KR101570996B1 - 치환된 옥시인돌 유도체 및 바소프레신 의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 옥시인돌 유도체, 상기 유도체를 함유하는 약제 및 바소프레신 의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 치환된 옥시인돌 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 바소프레신 의존성 장애를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 기관 및 조직에 다양한 영향을 미치는 내생 호르몬이다. 상기 바소프레신 시스템은, 예를 들면, 심부전 및 고혈압과 같은 다양한 병리학적 상태와 연관된 것으로 추정된다. 현재, 바소프레신을 이의 무수한 효과에 매개시키는 3개의 수용체(V1a, V1b 또는 V3, 및 V2)가 공지되어 있다. 그러므로, 이들 수용체의 길항제는 질환을 치료하기 위한 새로운 가능한 치료학적 접근법으로서 연구되어 왔다[참조: M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740].
위치 1에서 페닐설포닐 그룹을 갖는 새로운 치환된 옥시인돌은 본원에 기재되어 있다. 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온은 바소프레신 수용체의 리간드로서 기재되어 있다. WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 및 WO 01/98295는 또한 상기 옥시인돌 구조의 위치 1에서 아릴설포닐 그룹을 갖는 유도체를 기술한다. 이들 화합물은 필수적으로 위치 3의 치환기를 통해 본 발명의 화합물과 상이하다.
따라서, WO 93/15051 및 WO 98/25901은 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 기술하며, 여기서 상기 옥시인돌 구조는 바소프레신 수용체의 리간드로서 사이클로알킬 라디칼(스피로 연결)을 함께 형성할 수 있는 2개의 알킬 라디칼에 의해 위치 3에서 치환된다. 대안으로, 상기 스피로 환은 산소 및 질소와 같은 헤테로원자(임의로 치환기를 가짐)를 포함할 수 있다.
WO 95/18105는 바소프레신 수용체의 리간드로서 위치 3에서 질소 원자를 갖는 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 기술한다. 또한, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼은 위치 3에서 결합된다.
WO 03/008407은, 피리딜피페라진이 우레아, 카바메이트 또는 2-옥소에틸 그룹을 통해 위치 3에서 옥시인돌에 연결되어 있는 1-페닐설포닐옥시인돌을 기술한다.
상기 바소프레신 V1b 수용체에 대한 결합 친화성 이외에, 예를 들면, 하기 1.) 내지 8.)과 같은 추가의 특성들이 바소프레신 의존성 장애의 치료 및/또는 예방용으로 유리할 수 있다:
1.) 바소프레신 V1a 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉 V1a 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1a)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 몫. (Ki(V1a)/(Ki(V1b)의 몫이 클수록 V1b 선택도가 더 커진다;
2.) 바소프레신 V2 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉 V2 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V2)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 몫. (Ki(V2)/(Ki(V1b)의 몫이 클수록 V1b 선택도가 더 커진다;
3.) 옥시토신 OT 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택도, 즉 OT 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(OT)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨) 및 V1b 수용체에 대한 결합 친화도(Ki(V1b)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 몫. (Ki(OT)/(Ki(V1b)의 몫이 클수록 V1b 선택도가 더 커진다.
4.) 예를 들면, 다양한 종(예: 래트 또는 사람)으로부터 간 마이크로솜에서 실험관내 측정된 반감기로부터 측정한, 대사 안정성;
5.) 시토크롬 P450 (CYP) 효소의 억제가 없거나 단지 낮음: 시토크롬 P450(CYP)은 효소 활성을 갖는 헴 단백질의 슈퍼패밀리 명칭이다(옥시다제). 이들은 또한 포유동물 유기체에서 외부 물질(예: 약물 또는 생체 이물)의 분해(대사작용)에 있어서 특히 중요하다. 인체에서 CYP의 주요한 대표적인 타입 또는 서브타입은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 및 CYP 3A4이다. CYP 3A4 억제제(예: 포도 주스, 시메티딘, 이리트로마이신)는 이외 동시에 상기 효소 시스템에 의해 분해되는 의약 물질로서 사용되므로, 상기 효소 상의 동일한 결합 위치에 대해 경쟁하고, 이의 분해가 느려질 수 있으므로, 투여된 의약 물질의 효과 및 부작용이 바람직하지 않게 증강될 수 있다;
6.) 적합한 수 용해도(mg/ml);
7.) 적합한 약동학적(시간 경과에 따른 혈장 또는 조직, 예를 들면, 뇌 조직에서 본 발명의 화합물의 농도). 상기 약동학적은 다음 파라미터에 의해 기술될 수 있다: 반감기(h), 분포 용적(lㆍkg-1), 혈장 청소율(lㆍhㆍkg-1), AUC(곡선 아래 면적, 농도-시간 곡선 아래 면적, ngㆍhㆍkg-1), 경구 생체이용률(경구 투여 후 AUC 및 정맥 투여 후 AUC의 투여량-표준화 비), 일명 뇌-혈장 비(뇌 조직 중의 AUC 및 혈장 중의 AUC의 비);
8.) hERG 채널의 폐색이 없거나 단지 낮음: hERG 채널을 폐색하는 화합물은 QT 간격을 연장시킬 수 있으므로, 심박을 심각하게 교란시킬 수 있다(예를 들면, 일명 "심실 빈맥"). hERG 채널을 폐색하기 위한 화합물의 포텐셜은 문헌에 기술된 방사선 표지된 도페틸라이드를 사용한 변위 검정에 의해 측정될 수 있다[참조: G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199]. 이러한 도페틸라이드 검정에서 IC50이 더 작아진다는 것은 강력한 hERG 폐색 가능성이 더 커짐을 의미한다. 또한, hERG 채널의 폐색은 hERG 채널로 일명 전세포 패치 클램핑에 의해 감염된 세포에 대한 전기생리학적 실험에 의해 측정될 수 있다[참조: G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199].
그러므로, 본 발명의 목적은 다양한 바소프레신 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물은 높은 활성 및 선택도, 특히 바소프레신 V1b 수용체에 대한 높은 친화도 및 선택도를 갖는 것이야 한다. 또한, 본 발명의 목적은 상술한 이점 1.) 내지 8.) 중의 하나 이상을 갖는 것이다.
상기 목적은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 의해 달성된다.
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
X1은 -O-, -O-CH2-, -O-C(=O)-, -NR11-, -NR11-CH2- 또는 -NR11-C(=O)-이고,
X2는 단일결합, CO 또는 CH2이고,
X3은 N 또는 CH이고,
X4는 N 또는 CH이고,
A는 페닐렌, 또는 환 구성원으로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤트아릴렌이고, 상기 페닐렌 또는 헤트아릴렌은 1개 또는 2개의 라디칼 R10에 의해 치환될 수 있고,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-플루오로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-플루오로알콕시, 할로겐 또는 CN이고,
R2는 수소 또는 메톡시이고,
R1, R2 및 R3 중의 하나 이상은 수소이고,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R5는 에톡시, 불소화 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소, I, Br, Cl, F 또는 CN이고,
R8은 수소, I, Br, Cl, F 또는 CN이고,
R9는 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-플루오로알킬이고,
R10은 C1-C3-알킬, C1-C3-플루오로알킬, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-플루오로알콕시이고,
R11은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-플루오로알콕시이고,
a는 0, 1 또는 2이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(이후, 화합물 I이라고도 함), 상기 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 I의 프로드럭에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염(이는 약리학적으로 허용되는 염이라고도 함)은 본 발명의 화합물 I의 유리 염기(즉, 화학식 I에 따르는 화합물 I)을 적합한 산과 반응시켜 통상적으로 수득할 수 있다. 적합한 산의 예는 문헌에 열거되어 있다[참조: "Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhauser Verlag, vol.10, pp. 224-285]. 이들은, 예를 들면, 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산, 말레산 및 푸마르산을 포함한다.
용어 "프로드럭"은 본 발명의 화합물 I로 체내에서 대사되는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적인 예는 문헌에 기술되어 있다[참조: C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715]. 이들은, 예를 들면, 포스페이트, 카바메이트, 아미노산, 에스테르, 아미드, 펩티드, 우레아 등을 포함한다. 본 발명의 경우 적합한 프로드럭은, 예를 들면, 화합물 I에서 이의 외부 질소 함유 환의 외부 질소 원자가 라디칼 R4의 위치에서 C1-C4-알킬카보닐 그룹(예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐(피발로일))에 의해, 벤조일에 의해, 또는 CO를 통해 연결된 아미노산 잔기(예를 들면, CO를 통해 연결된 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등)에 의해 치환되어 상기 질소 원자에 의해 아미드/펩티드 결합을 형성한 것일 수 있다. 추가의 적합한 프로드럭은, 상기 외부 질소 함유 환의 외부 질소 원자가 라디칼 R4의 위치에서 화학식-C(=O)-O-CHRa-O-C(=O)-Rb의 그룹(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)을 갖는 알킬카보닐옥시알킬 카바메이트이다. 이러한 카바메이트는, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322]. 이들 그룹은 대사 조건하에 제거되어 R4가 H인 화합물 I을 생성시킬 수 있다.
C1-C3-알킬은, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼(예: 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필)이다.
