KR101327083B1 - Method for preparing water non-soluble gels and water non-soluble gels prepared by same method - Google Patents
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Abstract
본 발명은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조한 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 개시한다. 상기 방법을 통해 우수한 품질의 수불용성 겔 조성물을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 개시한다.The present invention comprises the steps of preparing a composition by adding water, a dispersion aid, a water-soluble polymer, a pH adjusting agent and a crosslinking agent; And it discloses a method of producing a water-insoluble gel composition comprising the step of removing the dispersion aid from the composition prepared in the step. Through this method it is possible to efficiently prepare a good quality water insoluble gel composition. The present invention also discloses a water insoluble gel composition prepared by the above method of producing a water insoluble gel composition.
Description
본 발명은 수불용성 겔 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a water insoluble gel composition and a method for producing the same.
천연 고분자, 반합성 고분자, 합성 고분자로 분류되어지는 수용성 고분자는 증점 작용, 겔화 작용, 보습 작용, 피막 형성 작용 등 다양한 기능을 가지므로, 화장품, 의약품, 세제, 도료, 섬유, 토목, 건축 등 광범위한 산업 분야에서 널리 사용되고 있다. 특히 수용성 고분자를 겔화 하는 경우 그 활용 범위가 넓어 수용성 고분자를 수불용성 겔로 제조하기 위한 여러 연구가 행해져 왔다.Water-soluble polymers classified into natural polymers, semi-synthetic polymers, and synthetic polymers have various functions such as thickening, gelling, moisturizing, and film forming, and thus are widely used in cosmetics, pharmaceuticals, detergents, paints, textiles, civil engineering, construction, etc. It is widely used in the field. In particular, the gelation of the water-soluble polymer has a wide range of applications have been studied for producing a water-soluble polymer as a water-insoluble gel.
본 발명은 우수한 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 제공하고자 한다. 또한 상기 방법으로 제조된 뛰어난 품질 및 경제성을 지니는 수불용성 겔 조성물을 제공하고자 한다.The present invention seeks to provide an excellent method for preparing a water insoluble gel composition. It is also an object to provide a water insoluble gel composition having excellent quality and economy prepared by the above method.
본 발명의 일측면은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조한 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 제공한다.One aspect of the present invention comprises the steps of preparing a composition by adding water, a dispersion aid, a water-soluble polymer, a pH adjusting agent and a crosslinking agent; And it provides a method of producing a water-insoluble gel composition comprising the step of removing the dispersion aid from the composition prepared in the step.
본 발명의 다른 일측면은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a water insoluble gel composition prepared by the method of producing a water insoluble gel composition.
본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물 제조 방법은 통상적인 겔 조성물 제조 방법 중 수용성 고분자 간의 결합을 위한 용액 제조 단계에서 자주 나타나는 조성물의 불균일함을 용이하고 효율적으로 해결할 수 있고, 동일한 가교제를 동일량 투입하더라도 통상적인 방법보다 높은 수율로 겔을 수득할 수 있다. 또한 물의 pH를 조절하는 것에 의해 선택적으로 수용성 고분자의 결합 가능한 관능기를 수용성 고분자 간 결합 반응에 참여시킬 수 있다.The water-insoluble gel composition manufacturing method according to an aspect of the present invention can easily and efficiently solve the non-uniformity of the composition frequently appeared in the solution preparation step for bonding between the water-soluble polymer in the conventional gel composition manufacturing method, the same crosslinking agent Even if the amount is added, the gel can be obtained in a higher yield than the conventional method. In addition, by adjusting the pH of the water, the functional group capable of selectively binding the water-soluble polymer can be involved in the coupling reaction between the water-soluble polymers.
상기 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물은 우수한 밀도, 강도 등의 물리적 성질 및 외관을 가진다. 또한 인체 내 삽입물로 사용하고자 할 때 반드시 거쳐야 하는 가압 멸균에도 안정하며, 경제성 및 품질 또한 뛰어나다.The water-insoluble gel composition prepared by the above production method has physical properties and appearance such as excellent density, strength and the like. In addition, it is stable to autoclave sterilization which must go through when inserting into the human body, and it is also excellent in economy and quality.
종전에 수용성 고분자를 결합시켜 수불용성 겔 조성물을 제조하는 방법은 수용성 고분자를 물에 녹인 용액 상태에서 결합 반응을 수행하고, 결합 효율을 높이기 위해 수용성 고분자의 농도, 가교제 투입량 또는 종류를 조절하거나 온도, pH 등을 조절하였다.Previously, a method of preparing a water-insoluble gel composition by combining a water-soluble polymer is performed in a solution state in which the water-soluble polymer is dissolved in water, and in order to increase the binding efficiency, the concentration of the water-soluble polymer, the amount or type of crosslinking agent is adjusted, or the temperature, pH and the like were adjusted.
가교제로서 에폭시 계열 또는 디비닐술폰 계열을 이용하여 수용성 고분자로 수불용성 겔을 제조하는 경우 수용성 고분자를 고농도로 포함하는 용액을 제조하여야 반응 효율과 겔 수율이 높아진다. 그러나, 고농도의 수용성 고분자 용액을 제조하게 되면, 그 용액의 점도가 너무 높아서 용액 내 고분자의 농도가 균일해지기가 매우 어렵다. 또한 반응을 위해 투입되는 가교제 역시 고점도인 고농도 고분자 용액에 균일하게 혼합될 수 없다. 이러한 농도 불균일성으로 인해 국소적으로 매우 높은 농도의 가교제와 고분자가 존재하게 되고, 이러한 경우 의도하던 주 반응 외 부반응이 급격히 증가하므로 수용성 고분자가 분해되어 수불용성 겔의 물리적 성질이 저하되거나 수불용성 겔의 변색 현상이 발생하여, 수불용성 겔의 품질 및 수율이 낮아지게 된다.When water-insoluble gel is prepared from a water-soluble polymer using an epoxy-based or divinyl sulfone-based crosslinking agent, a solution containing a high concentration of the water-soluble polymer should be prepared to increase reaction efficiency and gel yield. However, when a high concentration of water-soluble polymer solution is prepared, the viscosity of the solution is so high that it is very difficult to uniform the concentration of the polymer in the solution. In addition, the crosslinking agent introduced for the reaction may also not be uniformly mixed in a high viscosity high concentration polymer solution. Due to this concentration non-uniformity, a very high concentration of crosslinking agent and polymer are present locally, and in this case, the external reaction of the intended main reaction increases rapidly, so that the water-soluble polymer is decomposed to degrade the physical properties of the water-insoluble gel or Discoloration occurs, resulting in poor quality and yield of the water insoluble gel.
