KR101702870B1

KR101702870B1 - (-)-피니디논 합성방법

Info

Publication number: KR101702870B1
Application number: KR1020150122391A
Authority: KR
Inventors: 전종갑; 다모다르 콩가라
Original assignee: 한림대학교 산학협력단
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2017-02-06

Abstract

본 발명은 자연적으로 발생하는 2,6 위치의 작용기가 치환된 피페리딘 알칼로이드인 (-)-피니디논의 신속한 입체선택적 합성방법에 관한 것이다. 이 방법은 에틸 아세토아세테이트를 출발물질로 하며 알데하이드와 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드, 인듐의 입체선택적 α-아미노알릴화 및 그럽스 올레핀 교차치환반응을 주요 단계로 한다.

Description

(-)-피니디논 합성방법 {Synthetic method for (-)-pinidinone}

피페리딘 중심골격은 다양한 천연 알칼로이드와 수많은 약학적 활성 유도체 내에 존재하기 때문에 가장 중요한 구조 중 하나이다.¹특히, C-2 및/또는 C-6 위치에 키랄 중심을 갖는 것들은 과학계의 특별한 관심의 대상인데, 그 이유는 이들이 폭넓은 생물학적 활성 스펙트럼을 나타내는 몇몇 알칼로이드와 천연산물들에서 보이기 때문이다.²이 화합물들을 입체선택적으로 합성하기 위해 많은 노력을 경주하였는데, 여전히 좀 더 간단하고 효율적인 접근법의 개발이 요구되고 있다. 키랄 보조물 기반 방법은 자주 i) “키랄 풀 (chiral pool)” 방법, ⅱ) 비대칭적 촉매작용 및 ⅲ) 라세믹 혼합물 분리방법 중에서 선택되는데, 왜냐하면 광학적으로 순수한 아민과 유도체의 합성방법은 그들의 기질 범위가 폭넓고, 비대칭 유도를 예측할 수 있는 방향으로 진행하기 때문이다. 이 반응의 생성물이 거울상 이성질체 (enantiomer)라기 보다는 부분입체 이성질체 (diastereomer)이기 때문에, 이들의 비율은 표준 NMR과 아키랄 크로마토그래피 방법으로 측정할 수 있다. Ellman과 그의 동료들에 의해 개발된 tert-부탄설핀아마이드의 거울상 이성질체는 i) 규모를 키우거나 줄인 공정에도 쉽게 적용 가능하고, ⅱ) 거울상 이성질체로서 순수한 형태로 기질과 쉽게 부착되며, ⅲ) 높은 부분입체이성질체 선택적 변형을 매개하고, ⅳ) 산성 조건 하에서 새로이 만들어진 입체성 중심을 라세미화하지 않고 쉽게 탈보호기화되며, ⅴ) 키랄 보조제 재활용을 위한 실용적 절차의 관점에서 볼 때 아민의 비대칭적 합성에 이용되는 여타 키랄 보조제 중에서 표준으로 입증되고 있다.³

(-)-피니디논 {(-)-Pinidinone} (화합물 1), (+)-다이하이드로피니딘 {(+)-dihydropinidine} (화합물 2) 및 (-)-피니디놀 {(-)-pinidinol} (화합물 3)은 2,6기가 치환된 대표적인 피페리딘이다 (도 1). (-)-피니디논은 Stermiz와 동료들에 의해 블루 가문비 (Colorado blue spruce, 학명은 Picea pungens Engelm)에서 분리되었다.⁴ 이 화합물은 또한 호주 가루깍지벌레 (Australian mealybug ladybird, 학명 Cryptolaemus montrouzieri Mulsant)뿐만 아니라 멕시코 콩 딱정벌레 (Mexican bean beetle, 학명 Epilachna varivestis Mulsant)의 혈림프에서도 발견되었다.⁵ 이것은 벌레 (가문비나무), 개미와 거미 (딱정벌레)에 대한 섭식장애활성을 나타내었다. 지금까지는 이 화합물의 거울상 이성질체인 (+)-피니디논⁶ ^e과 함께 이 흥미로운 화합물⁶ ^a-6d에 관해서는 단지 네 가지의 합성방법만 발견되었다. 생물학적 중요성과 희소성의 관점에서 이 화합물을 제조하는 좀 더 효과적인 다른 방법이 요구되고 있다.