C1-C4-알킬은, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸)이다.
C1-C3-플루오로알킬은, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에서 이의 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 이의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1- 및 2-플루오로에틸, 1,1-, 1,2- 및 2,2-디플루오로에틸, 1,1,2-, 1,2,2 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-, 2- 및 3-플루오로프로프-1-일, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 및 3,3-디플루오로프로프-1-일, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- 및 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일, 1- 및 2-플루오로프로프-2-일, 1,1- 및 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일 등이다.
C1-C4-플루오로알킬은, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에서 이의 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 이의 예는, C1-C3-플루오로알킬에 대해 상기 언급한 라디칼 이외에, 1-, 2-, 3- 및 4-플루오로-n-부틸, 1,1-, 2,2-, 3,3- 및 4,4-디플루오로-n-부틸, 4,4,4-트리플루오로-n-부틸, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-프로필, 3,3-디플루오로-2-(디플루오로메틸)-1-프로필, 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1-프로필 등이다.
C1-C3-알콕시는, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 산소 원자를 통해 연결된 것이다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시이다.
C1-C4-알콕시는, 본 발명의 맥락에서, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 산소 원자를 통해 연결된 것이다. C1-C3-알콕시에 대해 상기 언급한 라디칼 이외의 예는 n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시이다.
C1-C3-플루오로알콕시는, 본 발명의 맥락에서, 상기 정의한 바와 같이 산소 원자를 통해 연결된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 이의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1- 및 2-플루오로에톡시, 1,1-, 1,2- 및 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2-, 1,2,2- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,2,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 1-, 2- 및 3-플루오로프로프-1-옥시, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 및 3,3-디플루오로프로프-1-옥시, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- 및 3,3,3-트리플루오로프로프-1-옥시, 1- 및 2-플루오로프로프-2-옥시, 1,1- 및 1,3-디플루오로프로프-2-옥시, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시 등이다.
C1-C4-플루오로알콕시는, 본 발명의 맥락에서, 상기 정의한 바와 같이 산소 원자를 통해 연결된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 이의 예는, C1-C3-플루오로알콕시에 대해 상기 언급된 라디칼 이외에, 1-, 2-, 3- 및 4-플루오로-n-부톡시, 1,1-, 2,2-, 3,3- 및 4,4-디플루오로-n-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-n-부톡시, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-1-프로폭시, 3,3-디플루오로-2-(디플루오로메틸)-1-프로폭시, 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1-프로폭시 등이다.
불소화 에톡시는, 본 발명의 맥락에서, 에톡시에서 이의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것이다. 예를 들면, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2-트리플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 및 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시이다.
할로겐은, 본 발명의 맥락에서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
페닐렌은 2가 페닐 라디칼(예: 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)이다.
환 구성원으로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤트아릴렌은 2가 피리딜 라디칼(피리딜렌)[예: 2,3-피리딜렌, 2,4-피리딜렌, 2,5-피리딜렌, 2,6-피리딜렌, 3,4-피리딜렌, 3,5-피리딜렌, 3,6-피리딜렌, 4,5-피리딜렌, 4,6-피리딜렌 또는 5,6-피리딜렌]; 2가 피리미딜 라디칼(피리미딜렌)[예: 2,3-피리디딜렌, 2,4-피리디딜렌, 4,2-피리디딜렌, 4,5-피리디딜렌, 4,6-피리디딜렌 또는 5,2-피리디딜렌]; 2가 피라진 라디칼(피라지닐렌)[예: 2,3-피라지닐렌, 2,5-피라지닐렌 또는 2,6-피라지닐렌]; 또는 2가 피리다진 라디칼(피리다지닐렌)[예: 3,4-피리다지닐렌, 3,5-피리다지닐렌, 3,6-피리다지닐렌 또는 4,5-피리다지닐렌]이다.
화학식 I의 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 프로드럭은 용매화물 또는 수화물의 형태로도 존재할 수 있다. 용매화물은, 본 발명의 맥락에서, 화합물 I, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭의 결정질 형태에서 이의 결정 격자 내에 용매 분자가 혼입되어 있는 것을 의미한다. 상기 용매 분자는 바람직하게는 화학양론적 비로 혼입된다. 수화물은 용매화물의 특정 형태이며, 이 경우 용매는 물이다.
이후, 본 발명의 적합하고 바람직한 특징에 관한 기재, 특히 화합물 I에서의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2, X3, X4, A, a, m 및 n과 화합물 XVIII에서의 변수 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R12, X1, X4 및 A 뿐만 아니라 본 발명의 방법의 특징 및 본 발명에 따르는 용도의 특징에 관한 기재가 자체적으로 취하여 적용되며, 바람직하게는 서로 임의의 가능한 조합을 이루어 적용된다.
상기 화합물 I은 바람직하게는 유리 염기 형태(즉, 화학식 I에 따르는 유리 염기) 또는 이들의 산 부가염의 형태로 제공된다.
화합물 I에서 라디칼 R1, R2 및 R3 중의 하나 이상이 수소이다. 적어도 R2가 수소인 것이 바람직하다. 이와 관련하여, R1, R3, 또는 R1 및 R3이 수소가 아닌 것이 특히 바람직하다.
R1 및 R3의 정의에서 C1-C3-알콕시는 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시이고, 특히 메톡시이다. C1-C3-플루오로알콕시는 바람직하게는 C1-C2-플루오로알콕시, 즉 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1- 및 2-플루오로에톡시, 1,1-, 1,2- 및 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2-, 1,2,2- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,2,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고, 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
바람직한 양태에서, R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소, CN, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-플루오로알콕시이다. 이와 관련해서, 라디칼 R1 및 R3의 정의에서 C1-C3-알콕시는 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시이고, 특히 메톡시이다. C1-C3-플루오로알콕시는 바람직하게는 C1-C2-플루오로알콕시, 즉 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1- 및 2-플루오로에톡시, 1,1-, 1,2- 및 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2-, 1,2,2- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,2,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고, 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
특히 바람직한 양태에서, R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, 보다 바람직하게는 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, 특히 수소 또는 메톡시이다.
특히 바람직한 양태에서, R3은 수소, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-플루오로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, 보다 더 바람직하게는 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, 특히 수소 또는 메톡시이고, 특히 메톡시이다.
특히 바람직한 양태에서, 라디칼 R1 및 R3 중의 하나 이상은 메톡시이다.
바람직한 양태에서, R2는 수소이다. 대안으로, R2는 바람직하게는 메톡시이고, R1 및 R3은 동시에 수소이다. 그러나, R2는 특히 바람직하게는 수소이다.
특정 양태에서, R1 및 R3은 메톡시이고, R2는 수소이거나; 라디칼 R1 및 R3 중의 하나는 메톡시이고, 나머지 하나는 수소이고, R2는 수소이다.
바람직한 양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 특히 수소 또는 메틸이다.
바람직한 양태에서, R5는 에톡시 또는 불소화 에톡시이고, 특히 바람직하게는 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 에톡시이다.
바람직한 양태에서, R6은 H이다.
특히 바람직한 양태에서, R5는 에톡시이고, R6은 H이다. 이 경우, X4는 N 또는 CH이고, 바람직하게는 N이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, R5는 에톡시이고, R6은 메틸이다. 이 경우, X4는 바람직하게는 N이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, R5는 이소프로폭시이고, R6은 H이다. X4는 바람직하게는 N이다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, R5는 불소화 에톡시이고, 바람직하게는 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 바람직하게는 2,2-디플루오로에톡시이고, R6은 H이다. 이 경우 이와 동시에, X4는 바람직하게는 CH이다.
X4는 특히 바람직하게는 N이다.
특히, R5는 에톡시이고, R6은 H이다. 이 경우, X4는 N 또는 CH이고, 바람직하게는 N이다.
바람직한 양태에서, R7 및 R8은 동시에 CN은 아니다.
바람직한 양태에서, R7 및 R8은 동시에 H는 아니다.
R7은 바람직하게는 F, Cl, I 또는 CN이고, 특히 바람직하게는 I, Cl 또는 CN이고, 특히 CN이다.
R8은 바람직하게는 H 또는 F이다.
특히, R7은 CN이면서 R8은 H 또는 F이거나, R7은 I이면서 R8은 H 또는 F, 특히 H이거나, R7은 Cl이면서 R8은 H 또는 F, 특히 H이다.
바람직한 양태에서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
a는 바람직하게는 0 또는 1, 특히 0이다.
바람직한 양태에서, R10은 메틸 또는 메톡시이다.
바람직한 양태에서, R11은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 메톡시이고, 특히 수소이다.
바람직한 양태에서, X1은 -O-CH2-, -O-C(=O)-, -NR11-, -NR11-CH2- 또는 -NR11-C(=O)-이다. X1은 특히 바람직하게는 -O-C(=O)-, -NR11-, -NR11-CH2- 또는 -NR11-C(=O)-이다. X1은 보다 바람직하게는 -NR11- 또는 -NR11-CH2-이고, 특히 -NR11-CH2-이다. 바람직하게는, X1의 바람직한 의미에서, R11은 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나이고, 특히 H이다.
