KR101494943B1 - 표적 근육이 적합한 활성 상태일 때 뇌에 비침습적 자극을 주기 위한 방법, 장치 및 컴퓨터 프로그램 - Google Patents

Abstract

하나 이상의 표적에 대한 원하는 바이오신호 값 또는 범위가 지정되는 자기 자극 방법. 자극이 있은 후, 단기 자기장 펄스가 뇌에 인가되고, 각각의 표적, 가령, 근육의 바이오신호, 가령, EMG 값(S)이, 각각의 TMS 펄스 전에 측정된다. 해당 측정 EMG 값(S)이 지정 한계치 밖에 있는 경우, TMS 펄스의 파이어링이 자동으로 방지된다.

Description

표적 근육이 적합한 활성 상태일 때 뇌에 비침습적 자극을 주기 위한 방법, 장치 및 컴퓨터 프로그램 {METHOD, APPARATUS AND COMPUTER PROGRAM FOR NON-INVASIVE BRAIN STIMULATION WHEN TARGET MUSCLES ARE SUITABLY ACTIVE}

본 발명은 의료 목적으로 생체 조직을 자극하는 것과 관련된다. 특히, 본 발명은 뇌를 자극하는 자기장 펄스를 생성하기 위한 방법과 장치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 독립 청구항의 전제부에 기재된 것과 관련된다.

생체 조직(가령, 인간의 뇌)은, 진단 또는 치료에 유용한 정보를 제공하기 위한 목적으로, 또는 치료 효과를 제공하기 위한 목적으로, 비침습적으로 자극될 수 있다. 종래의 기술을 이용하여, 생체 조직에 전기장을 유도함으로써, 상기 생체 조직을 자극하는 것이 가능하다. 이는, 자기장을 변화시키는 자기 자극(magnetic stimulation) 기법에 의해, 이뤄진다. 생체 조직에 자기 자극을 제공하기 위한 다양한 장치 및 방법이 공개된 바 있으며, 가령,

- US 제4,940,453호

- US 제5,766,124호

- US 제6,132,361호

- US 제6,086,525호

가 있다.

이들 방법에서, 일반적으로, 사인파 형태로 파동치고, 감쇠된 전류 펄스가, 자극될 뉴런(neuron) 위에 놓이는 자극기 코일(stimulator coil)로 선택적으로 인가된다. 목적이 뇌를 자극하는 것일 때, 이 방법은 TMS(Transcranial magnetic stimulation)이라고 지칭되며, 인간의 뇌를 자극하는 위험하지 않고 통증 없는 방법을 제공한다. TMS는 운동을 제어하는 뇌 영역 위를 표적으로 정한다. 이러한 뇌 부분은 운동 피질(motor cortex)이라고 일컬어진다. 운동 피질의 자극에 의해, 자극받은 피질에서부터 추상 세포 섬유 및 말초 섬유를 통해, 근육으로 이동하는 신경 신호가 트리거된다. 성공적으로 전송된 신경 신호는 근육의 수축을 야기하며, 근육의 수축은 가시적인 경련으로서 나타난다. 또한 근전도(EMG: electromyograph)를 이용하여, 근육 활동이 근육 또는 피부 표면으로부터의 전기 신호로서 검출될 수 있다. 유발된 반응과 TMS 측정치를 조합하는 종래의 기법이 미국 특허 제4,940,453호에 기재되어 있다. 적용예와 기법이 많은 책들에서 광범위하게 다뤄졌으며, 예를 들어, Oxford Handbook of Transcranial Stimulation(E Wassermann 외 다수 편저, 2008), Magnetic Stimulation in Clinical Neurophysiology(Hallett M, Chokrovery S 편저, 2005, Elsevier)가 있다.

근육으로부터 측정된 EMG 값에 추가로, TMS 자극은 인체 어딘가에서 그 밖의 다른 측정 가능한 변화(즉, 바이오신호(biosignal))를 야기한다. 가장 두드러지는 검출가능한 변화는 뇌의 대사 영역(metabolic area)과, 뉴런들 사이의 전기 시그널링에서 나타난다. 예를 들어, 기능성 MRI 또는 양전자 방출 단층 촬영법, 또는 단-광자 방출 단층 촬영법(fMRI, 또는 PET, 또는 SPECT)를 이용하여 대사 변화가 검출될 수 있다. EEG(electoencephalography)를 이용하여 전기적 변화가 검출될 수 있다. 인체 내 어디라도, TMS 자극의 효과는 일반적으로 간접적이며, 가령, ECG(electrocadiography)의 변화로서 검출된다.

일반적으로, TMS 자극에 의해, 인체에서 다양한 검출 가능한 바이오신호가 도출된다. 자극받은 뇌 영역과 검출된 바이오신호 변화 간의 연결 관계를 연구하기 위해 TMS 실험이 실시된다. 이러한 임의의 실험에서, 실험 중인 뇌의 상태 및 바이오신호의 “발생자(generator)”의 상태를 안정화시키는 것이 중요하다. 이는 바이오신호 피드백을 이용하여 이뤄질 수 있다. 예를 들어, TMS로 뇌를 자극할 때, EEG 신호가 도출되고, 자극받는 뇌 영역과, 뉴런을 통해 상기 자극받는 뇌 영역으로 전기적으로 연결되어 있는 그 밖의 다른 뇌 영역 모두에서 측정될 수 있다. 따라서 피드백 EEG는 검사 결과를 안정화하기 위한 수단을 제공할 것이다. 그 밖의 다른 적합한 바이오신호는 사지 또는 손가락 움직임 센서 및 근력 측정치이다. 이러한 맥락에서, 임의의 측정 가능한 바이오신호 모니터링이 본 발명과 관련하여 보완될 것임을 고려할 때 EMG는 가장 가능성 높기 때문에, EMG 측정에 집중하여 기재가 이뤄진다.

