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KR101308527B1 - 비-이미다졸 알킬아민 히스타민 ｈ3-수용체 리간드를이용한 파킨슨씨병, 폐쇄수면무호흡증, 루이체치매, 혈관성치매의 치료 - Google Patents

비-이미다졸 알킬아민 히스타민 ｈ3-수용체 리간드를이용한 파킨슨씨병, 폐쇄수면무호흡증, 루이체치매, 혈관성치매의 치료 Download PDF

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KR101308527B1
KR101308527B1 KR1020077025126A KR20077025126A KR101308527B1 KR 101308527 B1 KR101308527 B1 KR 101308527B1 KR 1020077025126 A KR1020077025126 A KR 1020077025126A KR 20077025126 A KR20077025126 A KR 20077025126A KR 101308527 B1 KR101308527 B1 KR 101308527B1
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alkyl
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비오프로제
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Abstract

본 발명은 파킨슨씨 병, 폐쇄 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체 치매, 혈관성 치매를 히스타민의 H3-수용체의 길항제를 구성하는 비-이미다졸 알킬아민 유도체로 치료하는 새로운 방법을 제공한다.
파킨슨씨 병, 치매, 비이미다졸 알킬아민 유도체, 히스타민 H3-수용체

Description

비-이미다졸 알킬아민 히스타민 Ｈ3-수용체 리간드를 이용한 파킨슨씨병, 폐쇄수면무호흡증, 루이체치매, 혈관성 치매의 치료 {Treatment of parkinsons's disease, obstructive sleep apnea, dementia with Lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands}
본 발명은 이후 정의되는 바와 같은 식 A의 알킬 아민을 파킨슨씨병(Parkinson's disease, PD), 폐쇄수면무호흡증(obstructive sleep apnea, OSA), 루이체치매(dementia with Lewy bodies, DLB), 및/또는 혈관성치매(vascular dementia, VD)의 치료, 및 특히 이들의 증상을 치료하기 위한 치료적인 적용에 대한 것이다.
히스타민 H3 수용체의 길항제는 특히 뇌의 히스타민 합성과 방출을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 메커니즘에도 불구하고, 이들은 확장된 각성, 인지과정의 개선, 음식물 섭취의 감소 및 전정반사(vestivular reflexes)의 정상화를 유도한다(Schwartz 등, Physiol. Rev., 1991, 71:1-51).
히스타민 H3 수용체 길항제는 히스타민, 모노아민 및 뉴로펩타이드를 포함하는 몇몇 신경전달물질(neurotransmitter)을 방출하는 경향이 있으며, 따라서 뇌에 서 진정(sedative) 및 수면 촉진 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 말초조직에서, H3 수용체 길항제는 명목적으로 항염증(anti-inflammatory), 항통증(anti-nociceptive), 위장의 위산분비억제 평활 근육 수축활성(decontracting activity)을 방출한다.
H3 수용체 길항제 또는 작용제 화합물은 일반적으로 4(5)-위치에 모노치환된 이미다졸 고리를 갖는 히스타민에서 공통적이라는 것이 이미 알려져 있다(Ganellin 등, Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark 등, Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520).
이 구조를 갖는 길항제 및/또는 작용제 화합물에 관한 많은 특허와 특허출원들이 있으며, 특히 유럽 특허 EP 197840호, EP 494010호, 국제특허출원 WO 93/14090호, WO 96/29315호, WO 92/15567호, WO 93/20061호, WO 93/20062호, WO 95/11894호, 미국 특허 US 5486526호, 국제특허출원 WO 93/12107호, WO 93/12108호, WO 95/14007호, WO 95/06037호, WO 97/29092호, 유럽특허 EP 680960호, 국제특허출원 WO 96/38141호, WO 96/38142호, WO 96/40126호가 있다.
문헌 중에서는, Plazzi 등, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow 등, Bioor. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838(1996) Wolin 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8, 2157(1998) 등이 또한 이 점을 언급하고 있다.
그럼에도 불구하고, 이러한 이미다졸 유도체는 뇌혈관장벽투과(blood-brain barrier penetration)가 떨어지고, 시토크롬 P-450 단백질 및/또는 몇몇 간과 눈의 독성과의 상호작용과 같은 결함을 보일 수 있다.
베타히스타민(J-M. Arrang 등, Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), 펜시클리딘(J-M. Arrang 등, Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), 디마프리트(J-C Schwartz 등, Agents Actions 1990, 30: 13-23), 클로자핀(M. Kathmann 등, Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), 및 세스퀴터펜(M. Takigawa 등, JP 06-345642(1994년 12월 20일))과 같은 신경 활성 화합물로 알려진 비이미다졸은 H3 수용체 길항제를 나타내는 것으로 제안되었지만, 이 모든 화합물이 단지 매우 낮은 효능만을 가지고 있다.
이 화합물들은 히스타민 H3 수용체의 발견과 특성화 이전에 치료제로서, 특히, 예를 들면 신경이완제(클로자핀) 또는 환각제(펜시클리딘)과 같은 신경 활성제로서 이미 공지되어 있었다.
H3 수용체에서 시험할 경우, 이 화합물들은 상기 인용한 특허출원에 기재된 이미다졸 함유 화합물보다 훨씬 더 낮은 효능을 나타내는 것을 보였다.
이전의 시도와는 달리, 본 발명자들은 상기 언급한 결함을 유도하였던 이미다졸 고리를 함유하지 않는 효능이 있는 H3 수용체 리간드를 개발하는 데에 성공하였다. 따라서, 이 화합물들, 그의 제조 및 치료적 적용은 국제특허출원 WO 00/06254에 서술되었다.
PD, OSA, DLB 또는 VD의 병인학(etiology) 또는 징후학(symptomatology)에서 히스타민의 관여, 특히 그 H3 수용체(H3R)를 통해 활성하는 경우는 이전에 보고된 바 없다.
PD는 질병의 운동신경장애 및 신경정신과적 장애 특성들을 유도하는 것으로부터 선조체로(nigrostriatal tract)의 도파민 신경의 퇴행과 주로 관련된다. 일부 다른 아민성 신경류(aminergic neuron class)가 파킨슨증상 뇌에서 영향을 미칠 수 있는 반면, 사후 신경화학 및 면역조직화학 연구는 히스타민성 신경이 퇴행과정으로부터 완전히 면제되어 있다는 것을 보여준다(Garbarg 등, Lancet 1983, 1, 74; Nakamura 등, Neurology, 1996, 4, 1693). 덧붙여서, "파킨슨 증상" 쥐 모델에서, 선조체 도파민 신경이 신경독 6-히드록시도파민의 일측성 투여(unilateral administration)에 의해 이미 사멸했다는 것에서, 행동 변화에의 항파킨슨증상 약물 레보도파(levodopa)의 영향인 그 항파킨슨증상 활성의 반영은 티오페라마이드(thioperamide),원형적 H3R 길항제/역 작용제의 공통투여에 의해 변질되지 않았다(Huotary 등, Parkinsonism Relat Disord, 2000, 6, 159). 이 영향의 부재는 이들이 풍부한 경우와는 반대로 그 선조체 복합체에서의 H3R 위치의 부재(Pillot 등, Neuroscience 2002, 114, 176) 또는 동일한 동물 모델에서 증가되는 이러한 위치가 많기 때문에 반대로 신경 퇴행 과정의 결과에 따른 H3R 위치의 부재에 기여하는 것은 아니다. 이러한 발견이 이러한 약물의 종류의 치료적 효과에 대한 결여와 함께 PD의 취급에 제안되었다.
