KR101506369B1 - 지방산 모노글리세리드 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 함유하는 조성물을 투여함으로써 티. 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에 따르면, 글리세롤의 지방산 모노에스테르는 1-모노카프린이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 진균성 병태는 조갑진균증이다.

Description

지방산 모노글리세리드 조성물{FATTY ACID MONOGLYCERIDE COMPOSITIONS}

본 발명은 진균류에 의해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하기 위한 국소용 제약 조성물에 관한 것이다.

손발톱의 진균류 감염 (조갑진균증으로 공지됨) 및 주변 피부의 진균류 감염은 보기 흉하며, 특정한 경우, 손발톱을 손실시킬 수 있다. 이들 감염은 피부사상균 (dermatophytes), 칸디다 (Candida) 및 피부사상균 이외의 사상균 (non-dermatophytic mould)에 의해 야기된다. 손발톱 및 주변 피부를 감염시키는 일반적인 피부사상균은 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum) 및 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes)를 포함한다.

조갑진균증에 대한 현재의 치료 옵션은 테르비나핀, 이트라코나졸, 그리세오풀빈 또는 플루코나졸을 이용한 경구 치료를 포함한다. 대안적인 옵션은 아모롤핀 또는 시클로피록스를 이용한 국소 치료를 포함한다. 한 가지 그러한 국소 조성물이 미국 특허 제4,957,730호에 기술되어 있으며, 상기 특허에는 수불용성 필름 형성 성분 및 1-히드록시-2-피리돈 유도체 (예컨대 시클로피록스)를 포함하는 네일 바니시 (nail varnish)가 개시되어 있다.

라우기에르 (Laugier) 등의 미국 특허 제6,455,592호에는 약리학상 유효량의 테르비나핀 염산염, 물과 적어도 하나의 직쇄 또는 분지쇄 C₂-C₈ 알칸올을 포함하는 용매 매질, 및 친수성 침투제를 함유하는 조성물이 교시되어 있다.

본 (Bohn) 등의 미국 특허 출원 공개 제2003/0190340호에는 친수성 겔 형성제, 물 및 1-히드록시-4-메틸-6-시클로헥실-2(1H)피리돈과 같은 화합물을 포함하는 제제가 개시되어 있다.

콜롬보 (Colombo) 등의 미국 특허 출원 공개 제2004/0028721호에는 활성 성분, 필름 형성제 및 친수성 접착 중합체를 포함하는 활성 성분류의 피부 또는 경피 투여를 위한 단층 필름이 개시되어 있다.

토마르 (Thormar) 등의 미국 특허 제6,596,763호에는 HSV-1 감염의 치료를 위한 몬카프린을 포함하여 지질의 사용이 교시되어 있다.

볼프 (Wolf) 등의 독일 특허 제195 40 465 A1호에는 효모 감염, 구체적으로는 피티로스포룸 오발레 (Pityrosporum ovale)의 치료를 위한 항사상균제로서 모노-, 디 및 트리-글리세롤 모노카르복실산 에스테르가 개시되어 있다.

조갑진균증 및 기타 진균성 병태의 치료 또는 예방에 유효한 국소 조성물에 대한 필요성이 당업계에 남아있다. 본 발명은 이들 필요성을 검토한다.

발명의 개요

일 측면에 따르면, 본 발명은 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 그의 담체 또는 희석제, 및 임의로 제2 제약 활성제를 포함한다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식 중, R은 탄소 원자수 4 내지 22의 분지쇄 또는 직쇄 아실기 (즉, -C(O)-C_4-22)이다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 환자에 있어서 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 그의 담체 또는 희석제, 및 임의로 제2 제약 활성제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 환자에게 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식 중, R은 탄소 원자수 4 내지 22의 분지쇄 또는 직쇄 아실기 (즉, -C(O)-C_4-22)이다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기술된 조성물의 용도에 관한 것이다.

도 1에는 실시예 1에 기술된 바와 같이 트리코피톤 루브룸 및 트리코피톤 멘타그로피테스의 액체 (브로쓰 (broth)) 배양물에서 다양한 항진균 화합물의 최소 저해 농도 (MIC)가 도시되어 있다. "P"는 배양물이 진균류 성장에 대하여 양성인 것으로 밝혀졌음을 나타내며, 즉, 플레이트당 2개 초과의 콜로니가 발견되었음을 나타내며; "-"는 성장이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
도 2는 실시예 3에 따라 제조된 1-모노카프린 네일 래커 (nail lacquer) 및 펜락 (PENLAC)^® 네일 래커를 위약 및 대조 샘플과 함께 적용한 후 감염 손발톱 모델에서 트리코피톤 루브룸의 생존율을 확인한다 (실시예 2에 기술됨). 막대는 평균 ± SEM, n=6을 나타낸다.

