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KR101423347B1 - 다발성 경화증의 치료 또는 예방제 - Google Patents

다발성 경화증의 치료 또는 예방제 Download PDF

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KR101423347B1
KR101423347B1 KR1020097000892A KR20097000892A KR101423347B1 KR 101423347 B1 KR101423347 B1 KR 101423347B1 KR 1020097000892 A KR1020097000892 A KR 1020097000892A KR 20097000892 A KR20097000892 A KR 20097000892A KR 101423347 B1 KR101423347 B1 KR 101423347B1
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겐이찌 하야시
히로유끼 메구로
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명에는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제가 개시되어 있다. 상기 치료 또는 예방제는 예를 들면 하기 화합물 [(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산]과 같은 특정한 구조를 갖는 글리신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함한다. 본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 경구 투여시에 우수한 흡수성과 체내 안정성을 나타내고, 현저한 치료 또는 예방 효과를 갖는다.
다발성 경화증, 글리신 유도체

Description

다발성 경화증의 치료 또는 예방제{THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR MULTIPLE SCLEROSIS}
본 발명은 글리신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
다발성 경화증은 재발과 관해의 반복을 임상적 특징으로 하고 있고, 종종 진행성 신체 장해에 이르는 원인 불명의 신경성 탈수성 질환이다. 다발성 경화증은 시력 장해, 평형 감각의 상실, 협조 운동 불량, 불명료 언어, 떨림, 마비, 극도의 피로, 지적 기능의 변화, 근육 허약, 지각 이상, 및 실명을 야기하는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 하기 비특허 문헌 1 및 하기 비특허 문헌 2 참조).
다발성 경화증의 환자는 세계에서 250 만명이라고 하지만, 증상의 검출이 곤란하기 때문에, 진단받지 않은 잠재적인 환자가 다수 존재할 가능성이 있다. 또한, 다발성 경화증은 재발 및 관해를 반복하는 만성 질환으로, 본 질환에서는 종종 QOL이 현저하게 장해된다. 따라서, 다발성 경화증의 치료의 중요성은 해마다 증대하고 있다.
다발성 경화증의 치료는 주로 대증 요법으로, 치유 불능하다. 이들 치료는 증상을 경감 또는 예방하지만, 근본적인 결함인 탈수를 치유할 수는 없다. 현재의 요법으로서는 질병의 재연 기간을 단축하는 부신 피질 스테로이드가 이용되고 있지만, 장기적인 경과를 개선하는 효과는 인정되고 있지 않다. 면역 억제제, 시클로포스파미드, 레플루노미드 및 시클로스포린 A는 때로는 진행성의 다발성 경화증에 이용되지만, 그것들은 최기성 및 발암성이 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, 현재의 다발성 경화증의 치료제는 효과 및 부작용 경감에 있어서 충분히 만족할 수 있는 것은 아니다.
한편, 특허 문헌 1에는 본원에서 유효 성분으로서 함유하는 화합물에 구조적으로 근접하다고 볼 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 다발성 경화증 치료 용도가 개시되어 있다. 그러나, 상기 공보에 개시되어 있는 화합물은 화학식 중 Ar 부분이 아미노알킬 구조(R1LN(R2)CHR4-:R1은 치환된 아릴 등)로 치환되는 것을 특징으로 하고 있는 점에서 본 발명 화합물과는 구조적으로 다른데다, 다발성 경화증에 대한 유효성을 나타내는 구체적인 데이터는 나타나 있지 않고, 정말로 상기 치료 효과를 갖는지가 충분히 개시되어 있다고는 할 수 없다. 경구 투여에 있어서의 활성도 개시되어 있지 않다.
Figure 112009002818822-pct00001
(식 중, Ar은 치환된 페닐렌 등을 나타내고, L은 -S(O)2- 등을 나타내고, X는 결합 등을 나타내고, Z는 COOH 등을 나타내고, R2, R3, R4는 수소 등을 나타내 고, R5는 -C2-10알케닐-아릴-NRdRe-헤테로아릴-(Rd, Re는 수소, C1-10알킬) 등을 나타내고, R6은 수소 등을 나타냄)
또한, 특허 문헌 2 및 3에는 청구항 상에서, 본원 화합물을 포함하는 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 뼈 흡수 억제제 및 혈소판 응집 억제제로서의 용도가 개시되어 있다. 그러나, 상기 공보에는 본 발명의 화합물은 구체적으로는 기재되어 있지 않고, 개시 용도도 본 발명의 용도와 전혀 다르고, 본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방 효과를 하등 시사할 만한 것이 아니다.
X-Y-Z-Aryl-A-B
(식 중, X는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원의 방향환 등을 나타내고, Y는 -C0-6알킬렌-NC1-10알킬-C0-6알킬렌- 등을 나타내고, Z는 결합 등을 나타내고, Aryl은 6원의 방향환을 나타내고, A는 -(CH2)C=C(CH2)n-(다만 n=0-6) 등을 나타내고, B는 -CH(치환된 아릴-카르보닐아미노) CO2H 등을 나타냄)
또한, 본원의 우선일보다 지연되어 공개되어 있지만 특허 문헌 4에는 본원에서 유효 성분으로서 함유되는 화합물 및 그의 염증성 장 질환 치료 용도가 개시되어 있다. 그러나 본 발명의 다발성 경화증에 대한 치료 또는 예방 효과에 대해서는 하등 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제99/26923호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제95/32710호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제94/12181호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제2006/068213호 공보
비특허 문헌 1: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 175, 282-294(1984)
비특허 문헌 2: Immunol. Rev., 100, 307-332(1987)
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명은 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 유용한 의약품이 갈망되고 있음을 감안하여, 의약으로서 유용한 저분자 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 화학식 I에 나타내는 글리신 유도체 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 우수한 경구 흡수성 및 체내 안정성을 갖고, 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 유효함을 발견하여, 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제의 제조를 위한 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
Figure 112009002818822-pct00002
[식 중,
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내고,
X는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬을 나타내고,
V는 -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고,
Y는 화학식 II 또는 III를 나타냄
Figure 112009002818822-pct00003
Figure 112009002818822-pct00004
{여기서,
R2는 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시를 나타내고,
R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n은 O 또는 1을 나타내고,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
W는 -O- 또는 -N(R4)-를 나타냄
(여기서,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 페닐, 벤질, 1개 또는 2개의 R5로 치환된 벤질, 테트라히드로피라닐,
-(CH2)q-O-CH3, 피리딜메틸, -(CH2)q-CN, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬메틸 또는 티아졸-4-일메틸을 나타내고,
R5는 히드록시 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시를 나타내고,
q는 1 내지 3의 정수를 나타냄)}]
<발명의 효과>
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 우수한 경구 흡수성 및 체내 안정성을 갖고 있기 때문에, 우수한 치료 또는 예방 효과를 갖는다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 있어서, 알킬이란, 직쇄 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미한다. 알킬의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등을 들 수 있다.
알콕시란, 알킬 치환기를 갖는 산소 원자를 의미한다. 알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 들 수 있다.
알케닐이란, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미한다. 알케닐의 예로서는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬이란, 단환식의 포화 탄화수소환을 의미한다. 시클로알킬의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
시클로알킬메틸이란, 시클로알킬기를 갖는 메틸기를 의미한다. 시클로알킬메틸의 예로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 대하여 바람직한 형태는 이하와 같다.
X로서는 플루오로, 클로로, 메틸이 바람직하고, 그 중에서도 클로로, 메틸이 바람직하다.
V로서는 -CH=CH-가 바람직하고, 그 중에서도 트랜스형의 -CH=CH-가 바람직하다.
R1로서는 수소, 메틸, tert-부틸이 바람직하고, 그 중에서도 수소가 바람직하다.
Y의 상기 화학식 II 및 III에 나타내는 구조 중,
W로서는 -N(R4)-가 바람직하다.
R2로서는 존재하는 경우에는 메틸, 에틸, 메톡시가 바람직하고, 그 중에서도 메틸이 바람직하다.
R3으로서는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필)이 바람직하고, 그 중에서도 메틸이 바람직하다.
R4로서는 탄소수 1 내지 3의 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필), 시아노에틸, 테트라히드로피라닐, 페닐이 바람직하고, 그 중에서도 메틸, 이소프로필이 바람직하다.
m으로서는 0 내지 2의 정수가 바람직하고, 그 중에서도 0이 바람직하다.
n으로서는 0이 바람직하다.
p로서는 1 또는 2가 바람직하고, 그 중에서도 1이 바람직하다.
또한, 화학식 II 및 III 중의 파선은 화학식 II 또는 III로 표시되는 기가 결합하고 있는 화합물 중의 다른 구조 부분을 나타낸다.
특히,
(1) 화학식 I에 있어서,
V가 -CH=CH-이고,
Y가 화학식 II로 표시되는 경우, m이 0이고,
Y가 화학식 III로 표시되는 경우, p가 1인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 그 중에서도
(2) 화학식 I에 있어서,
R1이 수소이고,
Y가 화학식 II로 표시되는 경우, W가 -N(R4)-이고, R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬, 시아노에틸, 테트라히드로피라닐 또는 페닐이고,
Y가 화학식 III로 표시되는 경우, n이 0이고, R3이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 그 중에서도
(3) 화학식 I에 있어서,
X가 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고,
V가 트랜스형의 -CH=CH-이고,
Y가 화학식 II로 표시되는 경우, W가 -N(R4)-이고, R4가 메틸 또는 이소프로필이고,
Y가 화학식 III로 표시되는 경우, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 예를 들면 화학식 중의 카르복실기 등의 산성기에 대해서는 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디시클로헥실아민 등의 유기 아민 등의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 화학식 중에 염기성기가 존재하는 경우의 염기성기에 대해서는 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산염, 아세트산, 락트산, 시트르산, 말레산, 벤조산, 옥살산, 글루타르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 숙신산 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 유기 술폰산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 구조는 그의 비대칭 탄소에 기초하여 화학식 IV, V로 표시되는 광학 이성체가 존재하지만, 본 발명은 이들의 이성체 및 그의 혼합물도 내포한다. 또한, 화학식 I로 표시되는 구조에 있어서, Y가 비대칭 탄소를 갖는 경우, 본 발명은 그의 이성체 및 혼합물도 내포한다.