질병의 중심을 구성하는 동작 개시 및 통제에서의 PD의 주된 징후에 덧붙여서, 지난 수십년간 PD 환자의 큰 비율(74-81%만큼 큰)이 수면과 불면 장애를 나타낸다는 것이 명백해졌다(Garcia-Borreguero 등, Sleep Med. Rev. 2003, 7, 115). 이는 수면 개시 및 유지, 수면 분절, 사건수면(parasomnia)(야간환각(nocturnal hallucination) 포함), 수면 호흡 장애 및 주간수면과다(발작성 수면(narcolepsy) 또는 "수면 발작", 즉, 주간 활동 동안 부적절하고 비의도적으로 수면에 빠지는 것을 포함)의 장애를 포함한다. 이는 이러한 장애군이 순수하게 PD 그 자체에 관련된 것인지 또는 직접 또는 간접적인 도파민 작용제에 의한 몇몇 치료의 개입이 있었는지는 확실히 명료하지 않다. 이러한 장애 유형의 치료는 24시간 주기 리듬의 손실을 낳는데, 능률적이지 않다: 예를 들면, 주간수면과다의 모다피닐 치료는 제한된 성공으로 시도되었고, 필수적으로 미지의 활성 메카니즘을 갖는 이러한 흥분제의 징후는 보건 기관에 의해 승인되지 않았다.
(흑질 건조체 복합체에서의 이들의 축적이 PD, 관련되는 퇴행성 질환에서 관측되는 반면) 루이체치매(DLB)는 피질에서 그러한 루이체의 축적으로부터 기인한다. 인지장애(cognitive impariment), 주의력 장애(attentional disturbance), 환각, 우울증 및 수면 장애로 특징지어진다.
알츠하이머 다음으로 두번째로 빈번한 치매의 원인인 혈관성 치매는 심각한 기억, 방향성 및 실행기능의 손실로 특징지어지고, 종종 수년 동안 고혈압, 당뇨병, 고지방증, 수면 무호흡으로 고통받는 환자에서 명백한 뇌혈관의 손상과 관련된다.
본 발명자는 H3R의 길항제/역작용제가 이러한 질병의 주요한 증상을 현저하게 개선시킬 수 있음을 증명하였다.
알킬아민 히스타민 H 3 -수용체 길항제
히스타민 H3-수용체 리간드로서 유용한, 이미다졸 부분을 포함하지 않는 구조의 화합물이 본 명세서에 개시된다.
이러한 화합물은 다음 화학식 (A)의 구조를 갖는다:
Figure 112007077917619-pct00001
상기 식에서:
- W는 이미다졸 고리의 4(5)-위치에 부착되는 경우에 히스타민 H3-수용체에서 길항 활성 및/또는 작용 활성을 부여하는 잔기이며;
- R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로
·저급 알킬 또는 시클로 알킬,
또는 이들이 질소 원자와 함께 부착된,
·포화된 질소-함유 고리, 또는
Figure 112007077917619-pct00002
(이때, m은 2 내지 8이다.)
·비-방향족 불포화 질소-함유 고리, 또는
Figure 112007077917619-pct00003
(이때, p 및 q는 독립적으로 0 내지 3이며, r은 0 내지 4이며, 단, p 및 q는 동시에 0 및 2≤p+q+r≤8이 아니며,
Ra -d는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 카르보알콕시기이다.)
·몰폴리노기, 또는
·N-치환된 피페라지노기:
Figure 112007077917619-pct00004
(이때, R은 저급알킬, 시클로알킬, 카르보알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알카노일 또는 아로일기이다)를 나타낸다.
약학적으로 허용가능한 산과 화합물을 형성하는 첨가염이 또한 개시된다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산의 비독성 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 하이드로겐 말리에이트 또는 하이드로겐 옥살레이트를 포함한다.
또한, 본 출원은 상기 화합물의 수화물, 이러한 화합물의 함수염 및 다변형 결정질 구조를 개시하고 있다.
상기 화합물이 분자내에 비대칭 중심 수에 따라 하나 이상의 이성질체 폼으로 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 광학 이성질체, 및 그 라세미 개질 및 상응하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 상기 부분입체 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 분리는 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 토토머가 분리된 형태 또는 혼합 형태로 발생하는지에 대한, 가능한 화합물의 토토머 형태를 개시하고 있다.
"저급알킬" 또는 "시클로알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기, 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 카르보사이클을 의미하는 것으로 여겨진다.
일반적인 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기이다.
바람직한 화합물의 그룹은 R1 및 R2가 독립적으로 저급 알킬기, 특히 에틸기를 나타내는 것을 포함한다.
바람직한 화합물은 R1 및 R2가 함께 질소원자와 부착되어, 포화된 질소-함유 고리를 형성하는, 화학식 (A)의 것이다:
Figure 112007077917619-pct00005
특히, m은 4, 5, 또는 6이며, 임의로 알킬(Ra), 바람직하게는 메틸기로 치환된다.
상기 기 Ra 및 Rb는 각각(CRaRb) 부분의 경우에 동일하거나 상이하다.
피페리딜 및 피롤리디닐 부분이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 그룹의 화합물은 R1 및 R2가 질소원자와 함께 부착되어 비-방향족 포화 질소-함유 고리를 형성하는, 화합물 (A)를 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00006
특히, p, q, 및 r은 독립적으로 1 또는 2이다.
이러한 그룹에서, 보다 바람직한 화합물은 p가 2, q 및 r가 각각 1인 것이다.
이러한 그룹에서 하위 분류는 Ra -d가 각각 수소원자인 화합물을 포함한다.
NR1R2가 상기 정의된 질소-함유 고리 ⅰ) 및 ⅱ)인 경우, 후자가 하나 또는 두개의 저급 알킬기, 특히 메틸기로 바람직하게 치환된다.
치환의 위치는 다음의 순서에 따라서 바람직하게 선택된다:
메타>파라>오르쏘
이러한 그룹에서, 단지 하나의 치환체만을 포함하는 질소-함유 고리의 경우, 후자가 질소-원자에 대한 메타 위치에 있는 것이 바람직하다.
두개의 치환체를 포함하는 질소-함유 고리의 경우, 특히 이러한 두개의 치환체가 트랜스-관계인 경우에, 메타-메타 치환이 바람직하다.
메타 또는 메타-메타 위치에, 특히 메틸기로 치환된 피페리딜 또는 피롤리딜 부분이 특히 바람직한 화합물을 제공한다.
NR1R2가 N-치환된 피페라지노기를 나타내는 경우, R은 저급 알킬, 예를 들어, 메틸일 수 있다.
R이 아릴 또는 아릴알킬인 일반적인 기의 예는, 페닐 및 벤질이다.
R은 또는 알카노일 또는 아로일기, 예, 아세틸 또는 벤조일일 수 있다.
R의 모든 가능한 기에서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 사슬을 말한다.
상기 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 카르보사이클을 말한다.
R이 아릴 또는 아릴알킬기를 나타내는 경우, 상기 아릴 부분은 특히, 할로겐 원자, 이롭게는, 불소, 염소, 및 브롬으로부터 선택되며, 또는 저급알킬 또는 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 아미노, 카르복스아미도, 시아노, 알킬옥시미노, 아릴옥시미노, α-하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 설파미도, 설파모일, 카르복스아미드, 카르보알콕시, 아릴알킬 또는 옥심기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 기이다.
R은 또한 임의로 치환된 벤조일일 수 있으며, 치환체는 상기 페닐기에 대해 정의된 것과 같다.
N-치환된 피페라지노 기를 나타내는 -NR1R2의 일반적인 예는 N-아세틸피페라지노이다.
