KR101712862B1 - Porous polymer micro-beads, method for preparing thereof, and bio materials using the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고분자 입자의 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 상기 고분자 입자의 표면과 내부의 다공성 구조는 다수의 낙엽들이 적층된 형태를 가지며, 상기 표면과 내부의 다공들은 서로 연결된 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 고분자 미세 입자와 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재에 관한 것이다.
본 발명의 다공성고분자 미세입자는 독성 유기용매를 사용하지 않아 바이오 소재로써 인체에 무해하며 제조 공정이 매우 단순하다는 장점이 있다. 또한, 본 발명의 방법에 따르면, 다공 형성을 위한 어떠한 첨가제 및 표면 개질법의 사용 없이도 다공성고분자 미세입자의 제조가 가능하다. 본 발명의 다공성고분자 재료에 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 고분자 자체의 독특한 쌓인 낙엽 형태의 다공구조만으로 탑재된 생리활성인자의 서방형 방출이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 다공성고분자 미세입자는 생리활성인자의 서방형 방출을 필요로 하는 다양한 바이오 분야의 생분해성 지지체로 응용될 수 있다.The present invention relates to a polymer particle having a porous structure on the surface and inside of the polymer particle, wherein the porous structure on the surface and inside of the polymer particle has a laminated structure of a plurality of leaves, The present invention relates to a porous polymer microparticle, a method for producing the same, and a biomaterial using the same.
The porous polymer microparticles of the present invention are advantageous in that they are harmless to the human body as a biomaterial because the toxic organic solvent is not used and the manufacturing process is very simple. Further, according to the method of the present invention, it is possible to produce porous polymeric microparticles without using any additive for surface formation and surface modification. It is possible to release sustained release of the physiologically active factor loaded on the porous polymeric material of the present invention only by the porous structure of the leaves, which is uniquely stacked with the polymer itself, without using the additives and the surface modification method. Therefore, the porous polymer microparticles according to the present invention can be applied as biodegradable scaffolds in various biotechnological fields requiring sustained release of physiologically active factors.
Description
본 발명은 다공성 고분자 미세입자, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재에 관한 것으로서, 상세하게는 고분자 입자 표면과 내부에서 독특한 구조를 가지는 다공성 고분자 미세 입자를 간단하게 제조할 수 있는 방법과, 이를 이용한 다양한 바이오 소재에 관한 것이다.The present invention relates to a porous polymer microparticle, a method for producing the same, and a biomaterial using the same. More particularly, the present invention relates to a method for easily preparing porous polymer microparticles having a unique structure on the surface and inside of a polymer particle, And various bio materials.
인간의 삶을 풍족하게 유지하기 위해서 절대적으로 필요한 것이 건강한 신체일 것이다. 골 및 신경을 포함하는 다양한 조직 및 장기 등의 손상은 이러한 인간의 삶의 질을 떨어뜨리는 원인 중 하나이다. 이러한 조직 및 장기를 재건하기 위해서는 임상의학적 방법 외의 조직공학을 이용하는 방법이 최근 대두되고 있다. It would be a healthy body that is absolutely necessary to keep human life abundant. Damage to various tissues and organs, including bone and nerves, is one of the causes of these poor quality of life. In order to reconstruct these tissues and organs, a method of using tissue engineering other than a clinical medical method is recently emerged.
조직공학은 1990년대 초에 생명과학과 공학의 기본 개념, 기술을 통합 응용하여 생체조직 구조와 기능을 이해하고 손상된 조직이나 장기를 재생 또는 대체하는데 그 목적이 있다. 조직공학의 태동은 조직 및 장기의 재생 관련 분야 연구를 급진전시킬 수 있는 촉망 받는 기술로 현재까지 활발히 연구되고 있다.Tissue engineering aims to understand the structure and function of living organisms by integrating the basic concepts and technologies of life sciences and engineering in the early 1990s and to regenerate or replace damaged tissues or organs. The emergence of tissue engineering has been actively researched as a promising technology that can rapidly advance research on tissue and organ regeneration related fields.
조직공학의 기본적인 세가지 요소인 지지체, 세포, 생리활성인자를 이용하여 손상된 조직을 재생시킨다. 하지만 최근에는 in situ 조직재생 기법으로 세포의 사용 없이 지지체와 생리활성인자만으로 체내의 줄기세포나 전구세포의 이동, 증식, 분화 등을 조절하여 효과적으로 조직재생을 유도할 수 있다. 이러한 in situ 조직재생을 효과적으로 진행하기 위해서는 생리활성인자의 전달은 원하는 장소에서 적절한 시간 동안 적정 농도로 방출되어야 한다.It regenerates damaged tissue using three basic elements of tissue engineering: supports, cells, and physiologically active factors. Recently, however, in situ tissue regeneration technique can regenerate tissue regeneration by regulating the migration, proliferation, and differentiation of stem cells or progenitor cells in the body using only the support and physiologically active factors without the use of cells. In order to effectively regenerate such in situ tissue regeneration, the delivery of the physiologically active factor should be released at an appropriate concentration for a suitable time at a desired place.
지지체는 현재까지 많은 재료들이 연구되어 왔고, 그 중 인체에 주로 쓰이는 생분해성 고분자는 체내에서 분해가 길지 않고 독성 및 생체적합성을 나타내는 재료로 조직공학에서 널리 사용되고 있다. 최근 조직공학에서 사용되는 생분해성 고분자는 대부분 생분해성, 생체적합성, 생체안정성을 만족하는 재료를 사용하여 조직재생의 효율을 높이고 있다. Biodegradable polymers, which are mainly used in the human body, have been widely used in tissue engineering since they do not decompose in the body and exhibit toxicity and biocompatibility. Recently, most biodegradable polymers used in tissue engineering are improving the efficiency of tissue regeneration by using biodegradable, biocompatible, and biostable materials.
조직공학에서 사용되는 고분자 지지체는 대부분 다공성이 주로 이루고 있는데 이러한 다공성은 영양액의 공급 및 배출, 생리활성인자의 방출, 세포의 점착 등에 큰 영향을 미치게 된다. 이러한 다공성 고분자 지지체를 제조하는 방법에는 염침출법(solvent-castingparticulate leaching), 염발포법(gas foaming/salt leaching), fibermeshes/fiber bonding법, 상분리법(phase separation) 등이 사용되고 있지만, 상기제조법들로 만들어지는 지지체는 염결정 및 잔류용매침출의 잔류문제, 단순하지 않은 제조 방법 등의 문제가 있다.Most of the polymer scaffolds used in tissue engineering are mostly porous. Such porosity has a great influence on supply and discharge of nutrients, release of physiologically active factors, and adhesion of cells. Methods for preparing such a porous polymer scaffold include solvent-casting component leaching, gas foaming / salt leaching, fiber meshes / fiber bonding, phase separation, etc. However, , There are problems such as a residual problem of salt crystals and residual solvent leaching, a non-simple manufacturing method, and the like.