a) M. J. Schneider, in ‘Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives’, S. W. Pelletier, Ed. Pergamon, Oxford, U.K., 1996, Vol. 10, pp 155. b) S. Kallstrom, R. Leino, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 601. a) J. W. Daly, T. F. Spande, H. M. Garraffo, J. Nat. Prod. 2005, 68, 1556. b) F. -X. Felpin, J. Lebreton, Tetrahedron 2004, 60, 10127. a) G. Liu, D. A. Cogan, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913. b) M. T. Robak, M. A. Herbage, J. A. Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600. J. N. Tawara, A. Blokhin, T. A. Foderaro, F. R. Stermitz, H. Hope, J. Org. Chem. 1993, 58, 4813. a) W. V. Brown, B. P. Moore, Aust. J. Chem. 1982, 35, 1255. B) A. B. Attygalle, S.- C. Xu, K. D. McCormick, J. Meinwald, C. L. Blankespoor, T. Eisner, Tetrahedron 1993, 49, 9333. a) S. Freville, P. Delbecq, V. M. Thuy, H. Petit, J. P. Celerier, G. Lhommet, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4609. b) K. Csatayova, I. panik, V. uriova, P. Szolcsanyi, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6611. c) M. Kavala, F. Mathia, J. Koiek, P. Szolcsanyi, J. Nat. Prod. 2011, 74, 803. d) G. Shankaraiah, T. V. Kumar, G. V. Reddy, J. M. Rao, K. S. Babu, Helv. Chim. Acta 2013, 90, 990. e) M. J. Munchhof, A. I. Meyers, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5399. a) S. -J. Kim, C. G. Kim, S. -R. Yun, J. -K. Kim, J. -G. Jun, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 181. b) Y. H. Seo, J. -K. Kim, J. -G. Jun, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 5727. c) K. Damodar, J. -G. Jun, Bull. Korean Chem. Soc. 2014, 35, 3618. J. C. Gonzalez-Gomez, M. Medjahdi, F. Foubelo, M. Yus, J. Org. Chem. 2010, 75, 6308. U. V. Desai, D. M. Pore, B. V. Tamhankar, S. A. Jadhav, P. P. Wadgaonkar, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8559. Q. Zhang, Y. Wu, Tetrahedron 2007, 63, 10189. K. Jones, K. -C. Woo, Tetrahedron 1991, 47, 7179. S. Fustero, C. Baez, M. Sanchez-Rosello, A. Asensio, J. Miro, C. del Pozo, Synthesis 2012, 44, 1863.

본 발명은 자연적으로 발생하는 2,6 위치의 작용기가 치환된 피페리딘 알칼로이드인 (-)-피니디논을 좀 더 신속하고 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.

본 발명은 알데하이드와 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드 및 인듐의 입체선택적 α-아미노알릴화 및 그럽스 올레핀 교차치환반응을 주요 단계로 하여 입체선택적 에틸 아세토아세테이트로부터 (-)-피니디논을 합성하는 신속한 입체선택적 합성방법을 제공한다. 생물활성을 지닌 천연산물인 (-)-피니디논과 그 유도체 합성에 관한 연구를 지속하면서, 본 발명자들은 (-)-피니디논이 화합물 4로부터 합성될 수 있으며, 화합물 4는 교차치환반응으로 Cbz에 의해 보호되는 호모알릴릭 아민 화합물 5로부터 유래할 수 있음을 알게 되었다. 나아가, 화합물 5는 화합물 6으로부터 얻을 수 있는데, 화합물 6은 알데하이드 화합물 7, 상업적으로 구입 가능한 에틸 아세토아세테이트 (화합물 8)와 (S)-tert-부탄설핀아마이드 및 알릴 브로마이드의 입체선택적 알릴화에 의해 얻어진다.