일 견지에 따라서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식 (I)을 갖는다:
Figure 112007077917619-pct00007
상기 식에서,
- CnH2n은 n이 2 내지 8인 선형 또는 분지된 탄화수소 사슬이며;
- X는 산소 또는 황원자이며;
- n3는 0 내지 5의 정수이며;
- R3는 각각 독립적으로
·할로겐 원자
·저급알킬 또는 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 알콕시, α-알킬옥시알킬, 아릴옥시, 니트로, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 아미노, 카르복스아미도, 시아노, 알킬옥시미노, 아릴옥시미노, 알킬알콕시미노, α-하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 설파미도, 설파모일, 설폰아미도, 카르복스아미드, 카르보닐시클로알킬, 알킬카르보닐알킬, 카르보알콕시, 아릴알킬 또는 옥심기
·페닐기 고리의 탄소원자와 함께 융합된, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화된 고리 또는 벤젠 고리를 나타내며,
- R1 및 R2는 상기 화학식 (A)에 정의된 바와 같다.
바람직한 화합물의 그룹은 X가 산소원자인 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 그룹이다.
다른 바람직한 화합물의 그룹은 -CnH2n-가 선형 사슬 -(CH2)n-이며, n이 상기 정의된 바와 같은, 화합물 (I)을 포함한다.
바람직한 화합물은 또한, n이 3 내지 5인 것, 보다 바람직하게는 n이 3인 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 하위 분류는 n3가 0이며, 비치환된 페닐 부분을 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
다른 화합물의 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 치환체 R3를 포함하는 화합물로 이루어진다. 이러한 그룹에서, 모노- 또는 이-치환된(n3=1 또는 2) 페닐부분을 갖는 화합물이 바람직하며, 상기 정의된 바와 같이 파라 위치에서 하나의 R3로 모노-치환된 것이 특히 바람직하다.
이러한 화합물 중에서, (n3가 1인) R3가 바람직하게 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 알카노일, 알킬옥시미노 또는 α-하이드록시알킬기이다.
여전히 보다 바람직한 화합물은 R3가 CN, NO2, COCH3, COC2H5, H3C-C=N-OH, H3C-CH-OH 및 시클로프로필-CO와 같은 시클로알킬-CO인 것이다.
R3가 할로원 원자인 경우, 이롭게는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택될 수 있다.
R3가 아릴인 경우, 특히 페닐기일 수 있다.
다른 치환체 R3에서, 상기 아릴 부분은 이롭게는 페닐부분이다.
R3가 아릴옥시기인 경우, 특히 페녹시기일 수 있다.
본 발명에 따라서, 알카노일은 상기 정의된 바와 같이 알킬부분을 포함하는 기를 의미하는 것으로 여겨진다.
R3가 알카노일, 아로일 또는 아릴알카노일기인 일반적인 예는, 아세틸, 부티릴 및 프로피오닐 기, 벤조일 기 또는 페닐아세틸기이다.
융합되는 페닐기의 탄소원자와 함께 형성하는 R3의 일반적인 예는, 포화된 고리가 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 형성하며, 벤진고리는 나프틸 부분을 형성한다.
본 발명에 따라서, 알케닐 또는 알키닐기는 이롭게 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하며, 특히 1 내지 6개의 탄소원자, 및 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함할 수 있다.
카르보알콕시, 카르보아미도, 카르보닐시클로알킬, 알킬카르보닐알킬 또는 카르복스아미드기에서, 탄화수소 사슬은 포화된, 선형 또는 분지된 것이며, 상기 정의된 바와 같이 알킬 부분을 포함한다.
알콕시, 알킬알콕시미노, 알킬옥시미노, α-알킬옥시알킬, 아릴알킬 또는 α-하이드록시알킬기에서, 상기 알킬 부분은 또한 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 화합물은:
1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-피롤리딘
N-메틸-N-(5-페녹시펜틸)-에틸아민
1-(5-페녹시펜틸)-몰폴린
N-(5-페녹시펜틸)-헥사메틸렌이민
N-에틸-N-(5-페녹시펜틸)-프로필아민
1-(5-페녹시펜틸)-2-메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-4-프로필-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-4-메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-3-메틸-피페리딘
1-아세틸-4-(5-페녹시펜틸)-피페라진
1-(5-페녹시펜틸)-3,5-트랜스-디메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-3,5-시스-디메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-2,6-시스-디메틸-피페리딘
4-카르보에톡시-1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
3-카르보에톡시-1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-2-R-메틸프로필]피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-2-S-메틸프로필]피페리딘
1-{3-[4-(3-옥소부틸)페녹시]프로필}피페리딘
1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-2,6-디메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로부틸카르보닐페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-시클로펜틸카르보닐페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-시스-2-메틸-5-에틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-트랜스-2-메틸-5-에틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-시스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-{3-[4-(1-하이드록시프로필)페녹시]프로필}-3-메틸피페리딘
1-{3-[4-(1-하이드록시프로필)페녹시]프로필}-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘 메톡심
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-트랜스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-트랜스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-시스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-카르보메톡시페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-프로페닐페녹시)프로필]-2-메틸 피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸 피페리딘
1-{3-[4-(1-에톡시프로필)페녹시]프로필}-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-브로모페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-N,N-디메틸설폰아미도페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-이소프로필페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-sec-부틸페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-프로필페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-에틸페녹시)프로필]피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
1-[5-(4-니트로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-클로로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-메톡시페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-메틸페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(2-나프틸옥시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(1-나프틸옥시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(3-클로로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-페닐페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시]-펜틸}-피롤리딘
1-[5-(3-페닐페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-(5-페녹시펜틸)-2,5-디하이드로피롤
1-{5-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시]-펜틸}-피롤리딘
1-(4-페녹시부틸)-피롤리딘
1-(6-페녹시헥실)-피롤리딘
1-(5-페닐티오펜틸)-피롤리딘
1-(4-페닐티오부틸)-피롤리딘
1-(3-페녹시프로필)-피롤리딘
1-[5-(3-니트로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-플루오로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-니트로페녹시)-펜틸]-3-메틸-피페리딘
1-[5-(4-아세틸페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-아미노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(3-시아노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
N-[3-(4-니트로페녹시)-프로필]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[5-(4-벤조일페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[4-(페닐아세틸)-페녹시]-펜틸}-피롤리딘
N-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[5-(4-아세트아미도페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-페녹시페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-N-벤즈아미도페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디에틸아민
1-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-피페리딘
N-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디메틸아민
N-[2-(4-시아노페녹시)-에틸]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디메틸아민
N-[4-(4-시아노페녹시)-부틸]-디에틸아민
N-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디프로필아민
1-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-피롤리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-피페리딘
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-헥사메틸렌이민
N-[6-(4-시아노페녹시)-헥실]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디프로필아민
N-3-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-프로필-디에틸아민
4-(3-디에틸아미노프로폭시)-아세토페논-옥심
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3-메틸-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3,5-트랜스-디메틸-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-4-메틸-피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3,5-시스-디메틸-피페리딘
1-[3-(4-포르밀페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-이소부티릴페녹시)-프로필]-피페리딘
N-[3-(4-프로피오닐페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[3-(4-부티릴페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
이다.
보다 바람직한 화합물은:
1-[5-(4-니트로페녹시)펜틸]-피롤리딘
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디에틸아민
N-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-{5-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-펜틸}-피롤리딘
N-[4-(4-시아노페녹시)-부틸]-디에틸아민
1-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-피페리딘
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-헥사메틸렌이민
N-3-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-프로필-디에틸아민
4-(3-디에틸아미노프로폭시)-아세토페논-옥심
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3-메틸-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-4-메틸-피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)-프로필]-피페리딘
이다.