생리활성인자는 성장인자 (growth factor), 사이토카인 (cytokine), 호르몬 (hormone)등으로 구성되며체내 환경 조절을 통하여 화학적, 생물학적 신호나 자극을 전달해 주어 조직의 기능을 수행하게 한다. 이러한 생리활성인자는 체내에서 활성을 잃거나 효소에 의해 쉽게 분해되기 쉽고, 또한 상온에서 짧은 반감기로 인하여 변성이나 분해가 일어나기 때문에 생리활성인자를 다루거나 목표지점까지 도달시키는 것이 어렵다.The physiologically active factor is composed of growth factor, cytokine, hormone and the like, and it controls the environment of the body and transmits chemical and biological signals or stimuli to perform the function of the tissue. Such physiologically active factors are liable to lose activity in the body or to be easily decomposed by enzymes, and since they are denatured or decomposed due to a short half-life at room temperature, it is difficult to treat physiologically active factors or reach a target site.
기존 생리활성인자의 서방형 전달방법으로는 표면개질을 통한 공유결합방법 (covalent immobilization)과 헤파린을 첨가제로 이용한 고정방법 (heparin intermediated immobilization) 등이 있다. 전자의 방법은 EDC/NHS를 지지체 표면에 생리활성인자를 공유결합으로 결합시킨 뒤 생리활성인자를 EDC/NHS 사슬과 결합하는 방법이고, 후자의 방법은 헤파린을 사용하여 지지체와 생리활성인자를 잡아주는 매개체를 이용한 방법이다. 하지만 이러한 기술들은 복잡하고 독성 용매를 쓰게 되어 임상학적으로 사용할 수 없다는 단점이 존재한다.The sustained delivery of conventional bioactive factors includes covalent immobilization through surface modification and heparin-mediated immobilization using heparin as an additive. The former method binds EDC / NHS to the surface of the supporter with a covalent bond of a physiologically active factor and then binds the physiologically active agent to the EDC / NHS chain. The latter method uses heparin to capture the supporter and the biologically active factor It is a method using a medium. However, these techniques have the disadvantage that they are complex and toxic solvents and can not be used clinically.
생리활성인자의 서방형 방출을 위해서 본 연구에서 개발한 방법에서는 단순히 생리활성인자를 고분자 지지체 내에 탑재시킨 뒤 다공성 고분자 지지체의 독특한 다공구조만으로 생리활성인자의 서방형 방출을 유도한다.For the sustained release of physiologically active factors, the method developed in this study merely incorporates physiologically active factors into the polymer scaffold and induces the sustained release of the physiologically active factors with a unique porous structure of the porous polymer scaffold.
이에 본 발명은 종래 조직공학에 이용되는 생체고분자 재료들이 가지는 문제들을 해결하고, 그 한계들을 극복하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 단순한 공정으로 다공성 고분자 미세입자를 제조하고 생리활성인자를 탑재시키기 위하여 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 미세입자 자체의 독특한 구조만으로 생리활성인자의 서방형 방출을 유도할 수 있는 다공성 고분자 미세입자를 제공하는 데 있다.Accordingly, the present invention solves the problems of conventional biomolecular materials used in tissue engineering and overcomes the limitations. It is an object of the present invention to provide a method for manufacturing porous polymer microparticles and to incorporate physiologically active factors It is an object of the present invention to provide a porous polymer microparticle capable of inducing sustained release of a physiologically active factor with a unique structure of the fine particle itself without using any additive or surface modification method.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 다공성 고분자 미세입자의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the porous polymer microparticles.
추가적으로 본 발명의 목적은 상기 다공성 고분자 미세입자를 이용한 다양한 바이오 소재를 제공하는 데도 있다.It is a further object of the present invention to provide a variety of bio materials using the porous polymer microparticles.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 고분자 미세입자는 고분자 입자의 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 상기 고분자 입자의 표면과 내부의 다공성 구조는 다수의 낙엽들이 적층된 형태를 가지며, 상기 표면과 내부의 다공들은 서로 연결된 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.The porous polymer microparticles according to an embodiment of the present invention have a porous structure over the entire surface and the interior of the polymer particle, and the porous structure on the surface and inside of the polymer particle has a laminated structure of a plurality of leaves, And the inner pores have a structure connected to each other.
상기 고분자 미세 입자의 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛인 것일 수 있다.The polymer microparticles may have an average particle size of 10 to 3,000 탆.
상기 고분자 미세 입자의 표면과 내부에 포함된 다공들의 평균 입경은 0.1 ~ 10 ㎛인 것이 바람직하다.The average particle diameter of the pores contained in the surface and inside of the polymer fine particles is preferably 0.1 to 10 탆.
상기 고분자는 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리락틱산 [poly(lactic acid)], 폴리글리콜산 [poly(glycolicacid)], 폴리안하이드라이드 (polyanhydrides), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 [poly(lactic acid-co-glycolic acid)], 폴리하이드로시부티레이트 ([poly(β-hydroxybutyrate)]와 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체 (polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvalericacid), 폴리(γ-에틸글루타메이트) [poly(γ-ethyl glutamate)], 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 (polyethylene oxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic acid), 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 (polyethylene oxide-polycaprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.The polymer may be selected from the group consisting of poly (ε-caprolactone), polydioxanone, poly (lactic acid), poly (glycolicacid), polyanhydrides ), Poly (lactic acid-co-glycolic acid), poly (beta-hydroxybutyrate) and polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid copolymer polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvaleric acid, poly (γ-ethyl glutamate), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer (polyethyleneoxidepolylactic acid -co-glycolic acid, polyethylene oxide-polycaprolactone, and the like.
상기 다공성 고분자 미세 입자는 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.The porous polymer microparticles may further include a hydrophilic polymer.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
The hydrophilic polymer may be at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, Oxide-polydioxanone copolymers, and copolymers thereof. ≪ tb >< TABLE >
또한, 본 발명은 고분자 입자의 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 상기 고분자 입자의 표면과 내부의 다공성 구조는 다수의 낙엽들이 적층된 형태를 가지며, 상기 표면과 내부의 다공들은 서로 연결된 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 고분자 미세 입자를 이용한 바이오 소재를 제공한다. In addition, the present invention has a porous structure on the surface and inside of the polymer particle, and the porous structure on the surface and inside of the polymer particle has a laminated structure of a plurality of leaves, The present invention provides a biomaterial using the porous polymer microparticles.
상기 다공성 고분자 미세 입자에는 생리활성인자가 탑재될 수 있으며, 상기 탑재된 생리활성인자는 상기 다공성 고분자 미세 입자로부터 서방형 방출되는 것을 특징으로 한다.The porous polymer microparticles may be loaded with physiological activity factors, and the loaded physiologically active factors may be released from the porous polymer microparticles in a sustained manner.
상기 생리활성인자는 상기 다공성 고분자 미세 입자 표면과 내부의 다공들에 탑재되는 것일 수 있다. The physiologically active factor may be mounted on the surface of the porous polymer microparticles and the pores inside.