일 측면에 따르면, 본 발명은 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 그의 담체 또는 희석제, 및 임의로 제2 제약 활성제를 포함한다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식 중, R은 탄소 원자수 4 내지 22의 분지쇄 또는 직쇄 아실기 (즉, -C(O)-C_4-22)이다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 환자에 있어서 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 그의 담체 또는 희석제, 및 임의로 제2 제약 활성제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 환자에게 국소적으로 적용하는 것을 포함한다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식 중, R은 탄소 원자수 4 내지 22의 분지쇄 또는 직쇄 아실기 (즉, -C(O)-C_4-22)이다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 트리코피톤 루브룸에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기술된 조성물의 용도에 관한 것이다.

일 실시양태에 따르면, R은 탄소 원자수 8 내지 14의 분지쇄 또는 직쇄 아실기 (즉, -C(O)-C_{8 -14})이다.

또 다른 실시양태에 따르면, R은 탄소 원자수 8 내지 14의 직쇄 아실기로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

-C(O)-C₇H₁₅ (옥탄산으로부터의 C₈),

-C(O)-C₈H₁₇ (노난산으로부터의 C₉),

-C(O)-C₉H₁₉ (데칸산으로부터의 C₁₀),

-C(O)-C₁₀H₂₁ (운데칸산으로부터의 C₁₁),

-C(O)-C₁₁H₂₃ (도데칸산으로부터의 C₁₂),

-C(O)-C₁₂H₂₅ (트리데칸산으로부터의 C₁₃), 및

-C(O)-C₁₃H₂₇ (테트라데칸산으로부터의 C₁₄).

또 다른 실시양태에서, R은 -C(O)-C₉H₁₉ (C₁₀), -C(O)-C₁₀H₂₁ (C₁₁) 및 -C(O)-C₁₁H₂₃ (C₁₂)로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 아실기이다.

일 실시양태에서, R은 -C(O)-C₉H₁₉이다.

또 다른 실시양태에서, R은 -C(O)-C₁₀H₂₁이다.

또 다른 실시양태에서, R은 -C(O)-C₁₁H₂₃이다_.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 조성물은 화학식 Ia의 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 함유한다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 조성물은 화학식 Ia의 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 함유하며, R은 탄소 원자수 8 내지 14의 직쇄 아실기로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

-C(O)-C₇H₁₅ (옥탄산으로부터의 C₈),

-C(O)-C₈H₁₇ (노난산으로부터의 C₉),

-C(O)-C₉H₁₉ (데칸산으로부터의 C₁₀),

-C(O)-C₁₀H₂₁ (운데칸산으로부터의 C₁₁),

-C(O)-C₁₁H₂₃ (도데칸산으로부터의 C₁₂),

-C(O)-C₁₂H₂₅ (트리데칸산으로부터의 C₁₃), 및

-C(O)-C₁₃H₂₇ (테트라데칸산으로부터의 C₁₄).

또 다른 실시양태에 따르면, 본 조성물은 화학식 Ia의 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 함유하며, R은 -C(O)-C₉H₁₉ (C₁₀), -C(O)-C₁₀H₂₁ (C₁₁) 및 -C(O)-C₁₁H₂₃ (C₁₂)로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 아실기이다. 즉, 이 실시양태에 따르면, 글리세롤의 지방산 모노에스테르는 1-데카노일-rac-글리세롤 (C₁₀), 1-운데카노일-rac-글리세롤 (C₁₁) 및 1-라우로일-rac-글리세롤 (C₁₂)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 본 조성물은 화학식 Ia의 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 함유하며, R은 -C(O)-C₉H₁₉인 직쇄 아실기이다. 즉, 이 실시양태에 따르면, 글리세롤의 지방산 모노에스테르는 1-모노카프린으로도 공지된 1-데카노일-rac-글리세롤 (C₁₀)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 지방산 모노에스테르는 1-운데카노일-rac-글리세롤 (C₁₁)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 모노에스테르는 1-모노라우린으로도 공지된 1-라우로일-rac-글리세롤 (C₁₂)이다.

일 실시양태에 따르면, 글리세롤의 지방산 모노에스테르는 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일 실시양태에서, 상기 지방산 모노에스테르는 약 1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 모노에스테르는 약 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%의 양으로 존재한다.

화학식 Ia 또는 Ib의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 제약 조성물은 네일 래커, 에나멜, 페인트, 용액, 로션, 크림, 겔, 에어로졸 폼, 에어로졸 스프레이, 또는 임의의 다른 적합한 제약상 허용되는 국소 투여 형태로 제형화될 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 본 제약 조성물은 네일 래커이다. 대안적인 실시양태에 따르면, 본 제약 조성물은 에어로졸 폼이다.