·-NR1R2는 피롤리디닐기이며, CnH2n이 선형 사슬 -(CH2)n-이며, n3가 0이며, X가 산소원자이며, n이 3 내지 5이거나, 또는 X가 황원자이며, n은 4 또는 5이며;
·-NR1R2는 피페리디닐기이며, CnH2n이 선형 사슬 -(CH2)n-이며, X가 산소원자이며, n이 2, 5, 또는 8인 n3가 0이며, R3가 4-CN인 n3가 1이며, n이 5이며;
·NR1R2는 디에틸아민기이며, X는 산소원자, CnH2n가 선형 사슬 -(CH2)n-이며, n3가 1이며, n이 3인, R3는 4-NO2 또는 4-COCH3 또는 n이 2 내지 4인 R3가 4-CN이며;
·NR1R2는 디메틸아민기이며, X는 산소원자이며, C2H2n은 선형 사슬 -(CH2)n-이며, n3는 1이며, R3는 n이 3인 4-CN인,
화학식 (I)의 화합물은 이 기술 분야에 알려진 것이다.
제 2견지에 따라서, WO 96/29315 및 WO 93/14070호에 개시된 화합물과 유사한 비-이미다졸 화합물 유사체가 개시된다.
이에 따라, 화합물 (A)의 제 1하위 분류가 다음의 일반 화학식 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)를 갖는 화합물로 정의된다:
Figure 112007077917619-pct00008
상기 식에서,
- R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- 사슬 AⅡ는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화된, 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 나타내며, 상기 포화된 탄화수소 사슬은 황 원자와 같은 헤테로원자에 의해 인터럽트될(interrupted) 수 있으며;
- XⅡ는 산소 또는 황원자, -NH-, -NHCO-, -N(알킬)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, -OCON(알킬)-, -OCON(알켄), -OCONH-CO-, -CONH-, -CON(알킬)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -N(포화 또는 불포화된 알킬), -S-C(N=Y")-NH-Y" (여기서, Y"는 상기 정의한 바와 같이 동일하거나 상이하다), 또는 -NRⅡ-C(=NRⅡ Ⅱ)-NRI Ⅱ- (여기서, RⅡ 및 RI Ⅱ는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, RⅡ Ⅱ는 수소원자 또는 시아노와 같은 다른 강한 전자 음성기 또는 COY1 Ⅱ기를 나타내며, 이때 Y1 Ⅱ는 알콕시기를 나타낸다) 를 나타내며;
- 상기 사슬 BⅡ은 아릴, 아릴알킬, 또는 아릴알카노일 기, 직선형 알킬렌 사슬(-CH2)nⅡ(이때, n은 1 내지 5 사이의 정수임) 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 분지된 알킬렌 사슬, 하나 이상의 산소 또는 황원자로 인터럽트되는 알킬렌 사슬 또는 -(CH2)nⅡ-O- 또는 -(CH2)nⅡ-S- (이때, nⅡ는 1 또는 2의 정수임)을 나타내며;
- YⅡ는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬기; 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 바이시클로알킬기; 시클로알케닐기; 임의로 치환된 페닐기와 같은 아릴기; 질소 및 황원자로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼 (상기 헤테로시클릭 라디칼은 임의로 치환된 것임); 또는 상기 정의된 바와 같이, 벤젠 고리를 헤테로사이클에 융합시킨 바이시클릭 라디칼을 나타낸다.
상기 사슬 A는 직선형의 알킬렌 사슬 -(CH2)nⅡ일 수 있으며, nⅡ는 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자의 정수를 나타내는 것이며, 또는 분지된 알킬렌 사슬, 바람직하게는 하나 이상의 메틸 또는 에틸 라디칼에 의해 치환된 사슬일 수 있다.
상기 사슬 AⅡ는 또한 직선형 또는 분지된 불포화 알킬렌 사슬일 수 있으며, 예를 들어, 알릴기일 수 있다.
YⅡ가 시클로알킬기인 경우, 후자는 예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 바이시클로알킬기일 수 있다.
YⅡ가 치환된 페닐기를 나타내는 경우, 상기 페닐기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 예를 들어, CH3, CF3, CN, COCH3, COORⅡ 1, 또는 ORⅡ 1에 의해 모노- 또는 폴리치환될 수 있으며, RⅡ 1는 저급알킬, 예를 들어, COOCH3, NO2기 또는 기 NRⅡ 2RⅡ 3를 나타내며, RⅡ 2 및 RⅡ 3은 수소원자 및/또는 저급 알킬 라디칼을 나타낸다("저급알킬"은 최대 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다).
YⅡ가 헤테로시클릭 라디칼을 나타내는 경우, 후자는 예를 들어, 피리딜 라디칼, 피리딜 N-옥사이드 라디칼 또는 피라지닐 라디칼일 수 있으며, 임의로, NO2, CF3, CH3, NH2, Cl과 같은 할로겐, COOCH3기 또는 티아졸릴 라디칼에 의해 모노- 또는 폴리치환될 수 있다.
YⅡ는 축합된 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로부터 결과되는 폴리시클릭 라디칼을 나타내는 경우, 상기 라디칼은 예를 들어, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 라디칼 또는 관련된 부분일 수 있다.
화합물 (A)의 제 2하위 분류는 상기 화학식 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서:
- R1R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- 상기 사슬 AⅡ는 비분지, 분지된 또는 불포화된 알킬기 -(CH2)nⅡ- (여기서, nⅡ는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 사이의 정수임); 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 비분지 또는 분지된 알켄기; 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 비분지 또는 분지된 알킨기를 나타내며;
- 상기 기 XⅡ는 -OCONH-; -OCON(알킬)-; -OCON(알켄)-; -OCO-; -OCSNH-; -CH2-; -O-; -OCH2CO-; -S-; -CO-; -CS-; 아민; 포화 또는 불포화된 알킬을 나타내며;
- 상기 사슬 BⅡ은 1 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 비분지, 분지 또는 불포화된 저급 알킬; 헤테로원자가 바람직하게 황, 또는 산소원자인, (-CH2)nⅡ(헤테로원자); 이때, nⅡ는 1 내지 5 사이, 바람직하게는 1 내지 4사이로 변화되는 정수이며;
- 상기 기 YⅡ는 할로겐 원자, OCF3, CHO, CF3, SO2N(CH3)2와 같은 SO2N(알킬)2, NO2, S(알킬), S(아릴), SCH2(페닐), 임의로 트리알킬실릴 라디칼로 치환된 비분지 또는 분지된 알켄, 비분지 또는 분지된 알킨, -O(알킬), -O(아릴), -CH2CN, 케톤, 알데히드, 설폰, 아세탈, 알콜, 저급알킬, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬) 및 다른 케토 유도체, -CH=NOH, -CH=NO(알킬), 및 다른 알데히드 유도체, -C(알킬)=NH-NH-CONH2, O-페닐 또는 OCH2(페닐)기, -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환체로 모노- 또는 폴리치환된 또는 비치환된 페닐기; 황원자를 포함하는 헤테로사이클; 시클로알킬; 바이시클릭기 및 바람직하게는 노보닐기; 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 또는 케톤작용기를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클에 융합된 페닐기; 탄소원자가 1 내지 8개인 비분지 또는 분지된 저급 알킬; 탄소원자가 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 5개인 비분지 또는 분지된 저급 알킨; 비치환된 또는 모노- 또는 폴리 치환된 페닐기로 모노- 또는 폴리 치환된 선형 또는 분지된 알킬; 알킬기가 분지된 또는 비분지된 또는 시클릭인 페닐 알킬케톤; 치환된 또는 비치환된 벤조페논; 치환된 또는 비치환된, 비분지된 또는 분지된 또는 시클릭 페닐 알콜; 비분지된 또는 분지된 알켄; 피페리딜기; 페닐시클로알킬기; 폴리시클릭기, 특히 플루오레닐기, 나프틸 또는 폴리하이드로나프틸기 또는 인다닐기; 페놀기; 케톤 또는 케토 유도체; 디페닐기; 페녹시페닐기; 벤질옥시페닐기를 나타낸다.