운동 피질을 자극하기 위한 많은 현재의 적용예는 TMS와 EMG 모두의 동시 사용을 요구한다. 일부 경우, 자극기 코일을 여러 다른 곳으로 이동시키고, 동시에 유발된 EMG 반응을 관찰함으로써, 뇌의 주 운동 영역(primary motor area)의 위치를 찾는 것이 필요하다(가령, Thickbroom GW, Mastaglia FL: Mapping Studies. In Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation, 127-140, 2002, Arnold Publishers 참조). 가장 강한 EMG를 제공하는 위치가 해당 근육에 대한 주 운동 피질의 위치를 반영한다. 정확한 매핑을 위해서는 정위적(stereotactic) 코일 배치가 필요하다(Krings T 외 다수: Introducing navigated transcranial magnetic stimulation as a refined brain mapping methodology. Neurosurg Rev. 2001 : 171-9; Ruohonen J: Background physics for magnetic stimulation. In: Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. 1-14, 2003, Elsevier 참조). 덧붙여, EMG 반응을 이끌어내기 위해 필요한 적정한 자극 강도를 결정하는 것이 요구된다. 대부분의 경우에서, 이는, 자극 강도를 변화시키면서, 제공된 자극의 50%까지 EMG 반응을 야기하는 강도를 찾음으로써, 이뤄진다(Rossini PM 외 다수, Non-invasive electrical and magnetic stimulation of brain, spinal cord and roots: Basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalography and Neurophysiology 1994;91 :79-92 참조). 예를 들어, 우울증 치료 자극 강도는 운동 임계 강도의 80%인 것이 일반적이다. 운동 임계 자극 강도를 찾기 위한 진보된 알고리즘이 문헌에서 제안되어 있다(가령, Awiszus F; TMS and threshold hunting. Suppl Clin Neu- rophysiol. 2003; 13-23).

자극받는 뇌 영역의 상태뿐 아니라, 표적 근육의 상태도 운동 피질 자극 효과를 판단함에 있어 영향을 미친다. 예를 들어, 운동 임계 강도가, TMS 펄스 시, 운동 피질의 기존 활동 및 근육의 기존 수축 상태에 크게 좌우된다. 기존 근긴장 상태는 임계치를 낮추고, 따라서, 치료 시도나 진단 검사에서 필요한 추정 자극 강도를 형편 없이, 심지어 잘못 야기할 수 있다. 그 밖의 다른 적용예가 TMS에 의해 유발되는 EMG 반응을 이용하여, 하행성 운동 경로(descending motor pathway)의 기능을 평가할 수 있다. 지연된, 또는 그 밖의 다른 비정상적인 방식으로 유발된 EMG는 질병이나 외상의 신호이다. 그 밖의 다른 적용예는 TMS의 치료적 사용을 포함하는데, 여기서, TMS는 뇌의 다양한 부분에 연속적으로 인가되며, 가령, 전두엽 영역 상에서의 우울증 치료, 운동 영역 상에서의 통증 치료가 있다.

문헌들은 사용자에게 표적 근육 상의 EMG를 사용하고, 표적 근육이 이완 상태(rest)일 때, TMS가 수행됨을 시각적으로 관찰할 것을 알려준다. 미국 공개 특허 제4,940,453호가 전기 및 자기 자극기를 유발 전위 레코더 및 분석기와 연결하는 방법을 개시한다. 상기 방법에 따르면, TMS 펄스에 의해 트리거된 유발 반응이 기록되지만, 유발 반응이 분석되지는 않는다.

일부 경우, 근육이 이미 활성화 상태일 때, 펄스가 제공되도록 TMS 검사를 적용하는 것과, 상기 활성화 상태가 특정 한계 내에 속하는 것이 더 바람직하다. TMS-유발 반응의 크기와 특성은, 기존 근긴장 상태의 수준에 따라 달라질 것이다. 따라서 기존 근긴장 상태가 지정 한계 내로 안정화될 때 TMS 펄스가 제공되는 경우, 더 나은 결과가 얻어진다. 이러한 적용예에서, 미리 활성화된 근육에서 반응을 끌어내기 위해 필요한 TMS 펄스의 강도인 이른바 활성 운동 임계치가 측정된다. 일부 사용예는, 미리 활성화된 근육 활동에서 50 내지 300ms 지속시간의 EMG 침묵 주기인 이른바 침묵 주기(silence period)의 측정과, 동일한 근육의 피질 대응영역으로 표적이 정해지는 TMS 펄스를 포함한다(Oxford Handbook of Transcranial Stimulation E Wassermann 외 다수 편저, 2008). 조작자에 의해 요구되고 지시되는 레벨에서 근육이 활성 상태인지의 여부를 결정하는 것은, 감각기관의 도움으로 이뤄진다. 예를 들어, EMG 신호가 증폭기를 통해 확성기로 제공되고, 수신자의 귀로 제공된다. 그 밖의 다른 해결책은 조작자에게 보여지는 시각적 지시자(visual indicator), 또는 수치 값이다.

