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KR101362589B1 - 4환성 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

4환성 화합물을 포함하는 조성물 Download PDF

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KR101362589B1
KR101362589B1 KR1020137006780A KR20137006780A KR101362589B1 KR 101362589 B1 KR101362589 B1 KR 101362589B1 KR 1020137006780 A KR1020137006780 A KR 1020137006780A KR 20137006780 A KR20137006780 A KR 20137006780A KR 101362589 B1 KR101362589 B1 KR 101362589B1
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KR
South Korea
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group
acid
sodium
compound
alkyl
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겐타로 후루모토
고지 시라키
도모아키 히라야마
Original Assignee
추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 I으로 표시되는 물질, 약학적으로 허용되는 담체, 및 용해 보조제를 함유해서 이루어지는 조성물은, 암, 우울, 인지기능장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용한, 수난용성 내지 불용성의 ALK 저해작용을 갖는 하기 4환성 화합물의 용해성, 경구 흡수성 및/또는 혈액 중으로의 흡수성의 개선에 유용하다.
[화학식 I]
Figure 112013022921082-pct00185

[화학식 중의 기호는, 명세서의 정의를 참조할 것]

Description

4환성 화합물을 포함하는 조성물{Composition containing tetracyclic compound}
본 발명은 ALK 저해작용을 갖는 물질인 4환성 화합물의 조성물, 특히 경구 투여용 조성물 등에 관한 것이다.
Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)는 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제의 하나로(비특허문헌 1, 비특허문헌 2), ALK의 유전자 이상은 다른 유전자와 융합한 이상 키나아제의 생성을 일으키는 것이 보고되어 있다.
ALK의 이상을 수반하는 질환으로서, 예를 들면 암 및 암전이(비특허문헌 1, 특허문헌 1), 우울, 인지기능장애(비특허문헌 2) 등이 알려져 있어, ALK 저해제의 제공은 그들 질환의 유효한 치료 및 예방약을 제공한다.
이러한 약제는, 경구 투여 가능한 제형으로서 개발하는 것이 요망되나, 경구 투여 제제 개발의 가부는, 약물의 생물학적 이용 가능성(bioavailability)의 높음에 의존하고 있다. 생물학적 이용 가능성에 영향을 미치는 팩터 중 하나로서 약물의 수용해성을 들 수 있고, 일반적으로, 수난용성 내지 불용성 화합물은 경구 투여된 경우, 생물학적 이용 가능성이 낮다. 유효성분의 생물학적 이용 가능성을 향상시켜 경구 흡수성을 개선하는 것은, 유효성분의 약효를 안정하게 발휘시키기 위해서도 중요한 것이다. 특허문헌 2에는, 난용성 물질의 용해성 및 경구 흡수성을 개선하는 것을 목적으로 하는, 스테로이드 등의 수난용성 성분, 라우릴황산나트륨 및 유기 고분자를 포함하고, 물 존재하에서 습식 조립(造粒)하여 얻어지는 조성물이 기재되어 있다.
지금까지, ALK 저해 물질로서는, 예를 들면, 3환성 화합물(특허문헌 2) 등이 보고되어 있다. 그러나, 어느 문헌에 있어서도, 하기 화학식 I으로 표시되는 4환성 화합물 또는 그의 염은 개시되어 있지 않다.
또한, 4환성의 물질로서는, 엘립티신 유도체(비특허문헌 3)가 알려져 있다. 본 발명에 있어서 사용되는 4환성 화합물은 우수한 ALK 저해작용을 갖지만, 그 수난용성 내지 불용성의 성질로 인하여, 경구 투여 가능한 제형으로서 개발하는 데는 추가적인 검토가 필요하였다.
JP2009100783(A) 일본국 특허공개 제2008-280352호
Nature, 제448권, 제561-566페이지, 2007년 Neuropsychopharmacology, 제33권, 제685-700페이지, 2008년 Current　Medicinal　Chemistry：Anti-Cancer　Agents, 제4권, 제2호, 제149-172페이지, 2004년
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 수난용성 내지 불용성의 화학식 I으로 나타내어지는 물질에 용해 보조제를 공존시킴으로써, 예상외로 당해 물질의 용해성을 현저히 개선할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이 지견(知見)을 토대로 추가적으로 연구를 행하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
〔1〕화학식 I으로 표시되는 물질, 약학적으로 허용되는 담체, 및 용해 보조제를 함유해서 이루어지는 조성물,
[화학식 I]
Figure 112013022921082-pct00001
[화학식 중,
A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 및 A10은 모두 C이거나, A2, A3, A4, A7, A8 또는 A9 중 어느 하나가 N이고(단, N인 경우는 치환기를 갖지 않는다), 그것 이외는 C이며,
A5는 NR5, O, S로부터 선택되고,
R1 및 R10은 각각 독립적으로, [1] 수소원자, [2] 시아노기, [3] 할로겐원자 또는 [4] 4~10원(員) 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기를 나타내며;
R2는
(1) 수소원자,
(2) C1-8알킬기,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) 시아노기,
(6) 할로겐원자,
(7) C1-8알킬설포닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m2-아미노기,
m2:0~2, 및
(8) 니트로기
로부터 선택되고;
R3는
(1) 수소원자,
(2) [1] 할로겐원자, [2] 수산기 또는 [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) C6-10아릴기,
(4) 시아노기,
(5) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
(6) 1 이상의 R3A로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3a-아미노카르보닐기,
R3A:[1] C6-10아릴기, [2] C1-8알콕시기, [3] 5~14원 헤테로아릴기, 또는 [4] C6-10아릴설포닐기,
m3a:0~2,
(7) 히드록시카르보닐기,
(8) [1] 수산기 또는 [2] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기,
(9) 할로겐원자,
(10) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3b-아미노기,
m3b:0~2,
(11) [1] C6-10아릴기 또는 [2] C6-10아릴옥시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(12) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(13) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3c-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
m3c:0~2,
(14) 니트로기,
(15) 수산기,
(16) 1 이상의 R3B로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R3B:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, [3] C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐기, [4] (C1-8알킬)m3d-아미노기, 또는 [5] 할로겐원자,
m3d:0~2,
(17) 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(18) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(19) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3e-아미노카르보닐옥시기
m3e:0~2,
(20) 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기,
(22) C1-8알킬티오기,
(23) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
(24) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(25) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(26) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(27) 1 이상의 R3C로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
R3C:[1] 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, 또는 [2] C1-8알콕시기,
(28) C3-8시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기, 및
(29) [1] C1-8알킬기 및 [2] C1-8알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기
로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) C3-8시클로알킬기,
(6) 시아노기,
(7) 아미노카르보닐기,
(8) (C1-8알킬)m4a-아미노카르보닐기,
m4a:1~2,
(9) 히드록시카르보닐기,
(10) C1-8알콕시카르보닐기,
(11) 할로겐원자,
(12) (C1-8알킬)m4b-아미노기,
m4b:0~2,
(13) 수산기, 및
(14) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기
로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R5A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R5A:[1] 히드록시카르보닐기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, [3] 수산기, [4] C1-8알콕시기, [5] (C1-8알킬)m5-아미노기, [6] C6-10아릴기, 또는 [7] C1-8알킬티오기,
m5:0~2,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) C3-8시클로알킬기, 및
(6) C1-8알킬설포닐기;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로,
(1) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(2) C2-8알케닐기, 및
(3) C2-8알키닐기;
로부터 선택되거나, 또는, R6 및 R6'가 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
(4) C3-8시클로알킬기, 또는,
(5) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬C6-10아릴설포닐기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기
를 형성하며;
R7은
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자,
(3) 1 이상의 R7A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R7A:[1] (C1-8알킬)m7a-아미노기, [2] 히드록시, [3] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
m7a:0~2,
(4) C1-8알킬설포닐기,
(5) 니트로기, 및
(6) 히드록시기
로부터 선택되고;
R8은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R8A:[1] 1 이상의 R8A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] 할로겐원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8a-아미노기, 또는 [3] 수산기:,
m8a:0~2,
R8A1:[1] C1-8알킬기, [2] C1-8알킬설포닐기, [3] (C1-8알킬)m8b-아미노설포닐기, [4] 옥소기, [5] C1-8알콕시카르보닐, 또는 [6] C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐,
m8b:0~2,
(3) C2-8알케닐기,
(4) 1 이상의 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8B:
<1> 1 이상의 R8B1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C2-8알케닐기,
<3> C2-8알키닐기,
<4> [1] 시아노기 또는 [2] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<5> 1 이상의 R8B2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<6> [1] C1-8알콕시기 및 [2] C3-8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<7> C1-8알콕시카르보닐기,
<8> C1-8알킬설포닐기,
<9> 5~14원 헤테로아릴설포닐기,
<10> 옥소기,
<11> 시아노기,
<12> 1 이상의 R8B3로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<13> C3-8시클로알킬카르보닐기,
<14> (C1-8알킬)m8c-아미노설포닐기,
<15> C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
<16> 1 이상의 R8B4로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8d-아미노기,
<17> 수산기,
<18> (C1-8알킬)m8e-아미노카르보닐기, 또는,
<19> C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기
m8c:0~2,
m8d:0~2,
m8e:0~2,
R8B1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 수산기, 또는 [3] C1-8알콕시기,
R8B2:[1] 할로겐원자, [2] C1-8알킬기, [3] 옥소기, [4] 수산기, 또는 [5] 중수소,
R8B3:(C1-8알킬)m8f-아미노기,
m8f:0~2,
R8B4:[1] C3-8시클로알킬기, 또는 [2] 수산기,
(5) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(6) 1 이상의 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8g-아미노카르보닐기,
m8g:0~2,
R8C:[1] 수산기, [2] <1> (C1-8알킬)m8i-아미노설포닐기, <2> C1-8알킬설포닐기, <3> C1-8알콕시카르보닐기 및 <4> C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8h-아미노기, [3] C1-8알킬설포닐기, 또는 [4] 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7) 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐기,
(8) 1 이상의 R8D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
R8D:[1] 1 이상의 R8D1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] 수산기, [3] C1-8알킬설포닐기, 또는 [4] C1-8알콕시카르보닐기,
R8D1:[1] 수산기, 또는 [2] C1-8알콕시기,
(9) 히드록시카르보닐기,
(10) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기,
(11) 할로겐원자,
(12) 1 이상의 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8j-아미노기,
m8j:0~2,
R8H:[1] 수산기, 또는 [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
(13) 히드록시기,
(14) 1 이상의 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R8E:
<1> 수산기,
<2> 할로겐원자,
<3> 히드록시카르보닐기,
<4> C1-8알콕시카르보닐기,
<5> 1 이상의 R8E1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
<6> 1 이상의 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k1-아미노기,
m8k1:0~2,
<7> 1 이상의 R8E3로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<8> 5~14원 헤테로아릴기,
<9> 1 이상의 R8E6로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k2-아미노카르보닐기,
m8k2:0~2,
<10> 1 이상의 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<11> C1-8알킬티오기,
<12> C1-8알킬설피닐기,
<13> C1-8알킬설포닐기,
R8E1:
<1> C1-8알콕시카르보닐기,
<2> C1-8알카노일기,
<3> C1-8알킬설포닐기,
<4> (C1-8알킬)m8k3-아미노설포닐기,
m8k3:0~2, 또는,
<5> 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E2:
<1> 수산기,
<2> 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기,
<3> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<4> [1] (C1-8알킬)m8k4-아미노기 및 [2] 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8알킬)m8k5-아미노카르보닐기,
m8k5:0~2,
<6> C1-8알킬설포닐기,
<7> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기,
<8> C1-8알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k6-아미노설포닐기,
m8k6:0~2, 또는,
R8E3:
<1> [1] 수산기 및 [2] C1-8알킬카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<3> 수산기,
<4> C3-8시클로알킬기,
<5> C1-8알콕시기,
<6> C1-8알콕시카르보닐기,
<7> C1-8알킬설포닐기,
<8> (C1-8알킬)m8k8-아미노카르보닐기
m8k8:0~2,
<9> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<10> 옥소기, 또는,
<11> [1] C1-8알카노일기, [2] C1-8알콕시카르보닐기 및 [3] C1-8알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E6:
<1> C2-8알케닐카르보닐옥시기,
<2> 수산기,
<3> 시아노기,
<4> 수산기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k9-아미노기
m8k9:0~2,
<5> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<6> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<7> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는,
<8> 5~14원 헤테로아릴기,
R8E7:
<1> 수산기, 또는,
<2> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
(15) 1 이상의 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
R8F:
<1> 1 이상의 R8F1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C3-8시클로알킬기,
<3> 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<4> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<5> C1-8알콕시카르보닐기,
<6> 1 이상의 R8F2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<7> C1-8알킬설포닐기,
<8> 수산기, 또는,
[9] C6-10아릴기,
R8F1:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, 또는 [3] 할로겐원자,
R8F2:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, 또는 [3] C1-8알킬설포닐기,
(16) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(17) 4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐옥시기,
(18) (C1-8알킬)m8l1-아미노설포닐옥시기,
m8l1:0~2,
(19) [1] (C1-8알킬)m8l2-아미노기, [2] 수산기 또는 [3] 히드록시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m8l2:0~2,
(20) 1 이상의 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
R8G:[1] 히드록시카르보닐기, [2] 수산기, 또는 [3] (C1-8알킬)m8l3-아미노기,
m8l3:0~2,
(21) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기,
(22) C2-8알케닐옥시기, 및
(23) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기
로부터 선택되고;
R9은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R9A:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 1 이상의 R9A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [3] 수산기, [4] C1-8알콕시기, 또는 [5] 히드록시카르보닐기,
R9A1:[1] C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, 또는 [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
(3) 1 이상의 R9B로 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기,
R9B:[1] (C1-8알킬)m9a-아미노기, [2] 1 이상의 R9B1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R9B1:[1] C3-8시클로알킬기, 또는 [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
m9a:0~2,
(4) 1 이상의 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
R9C:[1] C1-8알콕시기, [2] C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m9b-아미노기, [3] 1 이상의 R9C1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [4] C3-8시클로알킬기, [5] 수산기, [6] 히드록시카르보닐기, 또는 [7] C1-8알킬옥시카르보닐기,
m9b:0~2,
R9C1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [3] 옥소기,
(5) C3-8시클로알킬기,
(6) 1 이상의 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R9D:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [4] C1-6알킬설포닐기, 또는 [5] C1-8알콕시카르보닐기,
(7) 1 이상의 R9E로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기,
R9E:[1] 할로겐원자, [2] 수산기, [3] 히드록시카르보닐기, 또는 [4] 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, 또는 [5] C1-8알콕시기,
(8) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(9) 시아노기,
(10) C1-8알카노일기,
(11) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(12) 할로겐원자,
(13) 1 이상의 R9F로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m9c-아미노기,
m9c:0~2,
(14) (C1-8알킬)m9d-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
m9d:0~2,
(15) C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
(16) (C1-8알킬)m9e-아미노설포닐(C0-8알킬)아미노기,
m9e:0~2,
(17) 니트로기,
(18) 수산기,
(19) 1 이상의 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R9G:[1] 수산기, [2] 히드록시카르보닐기, [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기, [4] (C1-8알킬)m9g1-아미노기, [5] 1 이상의 R9G1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기, [6] 5~14원 헤테로아릴기, 또는 [7] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
m9g1:0~2,
R9G1:[1] C1-8알콕시기, 또는 [2] 히드록시카르보닐기,
(20) [1] 4~10원 헤테로시클로알킬기 또는 [2] C1-8알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기,
(22) (C1-8알킬)m9f-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m9f:0~2,
(23) (C1-8알킬)m9g-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
m9g:0~2,
(24) (C1-8알킬)m9h-아미노설포닐기,
m9h:0~2,
(25) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기, 및
(26) 히드록시카르보닐기
로부터 선택된다.],
〔2〕 용해 보조제가 계면활성제인,〔1〕에 기재의 조성물,
〔3〕계면활성제가 비이온성 또는 음이온성 계면활성제인,〔2〕에 기재의 조성물,
〔4〕계면활성제가, 모노알킬 황산염, 스테아르산 폴리옥실40, 트리올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 라우로마크로골, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 라우로일사르코신나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,〔2〕또는〔3〕에 기재의 조성물,
〔4-1〕계면활성제가, 모노알킬 황산염, 트리올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 라우로일사르코신나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,〔2〕또는〔3〕에 기재의 조성물,
〔4-2〕계면활성제가, 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,〔2〕~〔4〕에 기재의 조성물,
〔4-3〕계면활성제가, 라우릴황산나트륨 및 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 혼합물인,〔2〕~〔4〕에 기재의 조성물.
〔4-4〕계면활성제가 라우릴황산나트륨인,〔2〕~〔4〕에 기재의 조성물,
〔4-5〕상기 계면활성제의 함량이 0.5~25 중량부인,〔2〕내지〔4-4〕에 기재의 조성물,
〔4-6〕상기 계면활성제의 함량이 1.5~15 중량부인,〔2〕내지〔4-4〕에 기재의 조성물,
〔5〕상기 조성물이 유기 고분자를 추가로 포함하는〔2〕내지〔4-6〕에 기재의 조성물,
〔6〕유기 고분자가, 합성 수지, 수용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,〔5〕에 기재의 조성물,
〔7〕유기 고분자가 합성 수지인,〔5〕에 기재의 조성물,
〔7-1〕수용성 고분자는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 한천 분말, 구아검, 코폴리비돈, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐알코올이고, 위용성 고분자는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트이며, 장용성 고분자는, 메타크릴산 코폴리머 LD, 정제 쉘락, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 카제인, 제인인,〔6〕에 기재의 조성물,
〔7-2〕수용성 고분자는, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 한천 분말, 구아검, 코폴리비돈, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐알코올이고, 위용성 고분자는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트이며, 장용성 고분자는, 메타크릴산 코폴리머 LD, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 카제인, 제인인,〔6〕에 기재의 조성물,
〔7-3〕유기 고분자가, 카제인, 카제인나트륨, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메타크릴산 코폴리머 S 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,〔6〕에 기재의 조성물,
〔7-4〕계면활성제가 라우릴황산나트륨으로부터 선택되고, 유기 고분자가 폴리스티렌설폰산나트륨으로부터 선택되는,〔5〕~〔7-3〕에 기재의 조성물.
〔7-5〕계면활성제가 라우릴황산나트륨 및 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 혼합물이고, 유기 고분자가 폴리스티렌설폰산나트륨으로부터 선택되는,〔5〕~〔7-3〕에 기재의 조성물.
〔7-6〕합성 수지가 폴리스티렌설폰산나트륨 또는 초산비닐 수지인,〔7〕에 기재의 조성물,
〔7-7〕상기 유기 고분자의 함량이 1~20 중량부인,〔5〕내지〔7-6〕에 기재의 조성물,
〔7-8〕상기 유기 고분자의 함량이 2~10 중량부인,〔5〕내지〔7-6〕에 기재의 조성물,
〔8〕추가로 하기 첨가제군 A로부터 1 또는 그 이상 선택되는 첨가제를 포함하는,〔2〕내지〔7-5〕에 기재의 조성물.
첨가제 A：구연산, 푸마르산, DL-말산, 아디프산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 황산, 인산, 데히드로초산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 탈지분유, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 황산알루미늄, 인산이수소칼슘, 또는 아세틸트립토판
〔8-2〕 첨가제군 A가 구연산, 푸마르산, DL-말산, 아디프산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 인산, 데히드로초산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 탈지분유, 또는 인산이수소칼슘인,〔8〕에 기재의 조성물,
〔8-3〕 첨가제군 A로부터 선택되는 첨가제가 데히드로초산나트륨 또는 탈지분유인,〔8〕에 기재의 조성물,
〔8-4〕 첨가제군 A로부터 1 또는 그 이상 선택되는 첨가제의 합계 함량이 1~20 중량부인,〔8〕내지〔8-3〕에 기재의 조성물,
〔9〕상기 물질의 25℃에서 물에 대한 용해도가 100 ㎍/mL 미만인,〔1〕내지〔8-4〕에 기재의 조성물,
〔9-1〕 용해 보조제가 다음의 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 라우릴황산나트륨, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레산 소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨,
〔9-2〕 용해 보조제가 다음의 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 메타크릴산 코폴리머 LD, 라우릴황산나트륨, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 아세틸트립토판, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨
〔9-3〕 용해 보조제가 다음의 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 메타크릴산 코폴리머 LD, 라우릴황산나트륨, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 데실황산나트륨