상기 단점을 극복하고자 과도한 물리적 힘을 사용하거나, 국소적으로만 수용성 고분자의 농도를 증가시키는 방법이 제안되기도 하였으나, 여전히 균일한 용액을 얻을 수 없었으며 고농도의 수용성 고분자를 제조한 후 가교제를 투입하게 되면, 가교제가 균일하게 용해될 수 없다는 문제 또한 여전히 존재한다. 반면 가교제와 수용성 고분자를 동시에 물에 투입하여 반응시키더라도, 고농도의 균일한 고분자 용액을 얻기 위해서는 상당 시간 동안 격렬하게 교반을 실시해야 하는데, 에폭시 계열 또는 디비닐설폰 계열의 가교제는 물과 접촉할 경우 활성이 급격하게 감소하는 성질을 가진다. In order to overcome the above disadvantages, a method of using excessive physical force or increasing the concentration of the water-soluble polymer only locally has been proposed, but it is still not possible to obtain a uniform solution. Then, there is still a problem that the crosslinking agent cannot be dissolved uniformly. On the other hand, even when the crosslinking agent and the water-soluble polymer are added to the water at the same time, in order to obtain a high concentration of uniform polymer solution, it is necessary to stir vigorously for a considerable time. When the crosslinking agent of epoxy or divinyl sulfone is in contact with water It has the property of rapidly decreasing activity.
수용성 고분자의 농도를 조절하는 방법과 함께 자주 사용되는 방법이 가교제의 투입량을 늘리거나 종류를 변경하는 빙법이다. 가교제의 투입량 대비 효율은 고려하지 않고, 결합 밀도만을 높이기 위해 가교제 투입량을 증가시킬 경우, 반응 밀도를 증가시키는 효과는 있으나, 다량의 미반응 가교제를 제거하기 위한 세척 공정이 추가되게 되고, 수불용성 겔의 수율 또한 떨어지며, 가교제가 국소적으로 밀집되는 현상은 더욱 심화된다. In addition to controlling the concentration of the water-soluble polymer, a frequently used method is an ice method of increasing the amount of crosslinking agent or changing the type thereof. If the input amount of the crosslinking agent is increased to increase the binding density without considering the efficiency compared to the input amount of the crosslinking agent, there is an effect of increasing the reaction density, but a washing process for removing a large amount of unreacted crosslinking agent is added, and the water-insoluble gel The yield of is also lowered, and the phenomenon in which the crosslinking agent is locally concentrated is further intensified.
한편, 상기 방법 외에도 수용성 고분자 간 결합 속도를 증가시키기 위해 반응시 pH를 높게 유지하거나 온도를 올린 상태를 장시간 유지하기도 한다. 하지만 이 경우에는 히아루론산과 같은 다당류 고분자를 분해시키므로 최종적으로 얻어지는 겔 조성물의 강도가 약해지거나 지나치게 팽윤되는 현상이 발생한다.On the other hand, in addition to the above method in order to increase the binding rate between the water-soluble polymers to maintain a high pH or raise the temperature during the reaction for a long time. However, in this case, since the polysaccharide polymer such as hyaluronic acid is decomposed, the strength of the finally obtained gel composition is weakened or excessively swollen.
이에, 본 발명자들은 수용성 고분자 및 가교제를 이용하여 수불용성 겔 조성물을 제조하되, 분산 보조제를 이용하고 수용성 고분자와 물의 비율, 분산 보조제와 물의 비율, 분산 보조제의 투입량, 물, 분산 보조제, 수용성 고분자 및 가교제의 투입 순서를 조절하여, 수용성 고분자가 녹지 않는 조성물을 제조한 다음 분산 보조제를 제거함으로써 우수한 품질의 수불용성 겔 조성물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
Accordingly, the present inventors prepare a water-insoluble gel composition using a water-soluble polymer and a crosslinking agent, but using a dispersion aid, the water-soluble polymer and water ratio, the dispersion aid and water ratio, the dosage of the dispersion aid, water, dispersion aid, water-soluble polymer and By adjusting the order of the crosslinking agent, to prepare a composition in which the water-soluble polymer is insoluble, and then to remove the dispersion aid to provide a method for efficiently producing a water-insoluble gel composition of a good quality.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 일측면은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조한 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 제공한다.One aspect of the present invention comprises the steps of preparing a composition by adding water, a dispersion aid, a water-soluble polymer, a pH adjusting agent and a crosslinking agent; And it provides a method of producing a water-insoluble gel composition comprising the step of removing the dispersion aid from the composition prepared in the step.
본 명세서에 수용성 고분자는 물에 용해되는 성질을 가지며, 분자량이 5000 달톤(Da) 이상인 큰 분자를 말한다. 대개 중합체의 형태를 띤다.As used herein, the water-soluble polymer has a property of dissolving in water, and refers to a large molecule having a molecular weight of 5000 Daltons (Da) or more. It is usually in the form of a polymer.
본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 적합한 물리적 강도를 위해 5000 달톤 내지 1000만 달톤의 분자량을 가질 수 있으나. 이에 제한되는 것은 아니다.In one aspect of the invention, the water-soluble polymer may have a molecular weight of 5000 Daltons to 10 million Daltons for a suitable physical strength. It is not limited to this.
본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 겔로 전환되어 겔 조성물의 주 성분으로 작용한다.In one aspect of the invention, the water soluble polymer is converted to a gel to act as the main component of the gel composition.
본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 카르복실(-COOH)기 또는 카르복실염 및 히드록시(-OH)기 또는 히드록시염 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 폴리감마글루탐산(poly-g-glutamic acid) 또는 그 염, 히아루론산(hyaluronic acid) 또는 그 염, 한천(agar), 알진산(alginic acid) 또는 알진산염(alginate), 카라기난(carrageenan), 퍼셀라란(furcellaran), 펙틴(pectin), 아라비아 고무(arabic gum), 카라야 고무(karaya gum), 트라가칸스 고무(tragacanth gum), 가티 고무(ghatti gum), 구아 고무(guar gum), 메뚜기콩 고무(locust bean gum), 사이리엄 고무(psyllium seed gum), 젤라틴(gleatin), 키틴(chitin), 덱스트란(dextran), 잔탄 고무(xanthane gum), 키토산(chitosan), 콘드로이친-4-설페이트(chondroitin-4-sulfate), 콘드로이친-6-설페이트(chondroitin-6-sulfate), 녹말(starch), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol), 폴리아크릴릭산(polyacrylicacid) 및 폴리아크릴레이트(polyacrylate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.In one aspect of the invention, the water-soluble polymer comprises at least one of a carboxyl (-COOH) group or carboxyl salt and a hydroxy (-OH) group or hydroxy salt. In another aspect of the invention, the water-soluble polymer is poly-g-glutamic acid or salts thereof, hyaluronic acid or salts thereof, agar (algar), alginic acid (alginic acid) or alginate alginate, carrageenan, percellaran, pectin, arabic gum, karaya gum, tragacanth gum, gatitti gum ), Guar gum, locust bean gum, psyllium seed gum, gelatin, chitin, dextran, xanthane gum, Chitosan, chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate, starch, polyvinylalcohol, polyacrylicacid and It includes at least one selected from the group consisting of polyacrylates.