상기 생리활성인자의 서방형 방출은 상기 다공성 고분자 미세 입자 내부의 다공들에 탑재된 생리활성인자가 다수의 낙엽들이 적층된 형태의 다공 구조를 통과하면서 상기 생리활성인자가 상기 다공 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 이루어지는 것일 수 있다.The sustained-release of the physiologically active factor is carried out by allowing physiologically active factors loaded on the pores inside the porous polymer microparticles to pass through a porous structure in which a plurality of leaves are laminated and the physiologically active factor is desorbed / adsorbed on the porous structure This can be done by repeating.
상기 생리활성인자는 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질;Wherein the physiologically active factor is at least one peptide / protein selected from the group consisting of cytokines, hormones, insulin, and antibodies;
fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자;(TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factors (EGFs), fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor ), insulin-like growth factor (IGF), and platelet-derived growth factor (PDGF);
유전자; gene;
및 백신 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.And a vaccine.
상기 바이오 소재는 주사주입 백신치료제, 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.The bio-material may be at least one selected from the group consisting of injectable injection vaccine, injectable implant, filler for urinary incontinence, filling material for vaginal incontinence treatment, filling material for vocal cord reconstruction, bone filler, and tissue engineering support.
또한, 본 발명은 고분자 용액을 제조하는 단계, 상기 고분자 용액을 냉각시키는 단계, 및 상기 냉각된 고분자 용액으로부터 용매를 제거하여 다공성 고분자 미세 입자를 제조하는 단계를 포함하는 다공성 고분자 미세 입자의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing porous polymer microparticles, comprising the steps of: preparing a polymer solution; cooling the polymer solution; and removing the solvent from the cooled polymer solution to prepare porous polymer microparticles to provide.
상기 고분자 용액의 농도는 1 내지 50중량%인 것이 바람직하다.The concentration of the polymer solution is preferably 1 to 50% by weight.
상기 고분자 용액은 1 내지 50중량%의 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.The polymer solution may further comprise 1 to 50% by weight of a hydrophilic polymer.
상기 고분자 용액의 냉각은 40℃ 내지 -80℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.The cooling of the polymer solution is preferably performed at a temperature of 40 ° C to -80 ° C.
본 발명에서는 표면과 내부 전체에 걸쳐서 쌓인 낙엽 형태의 다공성 구조를 가지는 독특한 구조의 다공성 고분자 미세입자를 제조하였다.In the present invention, a porous polymer microparticle having a unique structure having a porous structure of a leaf-like structure stacked on the entire surface and inside thereof was prepared.
본 발명에서는 상기 다공성 고분자 미세입자를 독성 유기용매를 사용하지 않으며, 매우 단순한 공정으로 제조할 수 있고, 그 표면에 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고도 고분자 재료 자체의 독특한 내부의 구조만으로 탑재된 생리활성인자의 서방형 방출이 가능한 효과를 가진다.In the present invention, the porous polymer microparticles can be prepared by a very simple process without using a toxic organic solvent, and the surface of the porous polymer microparticles can be prepared by using a unique internal structure of the polymer material itself It has an effect capable of sustained release of the active factor.
따라서, 본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 다공성 고분자 미세입자의 표면 다공 크기에 따라서 생리활성인자의 서방형 방출을 필요로 하는 다양한 바이오 분야의 재료로 응용될 수 있다.Therefore, the porous polymer microparticles according to the present invention can be applied to various bio-materials that require sustained release of physiologically active factors depending on the surface porosity of the porous polymer microparticles.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 다공성 고분자 미세입자 표면과 단면의 주사전자현미경 사진이고,
도 2는 비교예 1에 따라 제조된 구형 입자 표면과 단면의 주사전자현미경 사진이고,
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 고분자 미세입자 제조 방법의 모식도이며,
도 4는 실시예 2에 따라 탑재된 생리활성인자의 누적 방출거동 그래프이다.
1 is a scanning electron microscope (SEM) image of the surface and cross section of porous polymer microparticles prepared according to Example 1. Fig.
2 is a scanning electron microscope photograph of spherical particle surface and cross section prepared according to Comparative Example 1,
FIG. 3 is a schematic view of a method for producing porous polymer microparticles according to an embodiment of the present invention,
FIG. 4 is a graph showing the cumulative release behavior of physiologically active factors loaded according to Example 2. FIG.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. As used herein, the singular forms "a," "an," and "the" include singular forms unless the context clearly dictates otherwise. Also, " comprise "and / or" comprising "when used herein should be interpreted as specifying the presence of stated shapes, numbers, steps, operations, elements, elements, and / And does not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, operations, elements, elements, and / or groups.
본 발명은 다공성 고분자 미세 입자, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 바이오 소재에 관한 것이다.The present invention relates to porous polymer microparticles, a method for producing the same, and a biomaterial using the same.
본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 다음 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 고분자 입자의 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며, 상기 고분자 입자의 표면과 내부의 다공성 구조는 다수의 낙엽들이 적층된(쌓인) 형태를 가지며, 상기 표면과 내부의 다공들은 서로 연결된 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.1, the porous polymer microparticles according to the present invention have a porous structure on the surface and inside of the polymer particle, and the porous structure on the surface and inside of the polymer particle includes a plurality of leaves (Stacked) shape, and the surface and the inner pores have a structure connected to each other.
본 발명의 명세서 전반에 사용된 '다수의 낙엽들이 적층된(쌓인) 형태를 가지는 다공성 구조를 가지는 고분자 미세입자'의 의미는 본 발명에 따른 고분자 미세입자의 표면과 내부(단면)를 포함하는 고분자 미세입자 전체의 구조에서 다수의 다공(기공)이 형성되어 있는 구조이면서, 상기 다공 구조의 형태가 다수의 낙엽들이 적층되어 쌓여있는 형태를 가지는 것을 포함하는 것이다.The term " polymer fine particle having a porous structure having a plurality of laminated leaves (stacked) " used in the specification of the present invention means a polymer containing the surface of the polymer fine particle according to the present invention and the inside (Pores) are formed in the structure of the whole fine particles, and the porous structure has a form in which a plurality of leaves are stacked and piled up.
또한, 본 발명의 명세서 전반에 사용된 '바이오 소재'란 인체 이식재료 및 인체의 질병을 진단, 치료하기 위한 수단으로 개발되는 재료로서 생체조직, 혈액, 체액 등과 접촉 시 생체 거부반응이나 독성반응 등을 나타내지 않는, 즉 생체적합성 (biocompatibility)을 갖는 물질을 포함하는 의미이다.The term 'bio material' used throughout the specification of the present invention is a material developed as a means for diagnosing and treating diseases of the human body and the human body. It is a bio-material when it comes into contact with biological tissue, blood, That is, a substance having biocompatibility.
또한, 본 발명에 따른 '고분자 미세 입자' 라는 의미는 고분자 입자의 크기가 마이크로미터 단위, 바람직하기로는 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛의 범위를 가지는 것을 포함한다. 상기 다공성 고분자 미세입자의 평균 입경을 가질 때, 표면에 세포의 표면 점착, 체액의 확산/신생 골의 성장 유도 및 주사주입 용이성 측면에서 바람직하기 때문이다.The term 'polymer fine particle' according to the present invention means that the size of the polymer particle is in the range of micrometers, and preferably the average particle diameter is in the range of 10 to 3,000 μm. When the average particle size of the porous polymer microparticles is increased, it is preferable from the viewpoints of surface adhesion of cells on the surface, diffusion of body fluids / induction of growth of new bone, and ease of injection.