〔9-4〕이하의 군으로부터 선택되는 용해 보조제를 화학식 I의 물질의 용해성을 개선하기 위해 사용하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레산 소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨
〔9-5〕이하의 군으로부터 선택되는 용해 보조제를 화학식 I의 물질의 용해성을 개선하기 위해 사용하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 아세틸트립토판, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨
〔9-6〕이하의 군으로부터 선택되는 용해 보조제를 화학식 I의 물질의 용해성을 개선하기 위해 사용하는,〔1〕에 기재의 조성물.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 데실황산나트륨　
〔10〕상기 물질이, A1~A4, A6, 및 A7이 탄소원자, A5가 NH, R3가 시아노, R6, R6'가 모두 메틸인,〔1〕내지〔9-3〕에 기재의 조성물,
〔10-1〕상기 물질이, A1~A4, A6, 및 A7이 탄소원자, A5가 NH, R3가 시아노, R8이 4~10원 헤테로시클로알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기인,〔1〕내지〔10〕에 기재의 조성물,
〔11〕 물질이, 9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴; 및
9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 〔1〕내지〔9-6〕중 어느 한 항에 기재의 조성물.
〔11-1〕상기 물질이, (i) 6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, (ii) 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, (iii) 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 및 (iv) 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는〔1〕내지〔8〕중 어느 한 항에 기재의 조성물.
〔11-2〕상기 물질의 함량이 1~50 중량부인 것을 특징으로 하는,〔1〕내지〔11-1〕에 기재의 조성물.
〔11-3〕상기 물질의 함량이 3~30 중량부인 것을 특징으로 하는,〔1〕내지〔11-1〕에 기재의 조성물.
〔11-4〕상기 물질과 계면활성제의 중량비가 1：0.01~1：25인,〔2〕내지〔8〕의 조성물,
〔11-5〕상기 물질과 계면활성제의 중량비가 1:0.05~1:1인,〔2〕내지〔8〕의 조성물,
〔11-6〕상기 물질과 유기 고분자의 중량비가 1：0.02~1：20인,〔9〕내지〔11-5〕에 기재의 조성물,
〔11-7〕상기 물질과 유기 고분자의 중량비가 1：0.25~1：1인,〔9〕내지〔11-6〕에 기재의 조성물,
〔11-8〕상기 물질과 첨가제군 A로부터 1 또는 그 이상 선택되는 첨가제의 총량과의 중량비가 1：0.02~1：20인,〔8〕내지〔11-7〕의 조성물,
에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아래의 태양을 포함한다.
〔12〕〔1〕내지〔11-8〕에 기재의 조성물을 함유해서 이루어지는 의약 제제,
〔13〕경구 투여 제제인,〔12〕에 기재의 의약 제제,
〔14〕경구 투여 제제가 고형 제제인,〔12〕에 기재의 의약 제제, 및
〔15〕경구 투여 제제가 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 또는 비수성의 경구용 용액 또는 현탁액인,〔13〕에 기재의 의약 제제.
〔16-1〕 하기의 군으로부터 선택되는 물질로 이루어지는, 화학식 I으로 나타내어지는 물질의 용해 보조제.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레산 소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨
〔16-2〕 하기의 군으로부터 선택되는 물질로 이루어지는, 화학식 I으로 나타내어지는 물질의 용해 보조제.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 아세틸트립토판, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨
〔16-3〕 하기의 군으로부터 선택되는 물질로 이루어지는, 화학식 I으로 나타내어지는 물질의 용해 보조제.
군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 데실황산나트륨
본 발명의 조성물은, 암, 우울, 인지기능장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용한, 수난용성 내지 불용성의 ALK 저해작용을 갖는 4환성 화합물의 용해성, 경구 흡수성 및/또는 혈액 중으로의 흡수성을 개선한다.
도 1은 화합물 F6-20의 용해성에 미치는 라우릴황산나트륨의 첨가량의 영향을 비교하는 그래프이다.
도 2는 화합물 F6-20 염산염의 용해성에 미치는 각종 셀룰로오스계 고분자의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 F6-20 염산염의 용해성에 미치는 히드록시프로필셀룰로오스의 첨가량의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 라우릴황산나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 배합했을 때의 화합물 F6-20 염산염의 용해성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 화합물 F6-20 염산염의 용해성에 미치는 제법의 영향을 비교하는 그래프이다.
도 6은 화합물 F6-20 메실산염의 용해성에 미치는 라우릴황산나트륨의 첨가량의 영향을 비교하는 그래프이다.
도 7은 라우릴황산나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 배합했을 때의 화합물 F6-20 메실산염의 용해성을 나타내는 그래프이다.
도 8은 화합물 B4-8 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 9는 화합물 B4-8 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 10은 화합물 B4-8 황산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 11은 화합물 B4-8L-타르타르산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 12는 화합물 B4-8 인산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 13은 화합물 F6-4 염산염 결정의 용해성에 미치는 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 14는 화합물 F6-4 메실산염 결정의 용해성에 미치는 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 15는 화합물 F6-17 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 16은 화합물 F6-17 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 17은 화합물 F6-17 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 18은 화합물 F6-17 말레산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 19는 화합물 F6-17L-타르타르산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 20은 화합물 F6-17 구연산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 21은 화합물 F6-17 말산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 22는 화합물 F5-46 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 23은 화합물 F5-46 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 24는 화합물 F5-51 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 25는 화합물 F5-51 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 26은 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 27은 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS와 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 조합의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 28은 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS와 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 조합의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 29는 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 조합의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 30은 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)을 포함하는 화합물 F6-20의 염산염 결정 제제의 용해성에 미치는 SLS 양의 영향을 나타내는 그래프이다.
본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용되는 담체」라는 용어는, 1종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형 희석제 또는 캡슐화 재료로서, 포유류에 대한 투여에 적합한 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 「허용되는」이라는 용어는, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 의약적인 유효성을 실질적으로 감소시키는 반응을 서로 일으키지 않는 방법으로, 조성물 중의 성분과 대상 화합물이 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 당연히, 처치되고자 하는, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유류에 대한 투여에 적합하도록, 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야만 한다.
본 발명에 있어서 사용되는 「용해 보조제」에는, 계면활성제, 유기 고분자, pH 조절제 등이 포함되고, 구체적으로는 후술하는 표 2에 나타내어지는 물질이다. 바람직하게는, 예를 들면 카제인, 카제인나트륨, 탈지분유, 라우릴황산나트륨(이하, SLS라고도 칭한다.), 디옥틸소듐설포숙시네이트, 스테아르산 폴리옥실40, 트리올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 라우로마크로골, 라우로일사르코신나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 용해 보조제는, 2종 이상을 적당한 비율로 조합해서 사용해도 된다. 특히 바람직하게는 계면활성제이다.
본 발명에 있어서, 2종 이상의 용해 보조제를 조합해서 사용하는 경우, 용해 보조제의 조합으로서, 라우릴황산나트륨 및 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 조합, 또는 라우릴황산나트륨 및 폴리스티렌설폰산나트륨의 조합이 바람직하고, 라우릴황산나트륨, 폴리스티렌설폰산나트륨, 및 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 조합이 특히 바람직하다.
폴리스티렌설폰산나트륨으로서는, 예를 들면, CAS(Chemical　Abstract) 등록번호가 9080-79-9인 것(제15 개정 일본약국방에 정의되는, 스티렌과 디비닐벤젠의 공중합체에 설폰산기를 결합시켜, 나트륨형으로 한 양이온 교환 수지)이나, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)［CAS 등록번호가 25704-18-1인 4-에테닐벤젠설폰산나트륨을 중합시켜 폴리머를 형성하는 호모폴리머］가 포함되는데, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)이 바람직하다.
「계면활성제」란, 분자 내에 친수성기와 소수성기를 함께 갖는 물질을 의미한다. 계면활성제에는, 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 포함된다.
이온성 계면활성제란, 물에 용해했을 때, 전리(電離)되어 이온(전하를 갖는 원자 또는 원자단)이 되는 이온성 계면활성제를 의미한다. 이온성 계면활성제는, 생성되는 이온의 전하에 따라, 추가로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제로 분류된다. 본 발명에 있어서는, 비이온성 계면활성제 및 음이온성 활성제가 바람직하다.
비이온성 계면활성제로서는, 소르비탄 지방산 에스테르(C12~18), POE 소르비탄 지방산 에스테르(C12~18), 자당 지방산 에스테르 등의 당에스테르형 계면활성제；POE 지방산 에스테르(C12~18), POE 수지산 에스테르, POE 지방산 디에스테르(C12~18) 등의 지방산 에스테르형；POE 알킬에테르(C12~18) 등의 알코올형；POE 알킬(C8~12)페닐에테르, POE 디알킬(C8~12)페닐에테르, POE 알킬(C8~12)페닐에테르포르말린 축합물 등의 알킬페놀형 계면활성제；폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 알킬(C12~18)폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 에테르 등의 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머형 계면활성제；POE 알킬아민(C12~18), POE 지방산 아미드(C12~18) 등의 알킬아민형；POE 지방산 비스페닐에테르 등의 비스페놀형 계면활성제；POA 벤질페닐(또는 페닐페닐)에테르, POA 스티릴페닐(또는 페닐페닐)에테르 등의 다환 방향족 계면활성제；POE 에테르 및 에스테르형 실리콘 및 불소계 계면활성제；POE 피마자유, POE 경화피마자유 등의 식물유형 계면활성제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 스테아르산 폴리옥실40, 트리올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
음이온성 계면활성제로서는, 알킬설페이트(C12~18, Na, NH4, 알칸올아민), POE 알킬에테르설페이트(C12~18, Na, NH4, 알칸올아민), POE 알킬페닐에테르설페이트(C12~18, NH4, 알칸올아민, Ca), POE 벤질(또는 스티릴)페닐(또는 페닐페닐)에테르설페이트(Na, NH4, 알칸올아민), 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 설페이트(Na, NH4, 알칸올아민) 등의 설페이트형 계면활성제；파라핀(알칸)설포네이트(C12~22, Na, Ca, 알칸올아민), AOS(C14~16, Na, 알칸올아민), 디알킬설포숙시네이트(C8~12, Na, Ca, Mg), 알킬벤젠설포네이트(C12, Na, Ca, Mg, NH4, 알킬아민, 알칸올, 아민, 시클로헥실아민), 모노 또는 디알킬(C3~6)나프탈렌설포네이트(Na, NH4, 알칸올아민, Ca, Mg), 나프탈렌설포네이트·포르말린 축합물(Na, NH4), 알킬(C8~12)디페닐에테르디설포네이트(Na, NH4), 리그닌설포네이트(Na, Ca), POE 알킬(C8~12)페닐에테르설포네이트(Na), POE 알킬(C12~18)에테르설포숙신산 하프에스테르(Na) 등의 설포네이트형 계면활성제；지방산염(C12~18, Na, K, NH4, 알칸올아민), N-메틸-지방산 사르코시네이트(C12~18, Na), 수지산염(Na, K) 등의 카르복실산형 계면활성제；POE 알킬(C12~18)에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), POE 모노 또는 디알킬(C8~12)페닐에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), POE 벤질(또는 스티릴)화 페닐(또는 페닐페닐)에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머(Na, 알칸올아민), 포스파티딜콜린·포스파티딜에탄올이민(레시틴), 알킬(C8~12)포스페이트 등의 포스페이트형 계면활성제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨 등의 모노알킬 황산염, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 라우로일사르코신나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 등을 들 수 있다.
유기 고분자란, 주로 탄소를 골격으로 하는 분자량이 1만 이상인 물질을 말한다. 유기 고분자에는, 동식물 유래의 단백질, 다당류, 및 합성 수지 등이 포함된다.
유기 고분자로서는, 구체적으로는, 히드록시프로필셀룰로오스(이하, HPC라고도 칭한다.), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천 분말, 구아검, 제인, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등의 다당류, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 또는 초산비닐 수지, 폴리스티렌설폰산나트륨 등의 합성 수지, 카제인, 카제인나트륨 등의 인 단백질 등을 들 수 있다.
유기 고분자 중, 물에 대한 용해도가 1 g/100 g 이상인 고분자를 수용성 고분자라 한다. 구체적으로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 한천 분말, 구아검, 코폴리비돈, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.
유기 고분자 중, 위액의 pH인 1.2~3.5의 산성 조건하에서 녹는 것을 위용성 고분자, 장 내의 pH 6~8에서 신속하게 용해되는 것은 장용성 고분자라 칭한다. 위용성 고분자로서는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등, 장용성 고분자로서는, 메타크릴산 코폴리머 LD(유탁액), 메타크릴산 코폴리머 S, 정제 쉘락, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스(셀라페이트), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카제인, 제인 등을 들 수 있다.
pH 조정제란, 산제 또는 알칼리제를 첨가함으로써 용액의 pH를 조절하여, 난용성 물질의 용해성을 향상시키는 물질을 의미한다. pH 조정제는, 용해시키는 물질의 성질에 따라 적절히 선택되고, 예를 들면, 염기성의 난용성 물질의 경우에는, 산제를 첨가하여 pH를 산성으로 함으로써 용해성을 개선할 수 있는 경우가 있다.
pH 조정제로서는, 아디프산, 구연산, 구연산삼나트륨, 글루콘산, 글루콘산나트륨, 글루코노델타락톤, 글루콘산칼륨, 숙신산, 숙신산일나트륨, 숙신산이나트륨, 초산나트륨, L-타르타르산, L-타르타르산수소칼륨, L-타르타르산나트륨, DL-타르타르산, DL-타르타르산수소칼륨, DL-타르타르산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨(무수), 탄산나트륨, 이산화탄소, 락트산, 락트산나트륨, 빙초산, 피로인산이수소이나트륨, 푸마르산, 푸마르산일나트륨, DL-말산, DL-말산나트륨, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 아디프산, 구연산, 글루콘산, 글루코노델타락톤, 숙신산, L-타르타르산, DL-타르타르산, 이산화탄소, 락트산, 빙초산, 푸마르산, DL-말산, 인산 등의 산제이다.
본 발명의 제제는, 특히 바람직하게는 카제인, 카제인나트륨, 탈지분유, 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨으로부터 선택되는 용해 보조제를 함유해서 이루어지는 제제이다.
「경구 투여 제제」란, 경구적으로 투여할 수 있는 제제를 의미한다. 경구 투여란, 제제가 위장관에 들어가도록 연하(嚥下)하는 것을 의미하고, 활성성분은 주로 장관으로부터 흡수된다.
경구 투여 제제로서는, 구체적으로는, 정제, 캡슐제, 액제, 산제, 트로키제, 저작제(咀嚼劑), 과립제, 겔제, 필름제, 분무제 등의 고형 제제 및 액상 제제를 포함한다.
액상 제제로서는, 예를 들면, 현탁제, 액제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는, 연질 또는 경질 캡슐제에 있어서의 충전제로서 사용할 수 있고, 일반적으로는, 담체로서, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적당한 기름, 및 1종 또는 복수의 유화제 및/또는 현탁화제 등이 사용된다. 또한, 액상 제제는, 고체상의, 예를 들면, 분포(分包)된 약제를 물 등에 녹임으로써도 조제할 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「수난용성 내지 불용성」이란, 예를 들면, 25℃에서 물에 대한 용해도가 100 ㎍/mL 미만, 바람직하게는 10 ㎍/mL 미만 등인 것을 나타낸다. 용해도는 통상의 방법에 따라 측정할 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「수용해성이 개선되었다」란, 절식시 인간 소장 모의액인 FaSSIF에 대한 용해도가 향상되는 것을 말한다. 구체적으로는, 비교예에 대해 T-test를 행하여, 유의(p＜0.05)하게 용해도가 상승한 것을 말한다.「수용해성이 현저히 개선되었다」란, 마찬가지로 유의차 검정을 행하여, 유의(p＜0.01)하게 용해도가 상승한 것을 말한다. 「수용해성이 특히 현저히 개선되었다」란, 마찬가지로 유의차 검정을 행하여, 유의(p＜0.001)하게 용해도가 상승한 것을 말한다.
본원 명세서에 있어서, 「ALK」란 「Anaplastic　Lymphoma　Kinase를 의미하고, 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제」를 말한다.
본원 명세서에 있어서 화학식 I 또는 특정의 화학명으로 나타내어지는 「물질」이란, 소정의 구조로 나타내어지는 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 프로드러그를 의미한다.
본 발명에 있어서 「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미한다. 본 발명에 있어서 할로겐원자가, 방향족 탄소 고리, 방향족 헤테로 고리 등의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐원자로서, 불소, 염소원자 및 브롬원자를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 할로겐원자가 알킬기, 또는 알킬을 그 일부에 포함하는 기(알콕시, 알케닐, 불포화 탄소 고리, 불포화 헤테로 고리 등)의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐원자로서, 불소원자를 들 수 있다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 트리플루오로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 헵타플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 트리플루오로아세틸기, 펜타플루오로프로피오닐기, 헵타플루오로부티릴기, 노나플루오로펜타노일기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬기」란, 탄소수 1~8의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-5알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1-4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬기, 또는 알킬기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬기가 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기이다.
「C2-8알케닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 이중결합(2개의 인접 SP2 탄소원자)을 갖는 1가의 기이다. C2-8알케닐기로서는, 구체적으로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2-6알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-5알케닐기이며, 보다 바람직하게는 C2-4알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 C2-3알케닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기」란, 무치환의 상기 C2-8알케닐기, 또는 알케닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 탄소원자가 단일 결합의 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기이다. 보다 바람직하게는 C2-6알케닐기 및 C2-5알케닐기에 대해 1~3 치환기이고, C2-3알케닐기에 대해서는 1~2 치환기이다.
「C2-8알키닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 삼중결합(2개의 인접 SP 탄소원자)을 갖는, 1가의 기이다. 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파길기, 3-부티닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2-6알키닐기, 보다 바람직하게는 C2-5알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-4알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 C2-3알키닐기를 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기」란, 무치환의 상기 C2-8알키닐기, 또는 알키닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 탄소원자가 단일 결합의 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기이다. 보다 바람직하게는 C2-6알키닐기 및 C2-5알키닐기에 대해 1~3 치환기이고, C2-3알키닐기에 대해서는 1~2 치환기이다.
「C3-8시클로알킬기」는, 환상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 C3-6시클로알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C3-6시클로알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기」란, 무치환의 상기 C3-8시클로알킬기, 또는 상기 C3-8시클로알킬기의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬기」란, O, S 및 N으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리 구성 원자 수 4~10개로 이루어지는 포화 또는 부분 불포화의 복소환기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬기는 단환(單環), 또는 2환 또는 스피로환식 헤테로시클로알킬기여도 된다. 구체적으로는, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페리디닐기, 피페라지노기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 모르폴리닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 티오모르폴리노기, 이미다졸리디닐기, 1,3-디옥사디닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐기, 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데카닐기, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 4~8원 헤테로시클로알킬기, 보다 바람직하게는 4~6원 헤테로시클로알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬기이거나, 헤테로시클로알킬기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~4 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기이다. 보다 바람직하게는, 4~8원 헤테로시클로알킬기에 대해 1~4 치환기, 4~6원 헤테로시클로알킬기에 대해 1~3 치환기이다. 치환기가 옥소기일 때는, 2개의 옥소기가 동일한 황원자에 결합되어도 된다. 4급 암모늄염을 형성할 때는, 질소원자 상에 2개의 알킬기가 결합되어 있어도 된다.
「C6-10아릴기」는, 1가의 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. C6-10아릴기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴기, 또는 상기 C6-10아릴기의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기이다.
「5~14원 헤테로아릴기」는, 고리를 구성하는 원자 5~14개 중에 1 또는 복수 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족성의 고리의 기를 의미한다. 고리는 단환, 또는 벤젠 고리 또는 단환 헤테로아릴 고리와 축합한 2환식 헤테로아릴기여도 된다. 구체적으로는, 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈옥사디아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조디옥솔릴기, 인돌리지닐기, 이미다조피리딜기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 5~6원 헤테로아릴기이다.
「치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기」란, 무치환의 상기 5~14원환 헤테로아릴기이거나, 헤테로아릴기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기이다. 더욱 바람직하게는, 5~6원 헤테로아릴기에 대해 1~3 치환기 또는 1~2 치환기이다.
「C1-8알카노일기」란, C1-8알킬-C(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알카노일기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기」란, 무치환의 상기 C1-8알카노일기, 또는 알카노일기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기이다. 더욱 바람직하게는, C1-6알카노일기 및 C1-3알카노일기에 대해 1~2 치환기를 갖는다.
「C3-8시클로알킬카르보닐기」란, C3-8시클로알킬-C(O)-기를 의미하고, C3-8시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-CO-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「C3-8시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, C3-8시클로알킬-NHC(O) O-기 또는 C3-8시클로알킬-N(C1-8알킬)C(O)O-기를 의미하고, C3-8시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필아미노카르보닐옥시기, 시클로부틸아미노카르보닐옥시기, 시클로펜틸아미노카르보닐옥시기, 시클로헥실아미노카르보닐옥시기, 시클로프로필(N-메틸)아미노카르보닐옥시기, 및 시클로부틸(N-메틸)아미노카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노카르보닐기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2-C(O)-기, (C1-8알킬)-N-C(O)-기 또는 (C1-8알킬)2-N-C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, N-메틸아미노카르보닐기, N-에틸아미노카르보닐기, N-n-부틸-아미노카르보닐기, 및 N,N-디메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노카르보닐기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노카르보닐기, 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐기」는, C6-10아릴 NHC(O)-기 또는 C6-10아릴 N(C1-8알킬)C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, 페닐-NHC(O)-기, 또는 페닐-(N-메틸)-아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. C6-10아릴 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐아미노기 및 페닐(N-메틸)아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기가 결합한 카르보닐기를 의미한다. 여기서, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기(4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기)란, 헤테로원자로서 적어도 1개의 질소원자를 포함하는, 고리 구성 원자가 4~10개로 이루어지는 헤테로시클로알킬기를 의미하고, 헤테로시클로알킬 고리 중의 질소원자를 매개로 카르보닐기에 결합하는 것이 바람직하다. 그러한 헤테로시클로알킬기로서는, 구체적으로는, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지노기, 피페리디노기 등을 들 수 있다. 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기로서는, 피롤리디노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 피페라지노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬 NHC(O)-기 또는 4~10원 헤테로시클로알킬 N(C1-8알킬)C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, 옥세탄-3-일-아미드기 및 (1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일) 아미드기 등을 들 수 있다.