본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 입자(particle) 형태일 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 1㎛ 내지 5mm의 평균 입경을 가질 수 있다. 수용성 고분자의 입자 사이즈가 지나치게 큰 경우 조성물의 균일성이 저하되어 겔 조성물의 품질 및 수율이 낮아질 수 있기 때문이다.
In one aspect of the invention, the water-soluble polymer may be in the form of particles (particle). In another aspect of the invention, the water-soluble polymer may have an average particle diameter of 1㎛ to 5mm. This is because when the particle size of the water-soluble polymer is too large, the uniformity of the composition may be lowered, thereby lowering the quality and yield of the gel composition.
본 발명의 일측면에서, 상기 물은 수용성 고분자 중량 대비 150 중량% 이상으로 투입된다. 물의 투입량이 너무 적으면 분산 보조제를 제거한 후에도 수용성 고분자가 용액으로 전환되지 않기 때문이다. In one aspect of the present invention, the water is added to at least 150% by weight relative to the weight of the water-soluble polymer. If the amount of water added is too small, the water-soluble polymer is not converted to the solution even after the dispersing aid is removed.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 물은 분산 보조제 중량 대비 100 중량% 이하로 투입된다. 상기 범위를 넘는 물을 투입하게 되면 수용성 고분자가 분산 보조제를 제거하기 전에 용액 상태로 전환될 수 있다. 수용성 고분자가 분산 보조제와 물이 혼합된 조성물에서 고체 상태가 아닌 용액 상태로 전환되면, 조성물의 점도가 급격하게 증가된다. 점도의 증가는 결국 조성물의 균일성을 저하시키므로, 의도한 주 반응 외 부반응을 급격히 증가시킬 수 있으며, 부반응에 따라 겔의 변색이 나타날 수 있고, 수용성 고분자가 분해되어 최종 겔 조성물의 물리적 성질이 저하되며, 겔의 수율도 낮아진다.
In another aspect of the present invention, the water is added to less than 100% by weight based on the weight of the dispersion aid. If water is added over the above range, the water-soluble polymer may be converted into a solution state before removing the dispersion aid. When the water-soluble polymer is converted to a solution state other than the solid state in the composition in which the dispersion aid and the water are mixed, the viscosity of the composition is sharply increased. Increasing the viscosity, in turn, lowers the uniformity of the composition, which can drastically increase the side reactions other than the intended main reaction, discoloration of the gel may occur due to the side reactions, and the water-soluble polymers are decomposed to deteriorate the physical properties of the final gel composition. And the yield of the gel is also lowered.
본 발명의 일측면에서, 상기 분산 보조제는 물보다 비점이 낮고 물과 상용성이 있는 용매이면서 수용성 고분자를 용해하지 않는 용매를 포함한다. 본 명세서에서 "상용성"이란 2종 이상의 물질을 혼합할 때 용액 또는 고체에서도 균질한 혼합물을 형성하는 성질을 의미한다.In one aspect of the present invention, the dispersing aid includes a solvent having a boiling point lower than that of water and having a compatibility with water and not dissolving a water-soluble polymer. As used herein, "compatibility" refers to the property of forming a homogeneous mixture even in solution or solid when mixing two or more materials.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 분산 보조제는 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 펜탄올(pentanol) 및 헥산올(hexanol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.In another aspect of the present invention, the dispersing aid is acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentane And one or more selected from the group consisting of pentanol and hexanol.
본 발명의 일측면에서, 상기 분산 보조제는 물 중량 대비 100 중량% 이상 및 1900 중량% 미만으로 투입될 수 있다. 상기 분산 보조제를 물 중량 대비 100 중량% 보다 아래로 투입하는 경우 수용성 고분자가 분산 보조제를 제거하기 전에 용액 상태로 전환될 수 있다. 상기 분산 보조제를 물 중량 대비 1900 중량% 넘게 투입하는 경우 분산 보조제를 제거한 후에도 수용성 고분자가 용액으로 전환되지 않을 수 있다.
In one aspect of the invention, the dispersion aid may be added in more than 100% by weight and less than 1900% by weight relative to the weight of water. When the dispersion aid is added below 100% by weight of water, the water-soluble polymer may be converted into a solution state before removing the dispersion aid. When the dispersion aid is added more than 1900% by weight based on the weight of water, the water-soluble polymer may not be converted into a solution even after the dispersion aid is removed.
본 명세서에서 "가교제"는 사슬 모양 고분자의 사슬 사이에서 다리 역할을 하는 물질을 의미할 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자와 결합하여 이들을 연결하는 작용을 할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상과 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 결합은 공유 결합을 포함한다.As used herein, the term "crosslinking agent" may refer to a material that acts as a bridge between chains of a chain-like polymer. In one aspect of the invention, the crosslinking agent may act to bind to and combine them with a water-soluble polymer. In another aspect of the present invention, the crosslinking agent may include a functional group capable of forming a bond with at least one of a carboxyl group (-COOH) or a carboxyl salt of a water-soluble polymer and a hydroxy group (-OH) or a hydroxy salt. In another aspect of the invention, the bond comprises a covalent bond.
본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 에폭시 계열 또는 디비닐술폰(divinyl sulfone) 계열의 가교제일 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 디비닐술폰(divinyl sulfone), 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 에피브로모히드린(epibromohydrin), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콘디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.In one aspect of the invention, the crosslinking agent may be an epoxy-based or divinyl sulfone-based crosslinking agent. In another aspect of the invention, the cross-linking agent is divinyl sulfone, epichlorohydrin, epibromohydrin, butanediol diglycidyl ether (1,4-butandiol diglycidyl ether) Ethylene glycol diglycidyl ether, hexanediol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether Polyethylenyl glycol diglycidyl ether, Polypropylene glycol diglycidyl ether, Polytetramethylene glycol diglycidyl ether, Neopentyl glycol diglycidyl ether neopentyl glycol diglycidyl ether, polyglycerol polyglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl ether, Glycerol polyglycidyl ether, trimethlypropane polyglycidyl ether, bisepoxypropoxyethylene (1,2- (bis (2,3-epoxypropoxy) ethylene), pentae It includes at least one selected from the group consisting of rititolol glycidyl ether (pentaerythritol polyglycidyl ether) and sorbitol polyglycidyl ether (sorbitol polyglycidyl ether).
본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 이론적으로 계산되는 겔화점(gel point) 이상으로 투입될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과의 결합 형성 비율이 0.2 내지 400%가 되도록 투입될 수 있다. 가교제 결합 형성 비율은 아래 수학식 1로 계산될 수 있다. 상기 가교제 결합 형성 비율이 0.2% 보다 작은 경우 충분한 겔을 수득하지 못 할 수 있다. 상기 가교제 결합 형성 비율이 400% 이상일 때에는 최종 겔 조성물에 다량의 미반응 가교제가 남게 되고, 남은 가교제로 의한 부반응 때문에 수용성 고분자가 저분자량으로 변하여 겔 수율이 낮아질 수 있다.