또한, 본 발명의 "기공", "다공", "공극" 등은 동등 유사한 의미로 사용된 것으로, 본 발명의 고분자 입자에 포함된 포어(pore)를 의미하는 것임은 이 분야의 통상의 기술자들에게 자명하다.It is to be understood that the term "pores", "pores", "voids", etc. of the present invention are used in an equivalent sense and refer to pores included in the polymer particles of the present invention, To be clear to.
이러한 본 발명에 따른 다공성 고분자 미세 입자의 표면과 내부에 포함된 다공들의 평균 입경은 0.1 ~ 10 ㎛을 가지는 것일 수 있다.
The average particle diameter of the pores contained in the surface and inside of the porous polymer micropowder according to the present invention may be 0.1 to 10 μm.
본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 자체의 독특한 구조로 인해, 다양한 인자를 탑재시켜 바이오 소재로 사용할 수 있다. 이 경우, 다공성 고분자 미세입자 내부층에 형성된 무수한 다공 구조는 상기 탑재된 다양한 인자(예를 들어, 생리활성인자 등)의 서방형 방출 측면에서 바람직하다.The porous polymer microparticle according to the present invention can be used as a bio material by mounting various factors due to its unique structure. In this case, the innumerable porous structure formed in the inner layer of the porous polymer microparticles is preferable in terms of the sustained-release of various factors (for example, physiologically active factors) mounted thereon.
본 발명에 따른 다공성 고분자 재료는 폴리카프로락톤 [poly(ε-caprolactone)], 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리락틱산 [poly(lactic acid)], 폴리글리콜산 [poly(glycolicacid)], 폴리안하이드라이드 (polyanhydrides), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 [poly(lactic acid-co-glycolic acid)], 폴리하이드로시부티레이트 ([poly(β-hydroxybutyrate)]와 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체 (polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvalericacid), 폴리(γ-에틸글루타메이트) [poly(γ-ethyl glutamate)], 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 (polyethylene oxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic acid), 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 (polyethylene oxide-polycaprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 생분해성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 생분해성 고분자 중에서 폴리카프로락톤이 가장 바람직하게 사용될 수 있다.The porous polymeric material according to the present invention may be selected from the group consisting of poly (ε-caprolactone), polydioxanone, poly (lactic acid), poly (glycolicacid) Polyanhydrides, poly (lactic acid-co-glycolic acid), poly (beta-hydroxybutyrate) and polyhydroxybutyric acid-hydroxy Polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvaleric acid, poly (γ-ethyl glutamate), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycol And at least one biodegradable polymer selected from the group consisting of polyethylene oxide-polycaprolactone, polyethyleneoxide-poly-co-glycolic acid, and polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer. Can be, but not limited to, the biodegradable polymer is a polycaprolactone may be used in the most preferable.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 다공성 고분자 미세입자의 제조시, 생리활성인자의 다공성 고분자 미세입자 내로의 도입 용이성을 향상시키기 위해 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.According to another embodiment of the present invention, a hydrophilic polymer may be further added to improve the ease of introduction of the physiologically active factor into the porous polymer microparticles in the production of the porous polymer microparticles.
이러한 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 친수성을 가지는 것이면 이에 한정되지 않고 다른 재료들을 사용해도 무방하다.The hydrophilic polymer may be a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, a polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, a polyethylene oxide-glycolic acid copolymer, a polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer, a polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, Polyethylene oxide-polydioxanone copolymer, and copolymer thereof. However, it is not limited to this, and other materials may be used as long as they have hydrophilicity.
상기 친수성 고분자는 전체 고분자 중 0.1 ~ 50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.The hydrophilic polymer is preferably contained in an amount of 0.1 to 50% by weight of the whole polymer.
본 발명에 따른 상기 다공성 고분자로 제조한 미세입자의 평균입경이 10 ~ 3,000 ㎛ 인 것이 바람직하다. 이는 상기 다공성 고분자 미세입자 표면에 세포의 표면 점착, 체액의 확산/신생 골의 성장 유도 및 주사주입 용이성 측면에서 바람직하기 때문이다.
The average particle size of the fine particles made of the porous polymer according to the present invention is preferably 10 to 3,000 탆. This is because the surface of the porous polymer microparticles is preferable in terms of the surface adhesion of the cells, the diffusion of body fluids / induction of growth of new bone, and the ease of injection.
이하에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 고분자 미세입자의 제조방법을 설명한다.Hereinafter, a method for producing porous polymer microparticles according to an embodiment of the present invention will be described.
본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 다음 도 3에서 모식한 바와 같이, 고분자 용액을 제조하는 단계, 상기 고분자 용액을 냉각시키는 단계, 및 상기 냉각된 고분자 용액으로부터 용매를 제거하여 다공성 고분자 미세 입자를 제조하는 단계를 포함한다.The porous polymer microparticles according to the present invention may be prepared by preparing a polymer solution, cooling the polymer solution, and removing the solvent from the cooled polymer solution to form porous polymer microparticles .
먼저, 고분자 재료를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 제조한다. 고분자 용액 제조 시에는 테트라글리콜(tetraglycol), 1-메틸-2-피롤리디논(1-methyl-2-Pyrrolidinone (NMP)), 트리아세틴(triacetin) 및 벤질알콜(benzyl alcohol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 각 고분자의 녹는점을 유지하는 조건에서 상기 용매에 용해시키는 것이 바람직하다.First, a polymer solution is prepared by dissolving a polymer material in a solvent. In the preparation of the polymer solution, at least one selected from the group consisting of tetraglycol, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), triacetin and benzyl alcohol It is preferable to use at least one solvent. It is also preferable to dissolve the polymer in the solvent under the condition that the melting point of each polymer used is maintained.
본 발명에서는 종래와 같이 독성 유기용매를 사용하지 않고, 인체에 무해한 용매를 사용하여도 다공성 고분자 미세입자의 제조가 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 고분자 용액으로부터 제조된 다공성 고분자 미세입자는 다양한 생리활성인자을 탑재시켜, 상기 탑재된 생리활성인자의 서방형 방출을 필요로 하는 바이오 소재에 응용할 수 있어 바람직하다.In the present invention, it is possible to produce porous polymer microparticles even when a toxic organic solvent is not used and a harmless solvent is used. Therefore, the porous polymer microparticles prepared from the polymer solution according to the present invention can be applied to a biomaterial requiring various types of physiologically active factors to be loaded and releasing of the loaded physiologically active factor.