일 실시양태에 따르면, 본 제약 조성물에는 물이 없거나 실질적으로 없다.

네일 래커

일 실시양태에 따르면, 본 제약 조성물은 1종 이상의 휘발성 용매 및 필름 형성 성분을 추가로 함유한다. 이 실시양태에 따르면, 본 조성물은 네일 래커이다. 네일 래커의 국소 적용은 - 즉, 일단 휘발성 용매가 증발하면 - 가요성 필름이 영향을 받은 영역 상에 침적되게 한다. 이 가요성 필름은 감염된 영역을 환경 스트레스 및/또는 의류로부터 보호하며, 활성 성분의 저장체로서 작용한다.

휘발성 용매

본 발명의 네일 래커는 하나 이상의 휘발성 용매를 포함한다. 따라서, 네일 래커가 환자의 손발톱 및 주변 피부에 투여될 때, 휘발성 용매의 증발에 의해 손발톱 및 주변 피부의 표면 상에 필름 형성 성분 내의 활성 성분의 매트릭스가 남겨진다. 이는 다시 활성 성분이 손발톱 및 피부 내로 즉시 침투하는 것을 가능케 한다.

적절하게는, 휘발성 용매는 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 부톡시 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 그의 조합 또는 혼합물로부터 선택된다. 일 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 대안적인 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 이소프로필 알콜과 에탄올의 혼합물이다. 일 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 약 40 내지 약 99.85 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 약 60 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 휘발성 용매는 약 75 내지 약 85 중량%의 양으로 존재한다.

필름 형성 성분

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 필름 형성 성분은 필름 형성 중합체이다. 적합한 필름 형성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보머, PVM/MA 데카디엔 가교중합체, 히드록시프로필구아, 옥틸아크릴아미드 아크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, PVM/MA 공중합체의 C₂ - C₄ 알킬 에스테르, 셸락 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다.

일 실시양태에 따르면, 필름 형성 중합체는 친수성 중합체이다. 적절하게는, 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보머, PVM/MA 데카디엔 가교중합체 또는 히드록시프로필구아로부터 선택된다.

대안적인 실시양태에 따르면, 필름 형성 중합체는 소수성 중합체이다. 적절하게는, 소수성 중합체는 옥틸아크릴아미드 아크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, PVM/MA 공중합체의 C₂-C₄ 알킬 에스테르 또는 셸락으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, PVM/MA 공중합체의 C₂ - C₄ 알킬 에스테르는 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르 또는 부틸 에스테르이다. 일 실시양태에 따르면, 필름 형성 성분은 PVM/MA 공중합체의 부틸 에스테르이다.

일 실시양태에 따르면, 필름 형성 성분은 약 0.05 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 필름 형성 성분은 약 0.1 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 필름 형성 성분은 약 10 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.

"일일 1회" 치료에 있어서, 친수성 중합체가 필름 형성 성분으로 사용되는 것이 바람직하다. "주 1회" 치료에 있어서, 소수성 중합체가 필름 형성 성분으로 사용되는 것이 바람직하다. 그러한 소수성 중합체의 사용은 장기간 치료 (즉, 덜 빈번한 적용)에 적합한 내수성 및 내마찰성 (rub-resistant) 필름을 생성한다.

에어로졸 폼 조성물

대안적인 실시양태에 따르면, 본 제약 조성물은 물, 계면활성제 성분 및 추진제를 추가로 함유한다. 이 실시양태에 따르면, 본 조성물은 에어로졸 폼 조성물이다.

일 실시양태에 따르면, 물은 조성물 중에 약 80 내지 약 96 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 물은 약 90 내지 약 95 중량%, 예컨대 약 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량% 또는 95 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 국소용 에어로졸 폼 조성물은 계면활성제 성분을 함유한다. 계면활성제는 물 성분 중 글리세롤의 지방산 모노에스테르를 유화시켜, 즉, 수중유 에멀전을 형성하는 것으로 생각된다.

적절하게는, 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제는 약 0.25 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 1 중량%, 1.25 중량%, 1.5 중량%, 1.75 중량% 또는 2 중량%의 양으로 존재한다.

계면활성제의 친수성/친유성 균형 (hydrophilic/lipophilic balance; HLB)은 물 또는 오일에 대한 계면활성제의 친화도를 설명한다. HLB 척도는 1 (완전히 친유성) 내지 20 (완전히 친수성)의 범위이며, 이때 10은 동일한 균형의 둘 모두의 특성을 나타낸다. 친유성 계면활성제는 유중수 (w/o) 에멀전을 형성하는 경향이 있으며, 친수성 계면활성제는 수중유 (o/w) 에멀전을 형성하는 경향이 있다. 두 계면활성제의 블렌드의 HLB는 (계면활성제 A의 중량 분율 x 그의 HLB 값) + (계면활성제 B의 중량 분율 x 그의 HLB 값) (가중 평균치)이다.