아민을 나타내는 기는 XⅡ는 2차 또는 3차 아민을 의미하는 것으로 이해된다.
상기 언급된 알킬, 알켄, 알킨, 케토, 알데히드, 시클로알킬, S-알킬, O-알킬, 페닐 알콜 및 페닐-시클로알킬기 뿐만 아니라, 본 발명의 나머지 명세서 및 청구항에서는 1 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 포함한다.
또한, 케토 유도체는 어떠한 옥심, 알킬옥심, 하이드라존, 아세탈, 아미날, 케탈, 티온, 카바존 또는 세미카바존 기 및 이러한 유도체의 티오 유사체를 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 모노- 또는 폴리 치환된 페닐 및/또는 벤조페논기에 의해, 이러한 기가 할로겐 원자, OCF3, CHO, CF3, SO2N(알킬)2, SO2N(CH3)2, NO2, S(알킬), S(아릴), SCH2(페닐), 트리알킬실릴 라디칼로 임의로 치환된 비분지된 또는 분지된 알켄, 비분지된 또는 분지된 알킨, -O(알킬), -O(아릴), -CH2CN, 케톤, 알데히드, 설폰, 아세탈, 알콜, 저급 알킬, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬), 다른 케토 유도체, -CH=NOH, -CH=NO(알킬), 및 다른 알데히드 유도체, -C(알킬)=NH-NH-CONH2, O-페닐 또는 -OCH2(페닐)기, -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환됨을 의미하는 것으로 여겨진다.
상기 케토 치환체는 선형- 또는 분지된-사슬 지방족 케톤으로부터 바람직하게 선택되며, 상기 사슬은 1 내지 8개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 임의로 하이드록시기, 시클로알킬 케톤, 아릴기가 비치환된 또는 모노- 또는 폴리치환된, 아릴알킬케톤 또는 아릴알케닐케톤, 헤테로아릴 유니트가 바람직하게 모노시클릭인 헤테로아릴 케톤을 포함할 수 있다.
상기 아세탈 치환체는 바람직하게, 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하고, 임의로 하이드록시 라디칼을 포함하는 지방족 아세탈로 이루어진다.
케톤을 나타내는 기 YⅡ는 특히, 알킬 또는 아릴기로 치환된 케톤을 의미하는 것으로 이해되며, 이러한 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
헤테로사이클과 관련하여, 이는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 황, 산소 또는 질소원자를 포함한다.
상기 헤테로사이클 치환체는 바람직하게 옥사디아졸 또는 이미다졸로부터 선택된다.
바람직한 화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)는 XⅡ가 -O-, -NH-, -CH2-, -OCONH-, -NHCO-, -NHCONH-로부터 선택되는 것이다. XⅡ는 보다 바람직하게 산소 원자를 나타낸다.
바람직한 화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)는 또한, YⅡ가 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지된 알킬기; 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬기, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실기; 바람직한 치환체가 할로겐 원자, 특히 염소인, 모노-치환된 또는 비치환된 페닐기; 헤테로시클릭 라디칼, 특히 피리딜 N-옥사이드 또는 피라지닐 라디칼; 벤조티아졸릴 라디칼과 같은 바이시클릭 라디칼로부터 선택되는 것이다.
YⅡ는 바람직하게 -CHO, 케톤, 알데히드, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬) 및 다른 케토 유도체, -CH=N-OH, -CH=NO(알킬) 및 다른 알데히드 유도체, -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=NO(알킬)로 적어도 모노-치환된 페닐기이다.
YⅡ는 특히 케토-치환체 또는 옥심-치환체로, 또는 할로겐 원자로 적어도 모노-치환된 페닐기를 나타낸다.
특히 바람직한 케토 치환체는 시클로알킬케톤이다.
다른 바람직한 화합물은 YⅡ가 케토-작용기를 포함하는 카르보사이클에 융합된 페닐기를 나타내는 것이다.
다른 바람직한 YⅡ는 알킬기가 분지된 또는 비분지된 또는 시클릭인 페닐알킬 케톤; 임의로 치환된 벤조페논, 케톤이다.
특히 바람직한 기 YⅡ는 상기 정의된 바와 같이, 비치환된 또는 모노-치환된 페닐기이다.
상기 사슬 AⅡ는 바람직하게, nⅡ가 1 내지 6인, 바람직하게는 1 내지 4인, 사슬 -(CH2)n Ⅱ이다. 상기 사슬 AⅡ는 특히 -(CH2)3-을 나타낸다.
바람직한 사슬 BⅡ는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다.
화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb) 중에서, 특히 바람직한 화합물은 XⅡ가 산소원자인 것이며, 상기 사슬 AⅡ는 -(CH2)3-를 나타내며, 화학식 (Ⅱa)의 화합물의 경우에, 상기 사슬 BⅡ는 -(CH2)3-를 또한 나타낸다.
이러한 기에서, YⅡ는 바람직하게 아릴기이다.
바람직한 기 R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같다.
화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 예는:
- 3,3-디메틸부틸 3-피페리디노프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-피페리디노프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르
- 2-벤조티아졸릴 3-피페리디노프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(3,5-시스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(3-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-피롤리디노프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-시스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 에테르
- N-페닐-3-피페리디노프로필 카바메이트
- N-펜틸-3-피페리디노프로필 카바메이트
- (S)-(+)-N-[2-(3,3-디메틸)부틸]-3-피페리디노프로필 카바메이트
- 3-시클로펜틸-N-(3-(1-피롤리디닐)프로필)프로판아미드
- N-시클로헥실-N'-(1-피롤리디닐-3-프로필)우레아
- 2-((2-피페리디노에틸)아미노)벤조티아졸
- 5-피페리디노펜틸아민
- 2-니트로-5-(6-피페리디노헥실)피리딘
- 3-니트로-2-(6-피페리디노헥실아미노)피리딘
- 2-(6-피페리디노헥실아미노)피리미딘
- N-(6-페닐헥실)피페리딘
- N-(3-(N,N-디에틸아미노)프로필)N'-페닐우레아
- N-시클로헥실메틸-N'-(3-피페리디노프로필)구아니딘
이다.
본 출원에 따른 바람직한 화합물은 다음 화학식 (Ⅱa)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 함수염 또는 이러한 화합물의 다변형 결정질 구조 또는 그 광학적 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00009
상기 식에서, R1 및 R2는 질소원자와 함께 부착되어 포화된 질소-함유 고리를 형성하며
Figure 112007077917619-pct00010
이때, m은 2 내지 8이거나,
Ra -b는 독립적으로 수소원자이거나, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며,
상기 사슬 AⅡ는 비분지 알킬기 -(CH2)nⅡ로부터 선택되며, 이때 nⅡ는 3이며;
상기 기 X"는 -O-이며;
상기 사슬 BⅡ는 3개의 탄소원자를 포함하는 비분지 알킬이며;
상기 기 YⅡ는 할로겐 원자, OCF3, CHO, CF3, SO2N(CH3)2와 같은 SO2N(알킬)2, NO2, S(아릴), SCH2(페닐), 임의로 트리알킬실릴 라디칼로 치환된 비분지 또는 분지된 알켄, 비분지 또는 분지된 알킨, -O(알킬), -O(아릴), -CH2CN, 케톤, 알데히드, 설폰, 아세탈, 알콜, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬), -CH=NOH, -CH=NO(알킬), -C(알킬)=NH-NH-CONH2, O-페닐, 또는 -OCH2(페닐)기, -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환체로 모노- 또는 폴리치환된 또는 비치환된 페닐기를 나타낸다.