Figure 112009002818822-pct00005
Figure 112009002818822-pct00006
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제의 유효 성분 중, 바람직한 것으로서는 화학식 Ia 또는 Ib에 포함되는 화합물을 들 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물의 구체예를 표 1 내지 표 5에 나타내었다.
Figure 112009002818822-pct00007
Figure 112009002818822-pct00008
Figure 112009002818822-pct00009
Figure 112009002818822-pct00010
Figure 112009002818822-pct00011
표 4 및 5에 기재된 -tBu는 tert-부틸기를 나타내고, 표 1, 3 및 4에 기재된 -nPr은 노르말프로필기를 나타내고, 표 1, 3 및 4에 기재된 -iPr은 이소프로필기를 나타낸다. 또한, 표 1 내지 5에 기재되는 화합물은 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제의 유효 성분 중, 바람직한 것으로서는 화학식 Ic 또는 Id에 포함되는 화합물도 들 수 있다. 화학식 Ic 내지 Id로 표시되는 화합물의 구체예를 표 6 및 표 7에 나타내었다.
Figure 112009002818822-pct00012
Figure 112009002818822-pct00013
표 7에 기재된 -tBu는 tert-부틸기를 나타내고, 표 6 및 7에 기재된 「결합」은 원자 결합을 나타낸다. 또한, 표 6 및 7에 기재된 화합물은 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제에 유효 성분으로서 함유되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 이하의 공정으로 합성할 수 있다.
하기 화학식 VI(기호는 상기 정의와 동일)의 그의 약리학적으로 허용되는 염으로의 변환은 염기(수산화나트륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 리신 등의 염기성 아미노산 등)나 산(아세트산, 질산 및 황산 등의 무기산, 아세트산이나 말레산 등의 유기산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노산)을 이용하는 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00014
화합물 VI는 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물의 에스테르화된 카르복실기 CO2R16을 카르복실기로 변환함으로써 얻어진다.
Figure 112009002818822-pct00015
[식 중, R16은 탄소수 1 내지 5의 알킬이고, 다른 기호는 상기 정의와 동일]
에스테르화된 카르복실기 CO2R16의 카르복실기로의 변환은 통상의 방법에 의해, 예를 들면 염기(수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 수산화 알칼리 금속 등)나 산(염산 등)을 이용한 가수분해나, 산(트리플루오로아세트산 등) 처리에 의해 행할 수 있다. 이용하는 염기의 양은 화학식 VII의 화합물에 대하여 0.9 내지 100 당량, 바람직하게는 0.9 내지 10.0 당량 이용된다. 이용하는 산의 양은 화학식 VII의 화합물에 대하여 1.0 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량, 바람직하게는 1.0 내지 100 당량 이용된다.
용매로서는 DMF, DMSO 등의 비양성자성 쌍극성 용매, 디에틸에테르, THF, DME 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 그 중에서도 DMF, THF, 메탄올, 에탄올, 물이 바람직하게 이용된다. 반응 온도는 -30 ℃ 내지 200 ℃의 범위가 고려된다. 염기를 이용한 가 수분해의 경우, 그 중에서도 -20 ℃ 내지 60 ℃가 바람직하고, 특히 -10 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 산을 이용한 가수분해의 경우, 그 중에서도 0 ℃ 내지 180 ℃가 바람직하고, 특히 0 ℃ 내지 100 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
화합물 VII는 화학식 I의 V(V는 상기 정의와 동일)의 구조에 따라, 이하의 방법(방법 A 또는 B)에 의해 합성할 수 있다.
방법 A: V가 -CH=CH-를 나타낼 때,
화합물 (VIIa)는 화학식 VIIIa의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시킴으로써 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00016
[식 중, Z1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의와 동일]
커플링 반응은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하, 포스핀 리간드의 존재하 또는 비존재하에, 적당한 용매 중에서 행해진다.
화학식 IX의 양은 화학식 VIIIa의 화합물에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
팔라듐 촉매로서는 예를 들면 팔라듐아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 팔라듐(II)클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있고, 그 중에서도 팔라듐아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐이 바람직하게 이용된다. 이용하는 팔라듐 촉매의 양은 화학식 VIIIa의 화합물에 대하여 0.001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 당량 이용된다.
염기로서는 예를 들면 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸아민 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄산칼륨, 인산칼륨이 바람직하게 이용된다. 이용하는 염기의 양은 화학식 VIIIa의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 4 당량 이용된다.
포스핀 리간드로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리부틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스피노)디페닐, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 등을 들 수 있고, 그 중에서도 트리부틸포스핀, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐이 바람직하게 이용된다. 이용하는 포스핀 리간드의 양으로서는 화학식 VIIIa의 화합물에 대하여 0.001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 당량 이용된다.
용매로서는 DMF, DMSO, NMP 등의 비양성자성 쌍극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매 또는 물을 들 수 있지만, 그 중에서도 DMF, 디옥산, 물이 바람직하게 이용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 200 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 40 ℃ 내지 160 ℃가 바람직하고, 특히 60 ℃ 내지 140 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 30분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
방법 B: V가 -C≡C-를 나타낼 때,
화합물 VIIb는 화합물 VIIIb와 IX의 커플링 반응에 의해 합성할 수 있다. 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 염기 및 구리 촉매의 존재하, 포스핀 리간드의 존재하 또는 비존재하에, 적당한 용매 중에서 행해진다.
Figure 112009002818822-pct00017
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
화학식 IX의 양은 화학식 VIIIb의 화합물에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
팔라듐 촉매로서는 예를 들면 팔라듐아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스 핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 팔라듐(II)클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드가 바람직하게 이용된다. 이용하는 팔라듐 촉매의 양은 화학식 VIIIb의 화합물에 대하여 0.001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.005 내지 0.2 당량 이용된다.
염기로서는 예를 들면 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨-tert-부톡시드, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸아민 등을 들 수 있고, 그 중에서도 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민이 바람직하게 이용된다. 이용하는 염기의 양은 화학식 VIIIb의 화합물에 대하여 1 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량, 바람직하게는 4 당량 내지 과잉량이 이용된다.
구리 촉매로서는 구리 분말, 요오드화구리, 브롬화구리 등을 들 수 있고, 바람직하게는 요오드화구리가 이용된다. 이용하는 구리 촉매의 양은 화학식 VIIIb의 화합물에 대하여 0.001 내지 0.5 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.4 당량이 이용된다.
포스핀 리간드로서는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 테트라키스(트리페닐)포스핀, 트리부틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)디페닐, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산 텐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 포스핀 리간드를 이용하거나, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 테트라키스(트리페닐)포스핀이 이용된다. 이용하는 경우의 포스핀 리간드의 양으로서는 화학식 VIIIb의 화합물에 대하여 0.001 내지 0.5 당량, 바람직하게는 0.005 당량 내지 0.4 당량이 이용된다.
용매로서는 DMF, DMSO, NMP 등의 비양성자성 쌍극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 유기 아민계 용매, 또는 물을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 바람직하게는 THF, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 및 이들의 혼합 용매가 이용된다. 반응 온도는 -40 ℃ 내지 200 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -20 ℃ 내지 100 ℃가 바람직하고, 특히 -10 ℃ 내지 60 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
화합물 VIIIa 및 VIIIb는 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00018
[식 중, Z2는 -CH=CH2 또는 -C≡CH를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의와 동 일함]
화합물 VIIIa 또는 VIIIb는 이하의 방법(방법 C, 방법 D 또는 방법 E)에 의해 합성할 수 있다.
방법 C:
화학식 X의 화합물을 R16-OH(R16은 상기 정의와 동일)와 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 축합 반응은 축합제의 존재하, 및 염기의 존재 또는 비존재하, 적당한 용매 중에서 행할 수 있다. 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드, BOP 시약, EDC 등을 들 수 있다. 바람직하게는 EDC, BOP 시약이 이용된다. 염기가 존재하는 경우에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민이 이용된다. 이용하는 R16-OH의 양으로서는 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 내지 100 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다. 이용하는 축합제의 양으로서는 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 내지 20 당량, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 당량 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 내지 100 당량, 바람직하게는 1.0 내지 40 당량 이용된다.
용매로서는 예를 들면 DMF, DMSO, NMP 등의 비양성자성 쌍극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 THF, 디클로로메탄이 이용된다. 반응 온도는 -40 ℃ 내지 100 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 0 ℃ 내지 60 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
방법 D:
화학식 X의 화합물의 반응성 유도체를 염기의 존재하, R16-OH(R16은 상기 정의와 동일)와 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 화합물 X의 반응성 유도체의 예로서는 산할라이드(산클로라이드 등) 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민계 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민이 이용된다. 이용하는 R16-OH의 양으로서는 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 내지 100 당량, 바람직하게는 1.0 내지 20 당량 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 내지 100 당량, 바람직하게는 1.0 내지 40 당량 이용된다.
용매로서는 예를 들면 DMF, DMSO, NMP 등의 비양성자성 쌍극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄, THF가 이용된다. 반응 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 0 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결 과가 얻어진다.
방법 E:
R16이 메틸 또는 에틸의 경우에는 화학식 X의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 염화티오닐의 혼합액에 가함으로써 합성할 수 있다. 이용하는 메탄올 또는 에탄올의 당량은 통상 화학식 X의 화합물에 대하여 1.0 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량, 바람직하게는 10 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량이 이용된다. 이용하는 염화티오닐의 당량은 통상 화학식 1 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량이 이용된다. 반응 온도는 -50 ℃ 내지 60 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분간 내지 60시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
화합물 X는 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00019
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 화학식 XI 및 화학식 XII의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이다. 이용하는 화학식 XII의 화합물의 양으로서는 화학식 XI의 화합물에 대하여 1.0 내지 20 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이 용된다.
