KR101709535B1 - 도네페질의 신규 제조 방법 - Google Patents
도네페질의 신규 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (a) 하기 화학식 3으로 표시되는 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴과 하기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 2의 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 탈시안화 반응(decyanation reaction)시켜 하기 화학식 1의 도네페질을 제조하는 단계를 포함하는 도네페질의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 알츠하이머 질환의 치료제로 이용되고 있는 도네페질(donepezil)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
도네페질은 하기 화학식 1로 표시되며, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)methyl]piperidine의 일반명을 가진다.
[화학식 1]
도네페질은 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)의 억제제(inhibitor)로서, 아세틸콜린에스테라제와 아세틸콜린이 결합하는 부위에 들러붙어, 아세틸콜린에스테라제의 작용을 선택적이고 가역적으로 억제해 뇌신경세포의 연결고리인 시냅스에서 아세틸콜린의 농도를 증가시키는 작용기전을 가지며, 알츠하이머 병과 같은 치매 질환 치료제로 이용되고 있다(Clinical pharmacokinetics: A.Ohnishi et al., J. Clin. Pharmacol. 33, 1086 (1993); R.C.Mohs et al., Neurology 57, 481 (2001); B. Winblad et al., ibid. 489; Review of pharmacology and clinical experience in cognitive disorders: G. C. Roman, S.J.Rogers, Expert Opin. Pharmacother. 5, 161-180 (2004)).
도네페질은 1988년 일본 에이자이(Eisai)사에서 개발되어 에이자이(Eisai)사와 화아자(Phizer)사에서 상품명 "Aricept"TM으로 시판되고 있으며, 물질특허 만료로 현재는 여러 제네릭 제품이 시판되고 있다.
유럽특허공개 EP 0296560 및 미국 특허 US 4,895,841 (1988, Eisai사)는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 도네페질의 합성법을 최초로 개시하고 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, 5,6-디메톡시-1-인단온(14)과 1-벤질-4-포밀피페리딘 알데히드로 화합물(13)을 강염기인 리튬 디이소프로필아민(LDA)과 극도로 낮은 저온조건인 -78℃하에서 반응시켜 화합물 12를 제조하고, 상기 화합물 12을 금속 촉매를 이용하여 수소화반응시켜 도네페질(1)을 제조하는 데, 이러한 제조 과정에서 상기와 같은 반응 부산물(byproduct)이 발생되고, 정제 과정을 위해 컬럼크로마토그래피를 이용해야 한다.
유럽특허공개 EP 0711756 및 미국 US 5,606,064 (1995, BAYER사)는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같은 도네페질 합성법을 개시하고 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2 역시 화합물 22의 인단온의 이중결합과 피리딘 고리의 이중결합을 환원시키는 과정에서 다수의 반응 부산물이 발생되고, 이의 정제 과정을 위해 컬럼크로마토그래피를 이용해야 한다.
국제특허 공개 WO 99/36405 및 US 6,252,081 (1998, Eisai사)는 하기 반응식 3에 도시된 바와 같은 도네페질 합성법을 개시하고 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3 역시 화합물 32의 피리딘 고리의 이중결합을 환원시키는 과정에서 다수의 반응 부산물이 발생되고, 정제 과정을 위해 컬럼크로마토그래피를 이용해야 한다.
유럽특허공개 EP 1386607 및 호주특허공개 AU 2003204939 (2003, CHEMAGIS 사)는 하기 반응식 4에 도시된 바와 같은 도네페질 합성법을 개시하고 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4는 인단온 카르복실레이트 유도체(47)를 도입하여 R1으로 보호된 피페리딘 유도체(48)를 반응시켜 화합물 45를 제조한 다음, R1을 탈보호한 다음(화합물 44), 벤질 유도체와 반응시킨 후(화합물 42), 카르복실기를 제거하여 도네페질(1)을 합성한다. 상기 반응식 4는 R1(t-Butoxycarbonyl(t-BOC), Benzyloxycarbonyl(CBZ), triphenylmethyl과 같은 N-보호기)를 도입한 다음, 반응 후 제거하는 과정을 필요하므로 공정이 길어지게 된다.
대한민국 특허공개 제10-2009-0061893호는 하기 반응식 5에 도시된 바와 같은 도네페질 합성법을 개시하고 있다.