역합성 분석으로 화합물 8을 BF₃.OEt₃ 존재 하에서 1,2-에탄다이티올 (1,2-ethanedithiol)의 CH₂Cl₂ 용액으로 처리하면 화합물 9가 96% 수율로 얻어진다. 화합물 9의 에스테르기를 LAH (lithium aluminium hydride)로 환원하고, 얻어진 알콜 화합물 10을 IBX (2-iodoxybenzoic acid)의 DMSO 용액으로 산화하여 알데하이드 화합물 7을 높은 수율로 얻을 수 있었다. 다음으로, 문헌⁸ 상의 방법에 따라 화합물 7은 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드 및 인듐으로 원팟 입체선택적 α-아미노알릴화하여 탁월한 부분입체이성질체 선택성을 가진 호모알릴 아민 화합물 6으로 높은 수율로 전환되었다 (dr 97:3; ¹H-NMR 및 컬럼 크로마토그래피 이후의 분리 수율에 기초함). 화합물 6은 이후 Cbz (carbobenzyloxy) 기로 보호되는 화합물 11로 전환되었다. 화합물 6을 무수 MeOH 내에서 4N HCl의 1,4-다이옥산 용액으로 한 시간 처리한 후 50% 수용성 Na₂CO₃ 하에서 벤질 클로로포메이트를 가하여 82% 수율로 화합물 11을 얻었다. 1,3-다이티올란을 분할하기 위해, 본 발명자들은 탈보호기화에 일반적으로 이용되는 독성 있는 수은 시약을 피하기 위해 옥손 (Oxone)-KBr 및 I₂-NaHCO₃ 시스템⁹ ^,10을 시험하였다. 불행하게도 화합물 5를 각각 30% 및 33% 수율로 얻었다. 다음으로, 본 발명자들은 상온에서 한 시간 동안 80% 수용성 CH₃CN 내에서 화합물 11을 NCS-AgNO₃-2,6-루티딘 시스템으로 처리하였다.¹¹ 다행히도 이 방법으로 화합물 5를 78% 수율로 얻을 수 있었다.

화합물 1 합성을 완결하기 위한 다음 단계는 교차치환반응으로 시작하였다. 환류 조건 하에서 2세대 그럽스 촉매와 Ti(O ⁱ Pr)₄보조촉매를 이용하여 화합물 5를 CH₂Cl₂ 내에서 5당량의 3-부텐-2-온과 여섯 시간 이상 반응시키고 완결하여 교차치환 화합물 4를 92% 수율로 얻었다.¹²최종적으로, 화합물 4에 대하여 10% Pd/C의 EtOAc 용액을 이용하여 수소 분위기 하에서 Cbz 기의 원팟 수소화 분해, 이중결합 환원 및 환원 아미노화를 수행하여 연황색 오일 (-)-피니디논을 분리하였다. 얻어진 화합물의 데이터 (¹H- 및 ¹³C-NMR, MS 스펙트럼 및 [α]_D)는 보고된 문헌상의 데이터^6a-6d와 일치하였다. 모든 중간산물은 NMR (¹H 및 ¹³C)과 MS 데이터¹³로 규명하였다.

본 발명은

화학식 8로 표시되는 에틸 아세토아세테이트를 BF₃.OEt₃ 존재 하에서 1,2-에탄다이티올 (1,2-ethanedithiol)의 CH₂Cl₂ 용액으로 처리하여 화학식 9로 표시되는 에틸 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세테이트 {Ethyl 2-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetate}를 얻는 단계;

에틸 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세테이트 에스테르기를 LAH (lithium aluminium hydride)로 환원하여 화학식 10으로 표시되는 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)에탄올 {2-(2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl)ethanol}을 얻는 단계;

얻어진 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)에탄올을 IBX (2-iodoxybenzoic acid)의 DMSO 용액으로 산화하여 화학식 7로 표시되는 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세트알데하이드 {2-(2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetaldehyde}를 얻는 단계;