본 발명에 따른 고분자 용액의 농도는 1 내지 50중량%, 바람직하기로는 10 내지 20중량%인 것이 다공성 고분자 미세입자의 제조에 바람직하며, 상기 고분자용액이 1중량% 미만이면 고분자 미세입자가 형성되지 않거나 물성이 약해지는 문제가 있으며, 50중량%를 초과하는 경우에는 용액의 점도가 높아 용해시키거나 취급이 용이하지 않은 어려움이 있다.The concentration of the polymer solution according to the present invention is preferably from 1 to 50% by weight, more preferably from 10 to 20% by weight, in the preparation of the porous polymer microparticles. If the polymer solution is less than 1% by weight, There is a problem that the viscosity of the solution is low or that the physical properties are weak. When it exceeds 50% by weight, the viscosity of the solution is high and it is difficult to dissolve or to handle.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 다공성 고분자 미세입자 내로의 도입 용이성을 향상시키기 위해 상기 고분자 용액에 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the polymer solution may further include a hydrophilic polymer in order to improve the ease of introduction into the porous polymer microparticles.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 친수성을 가지는 것이면 이에 한정되지 않고 다른 재료들을 사용해도 무방하다.The hydrophilic polymer may be at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, Oxide-polydioxanone copolymers, and copolymers thereof, but other materials may be used as long as they have hydrophilicity.
상기 친수성 고분자는 전체 고분자 중 0.1 ~ 50중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
The hydrophilic polymer is preferably contained in an amount of 0.1 to 50% by weight of the whole polymer.
상기와 같이 고분자 용액을 제조한 다음, 다음 도 3과 같이 상기 고분자 용액을 급속 냉각시키는 단계를 거친다. 상기 제조된 고분자 용액을 급속 냉각시키는 온도는 40℃ 내지 -80℃까지 수행될 수 있으며, 상기 온도 범위를 벗어나는 경우 급속 냉각이 바람직하지 않다.
After the polymer solution is prepared as described above, rapid cooling of the polymer solution is performed as shown in FIG. The temperature at which the polymer solution is rapidly cooled may be 40 ° C to -80 ° C. If the temperature is outside the above range, rapid cooling is not preferred.
마지막으로, 상기 냉각된 고분자 용액으로부터 용매를 제거하여 다공성 고분자 미세 입자를 제조할 수 있다. 상기 용매의 제거 방법은, 상기 냉각된 고분자 용액에 비용매를 첨가하여 일정한 속도로 교반시키는 것이 바람직하다. Finally, the solvent may be removed from the cooled polymer solution to prepare porous polymer microparticles. The solvent may be removed by adding a non-solvent to the cooled polymer solution and stirring at a constant rate.
상기 고분자 용액을 비용매에서 교반하는 시간은 1분 내지 12시간 동안 수행될 수 있으며, 원하는 다공성 고분자 미세입자 크기에 따라 또한 사용되는 비용매에 따라 적절히 조절할 수 있다. 또한, 상기 교반 회전수는 50 ~ 200rpm의 속도로 진행하는 것이 평균 입자 크기 10 내지 3,000 ㎛ 정도의 다양한 입자 분포를 가지는 다공성 고분자 미세입자를 제조함에 있어 바람직하다.The time for stirring the polymer solution in the non-solvent can be performed for 1 minute to 12 hours, and can be appropriately adjusted according to the desired porous polymer fine particle size and the non-solvent used. The agitation rotation speed is preferably in the range of 50 to 200 rpm in order to produce the porous polymer microparticles having various particle distributions with an average particle size of about 10 to 3,000 mu m.
상기와 같이 급속 냉각된 고분자 용액은 다음 도 1에서 보는 바와 같이 상기 고분자 표면 및 내부에 낙엽 쌓인 형태의 다공성 구조의 미세입자가 형성되며 (고분자의 용해도 감소에 의한 침전), 비용매를 이용해 세척한다. As shown in FIG. 1, the rapidly cooled polymer solution is washed with a non-solvent to form fine particles of a porous structure in the form of leaves laid on the surface and inside of the polymer (precipitation by decreasing the solubility of the polymer) .
상기 고분자 용액의 급속 냉각 과정 후 첨가되는 비용매는 초순수, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 헥산 및 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이나, 이에 한정되지 않는다.
The non-solvent added after the rapid cooling of the polymer solution may be at least one selected from the group consisting of ultrapure water, ethanol, methanol, isopropanol, hexane and ether.
상기 세척 및 건조 과정을 거치면 최종 다공성 고분자 미세입자를 얻을 수 있다. 세척 및 건조 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있다.
The final porous polymer microparticles can be obtained by washing and drying. The method of washing and drying is not particularly limited and can be carried out according to a known method.
이렇게 제조된 본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 일정한 크기의 미세입자 형태를 가지며, 다음 도 1을 참조한 상세 구조는, 고분자 입자 표면에서 쌓인 낙엽 형태의 다공성 구조를 가질 뿐만 아니라, 입자 내부에도 표면과 동일한 쌓인 낙엽 형태의 다공들이 분포하고 있는 구조를 가진다.The porous polymer fine particle according to the present invention thus manufactured has a fine particle shape of a certain size. The detailed structure referring to FIG. 1 has not only a porous structure of a leaf-like shape stacked on the surface of a polymer particle, It has a structure in which pores of the same stacked leaves are distributed.
본 발명에서는 이러한 독특한 다공성 구조 형성을 위해, 별도의 첨가제 및 기공유도물질을 사용하지 않고도 매우 간단한 공정을 거쳐 다공성 미세입자를 제조할 수 있으므로 제조 단가의 절감의 효과를 갖는다.
According to the present invention, since the porous fine particles can be produced through a very simple process without using any additive and pore inducing material for forming such a unique porous structure, the manufacturing cost can be reduced.
또한, 본 발명은 상기와 같은 독특한 구조를 가지는 다공성 고분자 미세입자를 이용한 바이오 소재를 제공한다. The present invention also provides a biomaterial using porous polymer microparticles having the unique structure as described above.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 다공성 고분자 미세입자에는 생리활성인자가 탑재될 수 있으며, 상기 탑재된 생리활성인자는 다공성 고분자 미세입자로부터 서방형 방출거동을 나타내는 특징을 가진다.The porous polymer microparticles according to an embodiment of the present invention may be loaded with physiologically active factors, and the loaded physiologically active factors may exhibit sustained release behavior from the porous polymer microparticles.
종래 생리활성인자의 서방형 방출을 위해서는 다공성 고분자 지지체에는 공유결합을 위한 첨가물이나, 헤파린 등을 이용하여 다공성 고분자 지지체와 생리활성인자를 연결시키는 방법들을 사용되었다. Conventionally, in order to release sustained release of a physiologically active factor, a method of linking a porous polymer scaffold with a physiologically active factor using an additive for covalent bonding or heparin is used for the porous polymer scaffold.
그러나, 본 발명에서는 생리활성인자의 탑재와 서방형 방출을 위해 다공성 고분자 지지체의 표면에 어떠한 첨가제 및 표면 개질법을 사용하지 않고, 본 발명의 다공성 고분자 미세입자 자체의 독특한 구조만으로 생리활성인자를 탑재한 후,서방형 방출이 가능하다.However, in the present invention, in order to mount a physiologically active factor and to release the sustained release, any additives and a surface modification method are not used on the surface of the porous polymer scaffold, and a physiologically active factor is loaded on the surface of the porous polymer scaffold Afterwards, sustained release is possible.
