다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물에 에틸아세테이트를 첨가 생성된 고체를 여과하여, 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드 7.06 g(95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
단계 5) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00028
상기 단계 4에서 제조한 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-아이오도피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드(50 mg, 0.08 mmol)를 디옥산(2 mL)에 녹인 용액에 Pd(PPh3)4(9 mg, 0.008 mmol), (3-(히드록시메틸)페닐)보론산(18 mg, 0.12 mmol), 1M 탄산칼륨 수용액(0.16 mL, 0.16 mol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류 교반하여 혼합물을 형성하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고 유기층을 분리하여, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 상기 잔여물을 prep. TLC(CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1) 방법을 통해 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 12.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
이하 실시예 2 내지 86에서는, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 반응식 1 및 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 2) 4- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-((5- 페닐피롤[1,2-b]피리다진 -4-일)- 옥 시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00029
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 7 H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 579 [M + H]+
실시예 3) 4- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다 진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00030
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 7H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
MS : 580 [M + H]+
실시예 4) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-티아졸-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 586 [M + H]+
실시예 5) 4-에톡시-N-(2-플루오로-4-((피라진-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 581 [M + H]+
실시예 6) 4-에톡시-N-(2-플루오로-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 583 [M + H]+
실시예 7) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 580 [M + H]+
실시예 8) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리미딘-5-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 8.11 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 581 [M + H]+
실시예 9) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 610 [M + H]+
실시예 10) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(싸이오펜-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.36 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
MS : 585 [M + H]+
실시예 11) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.58 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
MS : 609 [M + H]+
실시예 12) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 597 [M + H]+
실시예 13) N-(4-((5-(3,4-디메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.37-6.35 (m, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 639 [M + H]+
실시예 14) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 597 [M + H]+
실시예 15) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(싸이오펜-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.67 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 585 [M + H]+
실시예 16) N-(4-((5-(2-클로로피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 614 [M + H]+
실시예 17) N-(4-((5-(1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 569 [M + H]+
실시예 18) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(1-메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.67 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73-5.72 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 647 [M + H]+
실시예 19) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-플루오로피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 3.6 Hz, 3H)
MS : 598 [M + H]+
실시예 20) N-(4-((5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 644 [M + H]+
실시예 21) N-(4-((5-(6-아미노피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.76-5.75 (m, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 595 [M + H]+
실시예 22) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 2 H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 652 [M + H]+
실시예 23) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-포르밀페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 607 [M + H]+
실시예 24) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 665 [M + H]+
실시예 25) N-(4-((5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 637 [M + H]+
실시예 26) N-(4-((5-(2-아세틸피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.69 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 622 [M + H]+
실시예 27) N-(4-((5-(3-아세틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
MS : 621 [M + H]+
실시예 28) N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
MS : 548 [M + H]+
실시예 29) N-(3-플루오로-4-((5-(3-히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 7H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)
MS : 565 [M + H]+
실시예 30) 4-에톡시-N-(4-((5-(3-(에틸설포닐)페일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.92-7.81 (m, 4H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74-5.73 (m, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 3.04-2.99 (q, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
MS : 671 [M + H]+
실시예 31) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.92-7.81 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29- 7.20 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75-5.74 (q, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 657 [M + H]+
실시예 32) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-설파모일페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.88-7.81 (m, 4H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m, 3H), 7.02 (t, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37-4.35 (q, 2H), 2.52 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 658 [M + H]+
실시예 33) N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드 의 제조
Figure 112015127642585-pat00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
MS : 548 [M + H]+
실시예 34) N-(4-((5-(3-아세틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
MS : 621 [M + H]+
실시예 35) N-(4-((5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.5 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37-4.35 (q, 2H), 2.52 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 672 [M + H]+
실시예 36) N-(4-((5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.91-7.81 (m, 4H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m,2H), 7.08 (t, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 686 [M + H]+
실시예 37) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-나이트로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39-4.34 (q, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 624 [M + H]+
실시예 38) N-(4-((5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.58(s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H) 7.37-7.34 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.4 (br, 2H), 4.37-4.35 (q, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 594 [M + H]+
실시예 39) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.93-7.90 (dd, 2H), 7.81 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H) 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.37-4.35 (q, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 667 [M + H]+
실시예 40) N-(3-플루오로-4-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 2H) 7.27-7.20 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.56-3.53 (m,2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 596 [M + H]+
실시예 41) N-(4-((5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
MS : 650 [M + H]+
실시예 42) N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복시아마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 4.6 Hz, 2H)
MS : 526 [M + H]+
실시예 43) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H)
MS : 637 [M + H]+