「1 이상의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기이거나, 헤테로시클로알킬 부분에 1 이상의 옥소기가 치환된 기를 의미한다.
「C6-10아릴설포닐기」란, C6-10아릴-S(O)2-기를 의미하고, C6-10아릴기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐설포닐기 등을 들 수 있다.
「5~14원 헤테로아릴설포닐기」란, 5~14원 헤테로아릴-S(O)2-기를 의미하고, 5~14원 헤테로아릴기는 상기와 같다. 구체적으로는, 이미다졸설포닐기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬C6-10아릴설포닐기」란, C1-8알킬-C6-10아릴-S(O)2-기를 의미하고, C1-8알킬 및 C6-10아릴기는 상기와 같다. 구체적으로는 4-메틸-페닐설포닐기 등을 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, 아미노기, NH(C1-8알킬)기, 또는 NH(C1-8알킬)2기를 의미한다. 구체적으로는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 부틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-3알킬아미노기이다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노기」는, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노기 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수의 치환기가 존재할 때는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알킬-C(O)-NH-기, 또는 C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, 프로필카르보닐아미노기, 부틸카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기의 말단의 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-C(O)-NH-기, 또는 C6-10아릴-C(O)-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C6-10아릴기 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기의 아릴 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「(C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2C(O)NH-기, (C1-8알킬)NHC(O)NH-기, NH2C(O)N(C1-8알킬)-기, 또는 (C1-8알킬)NHC(O)N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 아미노카르보닐-(N-메틸)아미노 및 (N-메틸)아미노카르보닐-(N'-메틸)아미노 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 바람직하게는, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐(C0-8알킬)아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2S(O)2NH기, NH(C1-8알킬)-S(O)2NH기 또는, N(C1-8알킬)2-S(O)2NH기, NH2S(O)2N(C1-8알킬)-기, NH(C1-8알킬)-S(O)2(C1-8알킬)N-기, 또는 N(C1-8알킬)2-S(O)2(C1-8알킬)N-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸아미노설포닐아미노기 및 디메틸아미노메틸설포닐아미노기를 들 수 있다.
「C1-8알콕시기」란 C1-8알킬-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기, 1-메틸-시클로프로필메톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-5알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-4알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-3알콕시기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기」란, 무치환의 C1-8알콕시기, 또는 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기이다. 보다 바람직하게는 C1-6알콕시기 및 C1-4알콕시기에 대해 1~3 치환기이고, C1-3알콕시기에 대해 1~2 치환기이다.
「C1-8알콕시카르보닐기」란, C1-8알킬-O-C(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알콕시카르보닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알콕시카르보닐기, 또는, C1-8알콕시카르보닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알콕시카르보닐기의 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기이다.
「C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, HO-NH-C(O)-기, C1-8알킬-NH-C(O)-기, HO-N(C1-8알킬)-C(O)-기, 또는 C1-8알킬-N(C1-8알킬)-C(O)-기를 의미하고, C1-8알콕시기 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시아미노카르보닐기, 에톡시아미노카르보닐기, n-프로폭시아미노카르보닐기, i-프로폭시아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시아미노카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알콕시아미노카르보닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, 무치환의 상기 히드록시아미노카르보닐기, 또는 C1-8알콕시아미노카르보닐기, 히드록시(C1-8알킬)아미노카르보닐기 또는, C1-8알콕시(C1-8알킬)아미노카르보닐기의 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시아미노카르보닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬옥시기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-O-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기이다.
「C6-10아릴옥시기」는, C6-10아릴-O-기를 의미하고, C6-10아릴기는 상기와 같다.
「5~14원 헤테로아릴옥시기」란, 5~14원 헤테로아릴-O-기를 의미하고, 상기 5~14원 헤테로아릴을 갖는다. 구체적으로는, 피리미디닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬카르보닐옥시기」란, C1-8알킬-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 C1-8알킬을 갖는다. 구체적으로는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C2-8알케닐카르보닐옥시기」란, C2-8알케닐-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 C2-8알케닐을 갖는다. 구체적으로는, 2-메틸-2-부테노일옥시기 등을 들 수 있다.
「4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐옥시기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「(C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NHC(O)-O-기, N(C1-8알킬)C(O)-O-기, 또는 N(C1-8알킬)2C(O)-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸아미노-카르보닐옥시기, 에틸아미노-카르보닐옥시기, 및 프로필아미노-카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기, 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬-S(O)2-기를 의미한다. 구체적으로는, 모르폴리노-설포닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기이거나, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기이다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기」란, 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬-S(O)2-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 모르폴리노-설포닐옥시기 및 피페라지노-설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기이거나, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기이다.
「C1-8알킬설포닐옥시기」란, C1-8알킬-S(O)2-O-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설포닐옥시기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기이다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸설포닐옥시기를 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐옥시기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2S(O)2O-기, N(C1-8알킬)S(O)2O-기, 또는 N(C1-8알킬)2S(O)2O-기를 의미한다. 구체적으로는, N-메틸아미노설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬티오기」란, C1-8알킬-S-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 1-메틸부틸티오, 1-에틸프로필티오, n-헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3-에틸부틸티오, 및 2-에틸부틸티오 등이 포함된다. 바람직하게는 C1-6알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬티오기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기」란, 무치환의 C1-8알킬티오기, 또는 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기이다.
「C1-8알킬설포닐기」란, C1-8알킬-S(O)2-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알킬설포닐기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬설포닐기이다.
「C1-8알킬설피닐기」란, C1-8알킬-S(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알킬설피닐기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬설피닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설포닐기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설피닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설피닐기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설피닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-S(O)2-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합을 통해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기이다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2-S(O)2-기, C1-8알킬아미노-S(O)2-기 또는 (C1-8알킬)2아미노-S(O)2-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 아미노설포닐기, 메틸아미노설포닐기, 디메틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노설포닐기」란, 무치환의 아미노설포닐기, 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알콕시-C(O)-NH기, 또는 C1-8알콕시-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C1-8알콕시 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르바모일기 및 N-에틸카르보닐-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는, 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 바람직하게는, 1~3 치환기로 치환된 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐기」란, C1-8알콕시-C(O)-NHS(O)2-기, 또는 C1-8알콕시-C(O)-N(C1-8알킬)S(O)2-기를 의미하고, C1-8알콕시 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐아미노설포닐기 및 에톡시카르보닐-N-메틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-O-C(O)-NH기, 또는 C6-10아릴-O-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐옥시카르보닐아미노기 및 N-메틸-N-페닐옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-NH-C(O)-NH기, C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-NH기, 또는 C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐아미노기 및 페닐아미노카르보닐(N-메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, C6-10아릴-NH-C(O)-O-기, 또는 C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-O-기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐옥시기 및 페닐(N-메틸)아미노카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기이다.
「C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알킬-S(O)2-NH-기 또는 C1-8알킬-S(O)2-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기 및 메틸설포닐(N-메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「C2-8알케닐옥시기」란, C2-8알케닐-O-기를 의미하고, C2-8알케닐은 상기와 같다. C2-8알케닐옥시기의 구체예로서는, 비닐옥시기, 알릴옥시기 등을 들 수 있다.
화학식 I으로 나타내어지는 물질의 바람직한 예로서는, A1~A4 및 A6~A7이 탄소원자, R3가 시아노, A5가 NH인 물질을 들 수 있다.
화학식 I으로 나타내어지는 물질의 더욱 바람직한 예로서는, A1~A4 및 A6~A7이 탄소원자, R3가 시아노, A5가 NH, R8이 4~10원 헤테로시클로알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기인 물질을 들 수 있다.
화학식 I으로 나타내어지는 물질의 구체예로서는,
9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴; 및
9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
로부터 선택되는 물질이 바람직하다.
화학식 I으로 나타내어지는 물질의 더욱 바람직한 구체예로서는, (i) 6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, (ii) 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, (iii) 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 또는 (iv) 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 또는 그의 염을 들 수 있다.
(본 발명에 사용되는 물질의 제조방법)
대표적 제조방법
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물은 예를 들면 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있는데, 본 발명에 사용되는 화합물의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 변경하는 것도 가능하다. 본 발명에 사용되는 화합물은 모두 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이나, 주지의 화학적 수법에 의해 제조할 수 있다. 또한 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 또는 필요에 따라 통상의 방법에 의해 제조해도 된다.
아래의 반응공정을 나타내는 식 중, A1~A10 및 R1~R10은 화학식 I에 있어서 정의된 바와 같다. PR1~PR10은 각각, 화학식 I의 정의에 있어서의 R1~R10과 동일한 정의이거나 또는 관능기 수식 또는 탈보호에 의해, R1~R10으로 변환될 수 있는 기를 나타낸다.
아래의 반응식에 있어서 사용하는 기타 약호는, 당해 기술분야의 당업자가 이해할 수 있는 통상의 의미를 갖는 것이다.
제조방법 I
화학식 I에 있어서 A5가 N, R5가 H인 경우의 골격을 구축하는 방법의 하나이다.
Figure 112013022921082-pct00002
(화학식 중 기호는, 전술한 바와 같다. P는 보호기를 나타내고, 아래에 나타낸 제조방법에 있어서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받게 되는 경우, 적당한 보호기를 사용하여 관능기를 보호, 탈보호 등을 행함으로써, 목적하는 화합물을 제조할 수 있다.)
공정 I-1
환상 케톤 유도체 Ia의 알킬화 공정이다. 당공정은 환상 케톤 Ia를 염기의 존재하 R6 및 R6'에 대응하는 알킬화제와 반응시킴으로써 실시 가능하고, 예를 들면 Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993, Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007에 기재된 방법 등을 참고로 실시 가능하다. 반응은 촉매의 존재 또는 비존재하, 용매 중, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다. R6와 R6'가 수소원자가 아닌 상이한 원자단인 경우의 반응순서는 임으로 선택할 수 있어, 단계별로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다.
알킬화제로서 MeI, 요오드화에틸, 2-요오도프로판, 1,4-디브로모부탄, 1,1'-옥시비스(2-브로모에탄) 등의 알킬 할라이드, 디메틸황산, 메틸메탄설포네이트, 메틸토실레이트, 메틸트리플루오로메탄설포네이트 등의 설폰산에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 MeI 등의 알킬 할라이드이다. 촉매로서는, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 등의 상간이동촉매를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트이다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 무기 염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa, 피리딘, TEA(트리플루오로초산), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), LDA(리튬디이소프로필아미드), LiHMDS(리튬헥사메틸디실라지드), n-BuLi 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨이다. 용매로서는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMA(N,N-디메틸아세트아미드), EtOAc, DMSO(디메틸설폭시드), 디클로로메탄, 사염화탄소, THF(테트라히드로푸란), 디옥산, 아세토니트릴 등, 물, 메탄올, 에탄올 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-THF의 혼합용매, THF이다.
공정 I-2
피셔법(Fischer method)에 의한 카르바졸 골격 Id의 합성이다. 당공정은 일반적으로는 환상 케톤 Ib를 히드라진화합물 Ic와 산의 존재하, 용매 중 또는 산 그 자체를 용매로 하여, 0℃~용매비점의 반응조건에서 행해지고, 예를 들면 Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481에 기재된 방법을 참고로 실시 가능하다. 또한 반응속도가 느린 경우, 예를 들면 Organic Letters (2006), 8(3), 367-370에 기재된 조건 등을 참고로 염화아연 촉매 등을 사용하는 것도 가능하다. 반응은 페닐히드라존의 생성과정과 시그마트로피 전위의 과정으로 이루어지는데, 단계별로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다. 또한 당공정에 있어서는 원료인 아릴히드라진의 구조에 따라서는 반응성적체로서 위치이성체 혼합물을 부여하는 경우가 있다. 이들 위치이성체는 분리해도 되고 혼합물로서 다음 공정에 사용해도 된다.
반응에 사용하는 산으로서는 포름산, 초산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, TFA, 염산, 황산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 초산, 황산, TFA이다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, NMP(N-메틸피롤리돈), DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME(디메톡시에탄), TFE(트리플루오로에탄올), 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
공정 I-3
카르바졸 골격 Id의 11번 위치 벤질 위치에 있어서의 산화의 공정이다. 당공정은 촉매의 존재하 또는 비존재하, 산화제를 용매 중, 기질에 작용시킴으로써 행해지고, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다. 반응조건으로서는 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다.
반응에 사용하는 산화제 및 촉매로서는 DDQ, mCPBA 등의 과산(peracid), 질산암모늄 세륨(IV) (CAN), 과망간산칼륨, 과망간산바륨 등의 과망간산염, 아염소산나트륨, 과산화수소, N-히드록시프탈이미드 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논), N-히드록시프탈이미드이다. 반응에 사용하는 용매로서는 물, t-부탄올, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄, 초산에틸 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.
본 발명에 있어서, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염, 초산염, 구연산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다.
바람직하게는 염산염, 메탄설폰산염을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염산염이다.
이들의 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 무수물이어도 되고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 여기에서 말하는「용매화」란, 용액 중에서 용질분자 또는 이온이 그것에 인접해 있는 용매분자를 강하게 끌어당겨, 하나의 분자집단을 만드는 현상을 말하고, 예를 들면 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물 중 어느 것이어도 된다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 그의 염에는, 몇 가지의 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는, 용액 중에서, 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태의 경우는, 통상, 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있으나, 본 발명에는, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 화학식 I은 1 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지고 있어도 되고, 본 발명에는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리체로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 물질에는, 화학식 I의 화합물의 프로드러그도 포함된다. 여기서, 본 발명의 「프로드러그」란, 투여 후에, 생리 조건하, 효소적 또는 비효소적 분해에 의해, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 그들의 염으로 변환되는, 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는, 환자에게 투여되었을 때에는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 화학식 I의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다.
예를 들면, 프로드러그는, 특정의 pH가 되었을 때, 또는 효소의 작용에 의해 목적하는 약물형태로 전화(轉化)된다. 전형적인 프로드러그는, 생체 내에서 유리 산(free acid)을 생성하는 화합물로, 가수분해성 에스테르 잔기를 갖는 화합물이다. 그러한 가수분해성 에스테르 잔기는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들면, 유리 수소(예를 들면, 화학식 I 중의 Y가 카르복실기를 갖는 경우는, 그 카르복실기 중의 유리 수소)가 C1-4알킬기, C2-7알카노일옥시메틸기, 4~9개의 탄소원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸기, 5~10개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸기, 3~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸기, 4~7개의 탄소원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 5~8개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 3~9개의 탄소원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4~10개의 탄소원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸기, 3-프탈리딜기, 4-크로토노락토닐기, γ-부티로락톤-4-일기, 디-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬기(예를 들면 N,N-디메틸아미노에틸기), 카르바모일-(C1-2)알킬기, N,N-디(C1-2)알킬카르바모일-(C1-2)알킬기, 피페리디노(C2-3)알킬기, 피롤리디노(C2-3)알킬기, 또는 모르폴리노(C2-3)알킬기로 치환되어 있는 카르복실 부분을 갖는 잔기를 포함한다.
본 발명의 제제는, 부형제, 활택제, 코팅제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
부형제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분(porous starch) 등의 전분류；젖당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨 등의 당 또는 당알코올류：무수 인산수소칼슘, 결정셀룰로오스, 침강 탄산칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있다. 바람직한 부형제로서는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 젖당 수화물, 결정셀룰로오스, 무수 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제는, 부형제로서 젖당 수화물 및 결정셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 여기서, 젖당 수화물의 사용량은, 제제 100 중량부에 대해, 바람직하게는 5~60 중량부, 더욱 바람직하게는 10~50 중량부이다. 또한, 결정셀룰로오스의 사용량은, 제제 100 중량부에 대해, 바람직하게는 5~60 중량부, 더욱 바람직하게는 10~50 중량부이다.
붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다. 붕괴제의 구체예로서는, 예를 들면 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치 등이 사용된다. 그 붕괴제의 사용량은, 제제 100 중량부에 대해, 바람직하게는 0.5~25 중량부, 더욱 바람직하게는 1~15 중량부이다.
결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다. 결합제의 구체예로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 아라비아고무 분말 등을 들 수 있다. 그 결합제의 사용량은, 제제 100 중량부에 대해, 바람직하게는 0.1~50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5~40 중량부이다.
활택제의 바람직한 예로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이라면, 어떠한 것이어도 되고, 예를 들면 식용 황색 5호(선셋 옐로우, 미국의 식용 황색 6호), 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.
안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 유동화제는 혼합 분말이나 과립의 유동성을 개선할 목적으로 사용되고, 대표예로서 탈크나 이산화규소인 경질 무수 규산이나 함수 이산화규소를 들 수 있다. 여기서, 경질 무수 규산은, 함수 이산화규소(SiO2·nH2O)(n은 정수를 나타낸다)를 주성분으로 하는 것이면 되고, 그 구체예로서, 예를 들면 사일리시아320(상품명, 후지 실리시아 가가쿠(주)), 에어로질200(상품명, 닛폰 에어로질(주)) 등을 들 수 있다.
방부제의 적합한 예로서는, 예를 들면, 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로초산, 소르빈산 등이 사용된다.
항산화제의 적합한 예로서는, 예를 들면, 아황산염, 아스코르브산 등이 사용된다.
상기한 첨가제는, 2종 이상을 적당한 비율로 혼합해서 사용해도 된다.
액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는, 본 발명에 사용되는 물질을, 용해 보조제, 및 약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합 후, 범용적인 제법에 의해 고형 제제를 제조할 수 있다. 바람직하게는 이하의 제조법에 따라 제조된다.
1) 본 발명에 사용되는 물질을, 첨가제군 A로부터 선택되는 첨가제, 부형제, 붕괴제, 활택제 등의 첨가제와 함께 혼합 후, 캡슐에 충전, 또는 압축 성형함으로써, 본 발명의 고형 제제를 제조한다.
2) 본 발명에 사용되는 물질을, 첨가제군 A로부터 선택되는 첨가제, 부형제, 결합제 등의 첨가제와 함꼐 혼합한 후, 용매(예를 들면 정제수나 에탄올, 또는 그의 혼합액 등)를 첨가 또는 분무하면서 조립(造粒)한다. 얻어지는 조립물에, 적량의 활택제, 필요에 따라 붕괴제 등을 첨가하여 혼합 후, 캡슐에 충전, 또는 압축 성형함으로써, 본 발명의 고형 제제를 제조한다.