2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세트알데하이드를 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드 및 인듐으로 원팟 입체선택적 α-아미노알릴화하여 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)프로판-2-설핀아마이드 {(S)-2-Methyl-N-((R)-1-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)pent-4-en-2-yl)propane-2-sulfinamide}를 얻는 단계;

(S)-2-메틸-N-((R)-1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)프로판-2-설핀아마이드를 무수 MeOH 내에서 4N HCl의 1,4-다이옥산 용액으로 처리한 후 50% 수용성 Na₂CO₃ 하에서 벤질 클로로포메이트를 가하여 화학식 11로 표시되는 (R)-벤질 (1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)카바메이트 {(R)-Benzyl (1-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)pent-4-en-2-yl)carbamate}를 얻는 단계;

(R)-벤질 (1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)카바메이트를 상온에서 80% 수용성 CH₃CN 내에서 N-클로로석신이미드, AgNO₃, 2,6-루티딘을 가하고 교반하여 화학식 5로 표시되는 (R)-벤질 (6-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트 {(R)-Benzyl (6-oxohept-1-en-4-yl)carbamate}를 얻는 단계;

환류 조건 하에서 2세대 그럽스 촉매와 Ti(O ⁱ Pr)₄보조촉매를 이용하여 (R)-벤질 (6-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트를 CH₂Cl₂ 내에서 3-부텐-2-온과 여섯 시간 이상 반응시키고 완결하여 화학식 4로 표시되는 (R,E)-벤질 (2,8-다이옥소논-6-엔-4-일)카바메이트 {(R,E)-Benzyl (2,8-dioxonon-6-en-4-yl)carbamate}를 얻는 단계; 및

(R,E)-벤질 (2,8-다이옥소논-6-엔-4-일)카바메이트에 대하여 10% Pd/C의 EtOAc 용액을 이용하여 수소 분위기 하에서 Cbz 기의 원팟 수소화 분해, 이중결합 환원 및 환원 아미노화를 수행하여 (-)-피니디논을 얻는 단계;를 포함하는 (-)-피니디논 합성방법에 관한 것이다.

결론적으로, 본 발명자들은 자연적으로 발생하는 2,6 위치의 작용기가 치환된 피페리딘 알칼로이드인 (-)-피니디논의 신속한 입체선택적 합성방법을 발명하였다. 이 방법은 에틸 아세토아세테이트를 출발물질로 하며 알데하이드와 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드, 인듐의 입체선택적 α-아미노알릴화 및 그럽스 올레핀 교차치환반응을 주요 단계로 한다.

본 발명을 통하여 자연적으로 발생하는 2,6 위치의 작용기가 치환된 피페리딘 알칼로이드인 (-)-피니디논을 좀 더 신속하고 효율적으로 합성할 수 있게 되었다.

도 1은 천연의 2,6기가 치환된 피페리딘 (화합물 1-3)의 구조를 나타낸 화학식이다.
도 2는 화합물 1의 역합성을 나타내는 화학반응식이다.
도 3은 본 발명의 (-)-피니디논 합성방법을 도시한 화학반응식이다. 시약과 반응조건: a) 1,2-다이티오에탄 (1,2-dithioethane), BF₃.OEt₂, CH₂Cl₂ _,상온, 20분, 96%; b) LiAlH₄, 무수 THF, 0 ℃-상온, 3h, 92%; c) IBX, 무수 DMSO, 상온, 2h, 96%; d)(S)-N-tert-부탄설핀아마이드, In, Ti(OEt)₄, THF, 25 ℃, 1h, 이후 알릴 브로마이드, 60 ℃, 5h, 84%, dr 97:3; e) i) 4N HCl 1,4-다이옥산 용액, MeOH, 0 ℃-상온, 1h, ⅱ) 50% 수용성 K₂CO₃, 벤질 클로로포메이트, 1,4-다이옥산, 상온, 30분, 82% f) N-클로로석신이미드, AgNO₃, CH₃CN/H₂O (4/1), 상온, 1h, 78%; g) 3-부텐-2-온, 그럽스 2세대 촉매 (Grubbs ’ second generation catalyst) (10 mmol%), Ti(O ⁱ Pr)₄(10 mmol%), CH₂Cl₂, 환류, 6h, 92%; (h) 10% Pd/C, EtOAc, 상온, 오버나잇, 74%.