바람직한 양태에서, X2는 단일결합이다.
바람직한 양태에서, X3은 N이다. m 및 n이 둘 다 2인 경우가 특히 바람직하다. 따라서, 환 구성원으로서 X3을 함유하는 환은 피페라진-1-일 환이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, X3은 CH이다. m 및 n이 둘 다 2인 경우가 특히 바람직하다. 따라서, 환 구성원으로서 X3을 함유하는 환은 피페리딘-4-일 환이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, X3은 CH이다. m 및 n이 둘 다 1인 경우가 특히 바람직하다. 따라서, 환 구성원으로서 X3을 함유하는 환은 아제티딘-3-일 환이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, X3은 CH이다. m이 1이고 n이 2인 경우가 특히 바람직하다. 따라서, 환 구성원으로서 X3을 함유하는 환은 피롤리딘-3-일 환이 특히 바람직하다.
그러나, X3이 N이고 m 및 n이 둘 다 2인 경우 또는 X3이 CH이고 m 및 n이 둘 다 1인 경우가 특히 바람직하다. 특히, X3은 N이고 m 및 n이 둘 다 2이다.
바람직한 양태에서, A는 페닐렌, 예를 들면, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다. 이 경우, A는 특히 바람직하게는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고, 특히 1,4-페닐렌이다.
또 다른 바람직한 양태에서, A는 피리딜렌 또는 피리미딜렌이고, 특히 바람직하게는 피리딜렌이다. 이 경우, A는 특히 바람직하게는 3,5- 또는 3,6-피리딜렌이고, 특히 3,6-피리딜렌이다.
그러나, A는 특히 바람직하게는 페닐렌이고, 예를 들면, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고, 보다 바람직하게는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고, 특히 1,4-페닐렌이다.
A는 바람직하게는 R10에 의해 치환되지 않는다.
본 발명은 바람직하게는,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H, 메틸 또는 에틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 CN이고,
R8이 H 또는 F이고,
X1가 -NH- 또는 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n이 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 바람직하게는,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H 또는 메틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 CN이고,
R8이 H 또는 F이고,
X1이 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n이 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H, 메틸 또는 에틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 I이고,
R8이 H이고,
X1이 -NH- 또는 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n이 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 바람직하게는,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H 또는 메틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 I이고,
R8이 H이고,
X1이 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n이 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태의 예는 화학식 I.1 내지 I.56의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭(여기서, 라디칼 X1, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같은 일반적인 의미 및 특히 바람직한 의미를 갖는다)이다. 상기 라디칼 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 특히 바람직하게는 표 A에 지시한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I.1 내지 I.56의 바람직한 화합물은 하기 표 1 내지 336에 열거되어 있다:
표 1
X1이 -NH2-CH2-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 2
X1이 -NH-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 3
X1이 -NH-C(=O)-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 4
X1이 -O-CH2-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 5
X1이 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 6
X1이 -O-C(=O)-이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.1의 화합물
표 7 내지 12
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.2의 화합물
표 13 내지 18
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.3의 화합물
표 19 내지 24
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.4의 화합물
표 25 내지 30
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.5의 화합물
표 31 내지 36
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.6의 화합물
표 37 내지 42
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.7의 화합물
표 43 내지 48
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.8의 화합물
표 49 내지 54
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.9의 화합물
표 55 내지 60
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.10의 화합물
표 61 내지 66
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.11의 화합물
표 67 내지 72
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.12의 화합물
표 73 내지 78
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.13의 화합물
표 79 내지 84
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.14의 화합물
표 85 내지 90
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.15의 화합물
표 91 내지 96
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.16의 화합물
표 97 내지 102
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.17의 화합물
표 103 내지 108
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.18의 화합물
표 109 내지 114
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.19의 화합물
표 115 내지 120
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.20의 화합물
표 121 내지 126
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.21의 화합물
표 127 내지 132
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.22의 화합물
표 133 내지 138
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.23의 화합물
표 139 내지 144
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.24의 화합물
표 145 내지 150
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.25의 화합물
표 151 내지 156
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.26의 화합물
표 157 내지 162
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.27의 화합물
표 163 내지 168
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.28의 화합물
표 169 내지 174
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.29의 화합물
표 175 내지 180
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.30의 화합물
표 181 내지 186
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.31의 화합물
표 187 내지 192
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.32의 화합물
표 193 내지 198
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.33의 화합물
표 199 내지 204
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.34의 화합물
표 205 내지 210
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.35의 화합물
표 211 내지 216
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.36의 화합물
표 217 내지 222
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.37의 화합물
표 223 내지 228
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.38의 화합물
표 229 내지 234
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.39의 화합물
표 235 내지 240
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.40의 화합물
표 241 내지 246
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.41의 화합물
표 247 내지 252
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.42의 화합물
표 253 내지 258
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.43의 화합물
표 259 내지 264
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.44의 화합물
표 265 내지 270
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.45의 화합물
표 271 내지 276
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.46의 화합물
표 277 내지 282
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.47의 화합물
표 283 내지 288
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.48의 화합물
표 289 내지 294
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.49의 화합물
표 295 내지 300
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.50의 화합물
표 301 내지 306
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.51의 화합물
표 307 내지 312
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.52의 화합물
표 313 내지 318
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.53의 화합물
표 319 내지 324
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.54의 화합물
표 325 내지 330
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.55의 화합물
표 331 내지 336
X1이 각각의 경우 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 지시한 의미 중의 하나이고 R1, R2, R3, R4, R7 및 R8의 조합이 각각의 경우 표 A에서 1행에 상응하는 화학식 I.56의 화합물
[표 A]
상기 언급한 화합물 I.1 내지 I.56 중에서 가장 바람직한 화합물은 화학식 I.1의 화합물이다.
본 발명의 화합물 I는 2-옥시인돌 환의 위치 3에 키랄성 중심을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 에나티오머들의 1:1 혼합물(라세미이트) 형태이거나, 둘 이상의 에난티오머 중의 하나인 선형 편광의 진동 평면을 좌측으로 회전(즉, 마이너스 회전)하는 에난티오머(이후, (-) 에난티오머) 또는 선형 편광의 진동 평면을 우측으로 회전(즉, 플러스 회전)하는 에난티오머(이후, (+) 에난티오머)가 풍부한 에난티오머의 비라세믹 혼합물 형태이거나, 실질적으로 에난티오 순수 화합물, 즉 실질적으로 에난티오 순수 (-) 에난티오머 또는 (+) 에난티오머 형태일 수 있다. 대부분의 경우 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 하나 가지며 키랄성 축/평면을 갖지 않으므로, 비라세믹 혼합물은 또한 이러한 경우 R 또는 S 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물로서 정의될 수 있다. 따라서, 실질적으로 에난티오 순수 화합물은 이러한 경우 실질적으로 에난티오 순수 R 에난티오머 또는 실질적으로 에난티오머 순수 S 에난티오머로서 정의될 수 있다.
"실질적으로 에난티오 순수 화합물"은, 본 발명의 맥락에서, 적어도 80% ee, 바람직하게는 적어도 85% ee, 보다 바람직하게는 적어도 90% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 95% ee, 특히 적어도 98% ee의 에난티어머 과량(ee; % ee = (R-S)/(R+S)×100 또는 (S-R)/(S+R)×100)을 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 에난티오머 순수 화합물 형태이다. 특히 바람직한 화합물은 적어도 85% ee, 보다 바람직하게는 적어도 90% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 95% ee, 특히 적어도 98% ee의 에난티오머 과량을 갖는다.
따라서, 본 발명은 순수한 에난티오머 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 한 에난티오머가 풍부한 형태로 존재하는 혼합물 뿐만 아니라 라세메이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 I의 순수한 에난티오머의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭, 및 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭 형태의 에난티오머의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 옥시인돌 유도체를 제조하기 위한 합성 경로의 예는 이후 기술된다.
본 발명의 화합물은 유사한 화합물을 합성하기 위한 WO 2005/030755 및 WO 2006/005609에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 제조방법은 예를 들면 반응식 1 내지 5에 개략화되어 있다. 이들 반응식에서의 변수는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.
상기 3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온(IV)는 이사틴(II)의 3-케토 그룹 상에 금속화 벤젠 또는 헤테로사이클(III)을 부가하여 수득할 수 있다. 상기 금속화 벤젠 또는 헤테로사이클(예를 들면, 상응하는 그리냐드(Mg) 또는 유기 리튬 화합물)을 할로겐 또는 탄화수소 화합물로부터 임의의 편리한 방식으로 수득할 수 있다. 방법들의 예는 문헌에 제시되어 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 13, 1-2, chapter on Mg and Li compounds]. 상기 이사틴(II)은 시판 중이거나 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조된다[참조: Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001].