In one aspect of the invention, the crosslinking agent may be added above the gel point (the gel point) theoretically calculated. In another aspect of the present invention, the crosslinking agent may be added so that the bond formation rate of the water-soluble polymer with the carboxyl group (-COOH) or carboxyl salt and the hydroxy group (-OH) or hydroxy salt is 0.2 to 400%. The crosslinker bond formation rate may be calculated by Equation 1 below. If the crosslinker bond formation rate is less than 0.2%, sufficient gel may not be obtained. When the crosslinking agent bond formation rate is 400% or more, a large amount of unreacted crosslinking agent remains in the final gel composition, and the water yielded polymer may be changed to low molecular weight due to side reaction by the remaining crosslinking agent, thereby lowering the gel yield.
[수학식 1][Equation 1]
가교제 결합 형성 비율 (%) = [(가교제 분자 내 결합 가능 관능기 수 ⅹ 가교제 투입량(g)/가교제 분자량(g/mol))/(수용성 고분자 반복단위 내 결합 가능한 카르복실기와 히드록시기 수 ⅹ 수용성 고분자 중량(g)/수용성 고분자 반복단위 분자량(g/mol))] ⅹ 100
Crosslinker bond formation ratio (%) = [(Number of crosslinkable functional groups in crosslinker molecule ⅹ Crosslinker input amount (g) / Crosslinker molecular weight (g / mol)) / (Number of carboxyl groups and hydroxyl groups bondable in water soluble polymer repeat unit ⅹ Water soluble polymer weight ( g) / water soluble polymer repeating unit molecular weight (g / mol)) ⅹ 100
본 발명의 일측면에서, 상기 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계에서 상기 pH 조절제는 일반적으로 pH를 조절할 수 있는 것으로, 물과 혼합되어 산 또는 염기 강도를 조절하고 완충 용액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이때, pH 조절은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 따라 제조된 조성물을 어떤 목적으로 사용할 것인지에 따라 다양한 종류의 pH 조절제를 이용하여 이루어질 수 있다.In one aspect of the invention, the pH adjusting agent in the step of preparing the composition by adding the water, the dispersion aid, the water-soluble polymer, the pH adjusting agent and the crosslinking agent is generally capable of adjusting the pH, mixed with water and acid or base strength And to prepare a buffer solution. At this time, the pH adjustment may be made using various types of pH adjusting agent depending on what purpose the composition prepared according to the production method according to an embodiment of the present invention.
본 발명의 일측면에서, 물의 pH에 따라 상기 가교제가 결합하는 수용성 고분자의 관능기가 달라질 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 상기 물의 pH가 염기성, 예를 들어 9 이상이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 가교제와 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염은 에테르 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 물의 pH가 산성, 예를 들어 5 이하이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 가교제와 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염은 에스테르 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 물의 pH가 중성, 예를 들어 6 내지 8이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 카르복시기 또는 그 염 및 히드록시기 또는 그 염이 동시에 반응하게 되어 이중 결합을 형성하게 된다. 따라서 물의 pH를 조절하는 것으로 수용성 고분자 내에 존재하는 결합 가능한 관능기를 선택적으로 결합 반응에 참여시킬 수 있다.
In one aspect of the present invention, the functional group of the water-soluble polymer to which the crosslinker is bound may vary depending on the pH of the water. In one aspect of the present invention, when the pH of the water is basic, for example 9 or more, and the crosslinking agent is epoxy-based, the crosslinking agent may form a bond with a hydroxy group (-OH) or a hydroxy salt of the water-soluble polymer. have. At this time, the crosslinking agent and the hydroxy group (-OH) or the hydroxy salt may form an ether bond. In another aspect of the invention, when the pH of the water is acidic, for example 5 or less, and the crosslinking agent is epoxy-based, the crosslinking agent may form a bond with the carboxyl group (-COOH) or carboxyl salt of the water-soluble polymer. Can be. At this time, the crosslinking agent and the carboxyl group (-COOH) or the carboxyl salt may form an ester bond. In another aspect of the invention, when the pH of the water is neutral, for example 6 to 8, and the crosslinking agent is epoxy-based, the crosslinking agent is a carboxyl group (-COOH) or carboxyl salt and hydroxyl group (-COOH) of the water-soluble polymer ( -OH) or a hydroxy salt. At this time, the carboxyl group or salt thereof and the hydroxy group or salt thereof react at the same time to form a double bond. Therefore, by adjusting the pH of the water it is possible to selectively participate in the coupling reaction of the bondable functional group present in the water-soluble polymer.
본 발명의 일측면에서, 상기 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계는 물과 분산 보조제를 먼저 투입하고, 이후 수용성 고분자와 가교제를 투입하여 진행될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 분산 보조제와 수용성 고분자를 먼저 투입하고, 이후 물과 가교제를 투입하여 진행될 수 있다. 다만, 분산 보조제와 수용성 고분자를 먼저 투입하는 경우 물을 매우 천천히 투입하면서 분산 보조제와 수용성 고분자가 투입된 조성물을 격렬하게 교반할 필요가 있다. 그렇게 하지 아니하면 수용성 고분자가 국소적으로 용액 상태로 될 수 있기 때문이다.
In one aspect of the present invention, the step of preparing the composition by adding the water, the dispersion aid, the water-soluble polymer, the pH adjusting agent and the crosslinking agent may be carried out by first adding water and the dispersion aid, and then adding the water-soluble polymer and the crosslinking agent. In another aspect of the present invention, the dispersing aid and the water-soluble polymer may be added first, and then water and a crosslinking agent may be added. However, when the dispersion assistant and the water-soluble polymer are added first, it is necessary to vigorously stir the composition into which the dispersion assistant and the water-soluble polymer are added while introducing water very slowly. Otherwise, the water-soluble polymer may be locally in solution.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계는 가압법, 감압법, 가열법, 냉각법 및 막 투과법으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법으로 진행될 수 있다. 이는 분산 보조제의 성질에 따라 선택될 수 있다. 상기 단계에서 분산 보조제가 제거되면서 수용성 고분자가 잔존하는 물에 용해되어 천천히 용액 상태로 전환 된다. 이 용액 상태에서 수용성 고분자와 가교제가 반응하여 수불용성 겔이 제조되게 된다.In one aspect of the invention, the step of removing the dispersion aid in the composition may be carried out by one or more methods selected from the group consisting of a pressure method, a pressure reduction method, a heating method, a cooling method and a membrane permeation method. This may be chosen depending on the nature of the dispersing aid. In this step, the dispersing aid is removed and the water-soluble polymer is dissolved in the remaining water and is slowly converted into a solution state. In this solution state, the water-soluble polymer and the crosslinking agent react to prepare a water-insoluble gel.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계는 회전식 증류 장치 또는 그 유사 장비를 이용할 수 있다. 수용성 고분자의 결합 반응이 원활하게 진행되기 위해서는 분산 보조제를 제거하는 동안 농도를 균일하게 하기 위해 교반을 지속적으로 유지할 필요가 있다. 지속적인 교반을 유지하면서 분산 보조제를 제거하기 위해 상기 회전식 증류기나 이와 유사한 장비가 유용할 수 있다.In one aspect of the invention, the step of removing the dispersing aid from the composition may utilize a rotary distillation apparatus or similar equipment. In order for the binding reaction of the water-soluble polymer to proceed smoothly, it is necessary to continuously maintain the agitation to uniform the concentration during the removal of the dispersing aid. Rotary distillers or similar equipment may be useful to remove dispersion aids while maintaining constant stirring.