종래 기술의 문제점

그러나 근육의 올바른 활동 레벨을 결정하기 위한 청각적 도움과 시각적 도움 모두, TMS가 일반적으로 적용되는 환경에 이상적으로 적합하지 않다. EMG 값을 보여주는 스크린을 관찰할 필요성, 또는 가청 큐(audible cue)를 기다려야 할 필요성이 조작자에게 부담으로 여겨진다. 덧붙여, 조작자의 인간 반응 시간은, TMS 펄스 적용 시, 단 수백 마이크로초 동안만 유지되고, 10 내지 40밀리초 동안의 근육 반응을 야기하는 EMG 활동 레벨로부터의 이탈을 정확히 관찰할 정도로 충분히 빠르지 못하다. 이는 각각의 검사의 지속시간을 이유 없이 늘리고, 검사 후, 검사가 원치 않은 레벨의 사전-TMS 근육 수축을 포함했던 이러한 시도들을 제외시키기 위해 과도한 분석 시간을 초래하는 경향을 가진다. 또 다른 단점으로는, 필요한 자극 펄스의 개수가 증가하는 것이며, 이로써, 검사의 지속시간도 증가된다. 가령, TMS 장치의 전체 수명에 걸쳐 이들 짧은 딜레이들이 전부 합쳐지면 상당한 만큼의 귀중한 조작자 시간이 된다. 이러한 이유로, 실제 검사는 종종, 여러 다른 조건에서 기록된 시도를 포함하는데, 이는 이러한 검사의 결과의 유용성을 감소시킨다. 전체적으로 보면, 알려진 TMS 장치의 주요 단점은 이러한 형편없는 유용성과 인간의 집중(intentness)에 대한 의존성이다.

본원 발명의 목적

본 발명의 목적은 종래 기술의 단점들 중 적어도 일부를 극복하고, 표적 근육이 안정적으로 활성 상태일 때만 TMS 펄스가 인가됨을 보장하는 개선된 신규한 방식을 제공하는 것이다. 본 발명의 목표는, EMG와 TMS 장치 간의 링크를 연결함으로써, 달성되는데, 이때, 상기 링크는, 근육이 지정된 활성 상태 한계 내에 있지 않다고 EMG 신호가 가리킬 때, TMS 펄스의 파이어링(firing)을 전자적으로 방지하는 EMG 신호의 온라인 분석을 포함한다.

본 발명은 새로운 타입의 자기 자극(magnetic stimulation) 방법 및 장치를 기초로 한다. 신규한 방법은 우선, 하나 이상의 표적(가령, 근육)에 대한 원하는 바이오신호 값 또는 범위를 지정하는 단계와, 단기(short duration) 자기장 펄스를 뇌에 인가하는 단계와, 각각의 자기장 펄스 전에 각각의 표적의 바이오신호 값을 측정하는 단계를 포함한다. 또한 상기 방법은 해당 측정 바이오신호 값이 지정된 한계 밖에 있을 경우, 자기장 펄스의 파이어링을 자동으로 방지하는 단계를 더 포함한다.

더 구체적으로, 본 발명에 따르는 방법은, 청구항 1의 특징부 부분에서 기재된 바에 의해 한정된다.

다른 한편으로, 본 발명은 자기 자극을 위한 새로운 타입의 장치를 기초로 한다. 상기 자기 자극 장치는 TMS 장치를 포함하며, 상기 TMS 장치는, 하나 이상의 코일과, TMS 장치를 발동시킬 목적으로 상기 TMS 장치로 연결되어 있는 트리거 스위치를 포함한다. 또한 상기 자기 자극 장치는, 표적의 활동 값(가령, 근육의 EMG 값)을 모니터링하는 바이오신호 장치(가령, EMG(electromyograph) 장치)와, 상기 바이오신호 장치로 연결되어 있으며, TMS 장치로 연결되어 있는 데이터 프로세서를 더 포함한다. 상기 자기 자극 장치는, 측정된 바이오신호 값을 분석 수치 값으로 프로세싱하기 위한 수단과, 분석 수치 값(M)이 지정 한계치 내에 있지 않을 경우 TMS 장치의 파이어링을 방지하기 위한 수단을 더 포함한다.

더 구체적으로, 본 발명에 따르는 자기 자극 장치는, 독립 청구항 12의 특징부 부분에 기재되어 있는 바에 의해 한정된다.

또한 본 발명은 청구항 26의 특징부 부분에 기재되어 있는 바에 의해 한정되는, 자극 시스템을 위한 컴퓨터 프로그램 프로덕트를 포함한다.

본 발명을 이용할 때, 상당한 이점이 얻어진다. 즉각적인 이점으로는, TMS와 EMG 모두를 사용할 필요가 있는 임의의 검사가, 인간의 반응 시간 딜레이 없이, 더 빠르게 수행될 수 있다는 것이다. 또한, 자동화된 TMS 트리거 제어 덕분에, 조작자는 TMS 펄스의 표적을 정하고 전달하면서 스크린을 시각적으로 조사할 필요가 없게 됨으로써, 인간공학적 측면에서 더 바람직해진다. 추가적인 이점은, 근육 활동의 상태가 제어되고 재현될 수 있음으로써, 결과가 더 신뢰할만하고, 더 재현가능해진다는 것이다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 추가적인 이점은 조작자가 TMS 장치의 트리거 스위치를 누를 필요만 있으며, 표적 근육이 적합하게 활성 상태가 되자마자, 시스템이 TMS 펄스를 자동으로 즉시 트리거한다는 것이다. 이는 사용성과 사용자 인간공학적 측면을 더 바람직하게 할 뿐 아니라, TMS 검사의 지속시간을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 시스템에, TMS 코일이 올바른 위치에 있을 때만 TMS 펄스가 승인됨을 보장하기 위해 사용되는 숫자 데이터를 갖는 3D 위치 결정 툴을 제공함으로써, 추가적인 이점이 얻어진다.