일 실시양태에서, 계면활성제 성분은 친수성 계면활성제를 포함한다. 적절하게는, 계면활성제 성분에는 친유성 계면활성제가 없거나 실질적으로 없다.

또 다른 실시양태에서, 친수성 계면활성제는 비이온성 친수성 계면활성제이다. 일 실시양태에서, 비이온성 친수성 계면활성제는 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르 또는 친수성 소르비탄 유도체이다.

일 실시양태에 따르면, 비이온성 친수성 계면활성제는 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르이다. 적절하게는, 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르는 스테아레트-10, 스테아레트-20, 세테아레트-6, 세테아레트-10, 세테아레트-12, 세테아레트-15, 세테아레트-20, 세테아레트-21, 세테아레트-22, 세테아레트-25, 세테아레트-30, 세테아레트-31, 세테아레트-32, 세테아레트-33, 라우레트-5, 라우레트-9, 라우레트-10, 라우레트-12, 라우레트-15, 라우레트-20, 라우레트-21, 라우레트-22, 라우레트-23, 노녹시놀-9, 올레트-10, 올레트-20 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 친수성 에톡실화 지방 알콜 에테르는 세테아레트-20이다.

또 다른 실시양태에서, 비이온성 친수성 계면활성제는 친수성 소르비탄 유도체이다. 적절하게는, 친수성 소르비탄 유도체는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80, 또는 그의 조합 또는 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 국소용 에어로졸 폼 조성물은 작동시에 폼을 생성하기 위하여 추진제를 함유한다. 일 실시양태에 따르면, 추진제는 탄화수소, 클로로플루오로카본, 디메틸 에테르, 히드로플루오로카본 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에서, 추진제는 탄화수소류의 혼합물이다. 추가의 실시양태에서, 탄화수소류의 혼합물은 프로판, n-부탄 및 이소부탄의 혼합물이다.

추진제는 전형적으로 약 3 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일 실시양태에서, 추진제는 약 5 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%의 양으로 존재한다.

에어로졸 폼 조성물은 가압 용기, 예컨대 표준 에어로졸 디스펜서 내에 포장된다.

이 조성물이 가압 용기로부터 방출될 때, 조성물은 에어로졸 폼이다 (무스로도 공지됨). 일 실시양태에서, 에어로졸 폼은 전단, 예컨대 온화한 기계적 작용, 예를 들어 문지름 또는 펴바름에 의해 용이하게 붕괴된다.

본원에서 사용하기 위한 표준 에어로졸 디스펜서는 알루미늄, 주석-플레이트 및 유리 용기를 포함한다.

일 실시양태에서, 가압 용기는 내부 표면이 화학적 불활성 라이닝으로 라이닝된 원피스형 (one-piece) 알루미늄 용기이다. 본원에서 사용하기에 적합한 한 가지 내부 표면 라이닝으로는 폴리아미드-이미드 (PAM), 예컨대 미국 오하이오주 영스타운 소재의 엑살 코포레이션 (Exal Corporation)에 의해 공급되는 것이 있다. 상기 용기에는 직립-사용 또는 역-사용 밸브 및 통상적인 폼 분출 작동 장치가 갖추어질 수 있다.

추가의 활성제

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 제2 제약 활성제를 포함할 수 있다.

일 실시양태에서, 제2 제약 활성제는 항세균제, 항진균제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 항세균제이다. 적절하게는, 항세균제는 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 세프포독심 프록세틸, 클린다마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 바시트라신, 그라미시딘, 반코마이신, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 포스포마이신, 푸시딕산, 뮤피로신, 술프아세트아미드, 메트로니다졸, 답손, 트리클로산, 4차 암모늄염, 은 술파디아진 및 그의 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 항진균제이다. 적절하게는, 항진균제는 에치노칸딘류, 예컨대 아니둘라푸닌, 카스포푼긴 및 미카푼긴; 폴리엔류, 예컨대 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 푼기크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신; 알릴아민류, 예컨대 부테나핀, 나프티핀 및 테르비나핀; 이미다졸류, 예컨대 비포나졸, 부토코나졸, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸 및 티오코나졸; 티오카르바메이트류, 예컨대 리라나프테이트, 톨시클레이트, 톨린데이트 및 톨나페이트; 트리아졸류, 예컨대 알바코나졸, 프라미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 룰리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸 및 보리코나졸; 및 기타 항진균제, 예컨대 아크리소르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 엑살라미드, 플루시토신, 할로프로긴, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 소듐 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 운데실렌산, 아연 프로피오네이트, 그리세오풀빈, 올리고마이신류, 피롤니트린, 시카닌, 비리디안 및 그의 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 항진균제는 알바코나졸이다.