염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민계 염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨이 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 XI의 화합물에 대하여 1.0 내지 100 당량, 바람직하게는 1.0 내지 50 당량 이용된다.
용매로서는 예를 들면 DMF, DMSO, NMP 등의 비양성자성 쌍극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 이용된다. 바람직하게는 디클로로메탄, THF, 디옥산, 물 또는 이들로부터 선택되는 혼합 용매가 이용된다. 반응 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 0 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1분 내지 60시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 IX의 Y(Y는 상기 정의와 동일)의 구조에 따라, 이하의 방법(방법 F 내지 H)에 의해 합성할 수 있다.
방법 F:
Y가 하기 화학식 IIa로 표시되는 경우, 화학식 IX의 화합물은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00020
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
Figure 112009002818822-pct00021
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
공정 1:
화학식 XV의 화합물은 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물을 산의 존재하, 적당한 용매 중에서 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 산으로서는 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세트산이 이용된다. 화학식 XIII의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이고, 화학식 XIV의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이거나, 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 이용하는 화학식 XIV의 화합물의 양으로서는 화학식 XIII의 화합물에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다. 이용하는 산의 당량으로서는 1.0 당량 내지 용매로서 이용하는 과잉량, 바람직하게는 1.0 내지 20 당량 이용된다.
용매로서는 THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, DMF, DMSO 등 의 비양성자성 쌍극성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DME, 디옥산이 이용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 160 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 40 ℃ 내지 100 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 1시간 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
공정 2:
화학식 IXa의 화합물은 화학식 XV의 화합물에 적당한 용매 중 염기를 가하고, 추가로 R4-Z1(기호는 상기 정의와 동일)을 가하여 축합함으로써 합성할 수 있다. 이용하는 R4-Z1의 화합물의 양으로서는 화학식 XV의 화합물에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 부틸리튬 등의 유기 금속, DBU, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화나트륨이 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 XV의 화합물에 대하여 1.0 내지 50 당량, 바람직하게는 1.0 내지 20 당량 이용된다. 용매로서는 THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, DMF, DMSO 등의 비양성자성 쌍극성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 또는 THF가 이용된다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 160 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 15분 내지 30 시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
방법 G:
Y가 하기 화학식 IIb로 표시되는 경우, 화학식 IX의 화합물은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00022
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
Figure 112009002818822-pct00023
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
화학식 XVI의 화합물과 화학식 XIV의 화합물을 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 축합함으로써 합성할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이다. 이용하는 화학식 XIV의 화합물의 양으로서는 화학식 XVI의 화합물에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 부틸리튬 등의 유기 금속, DBU, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민을 들 수 있다. 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 XVI의 화합물에 대하여 1.0 내지 50 당량, 바람직하게는 1.0 내지 20 당량 이용된다.
용매로서는 THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, DMF, DMSO 등의 비양성자성 쌍극성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DMF가 이용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 200 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 20 ℃ 내지 140 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 30분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
방법 H:
Y가 하기 화학식 IIIa로 표시되는 경우, 화학식 IX의 화합물은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009002818822-pct00024
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
Figure 112009002818822-pct00025
[식 중, 기호는 상기 정의와 동일]
공정 1 및 2:
화학식 XVII의 화합물을 적당한 용매 중에서 리티오화하면, 화학식 XVIII의 화합물이 얻어진다. 이것을 단리하지 않고, 계속해서 화학식 XIX의 화합물을 반응시키면, 화학식 XX의 화합물이 얻어진다. 화학식 XVII의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이다. 리티오화제로서는 리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 바람직하게는 n-부틸리튬이 이용된다. 이용하는 리티오화제의 양으로서는 화학식 XVII의 화합물에 대하여 1.0 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.2 당량 이용된다. 화학식 XIX의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이다. 이용하는 XIX의 화합물의 양으로서는 화학식 XVII에 대하여 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
용매로서는 에테르, 디옥산, THF 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF가 이용된다. 반응 온도는 공정 1에서는 -100 ℃ 내지 0 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -78 ℃ 내지 0 ℃가 바람직하다. 공정 2에서는 -100 ℃ 내지 40 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -78 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 공정 1에서는 5분 내지 2시간 정도가 적당하고, 공정 2에서는 5분 내지 24시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
공정 3:
화학식 IXc의 화합물은 화학식 XX의 화합물에 적당한 용매 중 염기를 가하고, 계속해서 R3-Z1(기호는 상기 정의와 동일)을 가하여 축합함으로써 합성할 수 있 다. R3-Z1의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 원료이다. 이용하는 R3-Z1의 양으로서는 화학식 XX의 화합물에 대하여 1.0 내지 20 당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량 이용된다.
염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 부틸리튬 등의 유기 금속, DBU, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화나트륨이 이용된다. 이용하는 염기의 양으로서는 화학식 XX의 화합물에 대하여 1.0 내지 50 당량, 바람직하게는 1.0 내지 20 당량 이용된다.
용매로서는 THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, DMF, DMSO 등의 비양성자성 쌍극성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 또는 THF가 이용된다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 100 ℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라서 적절하게 선택되지만, 통상 15분 내지 30시간 정도에서 만족할 만한 결과가 얻어진다.
화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 합성에 있어서의 각 공정의 후처리 및 정제는 통상의 방법에 의해 실시할 수 있다. 즉, 후처리에는 분액 추출, 여과 등의 방법을 사용할 수 있고, 정제에는 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 재결정, 재침전 및 증류 등의 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 알릴기 또는 프로파르길기로 치환된 글리신 구조와, 화학식 II 또는 III로 표시되는 부분 구조, 또한 화학식 I에 있어서의 2,6-2 치환 벤조일 구조를 갖고, 배경 기술에 기재한 국제 공개 제99/26923호 공보에 개시된 화합물에 대하여 우수한 경구 흡수성과 체내 안정성에 의해, 경구 투여에 있어서 다발성 경화증의 치료 또는 예방 효과를 나타낸다.
본 발명의 치료 또는 예방제의 경구 흡수성과 체내 안정성은 동물에 투여한 화합물의 생체 이용률(BA)과 클리어런스를 지표로 확인할 수 있지만, 이것으로는 한정되지 않는다.
본 발명의 치료 또는 예방제가 다발성 경화증에 우수한 효과를 나타내는 것은 문헌[Int. Immunol., 9, 1243-1251(1997)]에 기재된 마우스의 실험적 자기 면역성 뇌척수염(EAE) 모델을 이용하여, 신경 마비 증상 스코어의 상승을 억제하는 효과를 지표로 평가할 수 있다. 실험적 자기 면역성 뇌척수염은 실험 동물을 미엘린 염기성 단백질 또는 그의 부분 펩티드로 면역함으로써, 중추 신경계의 탈수에 의한 후지 마비 등의 신경 장해가 야기되는 동물 모델이다. 그의 증상 및 병리 소견의 인간에의 유사성으로부터, 다발성 경화증 치료 또는 예방제의 약효 검토에 널리 이용되고 있다. 그러나, 평가 방법은 이것으로는 한정되지 않는다.
본 발명의 치료 또는 예방제는 미엘린 염기성 단백질 또는 그의 부분 펩티드에 의해 유발되는 후지 마비 등의 신경 장해를 억제하기 때문에, 다발성 경화증, 구체적으로는 급성 다발성 경화증, 전반성 다발성 경화증, 뇌 줄기 다발성 경화증, 척수 다발성 경화증, 무증후성 다발성 경화증 등의 개선에 사용할 수 있다. 다발 성 경화증의 원인 물질로서는 예를 들면 프로테오리피드 단백질(PLP); 미엘린 돌기 결핍 신경 슬아 세포 당단백질(MOG); 미엘린 염기성 단백질(MBP); 미엘린 회합 당단백질(MAG), 미엘린 회합 돌기 결핍 신경 슬아 세포 염기성 단백질(MBOP); 시톨린-수식 MBP(6개의 아르기닌이 탈이민화하여 시톨린이 된 MBP의 C8 이소체), 환상 뉴클레오티드포스포디에스테라제(CNP아제), 알파-B 크리스탈린 등의 미엘린 단백질을 들 수 있다. 또한, 홍역 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, EB 바이러스, 레트로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 6 등으로의 감염도 원인이 될 수 있다.
또한, 본 발명의 치료 또는 예방제는 중추 신경계의 탈수에 의해서 생기는 신경 마비를 억제하기 때문에, 다발성 경화증 유사의 원발성 탈수 질환인 급성 파종성 뇌척수염, 부신 백질 디스트로피, 부신 척수 신경 장해, 열대성 경성 마비, 레바 유전성 시신경 위축증에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 치료 또는 예방제는 다발성 경화증에 따른 증상인 감각(예를 들면, 마비, 통증), 시력(예를 들면, 복시, 부분적 실명, 중심 시력의 소실, 현기증), 운동(탈력, 유통성 강직성 경련, 경직, 떨림), 신경(예를 들면, 고양감, 우울 상태, 정신 장해)의 이상 이외에, 협조 운동 불량(예를 들면, 평형 감각의 상실, 불명료 언어), 극도의 피로, 지적 기능의 변화, 근육 허약, 지각 이상, 우토프(Uthoff) 징후, 배뇨 기능 이상이나 변비의 개선에 사용할 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방제의 다발성 경화증에 대한 효과는 백혈구 기능의 억제(예를 들면, 세포의 접착이나 증식)나 백혈구로부터의 염증 매개체(예를 들면, 사이토카인이나 화학적 매개체)의 생산 억제 작용 등에 의해 설명할 수 있다. 백 혈구로서는 말초혈 유래의 호중구, 단구, 림프구, 또는 그의 주화 세포 등을 이용한다. 백혈구 기능이나 염증 매개체의 평가는 예를 들면 문헌[Current Protocols in Immnology(John Wiley & Sons, Inc)]에 기재되어 있는 방법을 이용하지만, 이것으로는 한정되지 않는다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 포유 동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 원숭이, 소, 양, 인간 등)에 대한 의약품으로서 사용할 수 있다.