한 가지 이점은 본 발명이 시각적, 또는 청각적, 또는 그 밖의 다른 피드백을 조작자에게 제공할 필요성을 제거한다는 것인데, 이는, TMS 펄스 트리거링을 제어하기 위해 컴퓨터 시스템에 의해, EMG로부터의 피드백이 자동으로 사용되기 때문이다. 또 다른 이점은, 필요한 개수의 성공적으로 도출되는 EMG 반응을 수집하기 위해 요구되는 TMS 펄스의 개수가 감소된다는 것이다. 또 다른 이점은, 시간이 걸리는 TMS 시도의 후-프로세싱 및 분석이 상당히 감소된다는 것인데, 이는, 각각의 TMS 자극 펄스 이상의 활동 레벨을 체크하기 위해, 조작자가 모든 EMG 반응을 살펴볼 필요가 없기 때문이다.

도 1은 TMS 치료가 적용되는 환경의 개략적 도시이다.
도 2는 종래 기술에 따르는 TMS 장치 배열의 블록도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따르는 TMS 장치 배열의 블록도이다.
도 4는 본 발명의 또 다른 일실시예에 따르는 TMS 장치 배열의 블록도이다.
도 5는 TMS, EMG 장치, 연결 컴퓨터 간의 연결을 도시한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따라, 뇌를 자극하고 바이오신호(biosignal)(가령, EMG 반응)를 측정하기 위해 필요한 설비는, TMS 장치(15) 및 EMG 장치, 데이터 프로세서(7)(즉, 내장형 컴퓨터(7))와, 보조 설비(가령, 케이블 및 변압기(9))를 포함한다. 상기 EMG 장치는 EMG 증폭기(6)와, 전력 공급기(10)와 전극(14)을 포함한다. 환자에 EMG 증폭기(6)의 전극(14)이 장착되며, 상기 전극(14)은 관심 대상인 환자의 일부분(통상, 하나 이상의 근복)에 부착된다. EMG 전극(14)은 근육 활성화와 관련된 전기 전위를 기록한다. 신호의 기록은, 관련 TMS 펄스에 시간-고정(time-locked)되어서, TMS에 의해 유발된 근육 반응을 기록할 수 있다. EMG 증폭기(6)는 환자 의자(4)에 가까이 위치하고, EMG 전극(14)의 신호를 증폭시킨다. 그 후, 바이오신호가 디지털화되어, 디스플레이 및 분석을 위해 프로세서나 컴퓨터로 제공된다. 또한 설비는 그 밖의 다른 타입의 바이오신호(가령, EEG 신호 또는 근력 반응)를 검출할 수 있지만, EMG 측정이 가장 유력한 적용예이다. EMG 증폭기(6)는 EMG 전력 공급기(10)에 의해 전력을 공급받는다. 약 50마이크로초(microsecond) 내지 2밀리초(millisecond), 바람직하게는 100마이크로초 내지 500마이크로초 동안, 단-TMS 펄스(short TMS pulse)가, TMS 코일(1)에 의해 제공된다. 조직을 자극하는 데 단펄스가 더 효과적이지만, 전자 소자 부품 및 이들의 비용과 실현되는 펄스 폭 간에는 상충 관계(tradeoff)가 존재하는 것이 통상적이다. TMS 코일(1)은, 특정 펄스를 트리거하는 풋 스위치(foot switch, 5)(즉, 트리거 스위치)에 의해 작동된다. 상기 풋 스위치(5)는 TMS 장치(15)로 연결되어 있으며, 상기 TMS 장치(15)는 TMS 코일(1)을 통해 펄스를 파이어링(fire)한다. 설비는 내장형 컴퓨터(7)를 더 포함하는데, 이하에서 상기 내장형 컴퓨터(7)는 제어 컴퓨터(8)라고 지칭되고, 상기 내장형 컴퓨터(7)의 구성요소뿐 아니라 동작 원리가 설명된다.

종래 기술의 장치 배열이 도 2의 블록도에서 도시된다. 명백히 도시된 바와 같이, TMS 검사 시스템의 주요 구성요소들은 별개의 개체로서 설정되어 있어서, 표적 근육의 활동 레벨에 관계없이, TMS 장치(15)의 파이어링에 의해, 시스템의 동작이 전체로서, 트리거된다. 이러한 방식에서, 조작자는, 표적 근육이 적합한 활동 레벨에 있을 때 펄스가 파이어링됨을 확인해야 한다. 그러나 본 발명은 EMG 장치 및 TMS 장치(15)와, 상기 TMS 장치(15)에 연결되어 있는 TMS 코일(1) 간의 신규한 전기 피드백을 기초로 한다. 도 5를 참조하면, EMG 신호가 EMG 증폭기(6)로부터, USB 케이블을 통해 신호 프로세서 유닛(일반적으로 제어 컴퓨터(7))으로 제공되고, 선택된 하나 이상의 채널이 즉시 분석된다. 역시 도 5를 참조하여, EMG 수신기 유닛(10)과 제어 컴퓨터(7)와 TMS 장치(15)가 함께 연결되어 있다. 이러한 연결은, 가령, USB 라인, 무선 통신, 또는 TTL 레벨 동기화 신호를 이용하여, 제공될 수 있다. 조작자가 풋 페달을 누르거나, 그 밖의 다른 방식으로 자극 펄스를 트리거할 때, 제어 컴퓨터(7)가 트리거 신호를 TMS 장치(15)로 전송한다. 동기화 신호가, 컴퓨터에 의해 직접적으로, 또는 TMS 장치(15)로부터 EMG 장치로 전달되어, EMG 신호가 TMS 펄스의 타이밍과 연계될 수 있다. 이로써, EMG가 TMS 펄스에 동기화될 수 있다.