바람직하게, -NR1R2는 다음 화학식의 포화된 질소-함유 고리이며:
Figure 112007077917619-pct00011
여기서, Ra 및 m은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게, Ra는 수소원자이며, m은 4 또는 5이다.
보다 바람직하게, -NR1R2는 피페리딜, 피롤리디닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 질소-함유 고리 ⅰ)은 하나의 모노- 및 이-치환된; 보다 바람직하게는, 메틸기와 같은 알킬기로 모노-치환된다.
바람직한 견지에 따라서, 상기 치환체는 상기 질소원자에 대해 베타 위치에 있다.
바람직하게, YⅡ는 할로겐 원자, 탄소원자가 1 내지 8개이며, 임의로 하이드록시기, 시클로알킬케톤, 아릴이 임의로 치환된 아릴알킬케톤 또는 아릴알케닐케톤, 또는 헤테로아릴케톤을 포함하는 선형 또는 분지된 사슬 지방족 케톤을 포함하는 케토-치환체로 적어도 모노-치환된 페닐기를 나타낸다.
보다 바람직하게, YⅡ는 할로겐 원자, -CHO, 케톤, 알데히드, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬), -CH=N-OH, -CH=NO(알킬), -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬)로 적어도 모노-치환된 페닐기이다.
보다 바람직한 견지에 따라서, 화학식 (Ⅱa)의 화합물은:
- 3-페닐프로필 3-피페리디노프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(3,5-시스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3(3,5-트랜스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-(3-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-페닐프로필 3-피롤리디노프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-시스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
- 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 함수염, 또는 이러한 화합물의 다변형 결정질 구조, 그 광학 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 견지에 따라서, 화학식 (Ⅱa)의 화합물은 3-(4-클로로페닐)프로필-3-피페리디노프로필에테르 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 함수염, 또는 이러한 화합물의 다변형 결정질 구조, 그 광학 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로부터 선택된다.
바람직하게, 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 상기 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 말리에이트 또는 하이드로겐 옥살레이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 3-(4-클로로페닐)프로필-3-피페리디노프로필에테르의 하이드로클로라이드 염이 바람직하다.
제 3견지에 따라서, EP 197 840호에 개시된 화합물과 유사한 비-이미다졸 화합이 본 명세서에 개시된다.
이에 따라, 화합물 (A)의 하위 분류는 다음 화학식 (Ⅲ)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00012
상기 식에서,
·NR1R2는 피페리딜 부분 상의 3-위치 또는 4-위치에 있으며, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
·R2 Ⅲ는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기; 피페로닐기, 3-(1-벤즈이미다졸로닐)프로필기; 다음 화학식의 기를 나타내며;
Figure 112007077917619-pct00013
상기 식에서, nⅢ는 0, 1, 2, 또는 3이며, XⅢ는 단일 결합 또는 선택적으로, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH-, 또는
Figure 112007077917619-pct00014
이며, R3 Ⅲ은 H, CH3, 할로겐, CN, CF3, 또는 아실기-COR4 Ⅲ이며, R4 Ⅲ는 탄소수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지된 알킬기, 탄소수가 3 내지 6개인 시클로알킬기 또는 CH3 또는 F 치환체를 포함할 수 있는 페닐기; 또는 선택적으로 다음 화학식의 기이며
Figure 112007077917619-pct00015
상기 식에서, ZⅢ는 O 또는 S 원자 또는 이가의 기 NH, N-CH3, 또는 N-CN을 나타내며, R5 Ⅲ는 탄소원자가 1 내지 8개인 선형 또는 분지된 알킬기, 페닐 치환체를 포함할 수 있는 탄소원자가 3 내지 6개인 시클로알킬기, (C3-C6 시클로알킬)(선형 또는 분지된, C1-C3알킬)기, CH3, 할로겐 또는 CF3 치환체를 포함할 수 있는 페닐기, 페닐(선형 또는 분지된, C1-C3 알킬)기 또는 나프틸, 아다맨틸, 또는 p-톨루엔설포닐기를 나타낸다.
바람직한 화합물 (Ⅲ)은 RⅢ가 기
Figure 112007077917619-pct00016
를 나타내며, ZⅢ 및 RⅢ 5는 상기 정의된 바와 같고, ZⅢ는 특히 O, S, 또는 NH인 것이다.
바람직한 기, RⅢ 5는 (C3-C6)시클로알킬기이다.
바람직한 R1 및 R2기는 상기 화학식 (A)에 개시된 바와 같다.
이러한 화합물 (Ⅲ)의 예는 N'-시클로헥실티오카바모일-N-1,4'-바이피페리딘(화합물 123)이다.
제 4견지에 따라서, 화합물 (A)의 하위-분류는 EP 494 010호에 개시된 화합물과 유사한 다음 화학식 (Ⅳ)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00017
상기 식에서,
- R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- RⅣ는 수소원자 또는 기 COR3 Ⅳ를 나타내며, 상기 R3 Ⅳ는
(a) 탄소원자가 1 내지 11, 특히, 1 내지 9개인 선형 또는 분지된 지방족 기;
(b) 시클로프로판, 페닐시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 노보난, 아다맨탄, 노아다맨탄, 클로로옥소노보난, 클로로에틸렌디옥시노보난, 브로모에틸렌디옥시노보난 및 하이드록시카르복시-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복시산의 무수물기와 같은 시클란 고리-시스템;
(c) 탄소 원자가 3 내지 5개, 뿐만 아니라 할로겐을 포함하는 선형 또는 분지된 지방족기로 파라-위치에 치환된 또는 비치환된 벤젠고리;
(d) mⅣ이 1 내지 10의 수이며, R4 Ⅳ는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헵탄, 노보난, 노아다맨탄, 아다맨탄 및 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵텐; 비치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 모노치환된 벤젠고리; 그 고리 위치 2 또는 그 고리위치 3에 의해 그라프트된 티오펜고리; 카르복시산 에스테르기 COOR5 Ⅳ, 여기서, R5 Ⅳ는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 노보난과 같은 시클란 고리 시스템이며; 구조 CONHR6 Ⅳ의 카르복시산 아미드기, 여기서 R6 Ⅳ는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 노보난과 같은 시클란 고리-시스템을 나타내며; 다음 구조의 카르복시산 아미드 기,
Figure 112007077917619-pct00018
이때, 상기
Figure 112007077917619-pct00019
기는
피롤리딘, 피페리딘 또는 2,6-디메틸몰폴린; 또는 에테르기 -O-R7 Ⅳ를 나타내며, R7 Ⅳ는 비치환된 또는 염소 또는 불소 원자로 모노치환되거나 또는 염소원자 및 메틸기로 이치환될 수 있는, 기 (CH2)mⅣR4 Ⅳ;
(e) R8 Ⅳ가 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 노보난 또는 노보넨과 같은 시클란 고리-시스템을 나타내는, 기 -CH=CHR8 Ⅳ;
(f) nⅣ가 1 내지 5의 수이며, R9 Ⅳ는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 노보난과 같은 시클란 고리-시스템 또는 불소 또는 염소 원자로 또는 메톡시기로 모노-치환된 또는 메톡시기로 트리치환된, 또는 비치환된 벤젠고리로 구성되는, 2차 아민기 -NH(CH2)nⅣR9 Ⅳ;를 나타내며,
RⅣ는 또한 하이드록시알케닐기
Figure 112007077917619-pct00020
를 나타내며, 여기서 pⅣ는 2 내지 9의 수이며, R10 Ⅳ는 벤젠고리 또는 페녹시기; 뿐만 아니라 다음의 기
CSNH(CH3)nⅣR9 Ⅳ
를 나타내며, 여기서, nⅣ는 1 내지 5의 수이며, R9 Ⅳ 상기된 것과 같다.