임상에서 사용할 때에는 약제는 유리체 또는 그의 염 자체일 수 있고, 또한 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적절하게 혼합되어 있을 수도 있다. 또한, 상기 약제는 이들 약제용 담체를 적절하게 이용하여 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 투여 형태로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제, 액제 등에 의한 비경구제, 또는 연고제, 크림제, 접착제 등에 의한 국소 투여 등을 들 수 있다. 또한 공지된 지속형 제제도 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 상기 유효 성분을 0.001 내지 90 중량％, 바람직하게는 0.01 내지 70 중량％ 함유하는 것이 바람직하다. 용량은 증상, 연령, 체중, 성별, 투여 방법 등에 따라서 적절하게 선택되지만, 성인에 대하여, 주사제의 경우, 유효 성분량으로서 1일 0.01 mg 내지 25 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 g, 경구제의 경우 0.1 mg 내지 50 g, 바람직하게는 1 mg 내지 20 g을 사용할 수 있다. 본 발명의 치료 또는 예방제의 투여 기간 및 간격은 여러 가지 상황에 따라서 변경되지만, 분할 투여, 연일 투여, 간격 투여, 단기 대량 투여, 반복 투여 등의 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여의 경우에는 1일 1 내지 수회(특히, 1일 2 내지 3회)로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 장기간 걸쳐서 점적 정맥 주사하는 것도 가능하다.
약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 예를 들면 결합제(시럽, 젤라틴, 아라비아 고무, 소르비톨, 폴리비닐클로라이드, 트래거캔스 등), 부형제(당, 젖당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신 등), 활택제(스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 실리카 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 본 발명에서 이용하는 화합물을 단독으로, 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해, 증상의 경감 또는 억제를 위해, 또는 예방 또는 치료 효과의 보완 또는 증강, 투여량의 감소를 위해 다른 약제와 적량 배합 또는 병용하여 사용할 수도 있다.
다발성 경화증의 치료 또는 예방에 있어서 병용할 수 있는 약제의 예로서는 부신 피질 스테로이드(프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 등), 면역 억제제(메토트렉세이트, 아자티오푸린, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 타클로림스, 미조리빈, 레플루노미드 등), 인터페론제제(인터페론 α, 인터페론 β 등), 공중합체 I, 면역 글로불린, 미토산트론, 아세트산글라티라머, T세포 수용체 백신, 접착 분자 저해제, 진통제(인도메타신, 디클로페낙 등), 근육 이완제(티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌나트륨 등), 항경련제(카르바마제핀, 페니트인, 클로나제팜, 아미트립틸린 등), 요실금·빈뇨 치료제(옥시부티닌, 프로피베린, 플라복세이트, 디스티그민 등) 등을 들 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한, 설명문 중에서 사용되는 약어는 하기 화합물을 의미한다.
약어:
THF: 테트라히드로푸란
DMF: 디메틸포름아미드
Boc: tert-부톡시카르보닐
DMF: 디메틸포름아미드
NMP: N-메틸피롤리돈
DME: 디메톡시에탄
DMSO: 디메틸술폭시드
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드하이드로클로라이드
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
참고예 1
테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란-4-올
Figure 112009002818822-pct00026
아르곤 분위기하, 1,4-디요오도벤젠(7.49 g)의 무수 THF(50 ml) 용액에 n-부틸리튬(2.59M 헥산 용액)(8.76 ml)을 -78 ℃에서 적하하고, 혼합액을 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 테트라히드로-4H-피란-4-온(2.09 ml)을 적하하고, -78 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온에서 추가로 3시간 교반 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 1회씩 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 시클로헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란-4-올(4.12 g)을 얻었다.
참고예 2
테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-4-메톡시-2H-피란
Figure 112009002818822-pct00027
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(60 중량％)(432 mg)의 무수 DMF(20 ml) 현탁액에 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란-4-올(2.99 g)의 무수 DMF(10 ml) 용액을 실온에서 적하하고, 실온에서 75분 교반하였다. 이 반응액에 요오드화메틸(0.92 ml)을 적하하고, 실온에서 8.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-4-메톡시-2H-피란(2.87 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00028
참고예 3
4-에톡시-테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란
Figure 112009002818822-pct00029
참고예 2와 동일하게, 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란-4-올(302 mg)과 요오도에탄(0.119 ml)을 반응시켜, 4-에톡시-테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란(269 mg)을 얻었다.
참고예 4
4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란
Figure 112009002818822-pct00030
(1) 아르곤 분위기하, 2-(4-브로모페닐)아세트산메틸에스테르(916 mg)의 무수 DMF(20 ml) 용액에 수소화나트륨(60 중량％)(240 mg)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃ 에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 비스(2-브로모에틸)에테르(0.70 mL)를 가하여, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 수소화나트륨(60 중량％)(240 mg)을 가하고, 또한 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산메틸에스테르(472 mg)를 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 수소화 디이소부틸알루미늄 1.0M 헥산 용액(8.7 mL)에 (1)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산메틸에스테르(472 mg)의 무수 THF(8.7 mL) 용액을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 메탄올(2.1 ml)을 가한 후, 1 규정 염산(87 mL)을 가하여, 디에틸에테르로 4회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하여, (4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올(405 mg)을 얻었다.
(3) 아르곤 분위기하, (2)에서 얻어진 (4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올(397 mg)의 무수 DMF(1.5 mL) 용액에 수소화나트륨(60 중량％)(88 mg)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드화메틸(0.13 ml)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황 산나트륨으로 건조하였다. 무수 황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 4-(4-브로모페닐)-테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란(399 mg)을 얻었다.
참고예 5
4-(4-요오도페닐)-4-메톡시옥세판
Figure 112009002818822-pct00031
(1) 아르곤 분위기하, 1,4-디요오도벤젠(250 mg)의 무수 THF(3 ml) 용액에 n-부틸리튬(1.50M 헥산 용액)(0.5 ml)을 -78 ℃에서 적하하고, -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 옥세판-4-온(151 mg)을 가하여, -78 ℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 4-(4-요오도페닐)옥세판-4-올(89 mg)을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 수소화나트륨(60 중량％)(16 mg)의 무수 DMF(1.0 ml) 현탁액에 (1)에서 얻어진 4-(4-요오도페닐)옥세판-4-올(86 mg)의 무수 DMF(1.0 mL) 용액을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 요오드화메틸(0.025 ml)을 적하하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여, 4-(4-요오도페닐)-4-메톡시옥세판(63 mg)을 얻었다.
참고예 6
2-(4-요오도페녹시)피리미딘
Figure 112009002818822-pct00032
아르곤 분위기하, 4-요오도페놀(220 mg) 및 2-클로로피리미딘(114 mg)의 DMF(1 ml) 용액에 탄산칼륨(207 mg)을 가하여, 120 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 포화식염수를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 2-(4-요오도페녹시)피리미딘(288 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00033
참고예 7
2-(4-요오도페녹시)-5-에틸피리미딘
Figure 112009002818822-pct00034
참고예 6과 동일하게, 4-요오도페놀(220 mg)과 5-에틸-2-클로로피리미딘(0.121 ml)을 탄산칼륨(415 mg)의 존재하에서 반응시켜, 2-(4-요오도페녹시)-5-에틸피리미딘(256 mg)을 얻었다.
참고예 8
2-(4-요오도페녹시)-4-메톡시피리미딘
Figure 112009002818822-pct00035
아르곤 분위기하, 4-요오도페놀(220 mg) 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘(168 mg)의 무수 DMF(10 ml) 용액에 수소화나트륨(108 mg)을 가하여, 125 ℃에서 9시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 2-(4-요오도페녹시)-4-메톡시피리미딘(312 mg)을 얻었다.
참고예 9
2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메톡시피리미딘
Figure 112009002818822-pct00036
참고예 8과 동일하게, 4-요오도페놀(223 mg) 및 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(192 mg)을 수소화나트륨을 이용하여 반응시켜, 2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메톡시피리미딘(322 mg)을 얻었다.
참고예 10
2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메틸피리미딘
Figure 112009002818822-pct00037
(1) 아르곤 분위기하, 4,6-디메틸-2-히드록시피리미딘(400 mg)에 옥시염화인(2 ml)을 가하여, 가열 환류하 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여, 이것을 소량씩 물에 가하였다. 혼합액에 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하여, 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘(350 mg)을 얻었다.
(2) 참고예 8과 동일하게, 4-요오도페놀(223 mg) 및 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘(157 mg)을 수소화나트륨을 이용하여 반응시켜, 2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메틸피리미딘(226 mg)을 얻었다.
참고예 11
N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00038
아르곤 분위기하, 4-요오도아닐린(30 g)의 디옥산(500 ml) 용액에 2-클로로피리미딘(16.5 g), 아세트산(11.7 ml)을 가하여, 가열 환류하에서 13시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 4회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 3회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하였다. 이것을 디클로로메탄/헥산 혼합 용매에 의해 재결정하여, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(22.27 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00039
참고예 12
N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00040
아르곤 분위기하, 4-브로모아닐린(4.03 g)의 디옥산(200 ml) 용액에 2-클로로피리미딘(2.68 g), 아세트산(1.97 ml)을 가하여, 가열 환류하에서 3시간 교반하 였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 소량씩 가하여 중화하고, 이것을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(500 ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반하여, 불용물을 여별하였다. 여액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 의해 재결정하여, N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(3.02 g)을 얻었다.