TMS 장치(15)에, MR 이미징을 이용하여 얻어진 개인의 뇌의 해부학적 구조와 관련하여 코일의 위치를 결정하기 위한 수단이 구비될 수 있다. 이 실시예에서, TMS 코일에 코일 트래커(coil tracker, 13)가 구비된다. 상기 코일 트래커(13)는 TMS 코일(1)의 위치 및 정렬에 관한 정보를 제공한다. 트래커(3, 13)의 제한되지 않는 시야 내에 위치하도록 배치된 위치 센서(12)가, 머리(head)의 위치 정보와 코일 트래커(3, 13)의 위치 정보를 수집하고, 상기 위치 센서(12)는 위치 센서 전력 공급 유닛(8)에 의해 전력을 공급받는다. 위치 센서(12)를 위한 바람직한 위치는 천정이다. 실시간 머리 및 상기 머리의 MR 이미지를 함께 등록하기 위해 디지타이저 펜(digitizer pen, 2)이 사용된다. 그 후, 컴퓨터가 모든 위치결정 정보를 수집하고, 사용자에게 실시간으로, 머리 상에서의 코일의 정확한 위치 및 뇌에서의 자극 분포를, MR 이미지 상의 겹침(overlay)로서 디스플레이할 수 있다.

3D 위치 결정 시스템이 사용될 때, TMS 트리거링의 제어에 추가로, 머리와 관련하여 코일의 위치를 제어하는 추가적인 신호가 존재할 수 있다. 더 높은 정확도와 재현가능성(repeatability)을 요구하는 연구에서, 모든 TMS 자극 동안 코일이 동일한 위치에 놓이는 것이 바람직하다. 3D 위치 결정 시스템으로부터의 정보가 사용되어, 코일이 원하는 위치 및 배향으로 위치하는가의 여부를 결정함으로써 펄스가 주어질 것인지의 여부를 결정할 수 있다. 한계(limit)는 적용예에 따라 변한다. 통상의 한계는, 코일 위치의 2-5㎜ 이하 차이이고, 코일 배향의 5-10도 이하 차이일 수 있다.

도 1 및 4를 참조하면, 본 발명의 또 다른 실시예에 따라, TMS 설비의 3D 위치 결정 시스템이, TMS 펄스의 승인(administration)을 제어하기 위한 추가적인 정보를 제공하도록 사용된다. 위치 정보는 비교 가능한 수치 데이터인 것이 바람직하다. 도 4에서 도시되어 있는 것처럼, 프로세스가, 3D 위치 결정 시스템의 위치 정보를 기초로 하는 추가적인 결정 단계로 보강된다. TMS 치료에 대해 준비할 때, 환자의 근육 활동에 대한 한계를 설정하는 것과 별도로, TMS 코일(1)의 위치에 대한 한계도 설정된다. 풋 스위치(5)가 활성화될 때, 지정된 위치 한계가, 3D 위치 결정 시스템에 의해 제공된 실시간 위치 정보와 비교된다. 제어 컴퓨터(7)에서, 또는 가령 별도의 계산 유닛에서, 비교가 수행될 수 있다. 코일(1)이 올바르게 위치한 경우, 즉, 위치 데이터가 지정 한계 내에 있는 경우, 프로세스는 계산된 값(M)이 적정 한계 내에 있는지의 여부를 체크함으로써, 종래의 방식으로 진행될 수 있다. 그러나 위치 정보가 올바르지 않은 경우, 즉, TMS 코일(1)이 잘못 위치한 경우, TMS 펄스는 승인되지 않는다(39). 이러한 자동화된 재-보장(reassurance) 단계에 의해, TMS 코일이 올바르게 위치하는 경우에만, 그리고 환자의 근육이 희망 한계치 내에 있을 경우에만, 펄스가 제공된다는 것이 보장된다.