바람직한 화합물 (Ⅳ)는 상기 RⅣ가 기 COR3 Ⅳ를 나타내며, 특히 R3 Ⅳ가 지방족기 a)를 나타내는 것이다.
화합물 (Ⅳ)의 예는 N-헵타노일-1,4'-바이피페리딘 또는 1-(5-시클로헥실펜타노일)-1,4-바이피페리딘이다.
제 5견지에 따라서, 본 출원은 Plazzi et al.(Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881)에 개시된 것과 유사한 비-이미다졸 화합물을 개시하고자 한다.
이에 따라, 화합물 (A)의 다른 하위 분류는 다음 화학식 (Ⅴ)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00021
상기 식에서,
- R1 및 R2는 청구항 제 1항의 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- qⅤ는 2 내지 5이며;
- ZⅤ는 NH, O 또는 S를 나타내며;
- XⅤ는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의로 축합된, 아릴, 저급 알킬 및 할로겐과 같은 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
바람직한 화합물은 XⅤ가:
Figure 112007077917619-pct00022
과 같은 헤테로사이클인 것이며, 이때, YⅤ는 수소원자, 할로겐, 또는 저급알킬을 나타낸다.
화합물(Ⅴ)의 예는:
2-((2-피페리디노에틸)아미노)벤조티아졸
2-(6-피페리디노헥실아미노)벤조티아졸
4-(6-피페리디노헥실아미노)퀴놀린
2-메틸 4-(3-피페리디노프로필아미노)퀴놀린
2-메틸 4-(6-피페리디노헥실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(3-피페리디노프로필아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(4-피페리디노부틸아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(8-피페리디노옥틸아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(10-피페리디노데실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(12-피페리디노도데실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(4-(3-피페리디노프로폭시)페닐아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(2-(4-(3-피페리디노프로폭시)페닐)에틸아미노)퀴놀린
이다.
제 6견지에 따라서, 본 출원은 WO 95/14007호에 개시된 것과 유사한 비-이미다졸 화합물을 개시하고자 한다.
이에 따라, 화합물 (A)의 다른 하위 분류는 다음 화학식 (Ⅵ)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00023
- AⅥ는 -O-CO-NR1 Ⅵ-, -O-CO-, -NR1 Ⅵ-CO-, -NR1 Ⅵ-, -NR1 Ⅵ-CO-, -NR1 Ⅵ-, -O-, -CO-NR1 Ⅵ-, -CO-O-, 및 -C(=NR1 Ⅵ)-NR1 Ⅵ-로부터 선택되며,
- 동일하거나 또는 상이할 수 있는 기 R1 Ⅵ는, 화학식 Ⅵ의 분자에 이러한 기가 둘 또는 3개 존재하는 경우, 수소, 및 저급알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릴-알킬기 및 화학식 -(CH2)yⅥ-GⅥ의 기로부터 선택되며, 여기서 GⅥ는 CO2R3 Ⅵ, COR3 Ⅵ, CONR3 ⅥR4 Ⅵ, OR3 Ⅵ, SR3 Ⅵ, NR3 ⅥR4 Ⅵ, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되며, 페닐은 할로겐, 저급 알콕시 또는 폴리할로 저급알킬로 임의로 치환되며, yⅥ는 1 내지 3의 정수이며;
- R2 Ⅵ는 수소, 및 할로겐 원자, 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 트리플루오로메틸기 및 OR3 Ⅵ, SR3 Ⅵ 및 NR3 ⅥR4 Ⅵ의 기로부터 선택되며;
- R3 Ⅵ 및 R4 Ⅵ는 독립적으로, 수소, 및 저급알킬 및 시클로알킬기로부터 선택되거나 또는 R3 Ⅵ 및 R4 Ⅵ는 함께 질소원자를 간섭하여 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 고리를 형성할 수 있으며;
- 상기 기 -(CH2)nⅥ-AⅥ-R1 Ⅵ는 3- 또는 4-위치에 있으며, 상기 기 R2 Ⅵ는 어떠한 위치에 있으며;
- mⅥ는 1 내지 3의 정수이며;
- nⅥ는 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
본 발명에서 사용되는 경우, 다음의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
저급 알킬(저급 알콕시의 알킬 부분을 포함) - 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직선 또는 분지된, 포화 탄화수소 사슬을 나타내며;
저급 알케닐(R2 Ⅳ에서) - 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중결합(바람직하게, 기 R2가 치환되는 벤젠고리와 콘쥬게이트됨) 및 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직선형 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내며;
저급 알키닐(R2 Ⅳ에서) - 하나 이상의 탄소-대-탄소 삼중결합(바람직하게, 기 R2가 치환되는 벤젠고리와 콘쥬게이트됨) 및 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직선형 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내며;
아릴 - 6 내지 14개의 탄소원자 및 하나 이상의 벤제노이드를 갖는 카르보시클릭 기를 나타내며, 카르보시클릭 기의 모든 이용가능한 치환성 방향족 탄소원자가 가능한 부착지점으로서 여겨지며, 상기 카르보시클릭기는 임의로 1 내지 3개의 YⅥ기로 임의로 치환되며, 각각 할로, 알킬, 하이드록시, 저급알킬옥시, 페녹시, 아미노, 저급알킬아미노, 이저급알킬아미노 및 폴리할로저급알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 아릴기는 1-나프틸, 2-나프틸, 및 인다닐, 특히 페닐 및 치환된 페닐을 포함하며;
시클로알킬- 3 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 5 또는 6을 갖는 포화된 카르보시클릭 고리를 나타내며;
할로겐 - 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며;
헤테로시클릭 - 이하 정의된 헤테로아릴기 뿐만 아니라, 하나의 고리 또는 두개의 융합된 고리로 이루어지는 카르보시클릭 고리 구조를 인터럽트 하는 적어도 하나의 O, S, 및/또는 N 원자를 갖는 포화 및 불포화 시클릭 유기기를 나타내며, 여기서, 각각의 고리는 5-, 6- 또는 7-원이며, 고리 구조가 2 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는, 편재된 pi 전자가 결여된, 이중결합을 가지거나 가질 수 없으며; 예를 들어, 2- 또는 3-피페리디닐, 2- 또는 3- 피페라지닐, 2- 또는 3-몰폴리닐, 또는 2- 또는 3-티오몰포리닐이며;
헤테로아릴 - 방향족 성질을 제공하기 위해 카르보시클릭 고리 구조를 인터럽트하고 충분한 수의 편재된 pi 전자를 갖는, 하나 이상의 O, S, 및/또는 N 원자를 갖는 시클릭 유기기를 나타내며, 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 2 내지 14, 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2- 또는 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 등이다.
바람직한 헤테로아릴 기는 2-, 3- 및 4-피리딜이며;
헤테로시클릴-알킬 - 알킬기가 치환된 상기 정의된 헤테로시클릭기를 나타내며; 예를 들어, 2-(3-피페리디닐)-에틸, (2-피페라지닐)-메틸, 3-(2-몰폴리닐)-프로필, (3-티오몰폴리닐)-메틸, 2-(4-피리딜)-에틸, (3-피리딜)-메틸 또는 (2-티에닐)-메틸이다.
바람직하게, AⅥ는 -CH2-NR1 Ⅵ- 또는 특히 -C(=NH)-NR1 Ⅵ-이며, 바람직한 화합물은 mⅥ가 1 또는 2이며, nⅥ는 0, 1, 또는 2인 것을 포함한다.