예를 들면, 6원 방향족 환에서 위치 5 및/또는 6에서 라디칼 R7 또는 R8로서 요오드 또는 브롬을 포함하는 3-하이드록시옥시인돌 IV은, 필요한 경우 K2CO3 또는 기타 카보네이트 또는 아민과 같은 염기를 첨가하면서, 승온에서, 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 Pd(0) 촉매작용을 사용하여 KCN 또는 Zn(CN)2와 함께 유사한 시안-함유 3-하이드록시옥시인돌 IV로 전환시킬 수 있다. 취할 수 있는 Pd(0) 염은, 예를 들면, 트리스(오르토톨릴)포스핀과 같은 포스핀을 첨가함으로써 PdCl2 또는 Pd(OAc)2로부터 동일계에서 제조되는 전이금속 착체이다. 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 시판 팔라듐 착체를 사용하고/하거나 포스핀 리간드를 첨가할 수 있다.
3-하이드록시옥시인돌 IV은 위치 3에서 이탈 그룹 LG'를 갖는 화합물 V로 전환될 수 있으며, 상기 이탈 그룹 LG'는, 예를 들면, 염소 또는 브로마이드와 같은 통상적인 이탈 그룹이지만, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 활성화 OH일 수 있다. 예를 들면, LG' = 염소인 중간체 V는 알콜 IV를 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 염기(예: 피리딘)의 존재하에 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 화합물 V는 후속적으로 치환반응에서 카복실산, 카복스아미드, 아민 또는 알콜 VIII과 반응하여 아민 VI을 제공할 수 있다. 상기 화합물 VI는 후속적으로, DMF 중에서 강염기(예: 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨)을 사용하여 탈양성자화한 후 설포닐 클로라이드 VII로 처리함으로써 설포닐화 생성물 I로 전환시킬 수 있다. 사용되는 설포닐 클로라이드 VII는 구입하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조예: J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)].
R4 = H인 본 발명의 화합물 I는 적합한 Boc-보호된 화합물 VIII(R4 = Boc)을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 Boc 보호 그룹은 후속적으로, 예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다.
상기 화합물 VIII은 구입하거나 (헤테로)방향족 화합물 A 상에서, 필요한 경우 보호 그룹 기술을 사용하여, 통상적인 치환 반응에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
X1이 -NR11-CO-인 화합물 I은 대안으로 아민 IX를 제공하기 위한 치환 반응에서 상기 화합물 V를 아민(예: 암모니아 또는 아민 NH2R11)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화합물 IX는 후속적으로, DMF 중에서 강염기(예: 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨)을 사용하여 탈양성자화한 후 설포닐 클로라이드 VII로 처리함으로써 설포닐화 생성물 X로 전환시킬 수 있다. 사용되는 설포닐 클로라이드 VII는 구입하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조예: J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)].
카보닐 클로라이드 XI와의 후속 반응은 카복스아미드 브릿지(X1 = NR11-CO)를 갖는 화학식 I의 본 발명의 화합물을 유도한다.
R4 = H인 본 발명의 화합물 I는 적합한 Boc-보호된 화합물 XI(R4= Boc)을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 Boc-보호 그룹은 후속적으로, 예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
화합물 XI은 구입하거나 (헤테로)방향족 화합물 A 상에서, 필요한 경우 보호 그룹 기술을 사용하여, 통상적인 치환 반응에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
대안으로, 반응식 2에서의 설포닐화는 또한 화합물 XI와의 반응 후에만 수행될 수 있다.
X2가 단일결합이고 X3이 N인 화학식 I의 화합물은 또한 대안으로 상기 반응식 1 및 2에서 화합물 VIII(반응식 1) 또는 화합물 XI(반응식 2) 대신, R12가 할로겐, CN, ORa 또는 NRbRc(여기서, Ra는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐 또는 벤질이다)이고, 바람직하게는 할로겐, 특히 Br인 화합물 XII(반응식 3) 또는 화합물 XIII(반응식 4)를 사용함으로써 제조할 수 있다. 반응식 3에서 생성된 화합물 XIV는 후속적으로 문헌[Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831]에 기술된 방법에서와 같이 사이클릭 아민 XV를 팔라듐 촉매와 커플링하여 화합물 XVI를 수득하고, 이를 설포닐 클로라이드 VII을 사용하여 상술한 설포닐화 반응과 유사하게, X2가 단일결합이고 X3이 N인 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 4에서 생성된 화합물 XVII는 문헌[Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831]에 기술된 방법에서와 같이 사이클릭 아민 XV를 팔라듐 촉매와 커플링하여 화합물 I'를 수득할 수 있다.
화합물 XIV는 또한 대안으로 우선 설포닐화반응에 의해 화합물 XVIII을 제공한 다음, 화학식 XV의 아민과만 반응하여 화합물 I을 제공한다(반응식 5).
R4 = H인 본 발명의 화합물 I'는 적절한 Boc-보호된 화합물 XV(R4 = Boc)를 사용함으로써 제조할 수 있다. 상기 Boc-보호 그룹은 후속적으로, 예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
화합물 XII, XIII 및 XV은 구입하거나 (헤테로)방향족 화합물 A 또는 N-헤테로사이클 상에서, 필요한 경우 보호 그룹 기술을 사용하여, 통상적인 치환 반응에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 3]
[반응식 4]
[반응식 5]
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 화합물 I의 합성에서 중간체로서 사용하는 화학식 XVIII의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 XVIII]
위의 화학식 XVIII에서,
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, X4 및 A는 화합물 I에 대해 상기 정의한 바와 같고,
R12는 할로겐, CN, ORa 또는 NRbRc(여기서, Ra는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐 또는 벤질이다)이다.
상기 변수 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, X4 및 A의 바람직한 양태에 관하여, 화합물 I의 상응하는 변수에 관한 상기 기술을 참조한다.
R12의 정의에서 할로겐은 바람직하게는 요오드, 브롬 또는 염소이고, 특히 브롬이다.
R12는 바람직하게는 할로겐 또는 CN이고, 보다 바람직하게는 할로겐이다. R12는 특히 바람직하게는 요오드, 브롬 또는 염소이고, 특히 브롬이다.
본 발명의 추가 양태는 위에서 상세하게 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적합한 담체는 특히 상기 조성물의 투여 제형에 달려 있으며, 원칙적으로 당업자에게 공지되어 있다. 일부 적합한 담체는 이후 기술된다.
본 발명의 추가 양태는, 바소프레신-의존성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 적합한 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
바소프레신-의존성 질환은, 상기 질환의 진행이 적어도 부분적으로 바소프레신에 의존하는 질환, 즉 병리학적 조건에 직접적으로 또는 간접적으로 기여할 수 있는 바소프레신 수치 상승을 보여주는 질환이다. 환언하면, 바소프레신-의존성 질환은 바소프레신 수용체를 조절함으로써, 예를 들면, 바소프레신 수용체 리간드(효능제, 길항제, 부분 길항제/효능제, 역 효능제 등)를 투여함으로써 영향을 미칠 수 있는 질환이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은, 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액응고 불량이 발생하는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 및/또는 배뇨 지연용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되느 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 용어 "당뇨병"은 모든 유형의 당뇨병, 특히 진성 당뇨병(I형 및 특히 II형 포함), 신성 당뇨병 및 특히 요붕증을 의미한다. 당뇨병의 유형은 바람직하게는 II형 진성 당뇨병(인슐린 내성 가짐) 또는 요붕증이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근경색, 관상동맥 연축, 불안정협심증, PTCA(경피적 관상동맥 확장성형술), 심 허혈, 신장계 불량, 부종, 신 혈관연축, 신 피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터(Schwartz-Bartter) 증후군, 위장관 불량, 위 혈관연축, 간경변증, 위 및 장 궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및 멀미로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되느 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 중추신경계 원인을 갖거나 HPA 축(시상하부 뇌하수체 부신 축)에서의 변경이 있는 다양한 바소프레신 의존성 질병, 예를 들면, 우울성 장애 및 양극성 장애와 같은 정동 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 기분부전 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 계절성 우울증 및 수면 장애를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 불안 장애 및 스트레스 의존성 불안 장애, 예를 들면, 일반화된 불안 장애, 공포증, 외상후 불안 장애, 공황 불안 장애, 강박성 불안 장애, 급성 스트레스 의존성 불안 장애 및 사회적 공포증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기억력 손상, 알츠하이머 질환, 정신병, 정신병적 장애, 수면 장애 및/또는 쿠싱(Cushing) 증후군 및 모든 스트레스 의존성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 바람직한 양태는, 정동 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 불안 장애 및/또는 스트레스 의존성 불안 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 기억력 손상 및/또는 알츠하이머 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 정신병 및/또는 정신병적 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 쿠싱 증후군 또는 기타 스트레스 의존성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 수면 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 우울성 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 우울성 장애의 특정 형태는 일명 소아기 기분 장애, 즉 소아기에 갖는 우울성 기분이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 혈관운동 증상 및/또는 체온조절 기능장애(예: 안면홍조 증상) 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은, 약물 또는 약제 의존증 및/또는 기타 인자에 의해 매개된 의존증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제, 상기 의존증을 매개하는 하나 이상의 인자들의 금단에 의해 야기되는 스트레스를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제, 및/또는 약물 또는 약제 의존증 및/또는 기타 인자에 의해 매개된 의존증의 스트레스 유도된 재발을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 정신분열증 및/또는 정신병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는, 유효량의 본 발명의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는, 바소프레신 의존성 질환의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
바소프레신 의존성 질환의 정의에 관하여, 상기 기재를 참조한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금, 혈액응고 불량이 발생하는 질환을 치료 및/또는 예방하고/하거나 배뇨를 지연시키는 작용을 한다. 당뇨병의 정의에 관하여, 상기 기재를 참조한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근경색, 관상동맥 연축, 불안정협심증, PTCA (경피적 관상동맥 확장성형술), 심 허혈, 신장계 불량, 부종, 신 혈관연축, 신 피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터 증후군, 위장관 불량, 위 혈관연축, 간경변증, 위 및 장 궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및 멀미로부터 선택된 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 정동 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 불안 장애 및/또는 스트레스 의존성 불안 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 기억력 손상 및/또는 알츠하이머 질환을 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 정신병 및/또는 정신적 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 쿠싱 증후군을 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 환자의 수면 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 우울성 장애를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다. 우울성 장애의 경우, 소아기 기분 장애, 즉 소아기 우울성 기분을 또한 특정하게 언급한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 혈관운동 증상 및/또는 체온조절 기능장애(예: 안면홍조 증상)를 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 약물 또는 약제 의존증 및/또는 기타 인자에 의해 매개된 의존증을 치료 및/또는 예방하거나 상기 의존증을 매개하는 하나 이상의 인자들의 금단에 의해 야기되는 스트레스를 치료 및/또는 예방하거나, 약물 또는 약제 의존증 및/또는 기타 인자에 의해 매개된 의존증의 스트레스 유도된 재발을 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 정신분열증 및/또는 정신병을 치료 및/또는 예방하는 작용을 한다.