실시예 44) 4- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-((5-(3-( 메틸카바모일 )페닐) 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.84(d, J=5.2Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.2 (br, 1H), 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.58 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 636 [M + H]+
실시예 45) 3-(4- (4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)벤질 카바 메이트의 제조
Figure 112015127642585-pat00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (br, 2H), 4.38-4.35 (q, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 652 [M + H]+
실시예 46) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69-5.68 (m, 1H), 4.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
MS : 623 [M + H]+
실시예 47) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 7H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.48 (q, J = 6.4 Hz, 3H)
MS : 579 [M + H]+
실시예 48) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.77 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 3H)
MS : 591 [M + H]+
실시예 49) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리미딘-5-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 8.11 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 678 [M + H]+
실시예 50) 4- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-((5-(3- 몰포린 -4-카르보닐)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m, 7H), 6.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
MS : 692 [M + H]+
실시예 51) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-몰폴리딘피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39-4.34 (q, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
MS : 665 [M + H]+
실시예 52) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-니트로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 4H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 624 [M + H]+
실시예 53) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.6 and 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.69-7.34 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 2H), 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 594 [M + H]+
실시예 54) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-메톡시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70-7.30 (m, 9H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.27 (m, 6H)
MS : 637 [M + H]+
실시예 55) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00082
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
MS : 569 [M + H]+
실시예 56) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00083
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 636 [M + H]+
실시예 57) N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79-5.78 (m, 1H)
MS : 536 [M + H]+
실시예 58) 4-에톡시-N-(4-((5-(2-에톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)-옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 5.2 and 1.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 5.6 and 1.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS : 624 [M + H]+
실시예 59) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4 and 12.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.2 and 5.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H),6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS: 610 [M + H]+
실시예 60) N-(3- 플루오로 -4-((5- (피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드 의 제조
Figure 112015127642585-pat00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 4.10 (s, 3H)
MS: 566 [M + H]+
실시예 61) N-(4-((5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.67 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 5H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS: 608 [M + H]+
실시예 62) N-(4-((5-(2-(1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
MS: 624 [M + H]+
실시예 63) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00090
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H)
MS: 624 [M + H]+
실시예 64) N-(4-((5- (3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )-3- 플 루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H)
MS: 540 [M + H]+
실시예 65) N-(4-((5-(3-아세트아미도페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)
MS: 582 [M + H]+
실시예 66) N-(4-((5-(3-아미노-4-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00093
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H)
MS: 558 [M + H]+
실시예 67) N-(4-((5- (3-아미노-5-시아노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00094
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)
MS: 565 [M + H]+
실시예 68) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b피리다진-4-일]옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)
MS: 589 [M + H]+
실시예 69) N-(4-((5- (3-카르바모일페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)
MS: 568 [M + H]+
실시예 70) N-(4-((5- (3-아미노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39-1.32 (m, 4H)
MS: 554 [M + H]+
실시예 71) N-(4-((5-(3-히드록시메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H)
MS: 555 [M + H]+
실시예 72) N-(4-((5-(3-(메틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)
MS: 554 [M + H]+
실시예 73) N-(4-((5- (3-(에틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥 시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 5H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.21 (t, J = 2.4, 3H)
MS: 568 [M + H]+
실시예 74) N-(4-((5- (1H-인돌-6-일)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84(s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H)
MS: 564 [M + H]+
실시예 75) N-(4-((5-(2-클로로-5-((다이메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 12 Hz, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.89 (t, 2H), 4.60 (t, 2H)
MS: 616 [M + H]+
실시예 76) N-(4-((5-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 12 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.2 Hz 1H), 3.58 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H)
MS: 600 [M + H]+
실시예 77) N-(4-((5-(3-((다이메틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.90-6.91 (m, 1H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.75 (t, 2H), 1.63 (t, 2H)
MS: 600 [M + H]+
실시예 78) N-(4-((5-(3-아미노-4-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16-6.99 (m, 6H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H)
MS: 554 [M + H]+
실시예 79) N-(4-((5-(3-아미노-2-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H)
MS: 554 [M + H]+
실시예 80) N-(3-플루오로-4-((5-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz and 12.4 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.07 (q, 3H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.77-1.96 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.59-1.63 (m, 2H)
MS: 568 [M + H]+
실시예 81) N-(4-((5-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4 Hz and 12.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 1H)
MS: 582 [M + H]+
실시예 82) N-(4-((5-(3-아미노-4-메톡시)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16-6.99 (m, 6H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H)
MS: 570 [M + H]+
실시예 83) N-(4-((5-(5-아미노-2-플루오로)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00110
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 1H), 5.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
MS: 558 [M + H]+
실시예 84) N-(4-((5- (3-(메틸카르바모일)페닐)피롤로 [1,2-b] 피리다진 -4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H)
MS: 582 [M + H]+
실시예 85) N-(4-((5- (3-시아노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진 -4-일) 옥시 )-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 제조
Figure 112015127642585-pat00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)
MS: 564 [M + H]+
실시예 86) N-(4-((5-3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112015127642585-pat00113
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H)
MS: 564 [M + H]+
실험예 ) c-MET 활성 억제 분석 (ADP- Glo ™ kinase assay)
본 발명에 따른 화합물의 c-MET 억제 효능을 아래와 같이 확인하였다.