[반응식 5]
상기 반응식 5의 상기 반응식 4에 제조된 화합물 43을 출발물질(53)로 하여 알칼리 금속 염기 존재하에서 카르복실레이트를 제거한 다음(화합물 52), 보호기인 t-Boc를 탈리시키면서 벤질기로 치환시키는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 종래 기술에 비해 간단한 공정으로 도네페질을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
(a) 하기 화학식 3으로 표시되는 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴과 하기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 2의 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 탈시안화 반응(decyanation reaction)시켜 하기 화학식 1의 도네페질을 제조하는 단계를 포함하는 도네페질의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기 식에서 Y는 메실(mesyl group), 토실(tosyl group), 베실(besyl) 또는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.)
상기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물은 Y가 메실기인 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 도네페질 염산염은 상기 단계(b) 후에 도네페질에 염산 수용액을 가하여 정제하는 것으로 이루어질 수 있다.
한편, 출발물질인 화학식 3으로 표시되는 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴는 하기 화학식 7으로 표시되는 베라트랄데히드를 하기 화학식 8으로 표시되는 시아노아세테이트 화합물와 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산을 제조하는 단계; 상기 화학식 6으로 표시되는 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산을 수소화 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5로 표시되는 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 고리화 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 3]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
(상기 식에서 R은 C1-C4의 알킬 또는 t-부틸이다.)
본 발명에 따른 도네페질의 신규 제조 방법은 인덴 화합물의 2번 위치에 시아노기를 도입하여 벤질피페리딘 화합물과 직접적으로 반응시킴으로써, 종래 기술에 비해 간단한 공정으로 고수율의 도네페질을 제조하는 장점을 가진다.
본 발명자들은 하기 반응식 6에 보이는 바와 같이, 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴 화합물의 2번 위치에 시아노기를 도입하는 경우(화학식 3) 상기 종래 기술(반응식 4 및 5)과 달리 벤질피페리딘 화합물(화학식 4)과 반응시킴으로써 보다 간단한 공정으로 고수율의 도네페질이 제조될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
[반응식 6]
(상기 식에서, Y는 메실(mesyl group), 토실(tosyl group), 베실(besyl) 또는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.)
상기 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴과 하기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물을 염기 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 바람직한 염기로는 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 하이드록사이드가 이용될 수 있다.
상기 반응의 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 메탄올 등이 이용될 수 있다.
상기 화학식 2의 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 탈시안화 반응(decyanation reaction)은 공지된 통상의 탈시안화 반응조건에서 이루어질 수 있다(Jean-Marc Mattalia et al., The reductive decyanation reaction : chemical methods and synthetic applications, ARKIVOC 2006 (iv) 90-118). 상기 탈시안화 반응은 산 또는 염기 조건 하에서 이루어질 수 있으며, 산 조건 하에서 이루어지는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 도네페질 중간체인 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴(3)은 하기 반응식 7에 보이는 바와 같이, 출발물질로 베라트랄데히드(7)와 시아노아세테이트 화합물(8)을 유기용매에 녹인 후, 피페리딘 촉매하에서 반응시켜 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산(6)을 제조하고, 상기 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산(6)을 Pd/C 촉매 하에서 수소화 반응시켜 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(5)을 제조한 다음, 폴리인산(polyphosphoric acid)을 이용하여 고리화 반응(ring closing)시켜 제조될 수 있다.
[반응식 7]
(상기 식에서 R은 이탈기(leaving group)로 사용되는 공지의 이탈기이나, 바람직하게는 C1-C4의 알킬 또는 t-부틸이다.)
그리고, 본 발명의 또다른 도네페질 중간체인 벤질피페리딘 화합물(4)은 하기 반응식 8에 보이는 바와 같이, 4-피페리딘메탄올(10)과 벤질 화합물(11)을 유기용매에 녹인 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 염기 하에서 (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올(9)을 제조하고, 상기 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산(6)을 Pd/C 촉매 하에서 수소화 반응시켜 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(5)을 제조한 다음, 폴리인산(polyphosphoric acid)을 이용하여 고리화 반응(ring closing)시켜 제조될 수 있다.
[반응식 8]
(상기 식에서 X는 바람직하게는 Cl, Br, I의 할로겐기이고, Y는 바람직하게는 메실(mesyl group), 토실(tosyl group), 베실(besyl) 또는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.)