본 발명의 방법으로 예방학적으로 또는 치료학적으로 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 예를 들면, 사람, 또는 사람이 아닌 포유동물 또는 사람이 아닌 유전자이식 포유동물이다. 특히, 상기 환자는 사람이다.
위에서 상세하게 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 자체 공지된 공정 단계의 시행 및/또는 유사한 시행에서 본 발명의 기술적 교시에 대한 지식이 있는 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
화합물 I 또는 이들의 프로드럭 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 밀접하게 관련된 바소프레신/옥시토신 수용체 서브타입(예를 들면, 바소프레신 V1a, 바소프레신 V2 및/또는 옥시토신) 중의 하나 이상에 대해 바소프레신 V1b 수용체 서브타입에 대한 선택도를 가짐을 특징으로 한다.
대안으로, 또는 바람직하게는 추가로, 화합물 I 또는 이들의 프로드럭 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 개선된 대사 안정성을 가짐을 특징으로 한다.
화합물의 대사 안정성은, 예를 들면, 특정 종(예를 들면, 래트, 개 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜을 사용하여 상기 화합물의 용액을 배양하고 이들 조건하에 상기 화합물의 반감기를 검측함으로써 측정할 수 있다[참조: RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44]. 이와 관련하여, 보다 긴 반감기가 관찰된다는 점으로부터 상기 화합물의 대사 안정성이 개선된다고 결론지을 수 있다. 사람 간 마이크로솜의 존재하의 안정성은 사람 간에서 상기 화합물의 대사 분해를 예측할 수 있기 때문에 특히 흥미롭다. 그러므로, 대사 안정성이 증가된(간 마이크로솜 시험에서 측정) 화합물은 추측컨대 상기 간에서 보다 서서히 분해된다. 상기 간에서의 대사 분해가 느릴수록 체내 상기 화합물의 농도(활성 수준)가 보다 높고/높거나 더 오래 지속될 수 있으므로, 본 발명의 화합물의 제거 반감기가 증가된다. 활성 수준이 증가하고/하거나 더 오래 지속하면 다양한 바소프레신 의존성 질환의 치료 또는 예방에서 상기 화합물의 활성이 더 우수해질 수 있다. 또한, 대사 안정성 개선은 경구 투여 후 생체이용률을 증가시킬 수 있는데, 그 이유는 상기 화합물이 장 흡수 후 간에서의 대사 흡수가 적어지기 때문이다(소위 1차 통과 효과). 경구 생체이용률 증가는 상기 화합물의 농도(활성 수준) 증가로 인해 경구 투여 후 상기 화합물의 활성을 보다 우수하게 할 수 있다.
대안으로, 또는 바람직하게는 추가로, 화합물 I 또는 이들의 프로드럭 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 치료에서 사용하기 위한 예후 진술을 가능하게 하는 환자 또는 관련 동물 모델에서 선행 기술로부터 공지된 옥시인돌 화합물에 비해 개선된 약리학적 활성을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여한 후 효과적이다. 가능한 예는 정맥내, 근육내, 피하, 국부, 기관지내, 비내, 경피, 질내, 직장, 설하, 협측(buccal) 또는 경구 투여이며, 빈번하게는 정맥내, 근육내 또는 특히 경구 투여된다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 I, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 및 적합한 약제학적 담체(약물 담체)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 약물 담체는 상기 약제학적 제형 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택되며, 당업자에게 원칙적으로 공지되어 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 이들 화합물의 임의의 적합한 염은, 경구, 설하, 협측, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 기관지내, 비내, 경피, 질내 또는 직장 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제조하고 균일한 투여 제형에서 동물 또는 사람에게 투여하고 상기 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위해 통상적인 담체와 혼합하여 사용할 수 있다.
적합한 투여 제형(투여 단위)은, 경구 투여 제형(예: 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립, 및 경구 섭취용 용액 또는 현탁액), 설하, 협측, 기관지내 또는 비내 투여 제형, 에어로졸, 임플란트, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 제형 및 직장 투여 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 국부 투여용 크림, 연고 또는 로션에서 사용될 수 있다.
목적하는 예방 또는 치료 효과를 달성하기 위해 활성 성분의 투여량은 체중 1kg당 1일 0.01 내지 50mg의 범위일 수 있다.
각각의 단위 투여량은 약제학적 담체와 배합된 활성 성분 0.05 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg 포함할 수 있다. 상기 단위 투여량은 1일 1회 내지 5회 투여될 수 있으므로, 0.5 내지 25000mg, 바람직하게는 1 내지 5000mg의 1일 투여량이 투여된다.
고체 조성물이 정제 형태로 제조되는 경우, 상기 활성 성분은 고체 약제학적 담체(예: 젤라틴, 전분, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화규소 등)과 혼합된다.
상기 정제는 수크로즈, 셀룰로즈 유도체 또는 또 다른 적합한 물질로 피복되거나 아니면 활성 지속 또는 지연을 나타내고 소정량의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 상기 활성 성분을 증량제와 혼합하고 상기 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라킨 캡슐 속에 포함시켜 수득한다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제 또는 드롭스 형태로 투여하기 위한 제제는 감미제(바람직하게는, 제로 칼로리 감미제), 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필 파라벤, 향료 및 적합한 착색 물질과 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.
수 분산성 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁제(예: 폴리비닐피롤리돈), 및 감미제 또는 차폐 향(masking flavor)과 혼합된 활성 성분들을 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여는 직장 온도에서 용융하는 결합제(예: 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 제조되는 좌제를 사용하여 수행된다. 비경구 투여는, 약리학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 멸균 및 주입 가능한 용액을 사용하여 수행한다.
상기 활성 성분은 마이크로캡슐 또는 센트로솜으로서 적합한 경우 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 상기 지시한 장애 또는 질환을 치료하는 데 유익할 수 있는 기타 활성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 다수의 활성 성분들이 함께 존재하고 이들 중 하나 이상이 본 발명의 화합물, 이의 염 또는 프로드럭인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 이후 보다 상세하게 설명되지만, 실시예가 제한을 가하는 것으로 이해되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 하기 합성 실시예에서 언급되는 화합물은 반응식 1 내지 5에서 개략화한 과정과 유사하게 제조된다. 그러나, 반응식 1 내지 5는 단지 예시용이지 제한을 가하지 않는 것으로 이해되며, 기타 경로도 상기 합성에서 가능할 수 있다.
실시예
사용된 약어:
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸 설폭사이드
THF: 테트라하이드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
p: 슈도(예를 들면, pt 슈도 삼중선)
b: 브로드(예를 들면, bs 브로드 단일선)
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
m: 다중선
dd: 이중선의 이중선
dt: 삼중선의 이중선
tt: 삼중선의 삼중선
I. 화합물 I의 제조
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 5에 기술된 제조방법과 유사하게 합성된다. 상기 화합물은 결정화 및/또는 제조용 HPLC(RP, 용출제 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 또는 0.1% 아세트산)에 의해 정제될 수 있다. 이어서, 상기 화합물 I은 필요한 경우 트리플루오로아세트산 염, 비스(트리플루오로아세트산) 염 또는 아세트산 염으로서 생성된다.