에틸 2-(2- 메틸 -1,3- 다이티올란 -2-일)아세테이트 {Ethyl 2-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetate} (화합물 9)

에틸 아세토아세테이트 (1.3g,10.0mmol)와 1,2-다이티오에탄 (0.88mL,10.5mmol)을 CH₂Cl₂ (15mL)에 넣어 교반한 용액에 상온, 질소 분위기 하에서 BF₃·OEt₂ (1.4mL,11.0mmol)를 가하였다. 반응 과정은 TLC로 모니터하고 20분 후, 반응 혼합물은 에테르 (50mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃ (30mL)를 천천히 가하고, 2상 혼합물은 끓어오르는 것이 멈출 때까지 상온에서 30분간 교반하였다. 유기용매층은 식염수 (2 x 40 mL)와 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 짧은 컬럼 (EtOAc/hexane = 1/15 - 1/10) 상에서 정제하여 무색 오일상 화합물 9를 얻었다 (1.96 g, 96%). R _f = 0.65 (EtOAc/hexane = 1/5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.37-3.32 (4H, m), 3.02 (2H, s), 1.92 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 62.4, 60.7, 50.5, 40.1, 31.9, 31.8, 14.6; EI-MS m/z 206 (M⁺), 147, 119 (base).

2-(2- 메틸 -1,3- 다이티올란 -2-일)에탄올 {2-(2-Methyl-1,3- dithiolan -2-yl)ethanol} (화합물 10)

화합물 9 (1.5 g, 7.35 mmol)를 THF (Tetrahydrofuran) (12 mL)에 넣고 교반한 용액에 2.0 M LAH (LAH)의 THF (4.41 mL) 용액을 0 ℃, 질소 분위기에서 주사기로 한 방울씩 가했다. 혼합물은 상온으로 가온하고 반응 과정은 TLC로 모니터하였다. 세 시간 후, 혼합물은 0 ℃로 식힌 다음 물 (0.08 mL) (한 방울씩 가함, H₂ 기체 제거함), 15% 수용성 NaOH (w/v;0.8mL) 및 물 (1.0mL)을 순서대로 가하고 격렬하게 교반하였다. 냉각조를 제거하고 화색 현탁액은 한 시간 이상 두어 백색으로 변하였다. 혼합물은 Na₂SO₄ 및 셀라이트의 짧은 패드를 통과하여 여과하고 에틸아세테이트 (75mL)로 세척하였다. 여과액은 농축하여 연황색 오일상 화합물 10을 얻었다 (1.108g,92%). R _f = 0.17 (EtOAc/hexane = 1/5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.41-3.33 (4H, m), 2.47 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 2.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.81 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 65.1, 61.1, 47.0, 40.3, 33.7; EI-MS m/z 164 (M⁺), 146, 119 (base).

2-(2- 메틸 -1,3- 다이티올란 -2-일) 아세트알데하이드 {2-(2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetaldehyde} (화합물 7)

화합물 10 (1.05 g, 6.39 mmol)을 무수 DMSO (30 mL)에 넣고 교반한 용액에 IBX (2-iodooxy benzoic acid) (2.684 g, 9.59 mmol)를 상온에서 가하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터하고, 두 시간 후 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃ (3x70mL), 물 (3x70mL) 및 식염수 (3x70mL)로 순서대로 세척하였다. 유기용매층은 무수 Na₂SO₄ 로 건조하여 진공농축하였다. 조화합물은 짧은 컬럼 (EtOAc/hexane = 3/17)으로 정제하여 맑은 오일상의 화합물 7을 얻었다 (0.995 g, 96%). R _f = 0.49 (EtOAc/hexane = 1/5); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (1H, s), 3.47-3.32 (4H, m), 2.97 (2H, d, J = 1.8 Hz), 1.86 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 200.5, 61.4, 56.8, 40.7, 33.8.