3) 본 발명에 사용되는 물질을, 첨가제군 A로부터 선택되는 첨가제, 부형제 등의 첨가제와 함께 혼합한 후, 결합제와 필요에 따라 다른 첨가제를 용매(예를 들면 정제수나 에탄올, 또는 그의 혼합액 등)에 분산 또는 용해해서 얻어지는 액을 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어지는 조립물에, 적량의 활택제, 필요에 따라 붕괴제 등을 첨가하여 혼합 후, 캡슐에 충전, 또는 압축 성형함으로써, 본 발명의 고형 제제를 제조한다.
정제로부터, 추가로 적당한 코팅제를 사용하여, 당의 코팅정 또는 필름 코팅정을 얻는 것도 가능하다.
당의 기제(基劑)로서는, 예를 들면 백당, 에리스리톨 등의 당 또는 당알코올이 사용되고, 추가로, 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 플루란, 카나우바왁스 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 병용해도 된다.
코팅제로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탈크, 카나우바왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자；메타아크릴산 코폴리머 L〔오이드라기트 L(상품명), 에보니크 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 LD〔오이드라기트 L-30D55(상품명), 에보니크 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 S〔오이드라기트 S(상품명), 에보니크 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자；쉘락 등의 천연물 등을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자；아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS〔오이드라기트 RS(상품명), 에보니크 데구사사〕, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸 공중합체 현탁액〔오이드라기트 NE(상품명), 에보니크 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자；초산셀룰로오스 등을 들 수 있다.
상기한 코팅 기제는, 그 2종 이상을 적당한 비율로 혼합해서 사용해도 된다.
코팅제에는, 용출속도 조절을 위한 수용성 물질, 가소제 등을 필요에 따라 첨가해도 된다. 수용성 물질로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자류나 만니톨 등의 당알코올류, 백당이나 무수 말토오스 등의 당류, 자당 지방산 에스테르나 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨 등의 계면활성제류 등으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 가소제로서는 아세틸화모노글리세라이드, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세바스산디부틸, 세바스산디메틸, 중쇄 지방산트리글리세라이드, 구연산아세틸트리에틸, 구연산트리부틸, 구연산아세틸트리부틸, 아디프산디부틸, 올레산, 올레이놀 등으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 정제를 상기 코팅층으로 코팅하는 방법으로서는, 일반적인 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, 팬 코팅법, 유동 코팅법, 전동 코팅법, 유동 전동 코팅법을 들 수 있다. 또한, 이러한 방법에 사용되는 코팅액은, 상기 코팅 기제와, 상기 탈크와, 용매(바람직하게는, 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물)를 혼합함으로써 얻어진다. 그리고, 이러한 코팅액의 고형분 농도로서는, 이러한 코팅액의 전체 질량에 대해 5~15 질량%의 범위인 것이 바람직하다.
이들 방법은, 개시한 본 발명에 사용되는 물질을 포함하는 의약 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 이러한 치료를 필요로 하거나 또는 이러한 질환에 걸리거나 또는 이러한 상태에 있는 환자에게 투여하는 공정을 포함한다.
본 발명에 사용되는 물질은, 우수한 ALK 저해작용을 가져, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하여, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 등), 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수 이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암과 같은 각종 암 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은, 고형암의 침윤·전이의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명에 사용되는 물질은, ALK와 관련된 기타 질환, 예를 들면 우울, 또는 인지기능장애의 예방제 또는 치료제로서도 유효하다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 증식성 질환의 치료제 또는 예방제, 또는, 우울, 또는 인지기능장애로서 사용하는 경우, 그 투여방법은, 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적(intracisternal), 질내적(intravaginal), 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 작게 나누기에 적절한 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여형태는, 피하이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.
바람직하게는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제 등에 의한 경구 투여이다.
상기의 제제는, 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제 또는 우울, 또는 인지기능장애로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제 또는 우울, 또는 인지기능장애로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다. 예를 들면, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물)으로서, 경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이고, 1일 사용량은, 보통 체중의 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 1~800 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이다. 이를 1일 1회 또는 수 회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물에는, 다른 화학요법제, 호르몬요법제, 면역요법제 또는 분자 표적약 등을 배합시켜도 된다.
예를 들면, 상기 「화학요법제」로서는, 예를 들면 알킬화제, 백금 제제, 대사길항제, 토포이소머라아제 저해제, 항암성 항생물질, 식물 유래 항암제 등을 들 수 있다. 「알킬화제」로서는, 예를 들면, 니트로겐머스타드, 염산니트로겐머스타드-N-옥시드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 토실산임프로설판, 부설판, 염산니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 인산에스트라무스틴나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 알트레타민, 암바무스틴, 염산디브로스피디움, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오설판, 트로포스파미드, 지노스타틴스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 등을 들 수 있다. 「백금 제제」로서는, 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 등을 들 수 있다. 「대사길항제」로서는, 예를 들면, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산안시타빈, 5-FU계 약제(예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르 등), 아미노프테린, 류코보린칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트칼슘, 레보폴리네이트칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴 등을 들 수 있다. 토포이소머라아제 I 저해약(예, 이리노테칸, 토포테칸 등), 토포이소머라아제 II 저해약(예를 들면, 소부족산 등), 「항암성 항생물질」로서는, 예를 들면, 안트라사이클린계 항암제(염산독소루비신, 염산다우로루비신, 염산아크라루비신, 염산피라루비신, 염산에피루비신 등), 액티노마이신 D, 액티노마이신 C, 마이토마이신 C, 크로모마이신 A3, 염산블레오마이신, 황산블레오마이신, 황산페플로마이신, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탐, 염산조루비신, 염산미톡산트론, 염산이다루비신 등을 들 수 있다. 「식물 유래 항암제」로서는, 예를 들면, 빈카알칼로이드계 항암제(황산빈블라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신 등), 탁산계 항암제(파클리탁셀, 도세탁셀 등), 에토포시드, 인산에토포시드, 테니포시드, 비노렐빈 등을 들 수 있다.
상기 「호르몬요법제」로서는, 예를 들면, 부신피질 호르몬계 약제(예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등)를 들 수 있고, 그 중에서도 프레드니솔론이 바람직하다.
상기 「면역요법제(BRM)」로서는, 예를 들면, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터루킨, 마크로파지 콜로니 자극인자, 과립구 콜로니 자극인자, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 등을 들 수 있다.
상기 「분자 표적약」은 「세포증식인자 및 그 수용체의 작용을 저해하는 약제」 등을 포함하고, 「세포증식인자」로서는, 세포의 증식을 촉진하는 물질이라면 어떠한 것이어도 되며, 통상, 분자량이 20,000 이하인 펩티드로, 수용체와의 결합에 의해 저농도로 작용이 발휘되는 인자를 들 수 있고, 구체적으로는, (1) EGF(epidermal growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, EGF, 헤레굴린(HER2 리간드) 등〕, (2) 인슐린 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, 인슐린, IGF(insulin-like growth factor)-1, IGF-2 등〕, (3) FGF(fibroblast growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질〔예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF(keratinocyte growth factor), FGF-10 등〕, (4) VEGF(vascular endothelial growth factor), (5) 기타 세포증식인자〔예, CSF(colony stimulating factor), EPO(erythropoietin), IL-2(interleukin-2), NGF(nerve growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), TGFβ(transforming growth factorβ), HGF(hepatocyte growth factor), 등) 등을 들 수 있다.
상기 「세포증식인자의 수용체」로서는, 상기 세포증식인자와 결합능을 갖는 수용체라면 어떠한 것이어도 되고, 구체적으로는, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체(HER2), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, HGF 수용체(c-met), VEGF 수용체, SCF 수용체(c-kit) 등을 들 수 있다. 상기 「세포증식인자의 작용을 저해하는 약제」로서는, 허셉틴(HER2 항체), GLEEVEC(c-kit, abl 저해약), Iressa(EGF 수용체 저해약) 등을 들 수 있다.
또한, 하나의 약제로 복수의 세포증식인자의 작용을 저해하는 약제나, 세포증식인자에 의해 발하여지는 세포내의 정보를 차단하는 약제도 포함된다.
상기 약제 외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 염산프로카르바진, 프로토포르피린·코발트 착염, 수은 헤마토포르피린·나트륨, 분화 유도제(예, 레티노이드, 비타민 D류 등), 혈관 신생 저해약, α-블로커(예, 염산탐술로신 등) 등도 사용할 수 있다.
상기한 것 중에서도, 병용약으로서는, 백금 착체(예, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 등), 탁산계 약제(예, 파클리탁셀, 도세탁셀), 토포이소머라아제 I 저해약(예, 이리노테칸, 토포테칸 등), 비노렐빈, 겜시타빈, 항암성 항생물질(예, 마이토마이신 C), 분자 표적약(예, VEGF 저해제) 등이 바람직하다. 또한, 이들 약제의 병용요법과 병용해서 사용하는 것도 가능하다. 예를 들면, 시스플라틴과 빈블라스틴과 마이토마이신 C, 시스플라틴과 비노렐빈, 시스플라틴과 파클리탁셀, 시스플라틴과 겜시타빈, 카르보플라틴과 파클리탁셀 등의 병용요법에 조합한 병용을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제 및 병용 약제의 투여시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 고형 제제 및 병용 약제를, 이들을 포함하는 단일 제제로 하여 투여 대상에 투여해도 된다. 예를 들면, 3~6개월에 걸쳐, 복수의 약을 조합하여 점적 주사하는 다제 병용요법(multi-drug combination therapy)이나, 약 2년간에 걸쳐 경구제를 복용하는 방법 등이 있다.
또한, 이미 분산되어 있는 암세포를 억제하여, 전이에 따른 재발을 방지하기 위해서나, 수술범위를 작게 할 목적으로, 수술 시행 전에 「화학요법」 등의 술전 보조요법을 행하는 경우도 있다.
더 나아가서는, 수술이나 방사선 등의 국소적 치료만으로는 충분하지 않아, 남아 있는 암세포의 발육을 억제하여, 전이에 따른 재발을 방지하기 위해, 「화학요법」 등의 술후 보조요법이 행해지는 경우도 있다.
더 나아가서는, 병용하는 항암제는, 암세포와 동시에 정상의 세포에도 작용하여, 그것이 부작용으로 되어 나타난다. 대표적인 부작용에는, 소화기 점막의 장애에 의한 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 구내염, 설사 또는 변비, 미각 이상, 골수의 장애에 의한 백혈구·적혈구·혈소판의 감소·탈모, 면역력의 저하 등이 있고, 이들을 억제하기 위한 부작용 경감약을 병용하는 것도 가능하다. 예를 들면, 메스꺼움을 효과적으로 억제하는 제토제(예, 그라니세트론 염산염)나, 골수 장애의 회복 촉진제(예를 들면, 에리스로포이에틴, G-CSF, GM-CSF) 등을 들 수 있다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제와 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면 투여 대상이 인간인 경우, 고형 제제 1 중량부에 대해, 병용 약제를 0.01 내지 100 중량부 사용하면 된다.
실시예
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
NMR 해석 JEOL사 제조 JNM-EX270(270 MHz) 또는 동사 제조 JNM-GSX400(400 MHz), Varian사 제조 400MR(400 MHz)을 사용해서 행하고, NMR 데이터는 ppm(parts per million)(δ)으로 나타내며, 샘플 용매로부터의 듀테륨 록 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다.
질량 스펙트럼 JEOL사 제조 JMS-DX303 또는 동사 제조 JMS-SX/SX102A를 사용하여 얻었다.
고속액체크로마토그래피를 구비한 질량 스펙트럼 데이터(LC-MS) Waters사 제조 996-600E 구배 고속액체크로마토그래피 부착 마이크로매스(micromass사 제조 ZMD) 또는 Waters사 제조 2525 구배 고속액체크로마토그래피 부착 마이크로매스(micromass사 제조 ZQ)를 사용하여 얻었다.
고속액체크로마토그래피의 조건은, 하기 표 중 어느 하나를 사용하였다.
Figure 112013022921082-pct00003
시판의 시약은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 실온이란 20~25℃ 정도의 범위를 말한다. 모든 비수성 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에서 무수 용매 중 실시하였다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
이하에, 본 발명에 사용되는 화학식 I으로 나타내어지는 물질의 제조예를 나타낸다.
(참고예 1)
화합물 J2
6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112013022921082-pct00004
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건(7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 209 g, 1.18 mol), 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(40 g, 0.118 mol) 및 요오드화메틸(162 g, 2.60 mol)을 THF(500 ㎖)에 실온에서 현탁하고, 교반하면서 50% 수산화칼륨 수용액(400g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내온이 급격히 상승하여 환류가 일어나는데 내온 상승이 멈춘 후, 교반을 45분 계속하고, 반응액을 증류수 1 L로 희석하여 CPME　1.5 L로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 세정하고(증류수 1 L×3), 무수 황산나트륨 상 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물(crude product)을 MeOH　1 L 및 증류수 500 ㎖로 재결정하여, 화합물 B1(7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온)을 무색 침상 결정(needle-like crystal)(177 g, 73%)으로서 얻었다.)으로, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 요오도메탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00005
(참고예 2)
화합물 J3-1
9-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00006
화합물 E2-1의 합성과 동일한 조건(6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(7.89 g, 27.85 mmol)과 3-히드라지노-벤조니트릴(4.45 g, 1.2 등량)을 TFA(250 mL)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 TFA를 제거한 후에, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액(500 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 실온에서 교반하여 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축함으로써 화합물 E2-2(9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴)와의 혼합물로서, 화합물 E2-1(9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(황백색 분말, 2.65g)을 얻었다.)으로, 화합물 J2와 3-히드라지노-벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00007
(참고예 3)
화합물 J3-2
9-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00008
화합물 J3-1 합성시의 부생성물로서, 화합물 J3-2를 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00009
(제조예 1)
화합물 J4
9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00010
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J3-1, J3-2(혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00011
(제조예 2)
화합물 J5
9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00012
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00013
(제조예 3)
화합물 J6
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일 에스테르
Figure 112013022921082-pct00014
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00015
(제조예 4)
화합물 J7-4
9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00016
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건(트리플루오로-메탄설폰산　3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일　에스테르(화합물 B1, 30 ㎎, 0.069 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL)에 용해하고, 티오모르폴린　1,1-이산화물(19 ㎎, 2 등량), Pd2dba3(6.3 ㎎, 0.1 등량), BINAP(8.6 ㎎, 0.2 등량), K3PO4(29 ㎎, 2 등량)을 첨가하고, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다.
건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 화합물 B2-10(8-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(백색 분말, 2.1 ㎎, 7%)을 얻었다.)으로, 화합물 J6과 1-이소프로필-피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00017
(참고예 4)
화합물 A2
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112013022921082-pct00018
7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 209 g, 1.18 mol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(40 g, 0.118 mol) 및 요오드화메틸(162 g, 2.60 mol)을 THF(500 ㎖)에 실온에서 현탁하고, 교반하면서 50% 수산화칼륨 수용액(400 g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내온이 급격히 상승하여 환류가 일어나는데 내온 상승이 멈춘 후, 교반을 45분 계속하고, 반응액을 증류수 1 L로 희석하여 CPME 1.5 L로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 세정하고(증류수 1 L×3), 무수 황산나트륨 상 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 MeOH 1 L 및 증류수 500 ㎖로부터 재결정하여, 표제 화합물을 무색 침상 결정(177 g, 73%)으로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00019
(참고예 5)
화합물 A3-1, 화합물 A3-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
1-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112013022921082-pct00020
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 66.2 g, 324 mmol) 및 3-브로모페닐히드라진 염산염(71.0 g, 318 mmol)을 AcOH(350 ㎖)에 용해하고 6시간 환류 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물 A3-1, A3-2의 혼합물로서, 조생성물을 얻었다.
(제조예 5)
화합물 A4
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112013022921082-pct00021
상기에서 얻어진 조생성물(A3-1, A3-2의 혼합물)을 THF(450 ㎖)와 증류수(50 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, DDQ(115 g, 509 mmol)를 한번에 첨가하여, 1시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CPME 3 L로 희석하고, 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액 1 L로 3회, 증류수 1 L로 2회 순차 세정하여, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 500 ㎖까지 농축하고, 석출된 생성물을 여과하여 모은 후, 소량의 CPME로 세정하여, 표제 화합물을 황색 결정(48 g, 40%)으로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00022
(제조예 6)
화합물 A5-2
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00023
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A4, 10.45 g, 28.2 mmol) 및 시안화 제일구리(5.0 g, 50.2 mmol)를 NMP(100 ㎖)에 용해하고 170℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 500 mL 및 증류수 200 mL에 현탁하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하여, 초산에틸(300 mL×2)로 세정하였다. 유기층을 EDTA 2나트륨염 수용액 200 mL로 1회, 포화식염수 200 mL로 2회 순차 세정하고, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 생성물을 소량의 CPME로 현탁 세정하여, 표제 화합물을 무색 결정(6.58 g, 73%)으로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00024
(제조예 7)
화합물 A6
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00025
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A5-2, 6.58 g, 20.8 mmol)을, 피리딘 염산염(25.0 g)에 용해하고, 170℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 400 mL 및 증류수 400 mL로 분배하고, 수층을 초산에틸 400 mL로 추가로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 증류수 100 mL로 2회, 포화식염수 100 mL로 1회 순차 세정하여, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하고 생성물을 소량의 CPME로 현탁 세정하여, 표제 화합물을 무색 결정(5.91 g, 93%)으로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00026
(제조예 8)
화합물 B1
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112013022921082-pct00027
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 550 ㎎, 0.189 mmol)을 피리딘(18 mL)에 용해하고, 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.758 ㎖, 3 등량)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(백색 분말, 641 ㎎, 81%)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00028
(제조예 9)
화합물 B2-22-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013022921082-pct00029
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 7.80 g, 18.0 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(6.11 g, 19.8 mmol, 1.1 등량), Pd(PPh3)2Cl2(630 ㎎, 0.898 mmol, 0.05 등량), 탄산나트륨(5.71 g, 53.9 mmol, 3.0 등량)에 DME(125 ㎖)와 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 초음파를 조사하면서 감압한 후, 질소를 충전하였다. 이 작업을 5회 반복하여 탈기를 행하였다. 질소 분위기하 80℃에서 2시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물(250 ㎖)을 첨가하여 추가로 30분간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모으고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 추가로 CH3CN(50 ㎖)으로 세정하여, 목적물(회색 분말, 7.54 g, 90%)을 조생성물로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00030
(제조예 10)
화합물 B3-13-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013022921082-pct00031
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 B2-22-1, 16.2 g, 34.6 mmol)를 THF(800 ㎖)와 메탄올(230 ㎖)에 용해하고, 10 중량% Pd/C(3.2 g)를 첨가하여 수소 분위기하 19시간 교반하였다. 고체를 셀라이트로 여과하고, THF/메탄올=4/1의 혼합용매 400 ㎖로 용출한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 초산에틸 400 ㎖에 용해시키고, 이것을 1%-N-아세틸시스테인 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 표제 화합물(백색 분말, 14.0 g, 86%)을 조생성물로서 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00032
(제조예 11)
화합물 B3-13-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-피페리딘-4-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00033
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건(4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산　tert-부틸　에스테르(화합물 A7-1, 35 ㎎, 0.072 mmol)에 THF(0.5 mL), TFA(0.5 mL)를 첨가한 후, 실온에서 화합물 A7-1이 소실될 때까지 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사를 음이온 교환 수지 PL Strato SpheresTM　PL-HCO3　MP를 사용해서 탈염하여, 화합물 A8-1(37 ㎎, 76%)을 얻었다.)으로, 화합물 B3-13-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00034
(제조예 12)
화합물 B4-8
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00035
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건(화합물 B2-29：8-포르밀-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(30 ㎎, 0.095 mmol)의 THF(1 ㎖) 용액에, 모르폴린(6 ㎕, 1.5 당량), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(81 ㎎, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 불용물을 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 화합물 B3-32(6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(19 ㎎, 50%)을 얻었다.)으로, 화합물 B3-13-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00036