I.1
X
1
이 -O-C(=O)-인 화합물 I의 제조
실시예 1:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
1.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
1.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 2:
5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
2.1 5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤조에이트
ESI-MS: 498.20 [M+H]+
2.2 5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 3:
5-시아노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
I.2
X
1
이 -
NH
-C(=O)-인 화합물 I의 제조
실시예 4:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
4.1 3-아미노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 465.10 [M+H]+
4.2 N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]벤즈아미드
4.3 4-브로모-N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]벤즈아미드
4.4 N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 5:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 6:
N-[5-시아노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
6.1 3-아미노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 495.10 [M+H]+
6.2 N-[5-시아노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 7:
N-[5-시아노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 8:
N-[1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
I.3
X
1
이 -
NH
-
CH
2
-인 화합물 I의 제조
I.3.1 X 1 이 - NH - CH 2 -이고 A가 1,4- 페닐렌인 화합물 I
실시예 9:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
9.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 584.10 [M+H]+
9.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 10:
아세트산 염으로서의 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 770.15 [M+H]+
실시예 11:
5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
11.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 492.25 [M+H]+
11.2 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 12:
5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
12.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 510.20 [M+H]+
12.2 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 13:
6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
13.1 6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 510.25 [M+H]+
13.2 6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 14:
5,6-디플루오로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 15:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 646.25 [M+H]+
실시예 16:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
16.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
16.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 17:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 18:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시-2-트리플루오로메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 19:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-1-(4-트리플루오로-메톡시페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 20:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐설포닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 21:
1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 22:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐설포닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 23:
1-(4-디플루오로메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 24:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 25:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(3-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 26:
1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 27:
1-페닐설포닐-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 28:
1-(4-시아노페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 29:
하이드로클로라이드로서의 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
29.1 3급-부틸 4-(4-{[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]메틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
ESI-MS: 569.30 [M+H]+
29.2 3급-부틸 4-(4-{[5-시아노-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]메틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
29.3 3급-부틸 4-(4-{[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]메틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
29.4 하이드로클로라이드로서의 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 30:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 31:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 32:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 697.20 [M+H]+
실시예 33:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
33.1 3-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 332.00 [M+H]+
33.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 501.25 [M+H]+
33.3 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 34:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
34.1 3급-부틸 4-(4-{[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]메틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
ESI-MS: 587.25 [M+H]+
34.2 3급-부틸 4-(4-{[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]메틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
ESI-MS: 757.25 [M+H]+
34.3 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-벤질아미노)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 35:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)벤질아미노]-6-플루오로-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 36:
1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 37:
3-(2-에톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.3.2 X 1 이 - NH - CH 2 -이고 A가 1,3- 페닐렌인 화합물 I
실시예 38:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
38.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 584.15 [M+H]+
38.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 39:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시-2-트리플루오로메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 40:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 41:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(2-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 42:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
42.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 483.20 [M+H]+
42.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 43:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 44:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.3.3 X 1 이 - NH - CH 2 -이고 A가 1,2- 페닐렌인 화합물 I
실시예 45:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
45.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 483.20 [M+H]+
45.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 46:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 47:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(2-메톡시페닐설포닐)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.4 X 1 이 - NH -인 화합물 I의 제조
I.4.1 X 1 이 - NH -이고 A가 1,4- 페닐렌이고 X 2 가 단일결합이고 X 3 이 N이고 n이 2이고 m이 2인 화합물 I
실시예 48:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
48.1 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
수소화나트륨(광유 중의 50% 농도 분산액 145mg, 3.03mmol)을 DMF(20ml) 중의 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로-인돌-2-온 (1.0g, 2.52mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 2,4-디메톡시페닐설포닐 클로라이드(99mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하며, 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 에틸 에테르(50ml) 중에서 밤새 교반하여 형성시킨 침전물을 흡인여과하여, 상기 표제 화합물 730mg을 수득하였다(45% 수율).
ESI-MS: 597.05 [M+H]+
48.2 3-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
피리딘(40㎕, 0.46mmol) 및 티오닐 클로라이드(35㎕, 0.46mmol)를 디클로로메탄(30ml) 중의 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온(100mg, 0.15mmol)의 빙냉 용액에 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 빙수를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조악한 생성물(110mg)을 추가의 정제 없이 후속 스테이지에서 사용하였다.
ESI-MS: 614.90 [M+H]+
48.3 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아민(44 mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄(15ml) 중의 3-클로로-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1,3-디하이드로-인돌-2-온(110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 바이오스테이지 마이크로파에서 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 16mg을 수득하였다(11% 수율).
실시예 49:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
49.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 570.15 [M+H]+
49.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 50:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 51:
5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
51.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 478.20 [M+H]+
51.2 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 52:
5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
52.1 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 496.20 [M+H]+
52.2 5-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 53:
6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
53.1 6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 496.20 [M+H]+
53.2 6-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 54:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5,6-디플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
54.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5,6-디플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 480.20 [M+H]+
54.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5,6-디플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 55:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
55.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 469.25 [M+H]+
55.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 56:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
56.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 483.30 [M+H]+
56.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 57:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 58:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1-(2-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 59:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
59.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 487.25 [M+H]+
59.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.4.2 X 1 이 - NH -이고 A가 1,3- 페닐렌이고 X 2 가 단일결합이고 X 3 이 N이고 n이 2이고 m이 2인 화합물 I
실시예 60:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
60.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
60.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 61:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
61.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 469.25 [M+H]+
61.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 62:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.4.3 X 1 이 - NH -이고 A가 1,4- 페닐렌이고 X 2 가 단일결합이고 X 3 이 CH 이고 n이 1이고 m이 1인 화합물 I
실시예 63:
하이드로클로라이드로서의 3-(4-아제티딘-3-일페닐아미노)-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
63.1 3급-부틸 3-{4-[3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3일아미노]-페닐}아제티딘-1-카복실레이트
ESI-MS: 626.90 [M+H]+
63.2 3급-부틸 3-{4-[1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일아미노]페닐}아제티딘-1-카복실레이트
63.3 하이드로클로라이드로서의 3-(4-아제티딘-3-일페닐아미노)-1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 64:
트리플루오로아세트산염으로서의 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(1-에틸아제티딘-3-일)-페닐아미노]-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 65:
3-(4-아제티딘-3-일페닐아미노)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-1,3-디하이드로인돌-2-온
65.1 3급-부틸 3-{4-[3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3일아미노]페닐}아제티딘-1-카복실레이트
ESI-MS: 741.10 [M- t Bu+H]+
65.2 3-(4-아제티딘-3-일페닐아미노)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 66:
트리플루오로아세트산 염으로서의 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐아미노]-5-요오도-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-1,3-디하이드로인돌-2-온
I.4.4 X 1 이 - NH -이고 A가 피리딜렌이고 X 2 가 단일결합이고 X 3 이 N이고 n이 2이고 m이 2인 화합물 I
실시예 67:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
67.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 571.20 [M+H]+
67.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 68:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 69:
1-페닐설포닐-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
I.4.5 X 1 이 - NH -이고 A가 1,4- 페닐렌이고 X 2 가 -C(=O)-이고 X 3 이 N이고 n 이 2이고 m이 2인 화합물 I
실시예 70:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
70.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 598.15 [M+H]+
70.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 71:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-5-요오도-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-1,3-디하이드로인돌-2-온
ESI-MS: 798.10 [M+H]+
실시예 72:
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
72.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 497.20 [M+H]+
72.2 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 73:
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
I.4.6 X 1 이 - NH -이고 A가 1,4- 페닐렌이고 X 2 가 - CH 2 -이고 X 3 이 N이고 n이 2이고 m이 2인 화합물
실시예 74
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
74.1 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐아민(425mg, 2.07mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(50ml) 및 DIPEA (0.27ml, 159mmol) 중의 3-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴(500mg, 1.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 상기 수성 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 791mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다(99% 수율).
ESI-MS: 483.25 [M+H]+
74.2 1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 75
3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
실시예 76
3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 689.10 [M+H]+
실시예 77
1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 707.20 [M+H]+
실시예 78
3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질아미노]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 688.20 [M+H]+
실시예 79
3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 689.10 [M+H]+
실시예 80
3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1-(4-메톡시페닐설포닐)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 693.20 [M+H]+
실시예 81
3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-3-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-1-(4-메톡시-페닐설포닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 674.20 [M+H]+
실시예 82
1-(2,4-디메톡시페닐설포닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노]-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴
ESI-MS: 736.20 [M+H]+
II
. 생물학적 활성의 측정
1. 바소프레신
V1b
수용체 결합 검정:
물질:
상기 시험 물질은 DMSO 중의 10-2M의 농도에서 용해시키고, 5×10-4M 내지 5×10-9M으로 희석시킨다. 이러한 일련의 DMSO 예비희석물은 검정 완충제로 1:10 희석하였다. 상기 물질 농도는 상기 검정 혼합물(상기 혼합물 중의 2% DMSO)에서 추가로 1:5 희석하였다.
멤브레인
제조:
안정하게 발현된 사람 바소프레신 V1b 수용체(클론 3H2)를 갖는 CHO-K1 세포를 수집하고, 50mM 트리스-HCl 중에서 프로테아제 억제제[로쉬 콤플리트 미니(Roshe complete Mini) # 1836170]의 존재하에 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 중간 설비에서 2 × 10초 동안 균질화한 다음, 40,000 ×g에서 1시간 동안 원심분리시켰다. 이러한 멤브레인 펠릿을 다시 균질화시키고, 기술한 바와 같이 원심분리시키고, 후속적으로 50mM 트리스-HCl, pH 7.4에서 취하고, 균질화시키며, -190℃에서 액체 질소에서 동결된 분취액에 저장하였다.