( S )-2- 메틸 - N -(( R )-1-(2- 메틸 -1,3- 다이티올란 -2-일) 펜트 -4-엔-2-일)프로판-2-설핀아마이드 {( S )-2-Methyl- N -(( R )-1-(2-methyl-1,3- dithiolan -2-yl)pent-4-en-2-yl)propane-2-sulfinamide} (화합물 6)

인듐 분말 (0.207 g, 1.8 mmol), (S)-N-tert-부탄설핀아마이드 (0.145 g, 1.2 mmol), 알데하이드 화합물 7 (0.214 g, 1.32 mmol) 및 Ti(OEt)₄(710μL, 2.4 mmol) 혼합물을 THF (4 mL)에 넣고 아르곤 분위기 하에서 25 ℃로 한 시간 동안 교반하였다. 이때 알릴릭 브로마이드 (156μL, 1.80 mmol)를 가하고 반응 혼합물은 60 ℃로 다섯 시간 동안 가열하였다. 혼합물은 상온까지 식히고, 식염수 (5mL)를 가하여 반응을 중지시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 그 결과 얻어진 현탁액은 셀라이트 짧은 패드를 통과하여 여과하였다. 여과액은 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/3 - 1/2)로 정제하여 무색 오일상의 화합물 6을 얻었다 (0.31 g, 84%). R _f = 0.14 (EtOAc/hexane = 1/4); [α]_D ²² = +38.5 (c=0.2, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.86-5.72 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.14 (1H, s), 3.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.60-3.52 (1H, m), 3.38-3.28 (4H, m), 2.60-2.46 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.77 (3H, s), 1.24 (9H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 133.9, 119.5, 65.3, 56.3, 55.0, 49.7, 42.1, 40.5, 39.3, 32.8, 23.1; EI-MS m/z 307 (M⁺), 251, 119 (base).

( R )-벤질 (1-(2- 메틸 -1,3- 다이티올란 -2-일) 펜트 -4-엔-2-일) 카바메이트 {( R )-Benzyl (1-(2-methyl-1,3- dithiolan -2- yl )pent-4-en-2- yl ) carbamate } (화합물 11)

화합물 6 (0.246 g, 0.8 mmol)을 MeOH (5 mL)에 넣고 교반한 용액에 4M HCl 다이옥산 (0.8 mL) 용액을 0-5 ℃에서 가하고 반응 혼합물은 한 시간 이상 교반하고 온도를 25 ℃로 올렸다. 진공에서 용매를 증발시킨 후 잔여물은 1,4-다이옥산 (8 mL)에 현탁하고 50% 수용성 K₂CO₃ 용액 (44μL, 1.6 mmol)을 상온에서 가하였다. 5분간 교반한 후, 벤질 클로로포메이트 (138 μL, 0.96 mmol)를 한 방울씩 가하고 30분간 상온에서 교반한 다음 진공농축하였다. H₂O (10mL)를 가하고 CH₂Cl₂ (3x25mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2x30mL)로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/7 - 1/6)로 정제하여 무색 액상의 화합물 11을 얻었다 (0.221 g, 82%). R _f = 0.64 (EtOAc/hexane = 1/4); [α]_D ²² = -24.9 (c=0.2, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.26 (5H, m), 5.83-5.69 (1H, m), 5.20-5.05 (4H, m), 4.91 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 4.06-3.92 (1H, singlet-like m), 3.37 (4H, m), 2.29 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 2.24-2.18 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.78 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 155.8, 137.0, 134.1, 128.6, 128.1, 118.5, 66.8, 65.0, 49.6, 49.0, 41.4, 40.7, 39.3, 33.0; EI-MS m/z 337 (M⁺), 296, 160, 119 (base).