화합물 B4-8 황산염
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMA 5용량 및 2 규정 황산 1.4용량의 혼합액에 80℃에서 용해하였다. 실온으로 냉각 후 아세톤 15용량을 적하하고 석출된 고체를 여과, 건조하여 6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 황산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00037

B4-8 염산염
B4-8을 디메틸설폭시드 5용량 및 염산 수용액(6규정) 0.41용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 물 3.7용량 및 아세토니트릴 1.3용량의 혼합액을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 석출된 결정을 여과, 건조하여, B4-8 일염산염을 얻었다.
B4-8 메실산염
B4-8을 디메틸설폭시드 4용량 및 메실산 수용액(2규정) 1.2용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 물 0.1용량 및 초산에틸 5용량을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 석출된 결정을 여과, 건조하여, B4-8 모노메실산염을 얻었다.
B4-8L-타르타르산염
B4-8 및 중량비 0.81배량의 L-타르타르산을 테트라히드로푸란 10용량 및 물 2용량에 80℃에서 용해하였다. 용해액에 에탄올 30용량을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 석출된 결정을 여과, 건조하여, B4-8　0.5L-타르타르산염을 얻었다. 얻어진 B4-8　0.5L-타르타르산염을 제트밀로 분쇄하였다.
B4-8 인산염
B4-8을 N,N-디메틸아세트아미드 14용량 및 인산 수용액(2규정) 5.9용량에 가열환류로 용해하였다. 용해액에 에탄올 43용량을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 석출된 결정을 여과, 건조하여, B4-8 일인산염을 얻었다. 얻어진 B4-8 일인산염을 제트밀로 분쇄하였다.
(제조예 13)
화합물 F5-22
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00038
화합물 E4-2-1(9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 50 ㎎, 0.13 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(1.64 ㎎, 0.05 당량), XPhos(9.05 ㎎, 0.15 당량), 탄산세슘(185 ㎎, 4.5 당량), 3-메틸-1-부틴-1-올(18.6 ㎕, 1.5 당량)을 아세토니트릴에 용해하고, 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 HPLC로 정제하여, 화합물 E4-2-1(9-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(갈색 고체, 21.3 ㎎, 42%)을 얻었다.)의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00039
(제조예 14)
화합물 F5-25
9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00040
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 에티닐시클로프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00041
(참고예 6)
화합물 E1
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112013022921082-pct00042
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 2.0 g, 9.791 mmol)을 CH3CN(40 mL)에 용해하고, NBS(1.92 g, 1.1 등량)를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 물(40 mL)에 붓고, 석출된 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(백색 분말, 2.55 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00043
(참고예 7)
화합물 E2-1
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00044
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 E1, 7.89 g, 27.85 mmol)과 3-히드라지노-벤조니트릴(4.45 g, 1.2 등량)을 TFA(250 mL)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 TFA를 제거한 후에, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액(500 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 실온에서 교반하여 석출된 고체를 여과 분별하였다(화합물 E2-2). 여액을 감압 농축함으로써 E2-2와의 혼합물로서, 표제 화합물(황백색 분말, 2.65 g)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00045
(제조예 15)
화합물 E3-1-1
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00046
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00047
(제조예 16)
화합물 E3-2
9-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00048
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 1.0 g, 2.53 mmol)을 NMP(10 mL)에 용해하고, NaOMe(683 ㎎, 5 등량), 1-도데칸티올(3.0 mL, 5 등량)을 첨가하여, 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0.5 N 염산 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 MeOH를 첨가하고, 녹고 남은 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(황색 분말, 1.88 g, 65%)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00049
(제조예 17)
화합물 F2
트리플루오로-메탄설폰산 9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112013022921082-pct00050
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00051
(제조예 18)
화합물 F3-9
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00052
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건(트리플루오로-메탄설폰산　3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일　에스테르(화합물 B1, 40 ㎎, 0.0921 mmol)을 NMP(1 ㎖)에 용해하고, 1-이소프로필피페라진(236 ㎎, 20 등량)을 첨가하였다. 이것을 120℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 HPLC로 정제하여, 화합물 B2-1(8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(백색 분말, 12.8 ㎎, 34%)을 얻었다.)으로, 화합물 F2와 피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00053