결합 검정:
상기 결합 검정은 문헌의 방법을 토대로 하는 방법에 의해 수행되었다[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]. 상기 배양 완충제는 다음과 같다: 50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4. 상기 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정하게 발현된 사람 V1b 수용체(세포주 hV1b_3H2_CHO)를 갖는 CHO-K1로부터의 멤브레인(배양 완충제 중의 50㎍/ml 단백질)은 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) 중의 1.5nM 3H-AVP[8-Arg-바소프레신, 퍼킨엘머(PerkinElmer) #18479]로 배양되거나(전체 결합), 추가로 증가된 농도의 시험 물질로 배양된다(변위 실험). 상기 비특이적 결합은 1μM AVP[바켐(Bachem) # H1780]로 측정하였다. 모든 측정은 3회 측정으로서 수행하였다. 배양 후(실온에서 60분), 상기 유리 방사선 리간드를 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(스카트론(Skatron) 세포 수집기 7000)에 의해 여과하고, 상기 필터를 섬광 바이알에 옮긴다. 상기 액체 섬광 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 장치(Packard)에서 수행하였다. 상기 측정된 cpm의 dpm으로의 전환은 표준 켄치 시리즈(quench series)의 조력하에 수행하였다.
분석:
상기 결합 파라미터는 SAS에서 비선형 회귀에 의해 측정하였다. 상기 프로그램의 앨고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]에서와 유사하게 작동한다. 재조합 사람 V1b 수용체에 대한 3H-AVP의 Kd는 0.4nM이고, 이를 사용하여 Ki를 측정하였다.
2. 바소프레신
V1a
수용체 결합 검정:
물질:
상기 시험 물질은 DMSO 중의 10-2M의 농도에서 용해시켰다. 이러한 DMSO 용액의 추가 희석은 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에서 수행하였다.
멤브레인
제조:
안정하게 발현된 사람 바소프레신 V1b 수용체(클론 5)를 갖는 CHO-K1 세포를 수집하고, 50mM 트리스-HCl 중에서 프로테아제 억제제(로쉬 콤플리트 미니 # 1836170)의 존재하에 폴리트론 균질화기를 사용하여 중간 설비에서 2 × 10초 동안 균질화한 다음, 40,000 ×g에서 1시간 동안 원심분리시켰다. 이러한 멤브레인 펠릿을 다시 균질화시키고, 기술한 바와 같이 원심분리시키고, 후속적으로 50mM 트리스-HCl, pH 7.4에서 취하고, 균질화시키며, -190℃에서 액체 질소에서 동결된 분취액에 저장하였다.
결합 검정:
상기 결합 검정은 문헌의 방법을 토대로 하는 방법에 의해 수행되었다[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]. 상기 배양 완충제는 다음과 같다: 50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4. 상기 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정하게 발현된 사람 V1b 수용체(세포주 hV1b_5_CHO)를 갖는 CHO-K1 세포로부터의 멤브레인(배양 완충제 중의 20㎍/ml 단백질)은 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) 중의 0.04nM 125I-AVP(8-Arg-바소프레신, NEX 128)로 배양되거나(전체 결합), 추가로 증가된 농도의 시험 물질로 배양된다(변위 실험). 상기 비특이적 결합은 1μM AVP(바켐 # H1780)로 측정하였다. 3회 측정으로서 수행하였다. 배양 후(실온에서 60분), 상기 유리 방사선 리간드를 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(스카트론 세포 수집기 7000)에 의해 여과하고, 상기 필터를 섬광 바이알에 옮긴다. 상기 액체 섬광 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 장치(Packard)에서 수행하였다. 상기 측정된 cpm의 dpm으로의 전환은 표준 켄치 시리즈의 조력하에 수행하였다.
분석:
상기 결합 파라미터는 SAS에서 비선형 회귀에 의해 계산측정하였다. 상기 프로그램의 앨고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]에서와 유사하게 작동한다. 재조합 사람 hV1a 수용체에 대한 125I-AVP의 Kd는 포화 실험에서 측정하였다. 1.33nM의 Kd를 사용하여 Ki를 측정하였다.
3. 바소프레신
V2
수용체 결합 검정:
물질:
상기 시험 물질은 DMSO 중의 10-2M의 농도에서 용해시켰다. 이러한 DMSO 용액의 추가 희석은 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에서 수행하였다.
멤브레인
제조:
안정하게 발현된 사람 바소프레신 V2 수용체(클론 23)를 갖는 CHO-K1 세포를 수집하고, 50nM 트리스-HCl 중에서 프로테아제 억제제(로쉬 콤플리트 미니 # 1836170)의 존재하에 폴리트론 균질화기를 사용하여 중간 설비에서 2 × 10초 동안 균질화한 다음, 40,000 ×g에서 1시간 동안 원심분리시켰다. 이러한 멤브레인 펠릿을 다시 균질화시키고, 기술한 바와 같이 원심분리시키고, 후속적으로 50mM 트리스-HCl, pH 7.4에서 취하고, 균질화시키며, -190℃에서 액체 질소에서 동결된 분취액에 저장하였다.
결합 검정:
상기 결합 검정은 문헌의 방법을 토대로 하는 방법에 의해 수행되었다[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]. 상기 배양 완충제는 다음과 같다: 50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4. 상기 검정 혼합물(250㎕)에서, 안정하게 발현된 사람 V2 수용체(세포주 hV2_23_CHO)를 갖는 CHO-K1로부터의 멤브레인(배양 완충제 중의 50㎍/ml 단백질)은 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) 중의 1 내지 2nM 3H-AVP(8-Arg-바소프레신, 퍼킨 엘머 #18479)로 배양되거나(전체 결합), 추가로 증가된 농도의 시험 물질로 배양된다(변위 실험). 상기 비특이적 결합은 1μM AVP(바켐 # H1780)로 측정하였다. 3회 측정으로서 수행하였다. 배양 후(실온에서 60분), 상기 유리 방사선 리간드를 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(스카트론 세포 수집기 7000)에 의해 여과하고, 상기 필터를 섬광 바이알에 옮긴다. 상기 액체 섬광 측정을 모델 2000 또는 2200CA 트리카브 장치(Packard)에서 수행하였다. 상기 측정된 cpm의 dpm으로의 전환은 표준 켄치 시리즈의 조력하에 수행하였다.
분석:
상기 결합 파라미터는 SAS에서 비선형 회귀에 의해 계산측정하였다. 상기 프로그램의 앨고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]에서와 유사하게 작동한다. 재조합 사람 hV2 수용체에 대한 3H-AVP의 Kd는 2.4nM이고, 이를 사용하여 Ki를 측정하였다.
4. 옥시토신 수용체 결합 검정:
물질:
상기 물질은 DMSO 중의 10-2M의 농도에서 용해시키고, 배양 완충제(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)로 희석시켰다.
세포 제조:
일시적으로 발현된 재조합 사람 옥시토신 수용체를 갖는 합류하는 HEK-293 세포를 750 ×g에서 실온에서 5분 동안 원심분리시켰다. 이러한 잔사를 빙냉 용해 완충제(50nM 트리스-HCl, 10% 글리세롤, pH 7.4 및 로슈 콤플리트 프로테아제 억제제)에 취하고, 4℃에서 20분 동안 삼투압 충격 처리하였다. 이어서, 용해된 세포를 750 ×g에서 4℃에서 20분 동안 원심분리시키고, 상기 잔사를 배양 완충제에 취하고, 107세포/ml의 분취액을 제조하였다. 상기 분취액은 사용할 때까지 -80℃에서 동결하였다.
결합 검정:
실험 당일, 상기 세포는 해동하고, 배양 완충제로 희석하고, 멀티페트 콤비팁(함부르크 에펜도르프 소재)을 사용하여 균질화하였다. 0.250ml의 반응 혼합물은 시험 물질(억제 플롯) 또는 오직 배양 완충제(전체 결합)의 존재하에 2 내지 5×104 재조합 세포, 3 내지 4nM 3H-옥시토신(퍼킨엘머, NET 858)으로 구성된다. 상기 비특이적 결합은 10-6M 옥시토신(Bachem AG, H2510)으로 측정하였다. 3회 측정을 설정하였다. 결합된 유리 방사선리간드를 진공하에 와트만 GF/B 유리 섬유 필터를 사용하여 스카트론 세포 수집기 7000의 조력하에 진공하에 여과함으로써 분리시켰다. 결합된 방사선활성은 트리카르브 베타 계수기, 모델 2000 또는 2200CA(Packard)에서 액체 섬광 측정에 의해 측정하였다.
분석:
상기 결합 파라미터는 LIGAND 프로그램과 유사하게 비선형 회귀 분석(SAS)에 의해 계산하였다[참조: Munson and Rodbard, Analytical Biochem 1980; 107, 220-239]. 재조합 사람 hOT 수용체에 대한 3H-옥시토신의 Kd는 7.6nM이고, 이를 사용하여 Ki를 측정하였다.
5.
마이크로솜
반감기의 측정:
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 하기 검정에서 측정하였다.