일 실시양태에 따르면, 글리세롤의 지방산 모노에스테르는 1-데카노일-rac-글리세롤 (즉, 1-모노카프린)이며, 제2 제약 활성제는 알바코나졸이다.

또 다른 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 코르티코스테로이드이다. 적절하게는, 코르티코스테로이드는 알클로메타손, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 코르티손, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루란드레놀리드, 플루란드레놀론, 플루티카손, 할시노니드, 할로베타솔, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토니드, 프레드니카르베이트 및 그의 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 비타민 D 유사체이다. 적절하게는, 비타민 D 유사체는 칼시디올, 칼시트리올, 칼시포트리엔, 파리칼시톨, 22-옥사콜시트리올, 디히드로타키스테롤, 칼시페롤 및 그의 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제2 제약 활성제는 치료 유효량으로 존재한다. 일 실시양태에 따르면, 제2 제약 활성제는 약 0.005 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다.

기타 성분

본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 바와 같이 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 적절하게는, 부형제는 pH 조정제, 습윤제, 필름 익스텐더 (film extender), 킬레이팅제, 항산화제, 보존제, 가소제, 침투 향상제, 방향제, 착색제, 계면활성제, 연화제, 겔화제, 라디칼 제거제 또는 그의 조합 또는 혼합물로부터 선택된다.

pH 조정제

본 발명의 제약 조성물은 pH 조정제를 추가로 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, pH 조정제는 염기이다. 적합한 pH 조정 염기는 아민, 중탄산염, 탄산염 및 수산화물, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물뿐만 아니라 전이 금속 수산화물도 포함한다. 또 다른 실시양태에서, pH 조정제는 산, 산 염, 또는 그의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에 따르면, pH 조정제는 완충제이다. 적절하게는, 완충제는 시트르산염/시트르산, 아세트산염/아세트산, 인산염/인산, 포름산염/포름산, 프로피온산염/프로피온산, 락트산염/락트산, 탄산염/탄산, 암모늄/암모니아, 에데트산염/에데트산 또는 그의 조합 또는 혼합물로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, pH 조정제는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 실시양태에 따르면, pH 조정제는 조성물의 pH를 약 4 내지 약 6.5로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다.

습윤제

본 발명의 제약 조성물은 습윤제를 추가로 함유할 수 있다. 이와 관련하여 유용한 습윤제의 비제한적인 예는 글리세롤, 소르비톨, 말티톨, 폴리덱스트로스, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-150 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 에스테르류, PEG-4, PEG-6, PEG-8, PEG-12, PEG-32, PEG-75, PEG-150, 라우레트-12, 세테아레트-20, 라우레트-23, 글리세레트-7, 글리세레트-12, 글리세레트-26을 포함하는 알콕실화 알콜 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 습윤제는 글리세롤이다.

일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.1 내지 약 10 중량%의 습윤제를 함유한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 내지 약 5 중량%의 습윤제를 함유한다.

필름 익스텐더

본 발명의 제약 조성물, 특히 네일 래커 조성물은 적어도 하나의 필름 익스텐더를 추가로 함유할 수 있다. 이와 관련하여 유용한 필름 익스텐더의 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 황산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 고령토, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 이산화티타늄, 산화아연 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 필름 익스텐더는 약 0.1 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.

킬레이팅제

본 발명의 제약 조성물은 킬레이팅제를 추가로 함유할 수 있다. 이와 관련하여 유용한 킬레이팅제의 비제한적인 예는 시트르산, 이소프로필 (모노) 시트레이트, 스테아릴 시트레이트, 레시틴 시트레이트, 글루콘산, 타르타르산, 옥살산, 인산, 소듐 테트라피로포스페이트, 포타슘 모노포스페이트, 소듐 헥사메타포스페이트, 칼슘 헥사메타포스페이트, 소르비톨, 글리신 (아미노아세트산), 메틸 글루카민, 트리에탄올아민 (트롤아민), EDTA, DEG (디히드록시에틸글리신), DPTA (디에틸렌 트리아민 펜타아세트산), NTA (니트릴로트리아세트산), HEDTA (N-(히드록시에틸)-에틸렌트리아민트리아세트산), 아미노카르복실레이트, 디메르카페롤 (BAL), 라릭신산 (말톨), 운니덴테이트 리간드 (플루오라이드 및 시아나이드 이온), 디페닐티오카르바존, o-페난트롤린, 바륨 디페닐아민 술포네이트, 소듐 글루코헵토네이트, 8-히드록시퀴놀린, 올레핀 착물 (예컨대 디시클로펜타디에닐 철), 포르피린, 포스포네이트 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 킬레이팅제는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다.