(제조예 19)
화합물 F4-3
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00054
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 1-옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00055

화합물 F4-3의 염산염
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00056
(제조예 20)
화합물 F4-9
9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00057
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 (1-에톡시-시클로프로폭시)-트리메틸-실란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00058
(참고예 8)
화합물 I1-1
6-클로로-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112013022921082-pct00059
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 3.37 g, 16.5 mmol)을 CH3CN(82 mL)에 용해하고, NCS(2.42 g, 1.1 등량)를 첨가하여, 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압 농축함으로써 목적물(황색 유상물질, 4.45 g)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00060
(참고예 9)
화합물 I1-2
9-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00061
6-클로로-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 I1-1, 4.45 g, 16.5 mmol)과 3-히드라지노벤조니트릴(2.63 g, 1.2 등량)을 TFA(91 mL)에 용해하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 TFA를 제거한 후에, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 실온에서 교반하여 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축함으로써 I1-3과의 혼합물로서, 목적물(적색 분말, 6.46 g)을 얻었다.
(제조예 21)
화합물 I3
9-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00062
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I1-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00063
(제조예 22)
화합물 I4
9-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00064
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건(9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 1.0 g, 2.53 mmol)을 NMP(10 mL)에 용해하고, NaOMe(683 ㎎, 5 등량), 1-도데칸티올(3.0 mL, 5 등량)을 첨가하고, 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0.5 N 염산 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 MeOH를 첨가하고, 녹고 남은 고체를 여과하여 모음으로써 화합물 E3-2(9-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(황색 분말, 1.88 g, 65%)을 얻었다.)으로, 화합물 I3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00065
(제조예 23)
화합물 I5
트리플루오로-메탄설폰산 9-클로로-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112013022921082-pct00066
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00067

(제조예 24)
화합물 I6-4
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00068
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00069
(제조예 25)
화합물 F5-44
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00070
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-10으로부터 프로핀 가스 분위기하에서, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00071
[실시예 282]
(제조예 26)
화합물 F3-11
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00072
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 4-피페리딘-4-일모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00073

(제조예 27)
화합물 F5-51
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00074
화합물 F5-47의 합성법과 동일한 조건(질소 분위기하, 9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 F4-10, 50 ㎎, 0.099 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에, 트리메틸보록신(12 ㎎, 0.1 당량), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(39 ㎎, 0.2 당량), 탄산칼륨(41 ㎎, 3.0 당량)을 첨가하고, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액에 증류수를 붓고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/메탄올)로 정제하여, 화합물 F5-47(8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6,9-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(25 ㎎, 58%)을 얻었다.)으로, 화합물 F3-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00075

화합물 F5-51의 메탄설폰산염
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 2 N 메탄설폰산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 에탄올로부터 결정화하여 6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 메탄설폰산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00076

F5-51 염산염
F5-51을 디메틸설폭시드 5용량 및 염산(6규정) 0.37용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 에탄올 5용량 첨가하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, F5-51 염산염을 얻었다.
(제조예 28)
화합물 F6-4
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00077
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-16으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00078

화합물 F6-4의 염산염
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00079

F6-4 메실산염
F6-4를 디메틸설폭시드 5용량 및 메실산 수용액(2규정) 1.2용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 물 3.8용량 및 에탄올 1.3용량의 혼합액을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, F6-4 메실산염을 얻었다.
(제조예 29)
화합물 F5-49
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00080
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00081
(제조예 30)
화합물 F6-20
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00082
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-49로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00083