상기 시험 물질은 다음과 같이 0.5μM의 농도에서 배양하였다:
0.5μM 시험 물질은 37℃에서 5분 동안 미세역가 플레이트 중에서 pH 7.4의 0.05M 인산칼륨 완충제 중의 상이한 종(래트, 사람 또는 기타 종)으로부터의 간 마이크로솜(0.25mg의 마이크로솜 단백질/ml)으로 예비배양된다. 상기 반응은 NADPH(1mg/mL)를 첨가함으로써 개시한다. 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후, 50㎍ 분취량을 제거하고, 상기 반응은 직접 중지시키고, 동일한 용적의 아세토니트릴로 냉각시켰다. 상기 샘플을 분석될 때까지 동결시켰다. 잔여 농도의 분해되지 않은 시험 물질은 MSMS에 의해 측정하였다. 반감기(T1/2)는 시험 물질의 신호 구배/단위 시간 플롯로부터 측정하며, 시간에 따른 상기 화합물의 농도 감소로부터 1차 동력학을 추정하면서 상기 시험 물질의 반감기를 계산할 수 있다. 마이크로솜 청소율(mCl)은 mCl = In2/T1/2/(마이크로솜 단백질의 함량(mg/ml))×1000 [ml/min/mg](하기 문헌으로부터 변형됨: Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359)으로부터 계산된다.
6.
시토크롬
P450
(
CYP
) 억제의
시험관내
측정방법
2
C9
및 3A4에 대한 발광 기질:
0.4mg/ml 사람 간 마이크로솜을, pH 7.4의 0.05M 인산칼륨 완충제 중의 연구될 시험 물질(0 내지 20μM), CYP-특이적 기질으로 37℃에서 10분 동안 예비배양한다. CYP 2C9에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 H이고, CYP 3A4에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 BE이다. 상기 반응은 NADPH를 첨가하여 개시한다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, 루시페린 검측 시약을 첨가하고, 생성된 발광 신호를 측정한다(하기 문헌으로부터 변경됨: Promega, Technical Bulletin P450-GLOTM Assays).
미다졸람
CYP
3A4 시간 의존성 억제
상기 검정은 두 파트로 이루어진다. 파트 1에서, 상기 시험 물질을 간 마이크로솜으로 예비배양(NADPH 사용 = 예비배양)한 다음, 상기 기질을 첨가하고, 파트 2에서, 상기 기질과 상기 시험 물질을 동시에 첨가한다(= 동시배양).
예비배양:
0.05mg/ml 마이크로솜 단백질(사람 간 마이크로솜)을 50mM 인산칼륨 완충제 중의 0 내지 10μM(또는 50μM) 시험 물질로 5분 동안 예비배양한다. 상기 반응을 NADPH로 개시한다. 30분 후, 4μM 미다졸람(최종 농도)를 첨가하고, 10분 동안 계속 배양시켰다. 75㎕의 반응 용액을 10분 후 제거하고, 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 중지시켰다.
동시배양:
0.05mg/ml의 마이크로좀 단백질(사람 간 마이크로솜)을 5분 동안 50mM 인산칼륨 중에서 4㎛ 미다졸람(최종 농도) 및 0 내지 10μM(또는 50μM)의 시험 물질로 예비배양한다. 상기 반응을 NADPH로 개시하였다. 75㎕의 반응 용액을 10분 후 제거하고, 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 중지시켰다. 상기 MSMS 분석할 때까지 상기 샘플을 동결시켰다[하기 참조문헌으로부터 개질됨: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol 316, 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition Vol 32, 6, 647-660, 2004].
7. 수 용해도 측정 방법(
mg
/
ml
)
본 발명의 화합물의 수 용해도는, 예를 들면, 문헌에 상세하게 나타낸 바와 같은 일명 쉐이크 플라스크 방법에 의해 측정할 수 있다[참조: ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.]. 이는 과량의 고체 화합물을 특정 pH를 갖는 완충 용액(예를 들면, pH 7.4의 포스페이트 완충제) 내로 넣게 하며, 상기 생성된 혼합물을 평형이 설정될 때까지(통상 24 내지 48시간, 종종 7일 이하) 쉐이킹하거나 교반하였다. 이어서, 상기 용해되지 않은 고체는 여과 또는 원심분리에 의해 제거하고, 상기 용해된 화합물의 농도는 적합한 교정 플롯에 의해 UV 분광계 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다.
8. 결과
상기 수용체 결합을 조사한 결과는 수용체 결합 상수[Ki(V1b)] 또는 선택도 [Ki(V1a)/Ki(V1b)]로서 표현된다. 상기 대사 안정성의 조사 결과는 마이크로솜 청소율(mCl)로서 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이들 검정에서 V1b 수용체에 대한 친화도가 매우 높다(최대 100nM, 또는 최대 10nM, 종종 < 1nM). 상기 화합물은 또한 V1a 수용체 및 옥시토신 수용체에 대한 높은 선택도를 나타낸다.
상기 결과는 표 1에 열거되어 있다. 상기 화합물의 번호는 합성 실시예를 지칭한다.
[표 1]
Claims (49)
- 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X1은 -O-, -O-CH2-, -O-C(=O)-, -NR11-, -NR11-CH2- 또는 -NR11-C(=O)-이고,
X2는 단일결합, CO 또는 CH2이고,
X3은 N 또는 CH이고,
X4는 N 또는 CH이고,
A는 페닐렌, 또는 환 구성원으로서 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤트아릴렌이고, 상기 페닐렌 또는 헤트아릴렌은 1개 또는 2개의 라디칼 R10에 의해 치환될 수 있고,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-플루오로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-플루오로알콕시, 할로겐 또는 CN이고,
R2는 수소 또는 메톡시이고,
R1, R2 및 R3 중의 하나 이상은 수소이고,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R5는 에톡시, 불소화 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 이소프로폭시이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소, I, Br, Cl, F 또는 CN이고,
R8은 수소, I, Br, Cl, F 또는 CN이고,
R9는 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-플루오로알킬이고,
R10은 C1-C3-알킬, C1-C3-플루오로알킬, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-플루오로알콕시이고,
R11은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-플루오로알콕시이고,
a는 0, 1 또는 2이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, R1이 수소, 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 수소 또는 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 에톡시 또는 불소화 에톡시인, 화합물.
- 제8항에 있어서, R5가 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인, 화합물.
- 제9항에 있어서, R5가 에톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 동시에 CN이 아닌, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 CN이고, R8이 H 또는 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 I이고, R8이 H 또는 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 Cl이고, R8이 H 또는 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, a가 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X1이 -O-C(=O)-, -NH-, -NH-CH2- 또는 -NH-C(=O)-인, 화합물.
- 제20항에 있어서, X1이 -NH-CH2-인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X2가 단일결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X3이 N이고, m 및 n이 둘 다 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X3이 CH이고, m 및 n이 둘 다 2이거나, 둘 다 1이거나, m이 1이고 n이 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X4가 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 페닐렌인, 화합물.
- 제26항에 있어서, A가 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 피리딜렌 또는 피리미딜렌인, 화합물.
- 제28항에 있어서, A가 3,5-피리딜렌 또는 3,6-피리딜렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H, 메틸 또는 에틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 CN이고,
R8이 H 또는 F이고,
X1이 -NH- 또는 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n이 2인, 화합물. - 제30항에 있어서,
R1이 H 또는 메톡시이고,
R2가 H이고,
R3이 메톡시이고,
R4가 H 또는 메틸이고,
R5가 에톡시이고,
R6이 H이고,
R7이 CN이고,
R8이 H 또는 F이고,
X1이 -NHCH2-이고,
X2가 단일결합이고,
X3이 N이고,
X4가 N이고,
A가 1,4-페닐렌이고,
a가 0이고,
m 및 n은 2인, 화합물. - 화학식 XVIII의 화합물.
화합물 XVIII
위의 화학식 XVIII에서,
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, X4 및 A는 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
R12는 할로겐, CN, ORa 또는 NRbRc이고, 여기서, Ra는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐 또는 벤질이다. - 제32항에 있어서, R12가 할로겐인, 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 또는 혈액응고 불량이 발생하는 질환의 치료 또는 예방용, 또는 배뇨 지연용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근경색, 관상동맥 연축, 불안정협심증, PTCA(경피적 관상동맥 확장성형술), 심 허혈, 신장계 불량, 부종, 신 혈관연축, 신 피질 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈바르츠-바터(Schwartz-Bartter) 증후군, 위장관 불량, 위 혈관연축, 간경변증, 위 및 장 궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 또는 멀미의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 정동 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 불안 장애 또는 스트레스 의존성 불안 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 기억력 손상 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 정신병 또는 정신병적 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 수면 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 우울성 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제44항에 있어서, 소아기 발병 기분 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 혈관운동 증상 또는 체온조절 기능장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 약물 또는 약제 의존증; 상기 의존증을 매개하는 하나 이상의 인자들의 금단에 의해 야기되는 스트레스; 또는 약물 또는 약제 의존증의 스트레스 유도된 재발의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 염 둘다를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 정신분열증 또는 정신병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 삭제
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