또한, 본 발명에서는 상기 생리활성인자가 상기 다공성 고분자 미세 입자 표면과 내부의 다공들에까지 탑재되는 것일 수 있다. 따라서, 다공성 고분자 미세입자 내부에 탑재된 생리활성인자는 상기 미세입자 내부의 쌓인 낙엽 형태의 다공 구조를 통과하면서 상기 다공 구조에 탈착/흡착이 반복된다. 이러한 생리활성인자가 상기 쌓인 낙엽 형태의 다공 구조를 통과하면서 탈착/흡착이 반복되므로 다공성 고분자 미세입자 밖으로 방출되는 시간이 종래 방법에 따라 탑재된 생리활성인자보다 더 길어지게 되는 효과를 가진다.
In addition, in the present invention, the physiologically active factor may be mounted on the surface of the porous polymer microparticles and the pores inside. Therefore, the physiologically active factor loaded in the porous polymer microparticles is repeatedly desorbed / adsorbed on the porous structure while passing through the porous structure of the leaves formed in the microparticles. Since these physiologically active factors are repeatedly desorbed / adsorbed while passing through the accumulated porous structure of the leaves, they have a longer release time from the porous polymer microparticles than the physiologically active factors loaded according to the conventional method.
이러한 서방형 방출 특성은 종래 단순한 다공성 구조를 가지는 고분자 지지체에서 나타나는 방출 특성과는 상이한 것으로, 본 발명의 다공성 고분자 미세입자가 가지는 독특한 외부 및 내부의 구조로 인한 것으로 볼 수 있다.This sustained-release property is different from the release characteristics of conventional polymer scaffolds having a simple porous structure, which can be attributed to the unique external and internal structures of the porous polymer microparticles of the present invention.
본 발명에 따른 상기 생리활성인자는 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질; fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자; 유전자; 및 백신 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.The physiologically active factor according to the present invention may comprise at least one peptide / protein selected from the group consisting of cytokines, hormones, insulin, and antibodies; (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factors (EGFs), fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor ), insulin-like growth factor (IGF), and platelet-derived growth factor (PDGF); gene; And a vaccine.
생리활성인자를 다공성 고분자 재료에 탑재시키는 방법은, 일정한 농도로 제조된 생리활성인자 수용액과 다공성 고분자 미세입자를 주사기에 넣고 음압과 양압을 번갈아 걸게 되면, 다공성미세입자 내로 상기 생리활성인자를 함유한 수용액의 침투 및 고분자 미세입자 표면에 흡착으로 인해 상기 다공성 고분자 재료의 표면과 내부에 도입되게 된다.
The method of loading the physiologically active factor into the porous polymer material is characterized in that the physiologically active factor aqueous solution and the porous polymeric microparticles prepared at a constant concentration are put into a syringe and alternately applied with a negative pressure and a positive pressure, It is introduced into the surface and inside of the porous polymeric material due to the penetration of the aqueous solution and the adsorption on the surface of the polymer fine particles.
상기와 같은 과정을 거쳐 제조된 본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 그 평균 입자 크기가 10 ~ 3,000 ㎛의 다양한 분포를 가진다. The porous polymer microparticles according to the present invention manufactured through the process described above have a variety of average particle sizes ranging from 10 to 3,000 μm.
따라서, 미세입자 크기에 따라 주사주입용 백신치료제, 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 등 다양한 인체 이식 용도로 응용이 가능하다. Therefore, it can be applied to a variety of human transplantation applications such as a vaccine for injection injection, a molded implant, a urinary incontinence filler, a filler for treatment of vaginal incontinence, a filling material for vocal cord reconstruction, a bone filler, and a support for tissue engineering depending on the fine particle size.
예를 들어, 상기 다공성 고분자 미세입자 중에서 평균 입자 크기가 100 ㎛ 이하인 입자는 성형, 요실금/대변실금 치료 및 성대 재건을 목적으로 하는 성형 보형물 및 조직공학용 지지체로 응용할 수 있다. 또한, 상기 다공성 고분자 미세입자 중에서 평균 입자 크기가 300㎛ 이상의 입자는 골 충진재로 응용이 가능하다.For example, among the above porous polymer microparticles, particles having an average particle size of 100 탆 or less can be applied as a molded implant and a tissue engineering support for the purpose of treatment of incontinence / incontinence and vocal cord reconstruction. Among the porous polymer microparticles, particles having an average particle size of 300 탆 or more can be used as a bone filler.
또한, 상기 각 용도에 사용되는 경우, 각 용도에서 요구되는 정도의 물성을 유지해야 함은 물론이다.
It is needless to say that, when used for each of the above-mentioned applications, the physical properties required for each application should be maintained.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 이하의 실시예에서는 특정 화합물을 이용하여 예시하였으나, 이들의 균등물을 사용한 경우에 있어서도 동등 유사한 정도의 효과를 발휘할 수 있음은 당업자에게 자명하다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail. The following examples are intended to illustrate the present invention, but the scope of the present invention should not be construed as being limited by these examples. In the following examples, specific compounds are exemplified. However, it is apparent to those skilled in the art that equivalents of these compounds can be used in similar amounts.
실시예Example 1 One
1)다공성 고분자 미세입자의 제조1) Preparation of porous polymer microparticles
생체적합성을 나타내는 폴리카프로락톤[polyε-caprolactone (PCL)]을 테트라글리콜에 15wt%로 90℃에서 15분간 용해시켜 PCL 용액을 제조하였다.The PCL solution was prepared by dissolving poly-caprolactone (PCL), which exhibits biocompatibility, in tetraglycol at 15 ° C for 15 minutes at 90 ° C.
제조된 PCL 용액을 -20℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 그 후 초순수를 PCL 용액 부피로 넣어준 뒤 마그네틱 바로 100rpm으로 교반시켰다.The prepared PCL solution was cooled at -20 占 폚 for 1 hour. Then, ultrapure water was added to the volume of the PCL solution, and the mixture was stirred at a magnetic speed of 100 rpm.
세척과정은 매시간 과량의 초순수로 6시간 동안 교환하여 잔여 용매를 완전히 세척하였다. 세척이 끝난 후 진공 건조하였으며, 미세입자 분리용 체(53~100㎛, 100~200㎛)를 이용하여 두 가지 크기별로 분리된 균일한 형태를 가지는 다공성 PCL 미세입자를 제조했다.The washing process was repeated for 6 hours with an excess of ultrapure water every hour to completely clean the residual solvent. After the washing, vacuum drying was performed. Porous PCL microparticles having uniform shapes separated by two sizes were prepared using fine particle separation bodies (53 to 100 μm, 100 to 200 μm).