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5,6-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonitrile(화학식3)의 준비
(a) 2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylic acid(화학식 6)의 제조
반응부에 Toluene 1000mL를 주입 후, Veratraldehyde(7) 100g과 Methyl cyanoacetate(8') 66g을 투입하고 piperidine 10.2g을 투입하여 10분간 상온에서 교반하였다. 환류가 될 때까지 가온하여 모두 녹인 후 4시간 반응하였다. 반응 종결 후 상온까지 냉각하여 1시간 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하여 톨루엔으로 세척하여 얻은 고체를 45℃에서 12시간 건조하였다. 노란색 고체의 표제화합물(6) 99.48g (수율: 70.88%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3.92-3.97(6H, m), 7.24-7.49(3H, m), 7.82(1H, s)
(b) 2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid(화학식 5)의 제조
반응부에 THF 900mL를 주입 후, 2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylic acid(6) 90g과 Pd/C 촉매 9g을 투입하였다. 0.5torr 수소를 채운 후 상온 교반하였다. 5시간 교반하여 반응을 종결하고 여과하여 Pd/C를 제거하고 35℃에서 진공 농축하여 THF를 제거하였다. 농축액을 초산에틸(EA) 900mL에 녹여 물 900mL로 두번 세척하여 분리하여 물층을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 모두 제거한 후 여과하여 35℃에서 진공 농축하였다. 노란 농축액 80g에 메틸렌클로라이드(MC) 80mL를 첨가하여 1시간 환류 교반 하였다. 상온까지 냉각 후 여과하여 MC로 세척하여주고 45℃에서 12시간 진공건조하여 흰 고체의 표제화합물(5) 81.0g (수율: 89.3%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3.14-3.29(2H, m), 3.75-3.80(1H, m), 3.89(6H, s), 6.82-6.84(3H, m)
(c) 5,6-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonitrile(화학식 3)의 제조
(CAS Registry Number: 106648-24-2)
반응부에 폴리인산(Polyphosphoric acid,PPA) 100g을 주입한 후, 2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid(5) 10g을 투입하였다. 반응부의 내부온도를 80℃까지 올려 2시간 교반 하였다. 반응 종결 후 5~10℃까지 냉각하고 온도를 유지하며 얼음 물 500mL를 첨가 하였다. MC 100mL를 첨가하여 추출 후 물층을 폐기하고 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고 물로 한번 더 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘과 활성탄으로 1시간 교반한 후 여과하여 MC로 세척 하였다. 여액을 농축하여 얻은 연노란 농축액을 1시간 동안 n-헵탄 100mL로 환류 슬러리하여 상온까지 냉각 후 여과하고 45℃ 에서 12시간 진공건조 하여 흰 고체의 표제화합물(3) 6.8g (수율: 74.3%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3.35-3.55(2H, m), 3.90(3H, s), 4.00(3H, s), 6.84(1H, s), 7.10(1H, s), 7.13(1H, s)
실시예 2: (1-benzylpiperidin-4-yl)methyl methanesulfonate(화학식4')의 준비
(a) (1-benzylpiperidin-4-yl)methanol(화학식 9)의 제조
반응부에 MeCN 600mL를 주입하고, 4-piperidinemethanol(10) 30g과 Benzyl chloride(11') 36.26g, DIPEA 67.32g을 투입하였다. 내부온도 60℃까지 가온 한 후 6시간 반응하였다. 반응 종결 후 상온까지 냉각하고 35℃에서 진공 농축하였다. 농축액에 EA 300mL를 첨가하고 물 200mL로 3회 세척하였다. 황산마그네슘과 활성탄을 첨가하고 1시간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 35℃로 진공농축하여 연노란 농축액의 표제화합물(9) 49.1g (수율 : 91.8%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.26-1.34(2H, m), 1.46-1.49(1H, m), 1.68-1.96(2H, m), 1.70-1.96(2H, m), 2.88-2.92(2H,d), 3.47-3.48(2H, d), 3.49(2H, s), 7.23-7.34(5H, m)
(b) (1-benzylpiperidin-4-yl)methyl methanesulfonate(화학식 4')의 제조
반응부에 MC 60mL를 주입하고, (1-benzylpiperidin-4-yl)methanol(9) 6g과 Methanesulfonyl chloride 3mL를 투입하여 상온에서 10분동안 교반 하였다. 교반 후 상온에서 TEA(triethylamine) 10.2mL를 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 반응을 종결하였다. 반응부에 물 100mL를 첨가하여 30분동안 교반 후, 분리하여 물층을 폐기하고 물 50mL로 2회 더 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘과 활성탄을 첨가하여 1시간 교반 후 여과하여 여액을 35℃에서 진공 농축하여 노란 농축액의 표제화합물(4') 6.9g (수율: 83.4%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.23-1.28(2H, m), 1.83-1.87(3H, m), 2.04(4H, m), 3.24(3H, s), 4.11-4.13(2H, m), 5.02(2H, s), 6.98(5H, m)