본 발명의 일측면에서, 상기 분산 보조제를 제거하는 단계의 온도는 분산 보조제의 증기압 곡선에 따라 결정된다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 단계는 100℃ 미만의 온도에서 진행될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 단계는 60℃ 이하의 온도에서 진행될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 단계는 실온에서 진행될 수 있다. In one aspect of the invention, the temperature of the step of removing the dispersion aid is determined according to the vapor pressure curve of the dispersion aid. In another aspect of the invention, the step may be carried out at a temperature of less than 100 ℃. In another aspect of the invention, the step may be carried out at a temperature of less than 60 ℃. In another aspect of the invention, the step may proceed at room temperature.
수용성 고분자가 투명한 용액 상태로 전환되면 분산 보조제 제거를 위한 공정을 중지한다.
When the water-soluble polymer is converted into a clear solution, the process for removing the dispersing aid is stopped.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계 이후, 상기 조성물을 방치 하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 조성물을 방치하는 단계는 수용성 고분자와 가교제의 특성에 따라 선택되는 온도와 시간 동안 이루어질 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 조성물을 방치하는 단계는 실온에서 1 내지 72시간 동안 이루어질 수 있다. 상기 조성물을 방치하는 단계를 통해 추가적인 수용성 고분자 간 결합 반응이 충분히 이루어질 수 있다.In one aspect of the invention, after removing the dispersing aid from the composition, it may further comprise the step of leaving the composition. In another aspect of the invention, the step of leaving the composition may be performed for a temperature and time selected according to the properties of the water-soluble polymer and the crosslinking agent. In another aspect of the invention, the step of leaving the composition may be performed for 1 to 72 hours at room temperature. Through the step of leaving the composition can be sufficiently made a reaction between the additional water-soluble polymer.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계 이후, 상기 조성물을 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 조성물을 건조하는 단계는 감압 상태에서 이루어질 수 있다. 상기 조성물을 건조하는 단계를 통해 남아있는 물을 제거하여 수용성 고분자 간 결합 반응을 촉진할 수 있다.
In one aspect of the invention, after removing the dispersing aid from the composition, it may further comprise the step of drying the composition. In another aspect of the present invention, the drying of the composition may be performed under reduced pressure. The remaining water may be removed through the drying of the composition to promote the water-soluble polymer-coupling reaction.
본 발명의 일측면은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 수불용성 겔 조성물은 우수한 밀도, 강도 등의 물리적 성질 및 외관을 가진다. 또한 인체 내 삽입물로 사용하고자 할 때 반드시 거쳐야 하는 가압 멸균에도 안정하여 낮은 팽윤도를 유지하며, 경제성 및 품질 또한 뛰어나다.One aspect of the present invention provides a water-insoluble gel composition prepared by the method of producing a water-insoluble gel composition. In another aspect of the present invention, the water-insoluble gel composition has physical properties and appearance such as excellent density, strength and the like. In addition, it is stable even under pressure sterilization which must go through when inserting into the human body, and maintains low swelling degree, and is also excellent in economy and quality.
한편, 종전의 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물들은 수용액에 현탁 시 투명함에 반해, 본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물은 수용액에 현탁 시 반투명 내지 불투명의 유백색을 나타내는 특징을 가진다.
On the other hand, while the water-insoluble gel compositions prepared by the previous method is transparent when suspended in an aqueous solution, the water-insoluble gel composition according to an aspect of the present invention has a characteristic of showing a translucent to opaque milky white when suspended in an aqueous solution.
본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물은 주사 약물 담체용 조성물, 점막 및 경피 흡수 약물 담체용 조성물, 경구용 약물 담체용 조성물, 생체 조직 수복용 조성물, 수술 후 생체 조직 유착 방지용 조성물, 성형용 충진 조성물, 관절 삽입용 조성물, 패치형 상처 치료 드레싱용 조성물, 골 관절염 치료용 조성물, 안구 수술 보조 주사용 조성물, 안구 건조증 치료용 조성물, 주름 치료 주사용 조성물, 잇몸 치료용 조성물, 고막 천공 치료용 조성물, 건강 식품 조성물 또는 화장품 조성물로 사용될 수 있다.
The water-insoluble gel composition according to one aspect of the present invention is a composition for injection drug carrier, mucosal and transdermal absorption drug carrier composition, oral drug carrier composition, biological tissue repair composition, postoperative biotissue adhesion prevention composition, for molding Filling composition, composition for joint insertion, composition for patch wound treatment dressing, composition for treating osteoarthritis, composition for ophthalmic surgery injection, composition for treating dry eye, composition for injection of wrinkles, composition for gum treatment, composition for treating perforation of tympanic membrane It can be used as a health food composition or cosmetic composition.
이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Experimental Examples. However, these Examples, Comparative Examples and Experimental Examples are provided only for the purpose of illustration in order to facilitate understanding of the present invention, and the scope and scope of the present invention is not limited by the following Examples, Comparative Examples and Experimental Examples.
[비교예 1 내지 11] 통상적인 수불용성 겔 조성물의 제조[Comparative Examples 1 to 11] Preparation of Conventional Water Insoluble Gel Composition
통상적인 방법에 따라 수불용성 겔 조성물을 제조하였다. 구체적인 과정은 다음과 같다. 먼저 히아루론산(HA)을 수산화나트륨(NaOH)으로 pH를 적정한 증류수에 혼합하여 10% 수용액을 만들고, 여기에 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(BDDE)를 아래 표 1과 같이 투입한 후, 50℃에서 2시간 동안 보관하는 것으로 가교 반응을 수행하였다. 가교 반응 후 HA 겔을 0.5㎝ 이하의 크기로 잘라서 500㎖에 넣고 24시간 동안 교반하는 방법으로 1차 세척을 실시하였다. 증류수를 이용한 1차 세척 시 0.1N 염산 용액으로 적정하여 최종적으로 pH 6.5~7.5가 되도록하였다. 1차 세척 후 수불용성 겔을 원심 분리(3000rpm, 20min)하여 분리하였다. 분리된 겔에 증류수 500㎖을 추가로 투입하여 24시간 동안 교반하는 방법으로 추가 세척하였다. 추가 세척은 총 2회 실시하였다. 3회의 세척이 완료된 후 수득된 수불용성 겔을 진공 건조하여 중량을 측정하는 방법으로 겔 수율을 계산하였다.A water insoluble gel composition was prepared according to conventional methods. The specific process is as follows. First, a mixture of hyaluronic acid (HA) with sodium hydroxide (NaOH) is mixed with a suitable distilled water to make a 10% aqueous solution, and a crosslinking agent butanediol diglycidyl ether (BDDE) is added as shown in Table 1 below, and then 50 ° C. The crosslinking reaction was carried out by storage at 2 hours. After the crosslinking reaction, the HA gel was cut into a size of 0.5 cm or less and placed in 500 ml, followed by primary washing by stirring for 24 hours. During the first wash with distilled water, titrated with 0.1N hydrochloric acid solution to finally pH 6.5 ~ 7.5. After the first wash, the water-insoluble gel was separated by centrifugation (3000 rpm, 20 min). 500 ml of distilled water was further added to the separated gel, followed by further washing by stirring for 24 hours. Additional washes were performed twice. After three washes were completed, the gel yield was calculated by measuring the weight of the water-insoluble gel obtained by vacuum drying.