2) 다공성 2) Porosity PCLPCL 미세입자의 Fine particle 생리활성인자의Of physiologically active factor 탑재 및 방출 Mounting and emptying
실시예 1에서 제조된 다공성 PCL 미세입자 (53~100㎛, 100~200㎛) 30mg를 3mL 주사기에 넣고 1μg/mL 농도의 골형성단백질 [bone morphogenetic protein-2(BMP-2)] 수용액을 첨가였다 주사기에 양압과 음압을 번갈아 가하면서 다공성 PCL 미세입자 내부로 BMP-2 수용액이 완전히 침투하게 하였다. 그 다음 3시간 동안 4℃에서 냉장 보관하여 다공성 PCL 미세입자에 BMP-2가 흡착되도록 유도하였다. 3시간 뒤 주사기에 남은 과량은 BMP-2 용액을 제거하고 PBS로 3번 30초 동안 살살 흔들어가며 세척하였다. 남은 PBS를 제거한 뒤 동결 건조하여 최종적으로 BMP-2가 탑재된 다공성 PCL 미세입자를 얻어내었다.30 mg of porous PCL microparticles (53-100 μm, 100-200 μm) prepared in Example 1 were placed in a 3 mL syringe and an aqueous solution of bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) at a concentration of 1 μg / mL was added The positive pressure and the negative pressure were alternately applied to the syringe to allow the BMP-2 aqueous solution to completely penetrate into the porous PCL microparticles. And then refrigerated at 4 ° C for 3 hours to induce adsorption of BMP-2 on the porous PCL microparticles. After 3 hours, the excess remaining in the syringe was removed by removing the BMP-2 solution and shaking gently for 3 or 30 seconds with PBS. The remaining PBS was removed and lyophilized to finally obtain porous PCL microparticles loaded with BMP-2.
비교예Comparative Example 1 One
1)One) PCLPCL 구형입자 제조 Spherical particle manufacturing
Pluronic F127을 17.5wt%로 초순수에 녹인다. 53~100μm, 100~200μm의 PCL 비정형 입자를 F127을 포함하는 졸상의 고분자 수용액에 1:50 중량비로 4℃에서 혼합하였다. 혼합 후 F127 수용액을 상온에서 1시간 동안 보관하여 겔상으로 유도하였다. 65℃로 예열된 항온조에서 PCL 입자들이 겔상의 고분자 수용액 내부에서 용융하면서 열역학적으로 안정한 구형으로 변하도록 30분간 보관하였다. 30분 후 고분자 수용액을 상온에서 1시간 식힌 뒤 4℃에서 고분자 수용액을 재졸화시켰다. 이 과정을 3번 반복한 뒤, 6시간동안 4℃의 초순수를 매 시간마다 교환하면서 세척해주었다. 진공오븐에서 하루 동안 건조하여 PCL 구형 입자를 얻어냈다.
Pluronic F127 is dissolved in ultra-pure water at 17.5 wt%. PCL atypical particles of 53 to 100 mu m and 100 to 200 mu m were mixed at 4 DEG C at a weight ratio of 1:50 in an aqueous polymer solution of a sol of F127. After mixing, the aqueous solution of F127 was stored at room temperature for 1 hour to be gelated. In a thermostat preheated to 65 ° C, the PCL particles were stored for 30 minutes in a gelatinous aqueous solution of the polymer, so as to change into a thermodynamically stable spherical shape. After 30 minutes, the polymer aqueous solution was cooled at room temperature for 1 hour, and the aqueous polymer solution was resuspended at 4 ° C. This procedure was repeated three times and then washed for 4 hours at 4 ° C for 6 hours, changing every hour. PCL spherical particles were obtained by drying in a vacuum oven for one day.
2) 2) PCLPCL 구형입자의 Spherical particle 생리활성인자의Of physiologically active factor 탑재 및 방출 Mounting and emptying
PCL 구형입자의 생리활성인자의 탑재는 상기 실시예 1과 동일한 과정으로 수행하였다.
The loading of the physiologically active factor of PCL spherical particles was performed in the same manner as in Example 1 above.
실험예Experimental Example 1 :다공성 1: Porosity PCLPCL 미세입자의 구조 확인 Identification of fine particle structure
상기 실시예 1에 따라 제조된 다공성 PCL 입자의 표면 및 단면구조를 전계방출형 전자주사전자현미경(FE-SEM)을 통해 관찰하였으며 그 결과를 다음 도 1에 나타내었다.
The surface and cross-sectional structure of the porous PCL particles prepared according to Example 1 were observed through a field emission electron scanning electron microscope (FE-SEM). The results are shown in FIG.
다음 도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 다공성 고분자 미세 입자의 경우, 그 입자 크기가 50 내지 200㎛의 크기를 가지며, 그 표면과 내부에서 다수의 낙엽들이 적층되어 쌓인 형태의 구조를 가지는 것을 확인할 수 있었다. Referring to FIG. 1, the porous polymer microparticles prepared according to Example 1 of the present invention have a particle size of 50 to 200 μm, and a plurality of leaves are stacked on the surface and inside thereof. As shown in Fig.
이에 비해 비교예 1에 따라 제조된 구형입자의 SEM 사진을 나타낸 다음 도 2를 참조하면, 그 입자의 표면과 내부에 어떠한 다공도 없는 구조를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
In contrast, SEM photographs of the spherical particles prepared according to Comparative Example 1 are shown. Referring to FIG. 2, it can be confirmed that the particles have no porous structure on the surface and inside thereof.
실험예Experimental Example 2 : 2 : 생리활성인자의Of physiologically active factor 방출거동Release behavior 측정 Measure
실시예 1과 비교예 1에서 제조된 생리활성인자(BMP-2)가 탑재된 다공성 PCL미세입자와 PCL 구형입자를 1% BSA가 첨가된 PBS에 넣은 뒤 매일 채취하여 샌드위치 효소면역반응측정법(sandwith Enzyme-Linked Immunospecific Assay, sandwichELISA)으로 방출된 BMP-2의 양을 측정하였으며, 누적된 양으로 도 4에 나타내었다.The porous PCL microparticles and the PCL spherical particles loaded with the physiologically active factor (BMP-2) prepared in Example 1 and Comparative Example 1 were placed in PBS supplemented with 1% BSA and collected daily, and then subjected to sandwich enzyme immunoassay Enzyme-Linked Immunospecific Assay, sandwich ELISA) was measured and the amount of BMP-2 released was shown in FIG.
다음 도 4를 참조하면, 본 발명에 따라 제조된 다공성 고분자 미세입자의 경우 그 입자 크기에 상관없이 생리활성인자가 25일에 걸쳐 서방형으로 방출되고 있음을 알 수 있다.Referring to FIG. 4, it can be seen that, in the case of the porous polymer microparticles prepared according to the present invention, the physiologically active factor is released in a sustained release over 25 days regardless of the particle size.
그러나, 비교예에 따라 제조된 고분자 미세입자의 경우, 생리활성인자가 초기 burst로 대부분 방출되고 나머지가 5일 동안에 걸쳐 일정하게 방출되고 있음을 확인할 수 있다.However, in the case of the polymer microparticles prepared according to the comparative example, it can be confirmed that the physiologically active factor is mostly released as the initial burst, and the remainder is released constantly for 5 days.