도 3 및 도 1을 참조하면, 프로세스는 복수의 동작 단계 및 자동으로 수행되는 하나의 결정 단계를 포함한다. 먼저, 조작자는 풋 스위치(5)를 누름으로써, TMS 코일(1)을 켜고(35), 이로써, 분석 절차가 시작된다(31). 상기 분석 절차에서, EMG 값(S)이, EMG 장치의 전극(1 내지 n)으로부터 채널(1 내지 n)을 통해 수신된다(32). 그 후, EMG 값(S)이 실시간으로 분석된다(33). 전체 시스템의 반응속도에 나쁜 영향을 미치지 않도록, 분석 프로세스(33)의 딜레이는 가능한 짧다. EMG 값(S)의 분석(33)은, 예를 들어, 신호의 교정(rectification) 과정과, 피크 신호를 찾는 과정, 또는 짧은 시간 주기(이를테면, 100ms) 동안 얻어진 EMG 값 곡선 하에서 운동 영역을 계속적으로 계산하는 과정을 포함한다. 분석에 의해 단일 숫자 값(M)이 도출된다(34). 그 후, 상기 단일 숫자 값(M)은 지정 값, 또는 범위 값에 비교된다(38). 숫자 값(M)이 지정 임계 값 내에 있는 경우, TMS 자극기(1)를 제어하는 소프트웨어로 신호가 송신되거나, TMS 자극기의 하드웨어로 직접 신호가 송신되어, TMS 펄스(36)의 전달을 가능하게 한다. 숫자 값(M)이 지정 임계값 내에 있지 않은 경우, 값의 비교(38)가 차단 신호(blocking signal)를 도출한다. 일반적으로, 숫자 값(M)이 지정 한계 내에 있지 않은 경우, 차단 신호가 송신된다. 그 후, 신호는, EMG 활동이 임계 레벨 이하로 감소될 때까지, TMS 펄스의 파이어링을 차단한다(37). 매핑 적용예에서, 복수의 채널(1 내지 n)에서 동시에 복수의 근육에 대한 평가가 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 형태에서, 동일한 분석 결과가 사용되어, 근육의 활성화 레벨에 따라 파이어링 커맨드(command)를 결정할 수 있다. 종래 기술에서처럼, 숫자 값(M)이 사용되어, 환자에게 청각적 큐(audible cue) 또는 시각적 큐(visual cue)가 제공될 수 있으며, 이는, 환자가 지정된 근육 활동 레벨에 도달하는 것, 또는 상기 근육 활동 레벨을 유지하는 것을 보조한다. 그러나 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, TMS 자극기를 제어하는 소프트웨어가, 활성화 레벨이 지정 한계 밖에 있을 때 파이어링을 차단하는 것에 추가로, 올바른 활성화 레벨에 도달할 때, TMS 펄스를 자동으로 파이어링하도록 설정될 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 방식에서, 조작자는 풋 스위치(5)를 누름 상태로 유지할 필요만 있으며, 올바른 지정된 EMG 값에 도달할 때 즉시 시스템은 TMS 펄스를 파이어링한다.

EMG 활동(M)의 온라인 평가는 서로 다른 측정치를 기초로 할 수 있다. 일반적으로, M은 S(i)의 임의의 함수일 수 있는데, 여기서, S(i)는 시점 i에서 검출된 신호이고, 시점 i는, 조작자가 TMS 펄스를 파이어링하고자 하는 시점보다 앞선 시점이다. 길이(T)의 계산 윈도우를 커버하는 N개의 시점이 포함될 수 있다.

가능한 측정은, 먼저, 측정된 신호(M)를 교정하고, 선택된 길이의 기록에 걸쳐, 교정된 곡선 아래 표면 영역을 계산하는 것이다. 이러한 측정은, 예를 들어, 다음의 수학식을 따를 것이다:

여기서, i=-T, T+1, ..., -1, 0은 획득된 EMG 데이터의 샘플을 나타내고,

i=0은 가장 최근 데이터 포인트이며,

ΔT는 2개의 데이터 샘플 사이의 시간이며,

T는 계산 윈도우의 시간 길이이고,

S(i)는 시점 i에서 검출된 값이며, 표면 EMG 값의 경우, 시점 i에서의 표면 전위이다.

이 수학식은 시간(T)의 윈도우에서의 평균 신호 값(M)을 제공한다. S(i)는 실제 기록된 신호로부터 얻어진 가공된 신호(가령, 필터링에 의해 가공, 또는 수학적 함수(예를 들어, 제곱, 또는 제곱근, 또는 지수 함수)에 의해 가공된 신호)에 의해 치환된다. 적용예에 따라 분석 윈도우의 길이를 조정할 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 분석 수학식에 추가적인 기록된 신호를 추가할 수 있는 것이 바람직하다.

그 밖의 다른 가능한 분석 수학식으로는, 예를 들어, 시간 윈도우 T를 고려하지 않는 경감된 버전이 있다. 다음에서, 한 쌍의 예시적 수학식이 대안적 분석 툴로서 나열된다:

, 여기서,

N은 분석 주기 동안의 샘플의 개수이다.

따라서, 분석 절차의 결과가, 지정된 값과 비교하기 용이한 수치 값을 생성하는 것이 중요하다. 이는 종종, 노이즈를 제거하기 위해, 측정된 EMG 값(S)의 절댓값을 취할 것을 요구한다. 따라서, 수학식의 곱이 사용하기 용이한 한, 수학식의 구조는 선택적이다.

하나 이상의 근육에서 계산된 근육 긴장 정도가 사용자에 의해 지정된 값을 초과할 때, TMS 자극기로의 트리거 신호가 방지될 수 있다. 근육 긴장 정도가 지정 값 사이에 있을 때, 트리거 신호가 발생될 수 있다. 트리거 신호가 생성되어야 하는지의 여부를 평가할 때, 사전 조건(가령, 이하에서 나열되는 사전 조건들)이 사용될 수 있다:

1. 펄스를 이완 상태(rest)에서만 전달할 것;

if M>5㎷ → TMS로의 트리거 신호 방지.