항산화제

본 발명의 제약 조성물은 항산화제를 추가로 함유할 수 있다. 본원에서 항산화제로서의 역할을 할 수 있는 물질의 비제한적인 예는 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.001 내지 약 1 중량%의 양의 항산화제를 함유한다.

보존제

본 발명의 제약 조성물은 보존제를 추가로 함유할 수 있다. 본원에서 보존제로서의 역할을 할 수 있는 물질의 비제한적인 예는 벤질 알콜, 디아졸리디닐 우레아, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 소르브산, 벤조산, 그의 염 또는 그의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 내지 약 2 중량%의 양의 보존제를 함유한다.

치료 방법

본 발명의 조성물은 특정 피부 사상균 트리코피톤 루브룸의 치료에 특히 효과적이다. 일 실시양태에 따르면, 본 발명은 트리코피톤 루브룸 감염에 의해 야기되는 진균성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 진균성 장애는 조갑진균증, 족부 백선 (무좀), 고부 백선 (서혜부) 및 피부 사상균증 (백선)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에 따르면, 진균성 병태는 조갑진균증이다. 본 발명의 조성물은 트리코피톤 멘타그로피테스 및 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosum)에 의해 야기되는 진균성 병태의 치료에 또한 효과적이다.

조합 요법

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 진균성 병태의 치료를 향상시키기 위하여 추가의 (별도의) 투여 형태와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 추가의 투여 형태는 본 발명의 조성물과 동일한 시점에서, 즉, 동시에 적용되거나 복약될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물들 중 하나 및 추가의 투여 형태는 아침에 투여되고 나머지 다른 하나는 저녁에 투여된다 (또는 그 반대의 경우도 가능함).

일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 항진균제, 바람직하게는 본 발명의 지방산 모노에스테르와는 다른 항진균제를 함유하는 별도의 경구 조성물과의 조합물로서 투여된다. 경구 조성물에서 사용하기에 적합한 예시적인 항진균제는 테르비나핀, 알바코나졸, 프라미코나졸, 이트라코나졸, 그리세오풀빈 또는 플루코나졸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

대안적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 유지 요법으로서 사용된다. 유지 요법은 1차 치료 이후 진균성 병태의 증상을 실질적으로 또는 완전히 경감시킨 후 개시된다. 특정 실시양태에 따르면, 유지 요법용 조성물로는 1-데카노일-rac-글리세롤 (C₁₀), 즉, 1-모노카프린을 포함하는 에어로졸 폼이 있다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, "투여되는", "투여하고 있는" 및 "투여"라는 용어는 유효한 의료 행위에서 치료 효과를 제공하는 것과 같은 방식으로 환자에게 조성물을 전달하는 임의의 방법을 나타낸다.

상기 및 본원의 다른 곳에서 사용되는 "하나"라는 용어는 열거된 성분들 "하나 이상"을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 단수형의 사용은 달리 구체적으로 진술되지 않는 한 복수형을 포함하는 것임이 당업계의 숙련자에게는 자명하다. 따라서, "하나" 및 "적어도 하나"라는 용어는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 실시양태들에 대한 설명은 "포함하는"이라는 말을 사용하지만, 당업계의 숙련자라면 일부 특정 예에서 실시양태가 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"이라는 말을 이용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 이해할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 동의어인, 활성제 또는 활성 성분 또는 제약 활성제 또는 활성 성분의 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 투여시 치료 효과를 갖기에 충분한 제약 활성제의 양을 나타낸다. 제약 활성제의 치료 유효량은 진균성 병태를 치료할 것으로 기대될 수 있거나, 기대될 것이거나, 기대된다. 제약 활성제의 유효량은 치료될 특정 병태, 병태의 중증도, 치료 지속 기간 및 사용되는 조성물의 특정 성분에 따라 달라진다.

본원에 사용된 바와 같이, "매트릭스"라는 용어는 가교결합 중합체 구조 내의 공간을 의미한다. 이 공간은 또한 투여 이전에 활성 성분 또는 성분들이 존재하는 "저장체"로서의 역할을 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "그의 염"이라는 용어는 제약상 허용되고 모 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 보유하는 염을 나타낸다. 그러한 염은 (1) 예를 들어 아세트산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로피온산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 천연 및 합성 아미노산 및 그의 혼합물과 같은 산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (i) 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; (ii) 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기를 양성자화할 때 형성되는 염을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 특정 성분이 "실질적으로 없는"이라는 용어는 약 1% 미만의 특정 성분을 함유하는 조성물을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 병태의 "치료" 또는 병태를 "치료하는"이라는 것은 그의 적어도 하나의 증상의 경감, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 진행의 지연, 예방 또는 저해를 포함한다. 치료는 병증이 전적으로 치유됨을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 조성물은 단지 병증의 중증도를 감소시키거나, 그와 결부된 증상의 중증도를 감소시키거나, 환자의 삶의 질을 개선시키거나, 병증의 발병을 지연, 예방 또는 저해할 필요가 있다.