이러한 차이는 본 발명에 따른 다공성 고분자 미세입자는 그 표면과 내부에 다수의 낙엽들이 적층되어 쌓인 것과 같은 구조를 가지고, 생리활성인자은 상기 고분자 미세입자의 표면과 내부에까지 모두 탑재되기 때문에, 상기 미세입자의 내부에 탑재된 생리활성인자가 다수의 낙엽들이 적층된 형태의 다공 구조를 통과하면서 상기 생리활성인자가 상기 다공 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 방출되기 때문에 생리활성인자의 방출이 서방형으로 이루어지는 것을 확인할 수 있다.
The difference is that since the porous polymeric microparticles according to the present invention have a structure such that a plurality of litters are piled up on the surface and inside thereof and the physiologically active factors are all mounted on the surface and inside of the polymeric microparticles, Since the physiologically active factor is repeatedly desorbed / adsorbed on the porous structure and released, the release of the physiologically active factor is in a sustained release form .
그러나, 비교예 1의 경우, 구형입자의 표면에만 흡착된 생리활성인자의 빠른 탈착 및 탈착된 생리활성인자가 흡착/탈착 과정없이 곧바로 PBS로의 방출되기 때문이라 판단된다.
However, in the case of Comparative Example 1, rapid desorption of physiologically active factors adsorbed only on the surface of spherical particles and desorbed physiologically active factors are immediately released to PBS without adsorption / desorption process.
Claims (16)
상기 제조된 고분자 용액을 40℃ 내지 -80℃의 온도에서 급속 냉각시키는 단계, 및
상기 냉각된 고분자 용액으로부터 용매를 제거하는 단계를 거쳐 고분자의 용해도 감소에 의한 침전을 이용하여 다공성 고분자 미세 입자가 제조되며,
상기 다공성 고분자 미세 입자는 그 표면과 내부 전체에 걸쳐 다공성 구조를 가지며,
상기 고분자 입자의 표면과 내부의 다공성 구조는 다수의 낙엽들이 적층된 형태를 가지고, 상기 표면과 내부의 다공들은 서로 연결된 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 고분자 미세 입자.
At least one human selected from the group consisting of tetraglycol, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), triacetin and benzyl alcohol. Poly (ε-caprolactone)], polydioxanone, poly (lactic acid)], polyglycolic acid [poly (glycolicacid)] and polyanhydride using a harmless solvent polyanhydrides, poly (lactic acid-co-glycolic acid), polyhydroxybutyric acid and polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid Polyhydroxybutyric acid-cohydroxyvaleric acid, poly (γ-ethyl glutamate), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer (polyethyleneoxidepolylactic-co-glycolic preparing a polymer solution having a concentration of 1 to 50% by weight of at least one polymer selected from the group consisting of polyethylene oxide-polycarboxylic acid, polyethylene oxide-polycaprolactone,
Rapidly cooling the prepared polymer solution at a temperature of 40 캜 to -80 캜, and
After the solvent is removed from the cooled polymer solution, porous polymer microparticles are prepared by precipitation by decreasing the solubility of the polymer,
The porous polymer microparticles have a porous structure on the surface and the entire interior thereof,
Wherein the porous structure on the surface and inside of the polymer particle has a structure in which a plurality of leaves are stacked, and the surface and the inner pores are connected to each other.
상기 고분자 미세 입자의 평균 입경은 10 ~ 3,000 ㎛인 다공성 고분자 미세 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the polymer fine particles have an average particle diameter of 10 to 3,000 탆.
상기 고분자 미세 입자의 표면과 내부에 포함된 다공들의 평균 입경은 0.1 ~ 10 ㎛인 다공성 고분자 미세 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the polymer fine particles have an average particle diameter of 0.1 to 10 mu m on the surface and inside of the polymer fine particles.
상기 다공성 고분자 미세 입자는 1 내지 50중량%의 친수성 고분자를 더 포함하는 것인 다공성 고분자 미세 입자.
The method according to claim 1,
Wherein the porous polymer microparticles further comprise 1 to 50% by weight of a hydrophilic polymer.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리다이옥산온 공중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인것인 다공성 고분자 미세 입자.
6. The method of claim 5,
The hydrophilic polymer may be at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, Oxide-polydioxanone copolymers, and copolymers thereof. ≪ Desc / Clms Page number 13 >
A biomaterial using the porous polymer microparticles according to claim 1.
상기 다공성 고분자 미세 입자에는 생리활성인자가 탑재될 수 있으며,
상기 탑재된 생리활성인자는 상기 다공성 고분자 미세 입자로부터 서방형 방출되는 것을 특징으로 하는 바이오 소재.
8. The method of claim 7,
The porous polymer microparticles may be loaded with a physiologically active factor,
Wherein the loaded physiologically active factor is releasably released from the porous polymer microparticles.
상기 생리활성인자는 상기 다공성 고분자 미세 입자 표면과 내부의 다공들에 탑재되는 것인 바이오 소재.
9. The method of claim 8,
Wherein the physiologically active factor is mounted on the surface of the porous polymer microparticles and the pores inside.
상기 생리활성인자의 서방형 방출은 상기 다공성 고분자 미세 입자 내부의 다공들에 탑재된 생리활성인자가 다수의 낙엽들이 적층된 형태의 다공 구조를 통과하면서 상기 생리활성인자가 상기 다공 구조에 탈착/흡착이 반복되면서 이루어지는 것인 바이오 소재.
9. The method of claim 8,
The sustained-release of the physiologically active factor is carried out by allowing physiologically active factors loaded on the pores inside the porous polymer microparticles to pass through a porous structure in which a plurality of leaves are laminated and the physiologically active factor is desorbed / adsorbed on the porous structure Which is made by repeating this process.
상기 생리활성인자는 사이토카인, 호르몬, 인슐린, 및 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 펩타이드/단백질;
fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transforming growth factors (TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), 및 platelet-derived growth factor (PDGF) 중에서 선택되는 1종 이상의 성장인자;
유전자;
및 백신 중에서 선택되는 어느 하나인 바이오 소재.
9. The method of claim 8,
Wherein the physiologically active factor is at least one peptide / protein selected from the group consisting of cytokines, hormones, insulin, and antibodies;
(TGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs), epidermal growth factors (EGFs), fibroblast growth factors (FGFs), vascular endothelial growth factor (VEGF), nerve growth factor ), insulin-like growth factor (IGF), and platelet-derived growth factor (PDGF);
gene;
And a vaccine.
상기 바이오 소재는 주사주입 백신치료제, 성형 보형물, 요실금 치료용 충진재, 대변실금 치료용 충진재, 성대 재건용 충진재, 골 충진재 및 조직공학용 지지체 중에서 선택되는 1종 이상인 것인 바이오 소재.
9. The method of claim 8,
Wherein the biomaterial is at least one selected from the group consisting of injectable injection vaccine, injectable implant, filler for urinary incontinence, filling material for vaginal incontinence treatment, filling material for vocal cord reconstruction, bone filler, and tissue engineering support.
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