2. 펄스를 사용자에 의해 정의된 활성 레벨에서만 전달할 것;

if M<4㎷ 또는(or) if M>5㎷ → TMS로의 트리거 신호 방지.

어떠한 유의미한 딜레이없이, 분석된 단일 숫자 값(M)을 생성할 수 있는 임의의 적합한 장치에서 앞서 언급된 분석이 수행될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 데이터 프로세싱 유닛(즉, EMG 장치로 연결되어 있고, TMS 장치(15)로 링크되어 있는 제어 컴퓨터(7))에서 분석이 수행된다. 다시 말하자면, EMG 값(S)을 분석하여 분석 수치 값(M)으로 만들기 위한 수단과, 상기 분석 수치 값(M)이 지정된 한계치 내에 있지 않을 때 TMS 코일(1)의 파이어링을 방지하는 수단이 제어 컴퓨터(7)의 소프트웨어에 내장된다. 또 다른 일실시예에 따르면, 분석이, EMG 및 TMS 장치(15)로 연결되어 있는 별도의 로직 회로로 구현될 수 있다. 또한, 분석은 EMG 장치의 하드웨어의 일부분일 수 있다.

근복 위에 위치하는 피부 상에 놓인 전극에 의해 기록될 때, 근육의 이완 상태는, 본질적으로 0(zero) EMG 활동이라고 결정될 수 있다. 기록되고 증폭되었으며, 디지털화를 거친 EMG 신호에 실험적 및 전기적 노이즈가 존재하며, 따라서, 근육이 완전히 이완 상태일지라도 신호는 0이 아닐 수 있다. 이러한 경우, 근육이 이완 상태임을 판단하기 위한 한계 값이, 증폭기의 내생 노이즈(internal noise), 장치의 필터 설정치, 피실험체와 전자 소자와 관련된 기록실(recording room)에 존재하는 외생(external) 전자기 노이즈를 토대로 정해진다. 통상적으로, 노이즈는 약 5-10㎶(rms)일 수 있다. 또한, 임계 레벨을 결정할 때, 표적 근육에 가까이 위치하는 인접 근육도 고려할 필요가 있다. 그러나 보통, 목표는 근육의 사전-활동이 최대 활동보다 적어도 5% 낮은 것이다. 편리하게 조작자가 임계 레벨을 조절할 수 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 제어 컴퓨터(7)에, TMS 코일의 위치와 배향에 관한 정보를 수집하고 디스플레이하는 시스템이 구비될 수 있다. 이들 시스템은 정위적 장치(stereotactic device)이며, 통상적으로, 위치 센서(12)를 이용한 적외선 복사선의 방출과, 트래커(3, 13)로부터 반사된 복사선의 수신을 기반으로 한다. 방출되고 수신된 복사선 패턴을 기초로, 시스템은, 기기의 위치와 배향을 결론 짓는다. 이 분석은 제어 컴퓨터(7)에 내장되는 것이 바람직할 수 있다.

앞서 설명된 예시들을 토대로, 본 발명의 범위 내에서, 기재된 실시예들과 다른 다양한 솔루션들이 가능함이 자명하다. 덧붙이자면, 예를 들어, 미국 특허 제6,8273,681호에 게시되어 있는 탐색(navigate)되는 TMS 자극과 함께 조합되는 본 발명의 바람직한 실시예를 얻는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 앞서 기재된 예시들로 국한되지 않고, 대신, 다음의 청구범위에 의해서만 한정된다.

1 TMS 코일
2 디지타이저 펜
3 머리 트래커(head tracker)
4 환자 의자
5 풋 스위치(foot switch)
6 EMG 장치(증폭기 및 전극)
7 제어 컴퓨터
8 위치 센서의 전력 공급 유닛
9 의료용 절연 변압기(isolation transformer)
10 EMG 장치의 전력 공급기
11 디스플레이
12 위치 센서
13 코일 트래커
14 전극
15 TMS 장치

Claims (26)