수용액NaOH
Aqueous solution
* 가교제 결합 형성 비율 (%) = [(BDDE 분자 내 결합 가능 관능기 수 ⅹ BDDE투입량(g)/BDDE분자량(g/mol))/(HA 반복단위 내 결합 가능한 카르복실기와 히드록시기 수 ⅹ HA중량(g)/HA 반복단위 분자량(g/mol))] ⅹ 100
* Crosslinker bond formation rate (%) = [(Number of functional groups capable of binding in BDDE molecules ⅹ BDDE input (g) / BDDE molecular weight (g / mol)) / (Number of carboxyl groups and hydroxyl groups that can be bonded in HA repeat units ⅹ HA weight (g ) / HA repeating molecular weight (g / mol))] ⅹ 100
* BDDE 분자 내 결합 가능 관능기 수 : 2* Number of functional groups that can be bound in BDDE molecule: 2
BDDE 분자량 : 202 g/molBDDE Molecular Weight: 202 g / mol
HA 반복단위 내 결합 가능한 카르복실과 히드록시 수 : 2Carboxyl and hydroxy number that can be bound to HA repeat unit: 2
HA 반복단위 분자량 : 401 g/mol
HA repeat unit molecular weight: 401 g / mol
상기 표 1의 결과에서도 볼 수 있듯이, 통상적인 방법으로 히아루론산 용액을 제조하여 수불용성 겔 조성물을 제조하는 경우, 수산화나트륨의 농도가 0.1N(pH 13)이며, 가교제가 100%의 가교제 결합 형성 비율로 투입되는 제한된 영역에서만 수율 측정이 가능한 수불용성 겔 조성물을 얻을 수 있다.
As can be seen from the results of Table 1, when preparing a water-insoluble gel composition by preparing a hyaluronic acid solution in a conventional manner, the concentration of sodium hydroxide is 0.1N (pH 13), the crosslinking agent is 100% cross-linking bond formation rate It is possible to obtain a water-insoluble gel composition capable of measuring the yield only in a limited area to be injected into.
[시험예 1] 적절한 물과 분산 보조제 혼합 비율 평가Test Example 1 Evaluation of Mixing Ratio of Water and Dispersion Aids
물과 분산 보조제로서 아세톤, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)을 포함하는 조성물을 아래 표 2와 같이 제조하였다. 표 2에서 물의 비율은 [물 중량/(물 중량 + 분산 보조제 중량)] ⅹ 100으로 계산된 값이다. 상기 조성물에 각각 0.1g의 히아루론산(hyaluronic acid)을 투입하고, 용액으로 전환되는지 관찰하였다. 그 결과를 아래 표 2에 나타내었다.A composition containing acetone, ethanol or tetrahydrofuran as water and a dispersing aid was prepared as shown in Table 2 below. The ratio of water in Table 2 is the value calculated as [water weight / (water weight + weight of dispersion aid)] ⅹ 100. 0.1 g of hyaluronic acid was added to the composition, and it was observed whether it was converted into a solution. The results are shown in Table 2 below.
THF : 테트라하이드로퓨란THF: Tetrahydrofuran
O : 히아루론산 투입 후 점도에 큰 변화 없으며, 히아루론산의 입자 상태가 유지됨O: There is no big change in viscosity after hyaluronic acid is charged, and the particle state of hyaluronic acid is maintained.
△ : 히아루론산 투입 후 점도에 큰 변화 없으나, 히아루론산이 뭉치는 현상을 보임△: no significant change in viscosity after hyaluronic acid is added, but hyaluronic acid is aggregated
X : 히아루론산 투입 후 점도가 증가하고, 히아루론산이 용액으로 전환됨.
X: The viscosity increases after hyaluronic acid addition, and hyaluronic acid is converted into a solution.
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 분산 보조제 중량 대비 물의 중량이 100 중량%을 넘는 경우 히아루론산 투입 후 조성물의 점도가 증가하고 히아루론산이 용액으로 전환되었다. 점도가 증가하면 조성물의 혼합 균일성을 저하시키므로 균일한 겔 조성물을 얻기 위해서는 분산 보조제 중량 대비 물의 중량이 100 중량% 이하이어야 한다는 것을 확인할 수 있다.
As can be seen in Table 2, when the weight of water to the weight of the dispersing aid is more than 100% by weight, the viscosity of the composition increases after hyaluronic acid is added and the hyaluronic acid is converted into a solution. Increasing the viscosity lowers the mixing uniformity of the composition, it can be seen that in order to obtain a uniform gel composition, the weight of water should be 100% by weight or less relative to the weight of the dispersion aid.