화합물 F6-20의 염산염
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 메틸에틸케톤 10용량, 물 4용량 및 초산 3용량의 혼합액에 60℃에서 용해하였다. 용해액에 염산(2 규정) 1용량을 적하하였다. 60℃에서 30분 교반 후, 에탄올 25용량을 적하하고 석출된 고체를 여과, 건조하여 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염을 얻었다. 얻어진 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염을 제트밀로 분쇄하였다.
Figure 112013022921082-pct00084

F6-20 메실산염
F6-20을 디메틸아세트아미드 33용량에 90℃에서 용해하였다. 용해액에 메실산 수용액(2규정) 1.2용량, 초산에틸 168용량을 첨가하고, 4시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, F6-20 모노메실산염을 얻었다. 얻어진 F6-20 모노메실산염을 제트밀로 분쇄하였다.
(제조예 31)
화합물 F5-16
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00085
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00086
(제조예 32)
화합물 F6-17
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00087
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-43으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00088

화합물 F6-17의 메탄설폰산염
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMF 6용량에 실온에서 용해하고 메탄설폰산 수용액(2M) 1.05 등량을 적하하였다. 이 용액을 아세토니트릴 60용량 중에 적하하고 석출된 고체를, 여과, 건조하여 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 모노메탄설폰산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00089

F6-17 염산염
F6-17을 디메틸설폭시드 5용량 및 염산(6규정) 0.39용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 물 4.0용량 및 에탄올 1.3용량의 혼합액을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, F6-17 염산염을 얻었다.
F6-17 말레산염
F6-17에 중량비 0.38배량의 말레산을 첨가한 혼합물을 디메틸아세트아미드 10용량에 80℃에서 용해하였다. 용해액을 실온까지 냉각하고 아세톤 5.8용량 및 물 5.8용량의 혼합액을 적하하여, 실온에서 교반하였다. 추가로 물을 3.5용량 적하하고, 석출된 결정을 여과, 건조하여, F6-17 말레산염을 얻었다.
F6-17 L-타르타르산염
F6-17에 중량비 0.51배량의 L-타르타르산을 첨가한 혼합물을 디메틸아세트아미드 6용량에 80℃에서 용해하였다. 용해액을 실온까지 냉각하고 아세토니트릴 37용량을 적하하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 석출된 결정을 여과, 건조하여, F6-17 타르타르산염을 얻었다. 얻어진 F6-17 타르타르산염을 제트밀로 분쇄하였다.
F6-17 구연산염
F6-17에 중량비 0.50배량의 구연산을 첨가한 혼합물을 디메틸아세트아미드 6용량에 80℃에서 용해하였다. 용해액을 실온까지 냉각하고 아세토니트릴 12용량을 적하하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 F6-17 구연산염을 얻었다. 얻어진 F6-17 구연산염을 제트밀로 분쇄하였다.
F6-17 말산염
F6-17에 중량비 0.46배량의 L-말산을 첨가한 혼합물을 디메틸아세트아미드 8용량에 80℃에서 용해하였다. 용해액을 실온까지 냉각하고 아세토니트릴 62용량을 적하하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 F6-17 말산염을 얻었다.
(제조예 33)
화합물 F3-2
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00090
화합물 B2-1과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00091

(제조예 34)
화합물 F5-4
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00092
화합물 E4-2-1, E4-2-2(9-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E4-2-1, 21.3 ㎎, 0.05 mmol), 수소화나트륨(3.2 ㎎, 1.5 당량)을 THF에 용해하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 HPLC로 정제하여, 화합물 E4-2-2(9-에티닐-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(갈색 고체, 9.6 ㎎, 31%)을 얻었다.)의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00093
(제조예 35)
화합물 B2-4
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00094
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00095
(제조예 36)
화합물 F5-43
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00096
질소 분위기하, 9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 F4-10, 200 ㎎, 0.397 mmol)의 MeCN(8 ㎖) 현탁액에, 에티닐트리이소프로필실란(268 ㎎, 3.0 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(39 ㎎, 0.2 당량), Pd(CH3CN)2Cl2(11 ㎎, 0.1 당량), 탄산세슘(518 ㎎, 4.0 당량)을 첨가하고, 가열 환류 조건하에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 증류수를 붓고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/메탄올)로 정제하여, 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(179 ㎎, 74%)을 얻었다.
얻어진 화합물(179 ㎎, 0.295 mmol)의 THF(6 ㎖)용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 MTHF용액(710 ㎕)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 초산에틸을 붓고, 증류수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올과 증류수의 혼합용매로 세정하여, 표제 화합물(67 ㎎, 92%)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00097
(제조예 37)
화합물 F6-18
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00098
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-44로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00099
(제조예 38)
화합물 B4-7
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00100
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00101
(제조예 39)
화합물 B2-1
8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00102
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 40 ㎎, 0.0921 mmol)를 NMP(1 ㎖)에 용해하고, 1-이소프로필피페라진(236 ㎎, 20 등량)을 첨가하였다. 이것을 120℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 HPLC로 정제하여, 목적물(백색 분말, 12.8 ㎎, 34%)을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00103
(제조예 40)
화합물 F3-10
4-(9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013022921082-pct00104
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00105
(제조예 41)
화합물 F5-15-1
4-(3-시아노-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013022921082-pct00106
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건(9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 300 ㎎, 0.759 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산　tert-부틸에스테르(282 ㎎, 0.911 mmol, 1.2 등량), Pd(PPh3)2Cl2(26.6 ㎎, 0.0379 mmol, 0.05 등량), 탄산나트륨(241 ㎎, 2.28 mmol, 3.0 등량)에 DME(5 ㎖)와 물(1 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 초음파를 조사하면서 감압한 후, 질소를 충전하였다. 이 작업을 5회 반복해서 탈기를 행하였다. 질소 분위기하 80℃에서 80분 교반하였다. Pd(PPh3)2Cl2(26.6 ㎎, 0.0379 mmol, 0.05 등량)를 첨가하고, 80℃에서 추가로 20분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 화합물 E4-7-1(4-(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산　tert-부틸　에스테르)(회색 분말)을 조생성물로서 얻었다.)으로, 화합물 F3-10과 시클로프로필트리플루오로 붕산칼륨으로부터, 표제의 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00107
(제조예 42)
화합물 F5-15-2
9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00108
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-15-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00109

(제조예 43)
화합물 F5-46
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00110
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-15-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00111

화합물 F5-46의 염산염
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00112

F5-46 메실산염
F5-46을 디메틸설폭시드 5용량 및 메실산 수용액(2규정) 1.1용량에 용해하고, 용해액을 동결 건조하였다. 동결 건조물에 벤질알코올 5용량 첨가하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, F5-46 모노메실산염을 얻었다.
(제조예 44)
화합물 A7-24
8-(2-브로모-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00113
화합물 A7-1과 동일한 조건(8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 30 ㎎, 0.099 mmol)을 THF(1 mL)에 용해하고, 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산　tert-부틸에스테르(40 ㎎, 2 당량), 트리페닐포스핀(52 ㎎, 2 당량), 디이소프로필아조디카르복실레이트(43 μL, 2 당량)를 순서대로 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 화합물 A7-1(4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산　tert-부틸에스테르)(37 ㎎, 76%)을 얻었다.)으로, 화합물 A6과 2-브로모에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00114

(제조예 45)
화합물 A8-10
8-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00115
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법(8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 25 ㎎, 0.083 mmol)을 N,N-디메틸아세타미드(1 mL)에 용해하고, 2-클로로에틸디에틸아민(16 ㎎, 1.1 당량), 탄산세슘(54 ㎎, 2 당량)을 순서대로 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 화합물 A7-17(8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴)(11 ㎎, 32%)을 얻었다.)으로, 화합물 A7-24와 tert-부틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00116
(제조예 46)
화합물 F3-3
9-브로모-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00117
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 1-메탄설포닐피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00118

(제조예 47)
화합물 F5-1
9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00119
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00120
(제조예 48)
화합물 F4-10
9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00121
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00122
(제조예 49)
화합물 F6-8
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00123
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-22로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00124
(제조예 50)
화합물 F3-4
9-브로모-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00125
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00126