실시예 3: 2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonitrile(화학식 2)의 제조
반응부에 THF 200mL를 주입하고, 5,6-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonitrile(3) 20g과 (1-benzylpiperidin-4-yl)methyl methanesulfonate(4') 28.7g을 투입하여 0~5℃에서 10분동안 교반하였다. Sodium hydride 4.5g을 투입하고 질소로 충진하여 0~5℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종결 후 MC 150mL와 물 150mL를 투입하고 30분 교반한 후 분리하여 물층을 폐기하고 유기층을 물 150mL로 2번 더 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘을 넣고 1시간 교반 후 여과하여 여액을 35℃에서 진공농축하고 농축액에 메탄올 100mL를 첨가하여 1시간 환류 교반하였다. 상온까지 냉각 후 여과하여 45℃로 진공건조하여 미색 고체의 표제화합물(2) 29.3g (수율: 78.7%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 1.26-1.41(4H, m), 1.62-1.66(1H, m), 1.62-1.78(4H, m), 1.82-1.96(2H, m), 2.90-2.94(2H, d), 3.42(3H, s), 3.51(3H, s), 6.99(1H, s), 7.26-7.33(6H, m)
실시예 4: 2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(화학식 1: 도네페질)의 제조
반응부에 메탄올 100mL와 물 50mL를 주입하고, HCl(36%) 5mL를 첨가하였다. 2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonitrile(2) 10g을 투입 하고 4시간 환류 교반하였다. 반응 종결 후 상온까지 냉각 후 35℃에서 진공 농축하여 메탄올을 제거하고 중탄산나트륨 용액으로 중화하여 pH를 8~9로 조정 후 MC 100mL를 투입하여 30분 교반하였다. 정치 후 수층을 폐기하고 물 50mL로 한번 더 세척하여 유기층을 황산마그네슘을 투입 후 30분동안 교반하여 물을 제거하고 여과하여 MC 10mL로 세척하였다. 여액을 35℃ 진공 농축한 후 IPE 100mL를 투입하고 2시간 환류 교반 하여 상온까지 냉각하였다. 여과하여 IPE 10mL로 세척하고 45℃ 진공 건조하여 흰색의 고체의 표제화합물(1) 7.1g (수율: 76.34%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 1.26-1.71(3H, m), 1.75-1.96(4H, m), 2.67-2.89(6H, m), 3.18-3.27(1H, m), 3.50(2H, s), 3.90(3H,s), 3.96(3H, s), 6.85(1H, s), 7.16-7.32(6H, m)
Claims (4)
- (a) 하기 화학식 3으로 표시되는 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴과 하기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 2의 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 탈시안화 반응(decyanation reaction)시켜 하기 화학식 1의 도네페질을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 도네페질의 제조 방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 식에서 Y는 메실(mesyl group), 토실(tosyl group), 베실(besyl) 또는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.
- 제1항에 있어서,
상기 단계(b) 후에, 하기 화학식 1의 도네페질에 염산 수용액을 가하여 도네페질 염산염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인, 도네페질 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학식 4로 표시되는 벤질피페리딘 화합물은 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트인 것인, 도네페질 제조 방법.
- 하기 화학식 7으로 표시되는 베라트랄데히드를 하기 화학식 8으로 표시되는 시아노아세테이트 화합물와 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산을 제조하는 단계;
상기 화학식 6으로 표시되는 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴산을 수소화 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 5로 표시되는 2-시아노-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 고리화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 5,6-디메톡시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴을 제조하는 단계;
를 포함하는 도네페질 중간체의 제조 방법.
[화학식 3]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 식에서 R은 C1-C4의 알킬 또는 t-부틸이다.
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