[실험예 2] 적절한 물과 분산 보조제 혼합 비율 평가Experimental Example 2 Evaluation of Proper Mixing Ratio of Water and Dispersion Aids
회전식 증류 장치에 장착되는 500㎖ 플라스크(flask)에 아래 표 3과 같이 증류수 및 분산 보조제인 아세톤(acetone)을 넣은 다음 자석 교반기로 교반하면서 히아루론산나트륨(sodium hyaluronate, Mn=140만 Da, HA) 입자를 투입하고, 가교제로서 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)를 투입하였다. 가교제 투입 후, 회전식 증류 장치에 플라스크를 장착하고, 25℃로 온도를 조절한 수조에 플라스크를 담근 상태에서 분산 보조제로 사용된 아세톤을 증류하였다. 이 때, 급격한 증류로 인한 기포가 발생하지 않도록 주의하면서 플라크스 내의 조성물이 완전히 투명해질 때까지 증류를 지속하였다. 플라스크 내의 조성물이 완전히 투명해지면 증류를 종료하고, HA를 포함하는 조성물이 담긴 플라스크를 진공 오븐(oven)에 넣어 감압 건조 하였다. 감압 건조가 종료된 후, 플라스크에 증류수 400㎖을 넣고 자석 교반기로 24시간 동안 교반하는 세척을 3회 실시하였다. 1회 세척이 종료될 때마다 거름종이를 이용해 불용성 겔을 수득하였고, 3회 세척이 종료된 후 수득된 겔을 진공 오븐에서 건조시켜 실시예 1 내지 4 및 비교예 12를 제조하였다. 상기 건조된 겔의 중량을 측정하여 겔 수율을 계산하였다.Sodium hyaluronate (Mn = 1.4 million Da, HA) particles were added to a 500 ml flask mounted in a rotary distillation apparatus, followed by acetone, which is distilled water and a dispersing aid, as shown in Table 3 below, followed by stirring with a magnetic stirrer. Was added, butanediol diglycidyl ether (1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE) was added as a crosslinking agent. After the crosslinking agent was added, the flask was mounted on a rotary distillation apparatus, and the acetone used as the dispersion aid was distilled off while the flask was immersed in a water bath controlled at 25 ° C. At this time, distillation was continued until the composition in plaque became completely transparent, being careful not to generate bubbles due to rapid distillation. When the composition in the flask became completely transparent, distillation was terminated, and the flask containing the composition containing HA was placed in a vacuum oven and dried under reduced pressure. After the vacuum drying was completed, 400 ml of distilled water was added to the flask, followed by washing three times with a magnetic stirrer for 24 hours. Each time one wash was finished, an insoluble gel was obtained using a filter paper, and the gels obtained after drying three times were dried in a vacuum oven to prepare Examples 1 to 4 and Comparative Example 12. The gel yield was calculated by measuring the weight of the dried gel.
(용액전환실패)62.8
(Solution conversion failure)
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 아세톤 : 증류수의 중량비가 19 : 1인 경우 최종적으로 히아루론산을 용액상으로 전환시키는데 실패하였다. 즉, 불용성 겔 조성물을 제조하기 위해서는 분산 보조제를 물 중량 대비 1900 중량% 아래로 투입하여야 함을 확인할 수 있다.
As can be seen in Table 3, when the weight ratio of acetone: distilled water is 19: 1, it failed to finally convert the hyaluronic acid to the solution phase. That is, it can be seen that in order to prepare an insoluble gel composition, the dispersing aid should be added below 1900 wt% based on the weight of water.
[시험예 3] 적절한 가교제 결합 형성 비율 평가Test Example 3 Evaluation of Proper Crosslinker Bond Formation Rate
아래 표 4의 조성으로 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법을 사용하여 실시예 5 내지 10 및 비교예 13을 제조하고, 겔 수율을 계산하였다. 가교제 결합 형성 비율에 따른 겔 수율 비교 결과는 아래 표 4에 나타난다.In Examples 4 to 10 and Comparative Example 13 were prepared using the same method as in Examples 1 to 4 with the composition of Table 4, the gel yield was calculated. The gel yield comparison results according to the crosslinker bond formation rate are shown in Table 4 below.
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 가교제 결합 형성 비율이 0.2% 보다 낮은 경우 겔 수율이 현저하게 하락하였다. 즉, 수용성 고분자인 히아루론산의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과 가교제의 결합 형성 비율이 0.2 내지 400%일 때 우수한 겔 수율을 얻을 수 있음을 확인할 수 있다.
As can be seen in Table 4, when the crosslinker bond formation rate was lower than 0.2%, the gel yield decreased significantly. That is, it can be seen that excellent gel yield can be obtained when the bond formation ratio of the carboxyl group (-COOH) or the carboxyl salt of the hyaluronic acid and the hydroxyl group (-OH) or the hydroxy salt and the crosslinking agent is 0.2 to 400%. .
[시험예 4] 적절한 pH 평가Test Example 4 Appropriate pH Evaluation
아래 표 5의 조성으로 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법을 사용하여 실시예 11 내지 17을 제조하고, 겔 수율을 계산하였다. 물의 pH에 따른 겔 수율 비교 결과는 아래 표 5에 나타난다. 물의 pH는 물 4g과 수산화나트륨 또는 인산을 이용하여 적정하였다.Examples 11 to 17 were prepared using the same method as Examples 1 to 4 with the compositions shown in Table 5 below, and gel yields were calculated. The gel yield comparison results according to the pH of the water are shown in Table 5 below. The pH of water was titrated using 4 g of water and sodium hydroxide or phosphoric acid.
상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 히아루론산과 에폭시 계열 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(BDDE)는 pH 범위에 무관하게 우수한 겔 수율을 나타냄을 확인할 수 있다.
As can be seen in Table 5, butanediol diglycidyl ether (BDDE), which is a hyaluronic acid and an epoxy-based crosslinking agent, can be confirmed to exhibit excellent gel yield regardless of the pH range.
[시험예 5] 팽윤도 및 겔 수율 평가Test Example 5 Evaluation of Swelling Degree and Gel Yield
상기 실시예 14 및 비교예 13의 히아루론산 수불용성 겔을 대상으로 가압 멸균 전후의 팽윤도 및 겔 수율(%)을 평가하였다. The hyaluronic acid water insoluble gels of Example 14 and Comparative Example 13 were evaluated for swelling degree and gel yield (%) before and after autoclaving.
가압 멸균 전 팽윤도 측정은 포스페이트 완충용액(phosphate buffer solution, pH 7.4, NaCl 0.9%, PBS)를 이용하여 실시하였다. 실시예 14와 비교예 13의 수불용성 겔 1g 씩을 PBS 200㎖에 넣고, 중량 변화가 더 이상 없을 때까지 평판 교반기에서 교반하면서 보관한 후, 추가적인 중량 변화가 나타나지 않을 때의 겔 중량을 완전 팽윤 중량으로 설정하고, 완전 팽윤된 겔을 증류수 400㎖에 넣고, 24시간 동안 평판 교반기에서 교반하는 방법으로, PBS제조를 위해 투입한 염을 제거하였다. 염을 제거한 겔을 진공 건조하여 건조 중량을 측정하였다. Swelling measurement before autoclaving was performed using phosphate buffer (phosphate buffer solution, pH 7.4, NaCl 0.9%, PBS). 1 g of each of the water-insoluble gels of Example 14 and Comparative Example 13 was placed in 200 ml of PBS, stored with stirring in a flat plate stirrer until there was no more weight change, and then the weight of the gel when no further weight change appeared was found. It was set to, and the fully swollen gel was placed in 400 ml of distilled water and stirred in a flat plate stirrer for 24 hours to remove salt added for the production of PBS. The salt-free gel was dried in vacuo to measure the dry weight.