(제조예 51)
화합물 F5-5
9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112013022921082-pct00127
화합물 E4-2-1, E4-2-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112013022921082-pct00128
실시예 1~269：울트라마이크로 스케일 용출시험
(원료)
화합물 F6-20(프리체)의 원약은 제조예 30에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 사용하였다. 제제 첨가제는 표 2에 나타낸 것을 사용하였다.
(조성물의 조제)
실시예 1~269는, 화합물 F6-20을 0.5 ㎎/mL의 농도로 DMSO에 용해시킨 것에, 화합물 F6-20과 동 몰 등량의 염산을 첨가하고, 각 용해 보조제를 표 2에 나타낸 용매에 용해 또는 분산시킨 것을, 화합물 F6-20과 중량비 100%가 되도록 첨가하여, 그것을 동결 건조함으로써 화합물 F6-20과 각종 용해 보조제의 혼합물을 얻었다.
Figure 112013022921082-pct00129
Figure 112013022921082-pct00130
Figure 112013022921082-pct00131
Figure 112013022921082-pct00132
Figure 112013022921082-pct00133
Figure 112013022921082-pct00134
(비교예 1)
비교예 1은 화합물 F6-20을 0.5 ㎎/mL의 농도로 DMSO에 용해시킨 것에, 화합물 F6-20과 동 몰 등량의 염산을 첨가한 것을 동결 건조함으로써 얻었다.
(시험예 1)
번호 1~269 및 비교예 1에 인간 소장 모의액인 FaSSIF(Fasted state simulated intestinal fluid) (E. Galia등 Pharm. Res. 15:698Y705 (1998).)를 첨가하고, 교반기(Bio Shaker, TAITEC사)를 사용하여 200 rpm의 교반속도로 10분 및 240분간 교반한 후의 농도를 고속액체크로마토그래피(UFLC, 시마즈 세이사쿠쇼)로 측정하였다.
그 결과, 표 3에 나타내는 바와 같이, 구연산(실시예 6), 히드록시프로필셀룰로오스(실시예 16), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(실시예 17), 푸마르산스테아릴나트륨(실시예 18), 메타크릴산 코폴리머 LD(실시예 22), 메틸셀룰로오스(실시예 23), 라우릴황산나트륨(실시예 24), 스테아르산 폴리옥실40(실시예 38), 정제 쉘락(실시예 39), 데히드로초산나트륨(실시예 44), 푸마르산(실시예 46), DL-말산(실시예 57), L-아스코르브산스테아르산에스테르(실시예 58), L-아스파라긴산(실시예 59), 아디프산(실시예 66), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(실시예 67), 알긴산프로필렌글리콜에스테르(실시예 73), 카제인(실시예 81), 카제인나트륨(실시예 82), 카르복시비닐 폴리머(실시예 85), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(실시예 86), 한천 분말(실시예 88), 구아검(실시예 90), 숙신산(실시예 106), 코폴리비돈(실시예 107), 초산프탈산셀룰로오스(실시예 112), 타르타르산(실시예 113), 디옥틸소듐설포숙시네이트(실시예 117), 제인(실시예 128), 탈지분유(실시예 136), 트리올레산 소르비탄(실시예 147), 락트산(실시예 148), 락트산알루미늄(실시예 149), 팔미트산아스코르브산(실시예 152), 히드록시에틸메틸셀룰로오스(실시예 154), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(실시예 156), 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜(실시예 176), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60(실시예 182), 폴리옥실35 피마자유(실시예 185), 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)(실시예 186), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(실시예 190), 폴리비닐알코올(실시예 191), 말레산(실시예 200), 메타크릴산 코폴리머 S(실시예 206), 라우로마크로골(실시예 216), 황산(실시예 219), 황산알루미늄(실시예 220), 인산(실시예 223), 인산이수소칼슘(실시예 230), 도데실벤젠설폰산나트륨(실시예 240), 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물(실시예 241), 라우로일사르코신나트륨(실시예 245), 아세틸트립토판(실시예 253), 메틸황산나트륨(실시예 260), 에틸황산나트륨(실시예 261), 부틸황산나트륨(실시예 262), 옥틸황산나트륨(실시예 263), 데실황산나트륨(실시예 264), 테트라데실황산나트륨(실시예 265), 헥사데실황산나트륨(실시예 266), 옥타데실황산나트륨(실시예 267)에서 화합물 F6-20의 용해도가 유의하게 상승하는 것이 명확해졌다.
그 중에서도 그 효과는, 구연산(실시예 6), 히드록시프로필셀룰로오스(실시예 16), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(실시예 17), 메타크릴산 코폴리머 LD(실시예 22), 메틸셀룰로오스(실시예 23), 라우릴황산나트륨(실시예 24), 정제 쉘락(실시예 39), 데히드로초산나트륨(실시예 44), 푸마르산(실시예 46), DL-말산(실시예 57), L-아스코르브산스테아르산에스테르(실시예 58), L-아스파라긴산(실시예 59), 아디프산(실시예 66), 알긴산프로필렌글리콜에스테르(실시예 73), 카제인(실시예 81), 카제인나트륨(실시예 82), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(실시예 86), 숙신산(실시예 106), 코폴리비돈(실시예 107), 디옥틸소듐설포숙시네이트(실시예 117), 락트산(실시예 148), 락트산알루미늄(실시예 149), 팔미트산아스코르브산(실시예 152), 히드록시에틸메틸셀룰로오스(실시예 154), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(실시예 156), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60(실시예 182), 폴리옥실35 피마자유(실시예 185), 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)(실시예 186), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(실시예 190), 폴리비닐알코올(실시예 191), 메타크릴산 코폴리머 S(실시예 206), 라우로마크로골(실시예 216), 황산(실시예 219), 황산알루미늄(실시예 220), 도데실벤젠설폰산나트륨(실시예 240), 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물(실시예 241), 아세틸트립토판(실시예 253), 데실황산나트륨(실시예 264), 테트라데실황산나트륨(실시예 265), 옥타데실황산나트륨(실시예 267)에서 현저하였다.
그 중에서도 그 효과는, 구연산(실시예 6), 히드록시프로필셀룰로오스(실시예 16), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(실시예 17), 메타크릴산 코폴리머 LD(실시예 22), 메틸셀룰로오스(실시예 23), 라우릴황산나트륨(실시예 24), 정제 쉘락(실시예 39), 데히드로초산나트륨(실시예 44), 푸마르산(실시예 46), DL-말산(실시예 57), L-아스파라긴산(실시예 59), 아디프산(실시예 66), 알긴산프로필렌글리콜에스테르(실시예 73), 카제인나트륨(실시예 82), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(실시예 86), 숙신산(실시예 106), 코폴리비돈(실시예 107), 디옥틸소듐설포숙시네이트(실시예 117), 락트산(실시예 148), 락트산알루미늄(실시예 149), 히드록시에틸메틸셀룰로오스(실시예 154), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(실시예 156), 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)(실시예 186), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(실시예 190), 메타크릴산 코폴리머 S(실시예 206), 황산(실시예 219), 황산알루미늄(실시예 220), 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물(실시예 241), 데실황산나트륨(실시예 264)에서 특히 현저하였다.
Figure 112013022921082-pct00135
Figure 112013022921082-pct00136
Figure 112013022921082-pct00137
Figure 112013022921082-pct00138
Figure 112013022921082-pct00139
Figure 112013022921082-pct00140
(실시예 270~281)
(원료)
화합물 F6-20 염산염 결정은, 통상의 방법(예를 들면 제조예 30에 나타내는 방법)에 따라 취득하였다.
실시예 270~281은, 화합물 F6-20의 염산염 결정을 사용하고, 표 4~8에 나타내는 처방으로 마노 유발을 사용하여 건식제법으로 조제하였다. 라우릴황산나트륨은 100 메시 패스품을 사용하였다. 비교예 2는 화합물 F6-20의 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다.
시험예 2(스몰 스케일 용출시험)(R. Takano등, Pharm. Res. 23:1144-1156 (2006).) 스몰 스케일 용출시험은, 스몰 스케일 용출시험기(Vankel Technologies, Inc.)를 사용하고, 37℃, 패들 회전수 50 rpm의 조건으로 FaSSIF 중에서의 용해성을 평가하였다. 각 시험 샘플에 대해서, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120, 240분 경과 후의 시험액 중의 화합물 F6-20의 농도를 고속액체크로마토그래피로 측정하였다.
(실시예 270~272)
표 4에 나타내는 실시예 270~272 및 상기 비교예 2를 사용하여 화합물 F6-20 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 첨가량의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 1에 나타내는 바와 같이, 화합물 F6-20의 용해성은 라우릴황산나트륨의 첨가량에 의존하여 개선되는 것이 명확해졌다.
Figure 112013022921082-pct00141
(실시예 273~275)
표 5에 나타내는 실시예 273~275 및 상기 비교예 2를 사용하여 화합물 F6-20 염산염 결정의 용해성에 미치는 각종 셀룰로오스계 고분자의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 2에 나타내는 바와 같이, 셀룰로오스계 고분자 중에서도, 약간이기는 하지만 HPC에 있어서 화합물 F6-20의 용해성 개선효과가 가장 우수한 것이 나타내어졌다.
Figure 112013022921082-pct00142
(실시예 276~278)
표 6에 나타내는 실시예 276~278 및 상기 비교예 2를 사용하여 화합물 F6-20 염산염 결정의 용해성에 미치는 HPC의 첨가량의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 3에 나타내는 바와 같이, 실시예 276~278에 있어서 비교예 2보다도 높은 용해성을 나타내는 것이 명확해졌다. 이 사실로부터, 적어도 HPC를 화합물 F6-20에 대해 25~100 중량%의 범위에서 첨가함으로써 용해성 개선효과가 있는 것이 나타내어졌다.
Figure 112013022921082-pct00143
(실시예 279)
표 7에 나타내는 실시예 279를 사용하여 SLS 및 HPC를 배합했을 때의 화합물 F6-20 염산염 결정의 용해성에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 4에 나타내는 바와 같이 HPC만을 배합한 실시예 276보다도 높은 용해도를 나타내고, 또한 SLS만을 배합한 실시예 270보다도 높은 용해도를 유지하는 것이 명확해졌다.
Figure 112013022921082-pct00144
(실시예 280~281)
표 8에 나타내는 실시예 280~281 및 상기 비교예 2를 사용하여 제법의 차이가 화합물 F6-20 염산염 결정의 용출성에 미치는 영향에 대해서 검토하였다. 건식법의 경우는 마노 유발로 각 처방 성분을 혼합하였다. 습식 조립물은, 스테아르산마그네슘 이외의 용해 보조제 및 화합물 F6-20을 유발로 혼합하고, 물을 적하 후, 직경 850 ㎛의 메시를 사용하여 습성 분말을 압출하여 조립하고, 60℃에서 3hr 건조 후, 재차 850 ㎛의 메시로 정립(整粒)함으로써 얻었다. 그 결과, 도 5에 나타내는 바와 같이, 화합물 F6-20 염산염 결정의 용출성에 제법 간에서의 커다란 차이는 없는 것이 명확해졌다. 이 사실로부터 SLS 및 고분자에 의한 용해성 개선효과는 제법에는 의존하지 않는 것이 나타내어졌다.
Figure 112013022921082-pct00145
(실시예 282~284)
실시예 282~284 및 비교예 3은, 화합물 F6-20 메실산염 결정을 사용하고, 표 9에 나타내는 처방으로 마노 유발을 사용하여 건식제법으로 조제하였다. 비교예 3은 화합물 F6-20의 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다.
화합물 F6-20 메실산염의 용해성에 미치는 SLS의 첨가량의 영향에 대해서 검토한 결과, 도 6에 나타내는 바와 같이, 화합물 F6-20 메실산염의 용해성은 라우릴황산나트륨의 첨가량에 의존하여 개선되는 것이 명확해졌다.
Figure 112013022921082-pct00146
(실시예 285)
표 10에 나타내는 실시예 285 및 상기 비교예 3을 사용하여 SLS 및 HPC를 배합했을 때의 화합물 F6-20 메실산염 결정의 용해성에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 7에 나타내는 바와 같이 SLS 및 HPC를 배합함으로써 높은 용해도를 나타내는 것이 명확해졌다.
Figure 112013022921082-pct00147
(실시예 286~298)
비교예 4 및 실시예 286~298은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 B4-8(제조예 12)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00148
(실시예 299~311)
비교예 5 및 실시예 299~311은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F4-3(제조예 19)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 12에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00149
(실시예 312~324)
비교예 6 및 실시예 312~324는, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F4-9(제조예 20)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 13에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00150
(실시예 325~337)
비교예 7 및 실시예 325~337은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F6-4(제조예 28)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 14에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00151
(실시예 338~350)
비교예 8 및 실시예 338~350은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F5-43(제조예 36)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 15에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00152
(실시예 351~363)
비교예 9 및 실시예 351~363은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F6-17(제조예 32)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 16에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00153
(실시예 364~376)
비교예 10 및 실시예 364~376은, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F5-46(제조예 43)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 17에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00154
(실시예 377~389)
비교예 11 및 실시예 377~389는, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F6-18(제조예 37)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 18에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00155
(실시예 390~402)
비교예 12 및 실시예 390~402는, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 F5-51(제조예 27)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 19에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00156
(실시예 403~415)
비교예 13 및 실시예 403~415는, 실시예 1~269와 동일한 방법으로 화합물 I6-4(제조예 24)의 용해성에 미치는 각종 용해 보조제의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 20에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00157
(실시예 416~418)
표 21에 나타내는 실시예 416~418을 사용하여, 화합물 B4-8 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 14는 화합물 B4-8 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 8에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00158
(실시예 419~421)
표 22에 나타내는 실시예 419~421을 사용하여, 화합물 B4-8 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 15는 화합물 B4-8 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 9에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00159
(실시예 422~424)
표 23에 나타내는 실시예 422~424를 사용하여, 화합물 B4-8 황산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 16은 화합물 B4-8 황산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 10에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00160
(실시예 425~427)
표 24에 나타내는 실시예 425~427을 사용하여, 화합물 B4-8L-타르타르산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 17은 화합물 B4-8L-타르타르산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 11에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00161
(실시예 428~429)
표 25에 나타내는 실시예 428~429를 사용하여, 화합물 B4-8L 인산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 HPC의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 18은 화합물 B4-8 인산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 12에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00162
(실시예 430)
표 26에 나타내는 실시예 430을 사용하여, 화합물 F6-4 염산염 결정의 용해성에 미치는 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 19는 화합물 F6-4 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 13에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00163
(실시예 431)
표 27에 나타내는 실시예 431을 사용하여, 화합물 F6-4 메실산염 결정의 용해성에 미치는 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 20은 화합물 F6-4 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 14에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00164
(실시예 432)
표 28에 나타내는 실시예 432를 사용하여, 화합물 F6-17 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 21은 화합물 F6-17 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 15에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00165
(실시예 433~435)
표 29에 나타내는 실시예 433~435를 사용하여, 화합물 F6-17 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 22는 화합물 F6-17 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 16에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00166
(실시예 436~437)
표 30에 나타내는 실시예 436~437 및 상기 비교예 22를 사용하여, 화합물 F6-17 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용하여 검토하였다. 결과를 도 17에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00167
(실시예 438)
표 31에 나타내는 실시예 438을 사용하여, 화합물 F6-17 말레산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 23은 화합물 F6-17 말레산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 18에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00168
(실시예 439~440)
표 32에 나타내는 실시예 439~440을 사용하여, 화합물 F6-17L-타르타르산염 결정의 용해성에 미치는 SLS 및 폴리비닐피롤리돈의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 24는 화합물 F6-17L-타르타르산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 19에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00169
(실시예 441~443)
표 33에 나타내는 실시예 441~443을 사용하여, 화합물 F6-17 구연산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 25는 화합물 F6-17 구연산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 20에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00170
(실시예 444~446)
표 34에 나타내는 실시예 444~446을 사용하여, 화합물 F6-17 말산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 26은 화합물 F6-17 말산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 21에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00171
(실시예 447)
표 35에 나타내는 실시예 447을 사용하여, 화합물 F5-46 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 27은 화합물 F5-46 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 22에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00172
(실시예 448)
표 36에 나타내는 실시예 448을 사용하여, 화합물 F5-46 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 28은 화합물 F5-46 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 23에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00173
(실시예 449)
표 37에 나타내는 실시예 449를 사용하여, 화합물 F5-51 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 29는 화합물 F5-51 염산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 24에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00174
(실시예 450)
표 38에 나타내는 실시예 450을 사용하여, 화합물 F5-51 메실산염 결정의 용해성에 미치는 SLS의 영향에 대해서 스몰 스케일 용출시험을 사용해서 검토하였다. 비교예 30은 화합물 F5-51 메실산염 결정과 젖당을 중량비 1：9로 혼합함으로써 조제하였다. 결과를 도 25에 나타낸다.
Figure 112013022921082-pct00175
(제제의 제조예)
표 39~41에 기재된 각 성분(활택제를 제외한다)을 고속 교반 혼합 조립기에 첨가하고, 예비 혼합한다. 이 혼합품에 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여, 건조 분말을 얻는다. 건조 분말을 정립기로 정립하여, 얻어진 정립 분말과 활택제를 V형 혼합기로 혼합하여, 배합 분말을 얻는다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여, 1캡슐당 활성성분 20 ㎎을 함유하는 캡슐제를 제조한다.
Figure 112013022921082-pct00176
Figure 112013022921082-pct00177
Figure 112013022921082-pct00178
(실시예 451~453)
실시예 451~453은, 화합물 F6-20의 염산염 결정을 사용하고, 표 42에 나타내는 처방으로 마노 유발을 사용하여 건식제법으로 조제하였다. 비교예 31은 화합물 F6-20의 염산염 결정과 젖당을 혼합함으로써 조제하였다.
화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 영향에 대해서 검토한 결과, 도 26에 나타내는 바와 같이, 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성은 SLS, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 첨가에 의해 개선되는 것이 명확해졌다. 또한, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 첨가에 의해, F6-20의 염산염 결정 초기의 용해성이 개선되는 것이 명확해졌다.
또한, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)은 Sigma사의 제품번호 243051의 것을 사용하였다.
Figure 112013022921082-pct00179
(실시예 454~457)
표 43에 나타내는 실시예 454~457을 사용하여, 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS와 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜의 조합의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 27에 나타내는 바와 같이, SLS에 의한 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성 개선효과는, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜을 적어도 제제 중에 1% 배합함으로써, 초기 단계에 있어서 더욱 향상되는 것이 명확해졌다.
Figure 112013022921082-pct00180
(실시예 458~460)
표 44에 나타내는 실시예 458~460을 사용하여, 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS와 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 조합의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 28에 나타내는 바와 같이, SLS에 의한 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성 개선효과는, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 배합량에 의존하여, 더욱 향상되는 것이 명확해졌다.
또한, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)은 Sigma사의 제품번호 243051의 것을 사용하였다.
Figure 112013022921082-pct00181
(실시예 461~465)
표 45에 나타내는 실시예 461~465를 사용하여, 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성에 미치는 SLS, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 조합의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 29에 나타내는 바와 같이, SLS, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)의 조합에 의해 화합물 F6-20의 염산염 결정의 용해성이 개선되는 것이 명확해졌다.
또한, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)은 Sigma사의 제품번호 243051의 것을 사용하였다.
Figure 112013022921082-pct00182
(실시예 466~467)
표 46에 나타내는 실시예 466~467을 사용하여, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)을 포함하는 화합물 F6-20의 염산염 결정 제제의 용해성에 미치는 SLS 양의 영향에 대해서 검토하였다. 그 결과, 도 30에 나타내는 바와 같이, SLS를 절반량으로 줄이더라도 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)을 포함하는 화합물 F6-20의 염산염 결정 제제의 용해성은 변화되지 않는 것이 명확해졌다.
또한, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨)은 Sigma사의 제품번호 243051의 것을 사용하였다.
Figure 112013022921082-pct00183

Claims (12)

  1. 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 또는 그의 염인 물질, 약학적으로 허용되는 담체, 및 용해 보조제를 함유해서 이루어지는 조성물로서 용해 보조제가 하기의 군으로부터 선택되는 조성물.
    군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 폴리옥실40, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레산 소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 라우로마크로골, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨 및 옥타데실황산나트륨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용해 보조제가 하기 군으로부터 선택되는 조성물.
    군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 폴리옥실35 피마자유, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 S, 라우로마크로골, 황산, 황산알루미늄, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 아세틸트립토판, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 용해 보조제가 하기 군으로부터 선택되는 조성물.
    군：구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 쉘락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리스티렌설폰산나트륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 데실황산나트륨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천 분말, 구아검, 제인, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 초산비닐 수지, 폴리스티렌설폰산나트륨, 카제인, 카제인나트륨, 코폴리비돈, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 정제 쉘락, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 고분자를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물질의 25℃에서 물에 대한 용해도가 100 ㎍/mL 미만인 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 물질의 25℃에서 물에 대한 용해도가 100 ㎍/mL 미만인 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 함유해서 이루어지는 경구 투여 제제.
  8. 제4항에 기재된 조성물을 함유해서 이루어지는 경구 투여 제제.
  9. 제5항에 기재된 조성물을 함유해서 이루어지는 경구 투여 제제.
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