( R )-벤질 (6- 옥소헵트 -1-엔-4-일) 카바메이트 {( R )-Benzyl (6- oxohept -1-en-4-yl)carbamate} (화합물 5)

N-클로로석신이미드 (0.095 g, 0.71 mmol)와 질산은 (0.136 g, 0.8 mmol)을 CH₃CN/H₂O (4/1;6mL)에 넣고 교반한 용액에 화합물 11 (0.06 g, 0.178 mmol)과 2,6-루티딘 (23 μL, 0.209 mmol)을 CH₃CN/H₂O (4/1; 6mL)에 넣고 교반한 용액을 상온에서 가하고, 혼합물은 한 시간 동안 교반하였다. 반응 완료후, 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc (30mL)로 충분히 씻어주었다. 여과액은 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/4 - 1/3)로 정제하여 백색 고체 화합물 5를 얻었다 (0.036 g, 78%). 녹는점: 74-75 ℃ (문헌상⁶ ^d66-68 ℃); R _f = 0.23 (EtOAc/hexane = 1/4); [α]_D ²² = +7.7 (c=0.1, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.34-7.27 (5H, m), 5.78-5.65 (1H, m), 5.20 (1H, br s), 5.09-5.02 (4H, m), 4.08-3.96 (1H, m), 2.76-2.59 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.13 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 207.6, 155.9, 136.6, 134.3, 128.7, 128.3, 128.2, 118.5, 66.9, 47.7, 46.9, 39.0, 30.9; EI-MS m/z 261 (M⁺), 220 (base), 176.

( R , E )-벤질 (2,8- 다이옥소논 -6-엔-4-일) 카바메이트 {( R , E )-Benzyl (2,8-dioxonon-6-en-4-yl)carbamate} (화합물 4)

화합물 5 (0.06 g, 0.234 mmol)와 Ti(O ⁱ Pr)₄(7μL, 0.023 mmol)을 무수 CH₂Cl₂(2.3mL)에 용해한 후 가스를 2분간 제거하였다. 3-부텐-2-온 (98μL, 1.165 mmol)과 그럽스 2세대 촉매 (Grubb’s second-generation catalyst) (0.02 g, 0.023 mmol)를 계속하여 가하였다. 혼합물은 여섯 시간 동안 환류하고 상온으로 식힌 다음 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 2/3 - 1/1)로 정제하여 백색 고체 화합물 4를 얻었다 (0.065 g, 92%). 녹는점: 76-78 ℃(문헌상⁶ ^d갈색 고체. 녹는점: 73-75 ℃); R _f = 0.29 (EtOAc/hexane = 1/1); [α]_D ²² = +1.3 (c=0.1, CHCl₃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.23 (5H, m), 6.73-6.63 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.30 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.18-4.12 (1H, m), 2.80-2.63 (2H, m), 2.60-2.42 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.14 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 207.1, 198.3, 155.9, 143.5, 136.5, 133.8, 128.7, 128.4, 128.2, 67.0, 47.2, 47.1, 37.7, 30.9, 27.3; EI-MS 303 (M⁺), 220 (base), 196.

1-((2 R ,6 R )-6- 메틸피페리딘 -2-일)프로판-2-온 {1-((2 R ,6 R )-6-Methylpiperidin-2-yl)propan-2-one} [(-)- 피니디논 ] (화합물 1)

화합물 4 (0.06 g, 0.198 mmol)를 EtOAc (6 ml)에 넣고 교반한 용액에 10% Pd/C를 가하고 1기압의 수소 하, 상온에서 수소화 반응을 밤새 수행하였다. 혼합물은 와트만 여과지를 사용하여 유리 깔대기로 여과하고 여과액은 진공농축하였다. 조화합물은 짧은 컬럼 (중성 Al₂O₃ (WN-6 type, Aldrich); MeOH/CH₂Cl₂ = 1/99-2/98)으로 정제하고 연황색 오일의 (-)-피니디논을 얻었다 (0.022g, 74%). R _f = 0.77 (Al₂O₃; MeOH/CH₂Cl₂ = 1/20); [α]_D ²² = -23.1 (c=0.15, CH₂Cl₂; lit.^6c-25.0 (c=0.15, CH₂Cl₂)); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.01 (1H, dtd, J = 13.5, 6.3, 2.7 Hz), 2.68 (1H, dtd, J = 17.1, 6.3, 2.4 Hz), 2.13 (3H, s), 1.99 (2H, br s), 1.79-1.70 (1H, m), 1.63-1.47 (2H, m), 1.37 (1H, qt, J = 13.2, 3.9 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.03 (1H, qt, J = 13.2, 3.9 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 208.2, 52.7, 52.3, 50.9, 34.2, 32.2, 30.9, 24.9, 23.3; EI-MS m/z 155 (M⁺), 140, 98 (base).