참고예 13
N-(4-요오도페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00041
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(218 mg)의 무수 DMF(8 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(1.47 g)의 무수 DMF(10 ml) 용액을 적하하고, 실온에서75분 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸(0.37 ml)을 적하하고, 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산에 의해 재결정하여, N-(4-요오도페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민(1.38 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00042
참고예 14
N-(4-요오도페닐)-N-에틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00043
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(40 mg)의 무수 DMF(1 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(255 mg)의 무수 DMF(1 ml) 용액을 적하하고, 실온에서 75분간 교반하였다. 반응액에 요오드화에틸(0.10 ml)을 적하하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응액에 포화식염수를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=1/10)로 정제하여, N-(4-요오도페닐)-N-에틸피리미딘-2-아민(264 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00044
참고예 15
N-(4-요오도페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00045
아르곤 분위기하, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(300 mg)의 무수 DMF(1 ml) 용액에 2-브로모에틸메틸에테르(0.14 ml) 및 수소화나트륨(48 mg)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응액에 포화식염수를 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/클로로포름=1/10)로 정제하여, N-(4-요오도페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민(233 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00046
참고예 16
N-(4-요오도페닐)-N-이소프로필피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00047
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(1.08 g)의 무수 DMF(200 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(8.00 g)의 무수 DMF(50 ml) 용액을 적하하고, 실온에서 80분간 교반하였다. 반응액에 2-요오도프로판(4.03 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에 수소화나트륨(1.08 g)을 가하고, 계속하여 2-요오도프로판(4.03 ml)을 적하하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 4회, 포화식염수로 1회 세정 하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산→시클로헥산/아세트산에틸=50/1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산에 의해 재결정하여, N-(4-요오도페닐)-N-이소프로필피리미딘-2-아민(7.06 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00048
참고예 17
(4-아세톡시벤질)-(4-요오도페닐)피리미딘-2-일아민
Figure 112009002818822-pct00049
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(16 mg)의 무수 DMF(1.0 ml) 용액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(68 mg)의 무수 DMF(1.0 ml)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 4-아세톡시벤질클로라이드(0.04 ml)의 무수 DMF(0.5 ml) 용액을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=6/1)에 의해 정제하여, (4-아세톡시벤질)-(4-요오도페닐)피리미딘-2-일아민(67 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00050
참고예 18
3-(N-(4-요오도페닐)-N-(피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴
Figure 112009002818822-pct00051
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(16 mg)의 무수 DMF(1.0 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(100 mg)의 무수 DMF(1.0 ml) 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 3-브로모프로피오니트릴(0.04 ml)의 무수 DMF(0.5 ml) 용액을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/클로로포름=1/10)로 정제하여, 3-(N-(4-요오도페닐)-N-(피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴(94 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00052
참고예 19
N-벤질-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00053
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(16 mg)의 무수 DMF(3 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(75 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응액을 0 ℃로 냉각하고, 벤질브로마이드(0.039 ml)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/15)로 정제하여, N-벤질-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(67 mg)을 얻었다.
참고예 20
N-(4-브로모페닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00054
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(16 mg)의 무수 DMF(3 ml) 현탁액에 N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(75 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고, 4-메톡시벤질클로라이드(0.045 ml)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/10)로 정제하여, N-(4-브로모페닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(107 mg)을 얻었다.
참고예 21
N-(4-브로모페닐)-N-부틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00055
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(33 mg)의 무수 DMF(3 ml) 현탁액에 N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(160 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고, n-부틸요오다이드(0.080 ml)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/10)로 정제하여, N-(4-브로모페닐)-N-부틸피리미딘-2-아민(194 mg)을 얻었다.
참고예 22
N-(4-브로모페닐)-N-((피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00056
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(48 mg)의 무수 DMF(8 ml) 현탁액에 N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(200 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고, 3-클로로메틸피리딘염산염(600 mg) 및 트리에틸아민(1.00 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=3/1)로 정제하여, N-(4-브로모페닐)-N-((피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민(232 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00057
참고예 23
N-(4-브로모페닐)-N-((티아졸-4-일)메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00058
아르곤 분위기하, 수소화나트륨(48 mg)의 무수 DMF(8 ml) 현탁액에 N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(200 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고, 티아조일메틸클로라이드 염산염(816 mg) 및 트리에틸아민(1.00 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/3)로 정제하여, N-(4-브로모페닐)-N-((티아졸-4-일)메틸)피리미딘-2-아민(190 mg)을 얻었다.
참고예 24
N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00059
(1) 아르곤 분위기하, 4-요오도아닐린(220 mg) 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘(145 mg)의 무수 DMF(10 ml) 용액에 수소화나트륨(100 mg)을 가하여, 125 ℃에서 21시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, N-(4-요오도페닐)-4-메톡시피리미딘-2-아민(46 mg)을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 수소화나트륨(11 mg)의 무수 DMF(5 ml) 현탁액에 N-(4-요오도페닐)-4-메톡시피리미딘-2-아민(46 mg)을 가하여, 실온에서 5분 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸(0.0096 ml)을 적하하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민(46 mg)을 얻었다.
참고예 25
N-(4-요오도페닐)-4,6-디메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00060
(1) 참고예 24-(1)과 동일하게, 4-요오도아닐린(220 mg) 및 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(200 mg)을 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(141 mg)을 얻었다.
(2) 참고예 24-(2)와 동일하게, 수소화나트륨(16 mg), N-(4-요오도페닐)-4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(140 mg) 및 요오드화메틸(0.024 ml)을 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-4,6-디메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민(118 mg)을 얻었다.
참고예 26
N-(4-브로모페닐)-N-페닐피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00061
아르곤 분위기하, 내압형 시험관 내에서, N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(250 mg), 요오드화구리(1.9 mg), 트랜스-1,2-시클로헥산디아민(0.015 ml) 및 나트륨-tert-부톡시드(144 mg)의 디옥산(1 ml) 현탁액을 110 ℃에서 22시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액을 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:클로로포름/아세트산에틸=5/1)에 의해 정제하여, N-(4-브로모페닐)-N-페닐피리미딘-2-아민(56 mg)을 얻었다.
참고예 27
트리플루오로메탄술폰산 4-[피리미딘-2-일-(테트라히드로피란-4-일)아미노]페닐에스테르
Figure 112009002818822-pct00062
(1) p-아니시딘(1.23 g) 및 2-클로로피리미딘(1.72 g)의 디옥산(20 ml) 용액에 아세트산(0.856 ml)을 가하여, 가열 환류하에 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 3회 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름/헥산 혼합 용매에 의해 재침전하여, N-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(1.39 g)을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 테트라히드로-2H-피란-4-올(2.00 g)의 피리딘(50 ml) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(3.82 g)를 0 ℃에서 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 1N 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/6)로 정제하고, 테트라히드로-2H-피란-4-일-4-메틸벤젠술포네이트(2.92 g)를 얻었다.
(3) 아르곤 분위기하, 수소화나트륨(120 mg)의 무수 DMF(15 ml) 현탁액에 N-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(402 mg)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 이 반응액에 테트라히드로-2H-피란-4-일-4-메틸벤젠술포네이트(2.92 g)의 무수 DMF(10 ml) 용액을 가하여, 50 ℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응액에 수소화나트륨(120 mg)을 추가하여, 50 ℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 포화식염수를 가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/3)로 정제하여, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(342 mg)을 얻었다.
(4) N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(342 mg) 및 피리딘염산염(2.00 g)을 170 ℃로 가열하고, 1시간 교반하였다. 이 반응액 에 피리딘염산염(1.00 g)을 추가하여, 170 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온에 방냉하고, 포화식염수를 가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사와 탄산칼륨(498 mg)의 THF(15 ml) 현탁액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(514 mg)를 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/5)로 정제하여, 트리플루오로메탄술폰산 4-[피리미딘-2-일-(테트라히드로피란-4-일)아미노]페닐에스테르(228 mg)를 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00063
참고예 28
N-(4-요오도페닐)-N-(3-메틸-2-부테닐)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00064
참고예 13과 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(150 mg)과 1-브로 모-3-메틸-2-부텐(90 mg)을 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-N-(3-메틸-2-부테닐)피리미딘-2-아민(175 mg)을 얻었다.
참고예 29
N-(시클로프로필메틸)-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00065
참고예 13과 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(150 mg)과 시클로프로필메틸브로마이드(82 mg)를 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(시클로프로필메틸)-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(162 mg)을 얻었다.
참고예 30
N-(4-요오도페닐)-N-이소부틸피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00066
참고예 13과 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(150 mg)과 이소부틸브로마이드(83 mg)를 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-N-이소부틸피리미딘-2-아민(167 mg)을 얻었다.
참고예 31
N-(4-요오도페닐)-N-프로필피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00067
참고예 13과 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(300 mg)과 프로필브로마이드(0.11 ml)를 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-N-프로필피리미딘-2-아민(348 mg)을 얻었다.
참고예 32
N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00068
참고예 22와 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(300 mg)과 4-브로모메틸피리딘브롬화수소산염(307 mg)을 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2-아민(93 mg)을 얻었다.
참고예 33
N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-2-일)메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112009002818822-pct00069
참고예 22와 동일하게, N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(300 mg)과 2-브로모메틸피리딘브롬화수소산염(307 mg)을 수소화나트륨의 존재하에서 반응시켜, N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-2-일)메틸)피리미딘-2-아민(282 mg)을 얻었다.
참고예 34
2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00070
(1) 알릴글리신(1.82 g)을 1 규정 수산화나트륨 수용액(60 ml)에 녹이고, 이탄산디-tert-부틸(4.15 g)을 가하여, 실온에서 11시간 교반하였다. 이 반응액에 이탄산디-tert-부틸(4.15 g)을 추가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 에테르로 세정한 후, 3 규정 염산으로 산성으로 하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, N-Boc-알릴글리신(3.09 g)을 얻었다.