구체적으로, 2 ng/uL의 c-MET 효소의 기질로 작용하는 250 uM G4Y1 펩티드, 50 uM ATP를 반응 버퍼(40 mM Tris-HCl(pH 7.5), 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL bovine serum albumin, 50 uM DTT) 내에서 효소 반응을 수행하였다. 상기 실시예에서 제조된 화합물 및 비교예를 다양한 농도로 처리하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, ADP-Glo™ Reagent 및 Kinase detection reagent를 순차적으로 추가하고 실온에서 각각 40분 및 30분간 반응시켰다.
이후 Wallaac Victor 2TM(PerkinElmer life sciences, 1420-042)를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 측정한 RLU값으로 데이터를 분석하여 c-MET 억제제의 활성을 검증하였다. 화합물을 처리하지 않은 시료의 RLU 값을 100% 대조군으로 하고, 시험하고자 하는 농도의 화합물을 처리한 시료에서 c-MET 효소의 잔류 활성의 %로서 c-MET 억제제의 활성을 평가하였다. 대조군 대비 50% c-MET 효소 활성 억제가 일어나는 화합물의 농도를 c-MET 억제제의 IC50 값(nM)으로 결정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 c-Met IC50 실시예 번호 c-Met IC50
7 A 70 A
23 A 73 A
29 A 75 A
43 A 76 A
46 A 77 A
47 A 78 A
49 A 79 A
50 A 80 A
53 A 81 A
56 A 82 A
63 A 83 A
67 A 85 A
A: < 40 nM, B: 40 ~ 100 nM, C: 100 ~ 500 nM, D: > 500 nM
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 c-MET 활성억제 효능이 우수하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 건선, 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016129254611-pat00114

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 페닐 또는 비치환된 피리디닐이고;
    상기 페닐은
    Figure 112016129254611-pat00115
    ,
    Figure 112016129254611-pat00116
    ,
    Figure 112016129254611-pat00117
    , C1-4 알콕시, 아미노, NH(C1-4 알킬), CO-H, CO-(C1-4 알킬), CO-몰폴리노, CO-NH2, CO-NH(C1-4 알킬), CO-N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고;
    Ri는 하이드록시, 몰폴리노, 아미노, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Rii는 하이드록시 또는 C1-4 알콕시이고;
    Riii는 하이드록시이고;
    R3은
    Figure 112016129254611-pat00119
    이고;
    Ra은 수소 또는 C1-4 알콕시이고;
    Rb은 할로겐이고;
    Rc는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 비치환된 피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소, 메톡시, 또는 에톡시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    Rb가 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    1) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    2) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-페닐피롤[1,2-b]피리다진-4-일)-옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    3) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-3-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    7) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    11) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    13) N-(4-((5-(3,4-디메톡시페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    23) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-포르밀페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    27) N-(4-((5-(3-아세틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    29) N-(3-플루오로-4-((5-(3-히드록시메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    34) N-(4-((5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    38) N-(4-((5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    41) N-(4-((5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    43) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    44) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(메틸카바모일)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드,
    46) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    47) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    49) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(피리미딘-5-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    50) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-몰포린-4-카르보닐)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
    53) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드,
    54) 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-메톡시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    56) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    57) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드, 및
    60) N-(3-플루오로-4-((5-(피리딘-4-일)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사마이드,
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 건선, 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016129254611-pat00124

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 페닐이고;
    상기 페닐은
    Figure 112016129254611-pat00125
    , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, NH(C1-4 알킬)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고;
    Ri는 하이드록시, 시아노, 아미노, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3은
    Figure 112016129254611-pat00127
    이고;
    Rb은 할로겐이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 암, 건선, 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서,
    Rb가 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 암, 건선, 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서,
    55) N-(3-플루오로-4-((5-(3-(1-히드록시에틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    63) N-(4-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    64) N-(4-((5-(3-아미노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    66) N-(4-((5-(3-아미노-4-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    67) N-(4-((5-(3-아미노-5-시아노페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    70) N-(4-((5-(3-아미노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    71) N-(4-((5-(3-히드록시메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    72) N-(4-((5-(3-(메틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    73) N-(4-((5-(3-(에틸아미노)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드,
    75) N-(4-((5-(2-클로로-5-((다이메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    76) N-(4-((5-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    77) N-(4-((5-(3-((다이메틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    78) N-(4-((5-(3-아미노-4-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    79) N-(4-((5-(3-아미노-2-메틸)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    80) N-(3-플루오로-4-((5-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    81) N-(4-((5-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    82) N-(4-((5-(3-아미노-4-메톡시)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드,
    83) N-(4-((5-(5-아미노-2-플루오로)-5-플루오로페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)싸이클로프로판-1,1-다이카복사마이드, 및
    85) N-(4-((5-(3-시아노메틸페닐)피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 암, 건선, 또는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
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