본 발명의 교시내용을 더욱 잘 이해하고 그의 범주를 결코 한정하지 않는 목적에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, 양, 백분율 및 비율을 표현하는 모든 수, 및 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 기타 수치 값은 모든 경우 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 다른 용어는 당업계에서 잘 알려진 그의 의미로 정의하고자 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 현재 기술된 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 그를 한정하고자 하는 것이 아니다.

생물학적 실시예

실시예 1 - 액체 브로쓰 분석

다양한 시험 약제의 최소 저해 농도 (MIC)를 2가지 피부사상균인 트리코피톤 루브룸 및 트리코피톤 멘타그로피테스에 대하여 표준 프로토콜로 시험하였다:

1. 시클로피록스

2. 테르비나핀 HCl

3. 에코나졸 니트레이트

4. 티오코나졸

5. 케토코나졸

6. 푸사르산

7. 1-모노카프린 (1-데카노일-rac-글리세롤)

트리코피톤 루브룸 및 트리코피톤 멘타그로피테스를 감자 덱스트로스 한천 (potato dextrose agar; PDA)에서 30℃에서 1-5주 동안 성장시켰다. 하나의 클론을 랜덤하게 골라내고, 사브로 덱스트로스 브로쓰 (sabouraud dextrose broth; SDB)에서 1 ml당 1 x 10⁶ 콜로니 형성 단위 (colony forming unit; cfu)의 밀도로 성장시켰다. 다양한 농도의 시험 약제를 피부 사상균 배양물에 첨가하고, 최대 4주까지 인큐베이션하였다. 각각의 주에, 액체 배양물의 분취물을 취하고, PDA 플레이트 상에 두고, 최대 3주까지 인큐베이션하여 성장을 평가하였다. 플레이트를 조사하고 각각의 주에 사진 촬영을 하였다. 배양물은 플레이트당 2개 초과의 콜로니가 발견될 때 양성으로 간주하였다.

트리코피톤 루브룸 및 트리코피톤 멘타그로피테스의 액체 (브로쓰) 배양물에서의 다양한 약제의 항진균 활성 평가의 결과가 도 1에 제시되어 있다.

액체 브로쓰 분석 결과는 둘 모두의 피부사상균에 대하여 하기와 같은 항진균 활성 등급을 제안한다: 1) 테르비나핀 및 에코나졸, 2) 티오코나졸, 3) 케토코나졸, 4) 시클로피록스, 5) 1-모노카프린 및 6) 푸사르산.

테르비나핀 및 에코나졸은 이 분석에서 가장 활성이 컸으며, 최소 저해 농도 (MIC)가 시험한 최저 농도보다 낮았다 (< 3.9 ㎍/ml).

푸사르산은 최저 활성을 가졌으며, 이때 MIC는 500　㎍/ml이었다.

1-모노카프린의 MIC는 250　㎍/ml이었고, 시클로피록스의 MIC는 31.3　㎍/ml이었다.

실시예 2 - 감염 손발톱 모델

하기 실시예는 표 1a에 따른 조성물의 효능을 상업적 비교자, 즉, 펜락^® 네일 래커와 비교한 것을 제공한다.

상기 비교에서 사용한 분석물은 시험관내 감염 손발톱 모델이었다. 본 분석에서는 트리코피톤 루브룸 감염 시체 손발톱 샘플을 이용하여 시험 제형의 효능을 평가하였다. 이 연구는 임상 상황과 더욱 가까운 조건 하에서 행하였으며, 따라서 상기에 기술한 액체 브로쓰 분석보다 실제로 더욱 관련성이 있다. 본 분석에서는 생육가능한 유기체로부터 회수한 ATP의 수준들을 생물학적 마커로 이용하여 진균류 세포의 생존율의 감소에 있어서의 상이한 제형들의 유효성을 입증하였다.

도 2에는 표 1a의 조성물, 상업적 비교자 (펜락^® 네일 래커), 위약 및 대조 (모든 실험 세트는 n=6으로 시험함)의 적용시에 트리코피톤 루브룸 감염 손발톱 샘플로부터의 ATP 방출에 있어서의 변화가 도시되어 있다. 본 발명의 조성물의 적용시에 감염 손발톱 샘플로부터 회수한 ATP가 펜락^® 네일 래커로 처리한 트리코피톤 루브룸 감염 손발톱 샘플로부터 회수한 ATP의 양보다 유의하게 더 적다는 것이 관찰되었다. 이는 본 발명의 조성물이 상업적 비교자와 비교하여 손발톱 샘플의 존재 하에 트리코피톤 루브룸 세포의 생존율의 감소에 유의하게 더 효과적임을 보여주는 것이었다.