Claims

화학식 8로 표시되는 에틸 아세토아세테이트를 BF₃.OEt₃ 존재 하에서 1,2-에탄다이티올 (1,2-ethanedithiol)의 CH₂Cl₂ 용액으로 처리하여 화학식 9로 표시되는 에틸 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세테이트 {Ethyl 2-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetate}를 얻는 단계;
에틸 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세테이트 에스테르기를 LAH (lithium aluminium hydride)로 환원하여 화학식 10으로 표시되는 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)에탄올 {2-(2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl)ethanol}을 얻는 단계;
얻어진 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)에탄올을 IBX (2-iodoxybenzoic acid)의 DMSO 용액으로 산화하여 화학식 7로 표시되는 2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세트알데하이드 {2-(2-Methyl-1,3-dithiolan-2-yl)acetaldehyde}를 얻는 단계;
2-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)아세트알데하이드를 (S)-tert-부탄설핀아마이드, 알릴 브로마이드 및 인듐으로 원팟 입체선택적 α-아미노알릴화하여 화학식 6으로 표시되는 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)프로판-2-설핀아마이드 {(S)-2-Methyl-N-((R)-1-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)pent-4-en-2-yl)propane-2-sulfinamide}를 얻는 단계;
(S)-2-메틸-N-((R)-1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)프로판-2-설핀아마이드를 무수 MeOH 내에서 4N HCl의 1,4-다이옥산 용액으로 처리한 후 50% 수용성 Na₂CO₃ 하에서 벤질 클로로포메이트를 가하여 화학식 11로 표시되는 (R)-벤질 (1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)카바메이트 {(R)-Benzyl (1-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)pent-4-en-2-yl)carbamate}를 얻는 단계;
(R)-벤질 (1-(2-메틸-1,3-다이티올란-2-일)펜트-4-엔-2-일)카바메이트를 상온에서 80% 수용성 CH₃CN 내에서 N-클로로석신이미드, AgNO₃, 2,6-루티딘을 가하고 교반하여 화학식 5로 표시되는 (R)-벤질 (6-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트 {(R)-Benzyl (6-oxohept-1-en-4-yl)carbamate}를 얻는 단계;
환류 조건 하에서 2세대 그럽스 촉매와 Ti(O ⁱ Pr)₄보조촉매를 이용하여 (R)-벤질 (6-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트를 CH₂Cl₂ 내에서 3-부텐-2-온과 여섯 시간 이상 반응시키고 완결하여 화학식 4로 표시되는 (R,E)-벤질 (2,8-다이옥소논-6-엔-4-일)카바메이트 {(R,E)-Benzyl (2,8-dioxonon-6-en-4-yl)carbamate}를 얻는 단계; 및
(R,E)-벤질 (2,8-다이옥소논-6-엔-4-일)카바메이트에 대하여 10% Pd/C의 EtOAc 용액을 이용하여 수소 분위기 하에서 Cbz 기의 원팟 수소화 분해, 이중결합 환원 및 환원 아미노화를 수행하여 (-)-피니디논을 얻는 단계;를 포함하는 (-)-피니디논 합성방법.
<화학식 8>

<화학식 9>

<화학식 10>

<화학식 7>

<화학식 6>

<화학식 11>

<화학식 5>

<화학식 4>

<화학식 1>