가압 멸균 후의 팽윤도도 가압 멸균 전 팽윤도 측정과 동일하게 실시하였다. 다만, 가압 멸균을 위해 사용된 시료는 가압 멸균 전 PBS상에서 완전 팽윤 상태에 도달한 후 121℃에서 15분간 멸균하고서, 다시 PBS에 넣고 중량 변화가 없을 때까지 보관하였다. 팽윤도는 아래의 수학식 2로 계산된다. 측정 값 및 계산된 팽윤도를 아래 표 6에 나타내었다.Swelling degree after autoclaving was also performed similarly to swelling degree measurement before autoclaving. However, the sample used for autoclaving was sterilized at 121 ° C. for 15 minutes after reaching full swelling state on PBS before autoclaving, and was put back into PBS and stored until there was no weight change. Swelling degree is calculated by the following equation (2). The measured values and the calculated degree of swelling are shown in Table 6 below.
[수학식 2]&Quot; (2) "
팽윤도 = 완전 팽윤 중량 / 건조 중량
Swelling Degree = Full Swell Weight / Dry Weight
상기 표 6에서 볼 수 있듯이, 실시예 14는 비교예 13 보다 겔 수율이 높았을 뿐만 아니라 적은 양의 가교제를 사용했음에도 불구하고 낮은 팽윤도를 나타냈다. 또한 비교예 13은 가압 멸균 후 팽윤도가 급격히 상승했음에 반해 실시예 14는 가압 멸균 후 팽윤도의 변화를 거의 나타내지 않았다. 이를 통해, 실시예 14의 수불용성 겔 조성물이 인체 내 삽입물로 사용될 때 반드시 거쳐야 하는 가압 멸균에도 안정하며, 경제성이 우수함을 확인할 수 있다.As can be seen in Table 6, Example 14 showed a higher degree of gel yield than Comparative Example 13 and showed a low degree of swelling despite the use of a small amount of crosslinking agent. In Comparative Example 13, the swelling degree was sharply increased after autoclaving, whereas Example 14 showed little change in the swelling degree after autoclaving. Through this, it can be confirmed that the water-insoluble gel composition of Example 14 is stable even under pressure sterilization which must pass through when used as an insert in the human body, and has excellent economic efficiency.
Claims (15)
상기 단계에서 제조한 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하며,
상기 조성물을 제조하는 단계에서, 물과 분산보조제를 먼저 투입하고 이후 수용성 고분자를 투입하고,
상기 물은 수용성 고분자 100 중량부 대비 150 중량부 이상, 및 분산 보조제 100 중량부 대비 100 중량부 이하로 투입하며,
상기 분산 보조제는 물 100 중량부 대비 100 중량부 이상 및 1900 중량부 미만으로 투입하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.Preparing a composition by adding water, a dispersing aid, a water-soluble polymer, a pH adjusting agent, and a crosslinking agent; And
Removing the dispersing aid from the composition prepared in the step;
In the step of preparing the composition, water and a dispersion aid are added first and then water-soluble polymer is added,
The water is added to 150 parts by weight or more based on 100 parts by weight of water-soluble polymer, and 100 parts by weight or less based on 100 parts by weight of the dispersing aid,
The dispersion aid is added to 100 parts by weight or more and less than 1900 parts by weight relative to 100 parts by weight of water.
상기 수용성 고분자는 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
The water-soluble polymer is a method of producing a water-insoluble gel composition comprising at least one of a carboxyl group (-COOH) or carboxyl salt and a hydroxy group (-OH) or hydroxy salt.
상기 수용성 고분자는 1㎛ 내지 5mm의 평균 입경을 가지는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
The water-soluble polymer is a method of producing a water-insoluble gel composition having an average particle diameter of 1㎛ 5mm.
상기 분산 보조제는 물과 상용성을 가지고, 수용성 고분자를 용해하지 않는 용매인 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
The dispersing aid is a solvent having a compatibility with water, a solvent that does not dissolve the water-soluble polymer.
상기 분산 보조제는 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 펜탄올(pentanol) 및 헥산올(hexanol)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
The dispersing aid is acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, butanol, pentanol and hexanol hexanol) water-insoluble gel composition production method comprising one or more selected from the group consisting of.
상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상과 결합을 형성하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.3. The method of claim 2,
And the crosslinking agent forms a bond with at least one of a carboxyl group (-COOH) or a carboxyl salt of a water-soluble polymer and a hydroxy group (-OH) or a hydroxy salt.
상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과의 결합 형성 비율이 0.2 내지 400%가 되도록 투입되는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 8,
The cross-linking agent is a water-insoluble gel composition production method is added so that the bond formation ratio of the water-soluble polymer carboxyl group (-COOH) or carboxyl salt and hydroxy group (-OH) or hydroxy salt is 0.2 to 400%.
상기 가교제는 디비닐술폰(divinyl sulfone), 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 에피브로모히드린(epibromohydrin), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콘디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리그리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
The crosslinking agent is divinyl sulfone, epichlorohydrin, epibromohydrin, butanediol diglycidyl ether (1,4-butandiol diglycidyl ether), ethylene glycol diglycidyl ether (ethylene glycol diglycidyl ether), hexanediol diglycidyl ether (1,6-hexanediol diglycidyl ether), propylene glycol diglycidyl ether, polyethyleneglycol diglycidyl ether ), Polypropylene glycol diglycidyl ether, polytetramethylene glycol diglycidyl ether, neoopentyl glycol diglycidyl ether, polyglycerol Polyglycerol polyglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl ether, glycerol polyglycidyl ether glycerol polyglycidyl ether, trimethlypropane polyglycidyl ether, bisepoxypropoxy ethylene (1,2- (bis (2,3-epoxypropoxy) ethylene), pentaerythritol polyglycidyl ether ( A method for producing a water-insoluble gel composition comprising at least one selected from the group consisting of pentaerythritol polyglycidyl ether) and sorbitol polyglycidyl ether.
상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계는 가압법, 감압법, 가열법, 냉각법 및 막 투과법으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법으로 진행되는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
Removing the dispersion aid from the composition is a method of producing a water-insoluble gel composition is carried out by one or more methods selected from the group consisting of a pressure method, a pressure reduction method, a heating method, a cooling method and a membrane permeation method.
상기 조성물에서 분산 보조제를 제거하는 단계 이후, 건조 단계를 더 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.The method of claim 1,
After the step of removing the dispersion aid in the composition, further comprising the step of drying the water-insoluble gel composition.
상기 수불용성 겔 조성물은 주사 약물 담체용 조성물, 점막 및 경피 흡수 약물 담체용 조성물, 경구용 약물 담체용 조성물, 생체 조직 수복용 조성물, 수술 후 생체 조직 유착 방지용 조성물, 성형용 충진 조성물 또는 관절 삽입용 조성물인 수불용성 겔 조성물.The method of claim 13,
The water-insoluble gel composition is a composition for injection drug carriers, mucosal and transdermal absorption drug carrier composition, oral drug carrier composition, biological tissue repair composition, postoperative biotissue adhesion prevention composition, molding filling composition or joint insertion A water insoluble gel composition which is a composition.
상기 조성물은 수용액에 현탁시 반투명 내지 불투명의 유백색을 나타내는 수불용성 겔 조성물.The method of claim 13,
Wherein said composition exhibits a translucent to opaque milky white when suspended in an aqueous solution.
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