(2) N-Boc-알릴글리신(3.09 g)의 디클로로메탄/메탄올(2/1) 혼합 용액(30 ml)에 트리메틸실릴디아조메탄(2 규정 헥산 용액)(12 ml)을 적하하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=20/1→10/1)로 정제하여, N-Boc-알릴글리신메틸에스 테르(3.11 g)를 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00071
(3) 아르곤 분위기하, N-Boc-알릴글리신메틸에스테르(1.03 g), N-(4-요오도페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민(1.40 g), 탄산칼륨(933 mg)의 DMF(15 ml) 현탁액에, 팔라듐아세테이트(54 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(70 mg)을 가하여, 80 ℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여, 아세트산에틸을 가하였다. 이 용액을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=20/1→4/1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(976 mg)를 얻었다.
(4) 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(976 mg)의 디클로로메탄(20 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ml)을 가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 중화하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여, 2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(599 mg)를 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00072
참고예 35
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00073
(1) 알릴글리신(10.11 g)을 2 규정 수산화나트륨 수용액(176 ml) 및 디옥산(175 ml)의 혼합 용매에 녹여, 2,6-디클로로벤조일클로라이드(15.10 ml)를 적하하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 이 반응액을 농축하여 디옥산을 제거한 후, 물(150 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 3 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산(23.48 g)을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산(23.48 g)의 메탄올(250 ml) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(10.70 ml)을 반응 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 적하한 후, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 중화하였다. 이 반응액을 농축하여 메탄올을 제거한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(21.70 g)를 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00074
참고예 36
2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00075
(1) 참고예 35-(1)과 동일하게 하여, 알릴글리신(285 mg)을 2,6-디플루오로벤조일클로라이드(0.374 ml)와 반응시켜, 2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)펜트-4-엔산(471 mg)을 얻었다.
(2) 참고예 35-(2)와 동일하게 하여, 2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)펜트-4-엔산(471 mg)의 메탄올(20 ml) 용액에 염화티오닐(0.242 ml)을 반응시켜, 2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(430 mg)를 얻었다.
참고예 37
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00076
(1) 프로파르길글리신(5.00 g)을 2 규정 수산화나트륨 수용액(100 ml) 및 디옥산(100 ml) 혼합 용매에 녹여, 2,6-디클로로벤조일클로라이드(9.45 ml)를 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 3 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하, 염화티오닐(5.25 ml)의 무수메탄올(200 ml) 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 (1)에서 얻어진 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산의 메탄올(50 ml) 용액을 적하하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸/에테르(1/1) 혼합 용매(300 ml)를 가하여, 불용물을 여별하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정을 2회 행하여, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산 메틸에스테르(9.61 g)를 얻었다.
참고예 38
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00077
(1) L-알릴글리신(5.22 g)을 2 규정 수산화나트륨 수용액(27.4 ml) 및 THF(55 ml)의 혼합 용매에 녹여, 2,6-디클로로벤조일클로라이드(7.79 ml)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액을 농축하여 메탄올을 제거한 후, 물(100 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 3 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산(11.65 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00078
(2) 아르곤 분위기하, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산(11.46 g)의 메탄올(120 ml) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(5.22 ml)을 반응 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 중화하였다. 이 반응액을 농축하여 메탄올을 제거한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매에 의해 재결정하여, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(11.68 g)를 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00079
실시예 1
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00080
아르곤 분위기하, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(60.4 mg), 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-2H-피란-4-올(60.8 mg) 및 탄산칼륨(41.5 mg)의 DMF(4 ml) 현탁액에 팔라듐아세테이트(4.7 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(6.1 mg)을 가하여, 80 ℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였 다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→1/4)로 정제한 후, 추가로 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(56 mg)를 얻었다.
실시예 2
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00081
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(56 mg)의 THF(1.76 ml) 용액에 0.1 규정 수산화나트륨 수용액(1.76 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 세정한 후, 수층에 1 규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산(48 mg)을 얻었다.
실시예 3
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00082
실시예 1과 동일하게, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(2.11 g)를 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-4-메톡시-2H-피란(2.22 g)과, 탄산칼륨(1.45 g), 팔라듐아세테이트(81.7 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(106.2 mg)의 존재하에서 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(2.74 g)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→시클로헥산/아세트산에틸=10/1→시클로헥산/아세트산에틸=4/1)를 이용하였다.
실시예 4
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00083
실시예 2와 동일하게, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(2.70 g)의 THF(63.1 ml) 용액에 0.1 규정 수산화나트륨 수용액(63.1 ml)을 가하고 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산(2.50 g)을 얻었다.
실시예 5
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-에톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00084
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(60.4 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-4-에톡시-2H-피란(66.4 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-에톡시테트라히드로피란-4-일)- 페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(68.9 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→시클로헥산/아세트산에틸=4/1)를 이용하였다.
실시예 6
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-에톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00085
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-에톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(68.9 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-에톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산(59.8 mg)을 얻었다.
실시예 7
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00086
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(78 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 테트라히드로-4-(4-브로모페닐)-4-(메톡시메틸)-2H-피란(88 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(97 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 8
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란-4-일)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00087
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(86 mg)의 THF(1.7 ml) 용액에 0.1 규정 수산화나트륨 수용액(1.7 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 에테 르로 세정한 후, 수층을 농축하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(테트라히드로-4-(메톡시메틸)-2H-피란-4-일)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(66 mg)을 얻었다.
실시예 9
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시옥세판-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00088
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(46 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 4-(4-요오도페닐)-4-메톡시옥세판(60 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시옥세판-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(66 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 10
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시옥세판-4-일)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00089
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시옥세판-4-일)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(57 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시옥세판-4-일)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(18 mg)을 얻었다.
실시예 11
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00090
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(54.4 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 2-(4-요오도페녹시)피리미딘(59.2 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(53.0 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용 매:시클로헥산/아세트산에틸=10/1)를 이용하였다.
실시예 12
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00091
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(97.2 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산(77.5 mg)을 얻었다.
실시예 13
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(5-에틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00092
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(50.0 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 2-(4-요오도페녹시)-5-에틸피리미딘(54.1 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(5-에틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메 틸에스테르(62.2 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(클로로포름) 및 박층 크로마토그래피(시클로헥산/아세트산에틸=1/2)를 이용하였다.
실시예 14
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(5-에틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00093
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(5-에틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(62.2 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(5-에틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(45.1 mg)을 얻었다.
실시예 15
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00094
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(60 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 2-(4-요오도페녹시)-4-메톡시피리미딘(78 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(32 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1→시클로헥산/클로로포름=1/1→1/10→0/1)를 이용하였다.
실시예 16
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00095
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(30 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산(28 mg)을 얻었다.
실시예 17
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00096
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(30 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메톡시피리미딘(40 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(30 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 18
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00097
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(29 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산(11 mg)을 얻었다.
실시예 19
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00098
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(47 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 2-(4-요오도페녹시)-4,6-디메틸피리미딘(56 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(44 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 20
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00099
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)페닐] 펜트-4-엔산 메틸에스테르(44 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-엔산(36 mg)을 얻었다.
실시예 21
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00100
아르곤 분위기하, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(2.20 g), N-(4-요오도페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민(2.27 g) 및 탄산칼륨(1.51 g)의 DMF(20 ml) 현탁액에 팔라듐아세테이트(170.8 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(222.2 mg)을 가하여, 80 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=1/1→클로로포름)에 의해 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=4/1→2/1)에 의해 정제하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테 르(2.38 g)를 얻었다.
실시예 22
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00101
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(2.38 g)의 THF(20 ml) 용액에 0.5 규정 수산화나트륨 수용액(14.7 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(120 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(2.06 g)을 얻었다.
실시예 23
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(에틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00102
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(214 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-에틸피리미딘-2-아민(254 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(에틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(258 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=4/1→헥산/아세트산에틸=2/1→헥산/아세트산에틸=1/2)를 이용하였다.
실시예 24
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(에틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00103
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(에틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(258 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2- (2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(에틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(206 mg)을 얻었다.
실시예 25
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((2-메톡시에틸)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00104
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(89 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민(116 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((2-메톡시에틸)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(120 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→시클로헥산/클로로포름=1/1→시클로헥산/클로로포름=1/2)를 이용하였다.
실시예 26
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((2-메톡시에틸)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00105
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((2-메톡시에틸)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(117 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((2-메톡시에틸)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(96 mg)을 얻었다.
실시예 27
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00106
아르곤 분위기하, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(4.09 g), N-(4-요오도페닐)-N-이소프로필피리미딘-2-아민(4.59 g) 및 탄산칼륨(2.80 g)의 DMF(50 ml) 현탁액에 팔라듐아세테이트(316.7 mg) 및 트리스(2-메틸 페닐)포스핀(411.8 mg)을 가하여, 80 ℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 가하여, 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→1/2)에 의해 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=10/1→4/1)에 의해 정제하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(4.65 g)를 얻었다.
실시예 28
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00107
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(5.63 g)의 THF(165 ml) 용액에 0.1 규정 수산화나트륨 수용액(165 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(200 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 수층 을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(4.68 g)을 얻었다.
실시예 29
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-히드록시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00108
(1) 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(45.6 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 (4-요오도페닐)-(4-아세톡시벤질)피리미딘-2-일아민(67.4 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-아세톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(61.7 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:아세트산에틸/헥산=1/3→3/1) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=1/5)를 이용하였다.
(2) (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-아세톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(61.7 mg)의 THF(3.0 ml) 용액에 0.1 규정 수산화나트륨 수용액(3.0 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(50 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-히드록시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(43 mg)을 얻었다.
실시예 30
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00109
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(73 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 3-(N-(4-요오도페닐)-N-(피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴(94 mg)과 반응시켜, (E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(100 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→1/2→1/5)를 이용하였다.
실시예 31
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00110
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(90 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염(68 mg)을 얻었다.
실시예 32
(E)-5-[4-(벤질-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00111
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(59.3 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-벤질-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(67.0 mg)과 반응시켜, (E)-5-[4-(벤질-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(58.7 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/시클로헥산=2/1→클로로포름) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 33
(E)-5-[4-(벤질-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00112
(E)-5-[4-(벤질-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(58.7 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-5-[4-(벤질-피리미딘-2-일-아민)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염(33.5 mg)을 얻었다.