1. 자극 시스템(stimulation system)용 컴퓨터 프로그램이 저장된 컴퓨터 판독형 저장 매체로서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   - 적어도 하나의 표적 근육에 대한 한계 EMG(electromayograph) 값 또는 값의 범위를 결정하게 하고,
   - 각각의 TMS 펄스 전에 각각의 표적 근육의 EMG 값(S)을 측정하게 하며,
   - 뇌에 단기 자기장 펄스를 인가하게 하고,
   - 측정된 EMG 값(S)이 0이 아니어서 활성 근육 상태를 나타내는 경우, TMS 펄스의 파이어링(firing)을 자동으로 방지하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
2. 제1항에 있어서, 단일 숫자 값(M)을 생성하도록, 측정 EMG 값(S)이 자동으로 그리고 수학적으로 프로세싱되는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
3. 제2항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   시점(i)에서 측정된 EMG 값의 샘플(-T ... 0) 중 한 시점에서 측정된 EMG 값(S(i)) 각각의 절댓값을 만들고,
   상기 한 시점에서 측정된 EMG 값(S(i)) 각각의 절댓값에, 2개의 연속하는 EMG 샘플들 사이의 경과된 시간 차이(ΔT)를 곱하며,
   샘플(-T...0)의 곱의 합계를 구하고,
   곱 값을 지정된 한계 값에 비교하며,
   비교의 결과를 기초로 자기장 자극을 제어하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
4. 제3항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   지정된 한계 값에 비교하기 전에, 급수(-T...0)의 총 합을, 계산 시간 윈도우의 길이(T)로 나눠서, 단일 숫자 값(M)을 도출하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   EMG 값이 지정 값 50㎷보다 큰 경우, TMS 펄스의 파이어링을 자동으로 방지하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   EMG 값이 4㎷보다 낮은 지정 하한 값인 경우, 또는
   EMG 값이 5㎷보다 높은 지정 상한 값인 경우,
   TMS 펄스의 파이어링을 자동으로 방지하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   EMG 값이 지정 한계치 내에 있는 경우, 자동 트리거 신호를 TMS 장치(15)로 전송하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
8. 제7항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   TMS 장치(15)의 TMS 트리거 스위치(5)가 켜질 때, TMS 펄스를 자동으로 파이어링하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
   TMS 코일(1)에 대한 특정 제 1 한계 위치 값 또는 범위를 결정하게 하고,
   3D 위치 결정 시스템을 이용해, TMS 코일(1)의 위치 값을 모니터링하게 하며,
   TMS 코일(1)의 해당 측정 위치 값이 지정된 한계 위치 값 밖에 있는 경우, TMS 펄스의 파이어링을 자동으로 방지하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컴퓨터 프로그램은 상기 자극 시스템으로 하여금,
    복수의 채널을 통해 동시에 기록된 EMG 값을 모니터링하게 하고,
    상기 복수의 채널로부터의 모니터링된 값들을 하나의 단일 숫자 값으로 조합하게 하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독형 저장 매체.
11. 자기 자극 장치에 있어서, 상기 자기 자극 장치는
    하나 이상의 코일(1)과, TMS 장치의 발동을 위한 트리거 스위치(5)를 포함하는 TMS 장치(15),
    표적 근육의 EMG 값(S)을 모니터링하도록 구성된 EMG(electromyograph) 장치(6),
    상기 EMG 장치(6)로 연결된 데이터 프로세서(7)
    를 포함하며,
    상기 데이터 프로세서(7)는 TMS 장치(15)로 연결되어 있고,
    상기 자기 자극 장치는 측정된 EMG 값(S)을 처리하여 분석 숫자 값(M)으로 만들기 위한 수단, 및 상기 분석 숫자 값(M)이 0이 아니어서 활성 근육 상태를 나타내는 경우, TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하기 위한 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
12. 제11항에 있어서,
    상기 데이터 프로세서(7)는
    제공된 EMG 값(S)을 분석 숫자 값(M)으로 프로세싱하기 위한 수단과,
    분석 숫자 값(M)이 지정 한계치 내에 있지 않을 경우 TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하기 위한 수단
    중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
13. 제11항에 있어서,
    데이터 프로세서(7)는
    제공된 EMG 값(S)을 분석 숫자 값(M)으로 프로세싱하기 위한 수단과,
    분석 숫자 값(M)이 지정 한계치 내에 있지 않을 경우 TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하기 위한 수단
    을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하기 위한 수단은, TMS 장치(15)를 제어하는 소프트웨어로 또는 하드웨어로 직접 방지 신호(prevent signal)를 전송하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하기 위한 수단은 TMS 장치(15)의 하드웨어로 직접 방지 신호를 전송하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    EMG 값(S)을 분석하기 위한 수단은 2개의 데이터 샘플 간 경과 시간(ΔT)과, 각각의 시점(i)에서의 측정된 EMG 값(S(i))의 절댓값의 곱들의 총 합을, 계산 윈도우의 길이(T)로 나눠서, 숫자 값(M)을 도출하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    EMG 값(S)을 분석하기 위한 수단은, 각각의 시점(i)에서의 측정된 EMG 값(S(i))의 절댓값의 총 합을, 분석 주기 동안의 신호의 개수(N)로 나누는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
18. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    EMG 값(S)을 분석하기 위한 수단은, 각각의 시점에서의 검출된 신호의 제곱 값들의 총 합의 제곱 근을, 분석 주기 동안의 샘플의 개수(N)로 나누는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
19. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    EMG 값(S)을 분석하기 위한 수단은, 각각의 시점(i)에서의 측정된 EMG 값(S(i))의 절댓값을 취함으로써, 분석 숫자 값(M)을 생성하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
20. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자기 자극 장치는
    분석 숫자 값(M)이 지정 한계치 내에 있는 경우, TMS 장치(15)로 파이어링 신호를 전송하기 위한 수단
    을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
21. 제 20 항에 있어서,
    상기 데이터 프로세서(7)는, 분석 숫자 값(M)이 지정 한계치 내에 있는 경우, TMS 장치(15)로 파이어링 신호를 전송하는 수단을 갖는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
22. 제21항에 있어서,
    TMS 장치(15)가 파이어링 신호(firing signal)를 수신한 경우, 그리고
    TMS 장치(15)가 켜진 경우,
    상기 TMS 장치(15)는 TMS 펄스를 파이어링하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
23. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자기 자극 장치는
    TMS 코일(1)의 위치를 모니터링하고 수치 위치 값을 제공하는 3D 위치 결정 유닛(2, 12, 13)과,
    상기 수치 위치 값이 지정된 한계치 내에 있지 않는 경우, TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하는 수단
    을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
24. 제 23 항에 있어서,
    TMS 장치(15)의 파이어링을 방지하는 수단은 제어 컴퓨터(7)인 것을 특징으로 하는 자기 자극 장치.
    
    
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