제형예

실시예 3 - 1- 모노카프린 네일 래커

하기 실시예는 w/w%로 제공한, 본 발명의 네일 래커 조성물을 예시한다:

<표 1a 및 1b>

(주: 간트렉스 (Gantrex) ES-425는 에탄올 중 50 % 용액으로 공급되며, 즉, 29% 간트레즈 ES-425는 14.5%의 중합체 수지와 동등함. 따라서, 표 1a는 6% 1-모노카프린, 34% 에틸 아세테이트, 45.5% 에탄올 및 14.5% 필름 형성 성분을 함유하는 조성물을 기술함. 이와 유사하게, 표 1b는 6% 1-모노카프린, 3% 알바코나졸, 31% 에틸 아세테이트, 45.5% 에탄올 및 14.5% 필름 형성 성분을 함유하는 조성물을 기술함).

네일 래커를 하기와 같이 제조하였다:

1. 교반하면서 에탄올 용매에 1-모노카프린을 용해시켰다 (그리고 그 후, 적용가능할 경우 제2 활성 성분을 에탄올 용매에 용해시킴).

2. 활성 성분(들)이 완전히 용해되었을 때, 에틸 아세테이트 용매를 교반하면서 첨가하였다.

3. 교반하면서 간트레즈 ES-425를 첨가하고, 투명한 용액이 생성될 때까지 교반하였다.

실시예 4 - 1- 모노카프린 에어로졸 폼 조성물

하기 실시예는 본 발명에 따른 에어로졸 에멀전 폼 조성물을 예시한다. 이 폼은 조갑진균증의 1차 치료에 적합하거나 유지 요법으로서 적합하다.

<표 2>

에어로졸 폼 베이스를 하기와 같이 제조하였다:

1. 투명한 용액이 생성될 때까지 1-모노카프린 (2 %)을 세토마크로골 1000 (0.5%)과 함께 가온하였다.

2. 고온수 (47.5 w/w)를 단계 1로부터의 투명 용액에 첨가하여 반투명한, 희미한 유백색의 용액을 생성하였다.

3. 냉수 (50% (w/w))를 첨가하여 더욱 유백색인 용액을 생성하였으며, 상기 용액은 폼 베이스를 대표하였다.

에어로졸 폼의 제조:

폼 베이스를 에어로졸 용기로 옮기고, 밸브를 삽입하고, 에어로졸 용기를 진공 크림핑하고, 적합한 탄화수소 추진제를 첨가하여 에어로졸 폼 조성물을 생성하였다.

본 발명의 특정 실시양태들을 상기에 기술하였지만, 본 발명이 이들 실시양태에 제한되지 않으며 본 발명의 변화가 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명하다.

Claims (36)

1. 하기 화학식 Ia의 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 그의 담체 또는 희석제를 포함하는, 환자에 있어서 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum) 감염에 의해 야기되는 족부 백선, 고부 백선, 피부 사상균증 및 조갑진균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균성 병태의 국소 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물:
   <화학식 Ia>
   

   

   
   (상기 식 중, R은 탄소 원자수 4 내지 22의 분지쇄 또는 직쇄 아실기임).
2. 제1항에 있어서, R이 -C(O)-C₇H₁₅, -C(O)-C₈H₁₇, -C(O)-C₉H₁₉, -C(O)-C₁₀H₂₁, -C(O)-C₁₁H₂₃, -C(O)-C₁₂H₂₅ 및 -C(O)-C₁₃H₂₇로 이루어진 군으로부터 선택된, 탄소 원자수 8 내지 14의 직쇄 아실기인 제약 조성물.
3. 제1항에 있어서, R이 -C(O)-C₉H₁₉인 직쇄 아실기인 제약 조성물.
4. 제1항에 있어서, 글리세롤의 지방산 모노에스테르가 0.1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
5. 제1항에 있어서, 네일 래커인 제약 조성물.
6. 제5항에 있어서, 네일 래커이고, 휘발성 용매 및 필름 형성 성분을 추가로 포함하는 제약 조성물.
7. 제6항에 있어서, 휘발성 용매가 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물인 제약 조성물.
8. 제6항에 있어서, 필름 형성 성분이 PVM/MA 공중합체의 부틸 에스테르인 제약 조성물.
9. 제1항에 있어서, 에어로졸 폼인 제약 조성물.
10. 제9항에 있어서, 에어로졸 폼이고, 물, 계면활성제 성분 및 추진제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
11. 제1항에 있어서, 항세균제, 항진균제, 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유사체로 이루어진 군에서 선택되는 제2 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물.
12. 제1항에 있어서, 진균성 병태가 조갑진균증인 제약 조성물.
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