실시예 34
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미 노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00113
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(83.3 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-메톡시벤질)-N-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민(102.4 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(102.4 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=3/1→1/3) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=1/5)를 이용하였다.
실시예 35
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00114
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(102.4 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(76.4 mg)을 얻었다.
실시예 36
(E)-5-(4-부틸-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00115
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(90.4 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-브로모페닐)-N-부틸피리미딘-2-아민(92.0 mg)과 반응시켜, (E)-5-(4-부틸-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4- 엔산 메틸에스테르(78.8 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/시클로헥산=2/1→클로로포름) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 37
(E)-5-(4-부틸-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00116
(E)-5-(4-부틸-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(78.8 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-5-(4-부틸-피리미딘-2-일-아미노)-페닐)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 나트륨염(42.O mg)을 얻었다.
실시예 38
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-3-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00117
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(1060.0 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-브로모페닐)-N-((피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민(120.0 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-3-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(147.8 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름→클로로포름/아세트산에틸=1/1) 및 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=1/1)를 이용하였다.
실시예 39
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-3-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00118
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-3-일메틸-피리미딘-2-일아미 노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(147.8 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-3-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(114.4 mg)을 얻었다.
실시예 40
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-티아졸-4-일메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00119
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(78.0 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-브로모페닐)-N-((티아졸-4-일)메틸)피리미딘-2-아민(90.0 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-티아졸-4-일메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(87.7 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름→클로로포름/아세트산에틸=3/1) 및 박층 크로마토그래피(시클로헥산/아세트산에틸=1/2)를 이용하였다.
실시예 41
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-티아졸-4-일메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00120
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-티아졸-4-일메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(87.7 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-티아졸-4-일메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(63.6 mg)을 얻었다.
실시예 42
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00121
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(43 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민(51 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(32 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마 토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 43
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00122
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(31 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산(29 mg)을 얻었다.
실시예 44
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00123
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(80 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-4,6-디메톡시-N-메틸피리미딘-2-아민(118 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(92 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 45
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00124
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(91 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노)페닐]펜트-4-엔산(76 mg)을 얻었다.
실시예 46
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(페닐-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00125
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(52.4 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-브로모페닐)-N-페닐피리미딘-2-아민(56.6 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(페닐-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(40.0 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/시클로헥산=1/1→클로로포름) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=1/2)를 이용하였다.
실시예 47
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(페닐-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00126
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(페닐-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트 -4-엔산 메틸에스테르(40.0 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(페닐-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(25.3 mg)을 얻었다.
실시예 48
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00127
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(164.0 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 트리플루오로메탄술폰산 4-[피리미딘-2-일-(테트라히드로피란-4-일)아미노]페닐에스테르(220.0 mg)와 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(178.5 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/시클로헥산=1/2→클로로포름) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=1/1)를 이용하였다.
실시예 49
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-(테트라히드로-피란- 4-일)-아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00128
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(178.5 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(103 mg)을 얻었다.
실시예 50
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((3-메틸-2-부테닐)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00129
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(145 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-(3-메틸-2-부테닐)피리미딘-2-아민(175 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((3-메틸-2-부테닐)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(133 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=1/1)를 이용하였다.
실시예 51
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((3-메틸-2-부테닐)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00130
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((3-메틸-2-부테닐)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(133 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-((3-메틸-2-부테닐)-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(95 mg)을 얻었다.
실시예 52
(E)-5-[4-(시클로프로필메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00131
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(139 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(시클로프로필메틸)-N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(162 mg)과 반응시켜, (E)-5-[4-(시클로프로필메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(167 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=1/1)를 이용하였다.
실시예 53
(E)-5-[4-(시클로프로필메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00132
(E)-5-[4-(시클로프로필메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(153 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해 하여, (E)-5-[4-(시클로프로필메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 나트륨염(101 mg)을 얻었다.
실시예 54
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소부틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00133
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(143 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-이소부틸피리미딘-2-아민(167 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소부틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트4-엔산 메틸에스테르(159 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=1/1)를 이용하였다.
실시예 55
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소부틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00134
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소부틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(157 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소부틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(128 mg)을 얻었다.
실시예 56
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00135
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(171 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-프로필피리미딘-2-아민(192 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4- 엔산 메틸에스테르(209 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=4/1→3/1)를 이용하였다.
실시예 57
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00136
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(127 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(95 mg)을 얻었다.
실시예 58
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00137
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(72 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2-아민(93 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(99 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=1/2→1/3)를 이용하였다.
실시예 59
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00138
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(99 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하 여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(48 mg)을 얻었다.
실시예 60
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00139
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(124 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)-N-((피리딘-2-일)메틸)피리미딘-2-아민(159 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(208 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=1/1→1/2)를 이용하였다.
실시예 61
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00140
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(208 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(123 mg)을 얻었다.
실시예 62
(E)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00141
아르곤 분위기하, 2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(31.7 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 용액에 트리에틸아민(0.028 ml) 및 2,6-디플루오로벤조일클로라이드(0.015 ml)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:시클로헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하여, (E)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(42 mg)를 얻었다.
실시예 63
(E)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00142
(E)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(42 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(29 mg)을 얻었다.
실시예 64
(E)-2-(2-클로로-6-플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00143
아르곤 분위기하, 2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(51 mg) 및 2-클로로-6-플루오로벤조산의 디클로로메탄(1.5 ml) 용액에 EDC 염산염(39 mg) 및 HOBT(3 mg)를 가하여, 실온에서 28시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, (E)-2-(2-클로로-6-플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(39 mg)를 얻었다.
실시예 65
(E)-2-(2-클로로-6-플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00144
(E)-2-(2-클로로-6-플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(39 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2-클로로-6-플루오로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(34 mg)을 얻었다.
실시예 66
(E)-2-(2-클로로-6-메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00145
아르곤 분위기하, 2-클로로-6-메틸벤조산(29 mg)의 디클로로메탄 용액(1.0 ml)에 이염화옥살릴(0.022 ml) 및 DMF(0.002 ml)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 디클로로메탄(1.0 ml)에 용해하였다. 2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(50 mg) 및 트리 에틸아민(0.05 ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, (E)-2-(2-클로로-6-메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(63 mg)를 얻었다.
실시예 67
(E)-2-(2-클로로-6-메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00146
(E)-2-(2-클로로-6-메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(63 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2-클로로-6-메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(57 mg)을 얻었다.
실시예 68
(E)-2-(2,6-디메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00147
아르곤 분위기하, 2,6-디메틸벤조산(24 mg)의 디클로로메탄 용액(1.0 ml)에 이염화옥살릴(0.025 ml) 및 DMF(0.002 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 디클로로메탄(1.0 ml)에 용해하였다. 이 용액에 2-아미노-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(50 mg) 및 트리에틸아민(0.05 ml)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하여, (E)-2-(2,6-디메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(62 mg)를 얻었다.
실시예 69
(E)-2-(2,6-디메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00148
(E)-2-(2,6-디메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(62 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디메틸벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(47 mg)을 얻었다.
실시예 70
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00149
2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(17 mg)를 실시예 1과 동일하게 하여 3-(N-(4-요오도페닐)-N-(피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴(24 mg)과 반응시켜, ((E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(18 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하였다.
실시예 71
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00150
(E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-펜트-4-엔산 메틸에스테르(18 mg)를 실시예 2와 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-5-[4-((2-시아노-에틸)-피리미딘-2-일-아미노)-페닐]-2-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-펜트-4-엔산(10 mg)을 얻었다.
실시예 72
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00151
아르곤 분위기하, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산 메틸에스테르(74 mg), 2-(4-요오도페녹시)피리미딘(81 mg)의 THF/디이소프로필아민(81 mg) 혼합 용액(5 ml)에 요오드화구리(2.8 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.2 mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 물 및 포화식염수로 1회씩 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→시클로헥산/클로로포름=1/3)에 의해 정제하여, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르(100 mg)를 얻었다.
실시예 73
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-인산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00152
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르(100 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, 2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]펜트-4-인산 나트륨염(85 mg)을 얻었다.
실시예 74
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00153
2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-인산 메틸에스테르(50.0 mg)를 실시예 72와 동일하게 하여 N-(4-요오도페닐)피리미딘-2-아민(49.5 mg)과 반응시켜, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르(80.0 mg)를 얻었다. 다만, 정제에는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/시클로헥산=3/1→클로로포름/아세트산에틸=5/1) 및 박층 크로마토그래피(실리카 겔 전개 용매:클로로포름/아세트산에틸=3/1)를 이용하였다.
실시예 75
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-인산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00154
(E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-인산 메틸에스테르(80.0 mg)를 실시예 8과 동일하게 하여 가수분해하여, (E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-인산 나트륨염(62.3 mg)을 얻었다.
실시예 76
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00155
아르곤 분위기하, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(7.60 g), 테트라히드로-4-(4-요오도페닐)-4-메톡시-2H-피란(8.00 g) 및 탄산칼륨(5.21 g)의 DMF(90 ml) 현탁액에 팔라듐아세테이트(295 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(384 mg)을 가하여, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반 응액에 아세트산에틸을 가하고, 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→1/4)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 추가로 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(9.80 g)를 얻었다.
실시예 77
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00156
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(9.80 g)를 THF(250 ml) 및 물(125 ml)의 혼합 용매에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 수산화바륨 8 수화물(3.14 g)을 가하여, 0 ℃에서 8시간 교반하였다. 이 반응액을 농축하여 THF를 제거하고, 물(150 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으 로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 추가로 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=1/1→아세트산에틸)로 정제하여, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산(6.15 g)을 얻었다.
실시예 78
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00157
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산(4.24 g)에 THF(8.86 ml) 및 1 규정 수산화나트륨 수용액(8.86 ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 이 반응액을 농축, 건조하여 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일)-페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(4.30 g)을 얻었다.
실시예 79
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00158
아르곤 분위기하, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(1.20 g), N-(4-요오도페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민(1.24 g) 및 탄산칼륨(824 mg)의 DMF(20 ml) 현탁액에 팔라듐아세테이트(93.2 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(121.2 mg)을 가하여, 80 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=1/1→클로로포름)에 의해 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=4/1→2/1)에 의해 정제하여, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(1.28 g)를 얻었다.
실시예 80
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00159
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(1.28 g)의 THF(45 ml) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 0.1 규정 수산화리튬 수용액(40 ml)을 가하여, 0 ℃에서 40분간 교반하였다. 반응액에 물(50 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(1.01 g)을 얻었다.
실시예 81
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00160
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(10.60 g)의 메탄올(200 ml) 용액에 1 규정 수산화나트륨 수용액(22.5 ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 이 반응액을 농축, 건조하여 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(11.08 g)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00161
실시예 82
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르
Figure 112009002818822-pct00162
아르곤 분위기하, (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)펜트-4-엔산 메틸에스테르(514.4 mg), N-(4-요오도페닐)-N-이소프로필피리미딘-2-아민(577.4 mg) 및 탄산칼륨(352.9 mg)의 DMF(6 ml)현탁액에 팔라듐아세테이트(19.9 mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(25.9 mg)을 가하여, 80 ℃에서 7시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 가하여, 물로 2회, 포화식염수로 1회 세정하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축하였 다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/클로로포름=2/1→1/1→1/3)에 의해 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 재차 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 용출액:시클로헥산/아세트산에틸=6/1→4/1→2/1)에 의해 정제하여, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(553.6 mg)를 얻었다.
실시예 83
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산
Figure 112009002818822-pct00163
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 메틸에스테르(526.2 g)의 THF(15 ml) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 0.1 규정 수산화리튬 수용액(15.4 ml)을 가하여, 0 ℃에서 40분간 교반하였다. 반응액에 물(20 ml)을 가하여, 에테르로 세정하였다. 수층에 1 규정 염산을 소량씩 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여별한 후, 여액을 농축, 건조하여 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필- 피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(420.7 mg)을 얻었다.
실시예 84
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염
Figure 112009002818822-pct00164
(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(390.4 mg)의 메탄올(15 ml) 현탁액에 1 규정 수산화나트륨 수용액(0.782 ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 이 반응액을 농축, 건조하여 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미드)-5-[4-(이소프로필-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 나트륨염(388.8 mg)을 얻었다.
Figure 112009002818822-pct00165
실시예 1 내지 84의 화합물에 대해서, 스펙트럼 데이터를 표 8 내지 16에 나타내었다.
Figure 112009002818822-pct00166
Figure 112009002818822-pct00167
Figure 112009002818822-pct00168
Figure 112009002818822-pct00169
Figure 112009002818822-pct00170
Figure 112009002818822-pct00171
Figure 112009002818822-pct00172
Figure 112009002818822-pct00173
Figure 112009002818822-pct00174
실시예 85
락토 약물 동태학적 평가
화합물은 PBS 수용액 또는 10％ PEG를 함유하는 PBS 수용액으로서 용해하고, 투여액의 농도는 0.5 mg/mL로 하였다. 웅성 SD계 래트(7 내지 9 주령)에 이 화합물을 경구 및 정맥내 투여하였다. 투여 후 8시간까지 꼬리 정맥에 의해 경시 채혈하고, 얻어진 혈액을 원심 분리하여 혈장을 채취하였다. 고상 추출법에 의해 전 처리하여, 화합물 농도를 LC/MS/MS(ESI 네가티브 모드)에 의해 분석하였다.
얻어진 약물 동태학 매개 변수를 표 17에 요약하였다. 또한, 비교 대조 화합물로서, 국제 공개 제99/26923호 공보에 기재된 2-[4-((3,5-디클로로-벤젠술포닐아미노)메틸)벤조일아미노]-5-(4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐)펜트-4-엔산(XXI)을 이용하였다.
Figure 112009002818822-pct00175
[표 17에 기재된 BA는 생물학적 이용률(bioavailability)를 나타내고, CLtot는 토탈 클리어런스를 나타냄]
Figure 112009002818822-pct00176
표 17로부터 분명한 바와 같이, 본원의 다발성 경화증의 치료 또는 예방제는 비교 화합물에 대하여 우수한 생체내 이용률과 낮은 토탈 클리어런스치를 나타내었다. 따라서, 경구 투여에서 우수한 효과를 나타내고, 또한, 생체 내에서의 안정성이 우수하기 때문에, 효과가 지속된다.
실시예 86
백혈구 기능의 억제 효과의 측정
인간 급성 T 세포 림프종 유래 세포주인 주르카트(Jurkat) 세포를 BCECF-AM과 37 ℃에서 20분간 반응시켜 형광 표지하였다. 형광 표지한 주르카트 세포를 리간드 발현 세포 또는 리간드 고상화 플레이트와 37 ℃에서 30분간 반응시켰다. 세정에 의해 비접착 세포를 제거한 후, 1％ NP40을 가하여 접착 세포를 융해하여, 사이트 플로우 2300(밀리포어(Millipore))에 의해 형광 강도를 측정하였다. 얻어진 형광 강도로부터, 접착 세포수를 산출하였다. 피검 화합물은 접착 반응 개시 전에 주르카트 세포와 반응시켰다. 표 18에 각 화합물의 IC50치(즉, 접착 세포수를 50％ 억제하는 농도)를 나타내었다.
Figure 112009002818822-pct00177
표 18로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 치료 또는 예방제는 다발성 경화증의 병태 진전에 관한 백혈구의 기능을 분명히 억제하고, 그 결과, 다발성 경화증의 치료 또는 예방 작용을 나타낸다.
실시예 87
백혈구로부터의 염증 매개체의 생산 억제 효과의 측정
인간 말초혈과 3％ 덱스트란 생리 식염수를 혼화하여 30분간 정치한 후, 상층을 채취하였다. 이 상층을 히스토파크(Histopaque) 1077(SIGMA)에 중층하여, 1400 rpm, 30분간 원심 분리하였다. 상청을 흡인 제거하고, 침사에 완충액을 가하여 호중구 현탁액을 제조하였다(4×105개/mL). 이 호중구 현탁액에 이오노마이신을 가하여 37 ℃에서 30분간 인큐베이션하여, 생산된 류코트리엔 B4량을 EIA법(아머샴(Amersham), 바이오트랙(Biotrak) EIA 시스템)에 의해 정량하였다. 피검 화합물은 이오노마이신 첨가 전에 호중구 현탁액에 가하였다. 표 19에 각 화합물의 IC50치(즉, 류코트리엔 B4의 생산량을 50％ 억제하는 농도)를 나타내었다.
표 19로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 치료 또는 예방제는 다발성 경화증의 병태 진전에 관여하는 백혈구로부터의 염증성 매개체의 생산을 억제하고, 그 결과, 다발성 경화증의 치료 또는 예방 작용을 나타낸다.
실시예 88
마우스 실험적 뇌척수염 모델에 대한 화합물의 억제 효과
본 방법은 문헌[Int. Immunol., 9, 1243-1251(1997)]에 준하여 실시하였다.
2 mg/mL의 농도로 제조한 프로테오리피드 단백질의 부분 합성 펩티드(PLP139-151)를 포함하는 PBS 용액과 프로인트(Freund) 완전 아주번트를 등량 혼합하여, 7 주령의 자성 SJL계 마우스(닛본 챨스 리버)의 측복부 양측의 가죽 내에 계 0.1 mL(한쪽 0.05 mL) 접종하였다. 실시예 77, 실시예 78, 실시예 80, 실시예 81, 실시예 83 및 실시예 84에 나타내는 화합물은 전부 50 mg/kg를 접종 전일부터 마우스에게 연일 경구 투여하고, 접종 후 11, 12 또는 14일째에 신경 증상 스코어를 스코어링(0: 정상, 1: 꼬리 이완 또는 후지 쇠약, 2: 꼬리 이완 및 후지 쇠약, 3: 후지 부분 마비, 4: 후지 완전 마비, 5: 빈사 상태) 하였다. 스코어링 방법은 문헌[Current Protocols in Immunology(John WiIey & Sons, Inc)]에 기재된 방법을 이용하였다.
PLP139-151의 접종에 의해, 마우스의 신경 증상 스코어는 1.0 내지 2.1까지 상승하였다. 이에 대하여, 피검 화합물은 경구 투여에 의해 신경 증상 스코어치의 상승을 현저히 억제하였다. 각 화합물에 의한 신경 증상의 억제율은 실시예 77 기재의 화합물이 40％, 실시예 78 기재의 화합물이 60％, 실시예 80 기재의 화합물이 60％, 실시예 81 기재의 화합물이 68％, 실시예 83 기재의 화합물이 70％, 실시예 84 기재의 화합물이 67％였다.
이 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 치료 또는 예방제는 다발성 경화증에 대하여 경구 투여에서 현저한 신경 증상 억제 효과를 갖는다.
글리신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 다발성 경화증의 치료 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제.
    <화학식 I>
    Figure 112014011228474-pct00179
    [식 중, R1은 수소를 나타내고,
    X는 클로로를 나타내고,
    V는 트랜스형의 -CH=CH-를 나타내고,
    Y는 화학식 II 또는 III를 나타냄
    <화학식 II>
    Figure 112014011228474-pct00180
    <화학식 III>
    Figure 112014011228474-pct00181
    {여기서, R3은 메틸을 나타내고,
    m은 0을 나타내고,
    n은 0을 나타내고,
    p는 1을 나타내고,
    W는 -N(R4)-를 나타냄
    (여기서, R4는 탄소수 1 내지 3의 알킬을 나타냄)}]
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서,
    Y가 화학식 II로 표시되는 경우, W가 -N(R4)-이고, R4가 메틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 경화증의 치료 또는 예방제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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