다른 바람직한 A의 값은 -O-CO-NR1 Ⅵ-, -O- 및 -CO-O를 포함한다. 이러한 모든 화합물에서, 기 R1 Ⅵ는 상기 정의된 바와 같고, 상기 측쇄는 바람직하게 4-위치에 있다. 화학식 Ⅵ의 화합물에서, 하나의 기 R1 Ⅵ는 수소, 2-페닐에틸, 4-클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸 및 4-피리딜메틸로부터 바람직하게 선택되나, 특히 4-클로로페닐메틸이며; 존재하는 어떠한 다른 기 R1 Ⅵ는 바람직하게 수소 원자 또는 메틸기이다.
특히 바람직한 화합물은 nⅥ 및 mⅥ는 각각 1인 것이며, AⅥ는 산소원자를 나타낸다.
R1 Ⅵ는 바람직하게 아릴 또는 GⅥ가 페닐인 -(CH2)yⅥ-GⅥ이다.
R1 및 R2는 바람직하게 화학식 (A)에 대해 명시된 것으로부터 선택된다.
화합물 (A)의 하위 분류는 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 포함하며, R1 Ⅵ는 아릴기, 특히 케토 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내며, R2 Ⅵ, nⅥ, mⅥ 및 AⅥ는 상기된 의미를 갖는다.
상기 치환체는 화합물 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 YⅡ에 정의된 것이다.
바람직한 화합물은 nⅥ 및 mⅥ가 각각 1이며 AⅥ가 산소 원자인 것이다.
화학식 (Ⅵ)의 예는:
α-(4-아세틸페녹시)-α'-피페리디노 p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(1-피롤리디닐) p-자일롤
α-(3-페녹시프로폭시)-α'-피페리디노 p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(4-메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(3,5-시스-디메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(3,5-트랜스-디메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(2-메틸피롤리디노) p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-피페리디노 p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-(4-메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-피롤리디노 p-자일롤
N-(4-클로로벤질)-2-(4-피페리디노메틸)페닐)에탄 아미딘
이다.
제 7견지에 따라서, Clitherow et al.(Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(7), 833, 1996)에 개시된 화합물과 유사한 다음 화학식 (Ⅶ)을 갖는 비-이미다졸 화합물을 포함하는 화합물 (A)의 다른 하위 분류를 개시하고자 한다:
Figure 112007077917619-pct00024
상기 식에서,
- R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- XⅦ, YⅦ 및 ZⅦ은 동일하거나 상이하며, O, N, 또는 S를 나타내며;
- nⅦ은 1 내지 3이며;
- mⅦ은 1 또는 2이다.
nⅦ은 바람직하게 2 또는 3, 특히 2이며, mⅥ은 바람직하게 1이다.
바람직한 화합물은 XⅦ는 0이며, YⅦ 및 ZⅦ가 각각 1,2,4-옥사디아졸릴기를 나타내는 N인 것이다.
예시적인 화합물은 실시예 130에 나타낸다.
제 8견지에 따라서, 본 출원은 WO 95/06037호에 개시된 것과 유사한, 다음 화학식 (Ⅷ)을 갖는 비-이미다졸 화합물을 포함하는 화합물 (A)의 다른 하위 분류를 개시하고자 한다:
Figure 112007077917619-pct00025
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고,
여기서 AⅧ은
1) 화학식 (CH2)mⅧ의 기, 이때, mⅧ=0-9이며; 또는
2) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00026
상기 식에서, R5 Ⅷ는 수소, (C1-C3)알킬-, 아릴(C1-C3)알킬-, 아릴-, 이때, 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 하이드록시-, (C1-C3)알콕시-, 할로겐, 아미노-, 시아노-, 또는 니트로-를 나타내며; R6 Ⅷ은 수소, (C1-C3) 알킬-, 아릴(C1-C3)알킬- 또는 아릴-을 나타내며, 이때 아릴은 임의로 치환될 수 있으며; 또는
3) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00027
상기 식에서, R5 Ⅷ 및 R6 Ⅷ은 상기 정의된 바와 같고; 또는
4) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00028
BⅧ이 다음 화학식의 기인 경우:
Figure 112007077917619-pct00029
AⅧ 및 BⅧ는 함께 다음 화학식의 기를 형성하며:
Figure 112007077917619-pct00030
여기서 R6 Ⅷ는 상기 정의된 바와 같고; 또는
5) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00031
상기 식에서, R6 Ⅷ는 상기 정의된 바와 같고; 또는
6) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00032
BⅧ가 다음 화학식인 경우:
Figure 112007077917619-pct00033
AⅧ 및 BⅧ는 함께 다음 화학식의 기를 형성하며:
Figure 112007077917619-pct00034
상기 식에서, R6 Ⅷ는 상기 정의된 바와 같고; 또는
7) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00035
이때 xⅧ + yⅧ = mⅧ -1이며;
BⅧ는
1) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00036
상기 식에서, R5 Ⅷ은 상기 정의된 바와 같고; 또는
2) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00037
A가 다음 화학식 중 하나의 기인 경우:
Figure 112007077917619-pct00038
A 및 B는 함께 다음 화학식 중 하나의 기를 형성하며:
Figure 112007077917619-pct00039
상기 식에서, R6 Ⅷ는 상기 정의된 바와 같고; 또는
3) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00040
XⅧ이 다음 화학식의 기인 경우:
Figure 112007077917619-pct00041
BⅧ 및 XⅧ는 함께 다음 화학식의 기를 형성하며
Figure 112007077917619-pct00042
이때, pⅧ=1-3이며; 또는
XⅧ는
1) 화학식 (CH2)nⅧ의 기, 이때 nⅧ=2-4; 또는
2) 다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00043
BⅧ이 다음의 기인 경우:
Figure 112007077917619-pct00044
XⅧ 및 BⅧ는 함께 다음 화학식의 기를 형성하며
Figure 112007077917619-pct00045
상기 식에서 pⅧ=1-3이며; 또는
3) 두개의 수소(탄소 상의 하나 및 질소 상의 하나); 또는
4) 탄소원자 상의 하나의 수소 및 질소원자 상 하나의 R7 Ⅷ기,
상기 식에서 R7 Ⅷ은 수소, (C1-C10)알킬-, 아릴 (C1-C10)알킬-, 또는 아릴을 나타내며, 이때 아릴은 임의로 치환될 수 있으며;
YⅧ는 화학식 (CH2)kⅧ의 기이며, 이때 kⅧ=0-2이며;
R4 Ⅷ는 수소, (C1-C10)알킬-, (C1-C3)알킬-설폰아미드-, 아릴(C1-C10)알킬-, 아릴, 이때 아릴은 임의로 치환될 수 있으며; 또는
다음 화학식의 기:
Figure 112007077917619-pct00046
또는 다음 화학식의 기를 나타내며:
Figure 112007077917619-pct00047
상기 식에서, XⅧ는 O, S 또는 NH를 나타내며,
R7 Ⅷ는 상기 정의된 바와 같고;
R8 Ⅷ는 (C1-C10)알킬-, 아릴(C1-C10)알킬- 또는 아릴을 나타내며, 이때 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 피리딜이다.
선형 및 고리 구조화된 화합물 모두가 포함된다.
선형 화합물은 예를 들어 다음 화학식 중 하나를 갖는다.
Figure 112007077917619-pct00048
바람직한 R1 및 R2기는 화학식 (A)에 대한 정의와 같다.
화합물 (Ⅷ)이 실시예 132 및 169에 개시된다.
제 9견지에 따라서, WO 97/29092호에 개시된 것과 유사한, 다음 화학식 (Ⅸ)를 갖는 화합물로 이루어진 화합물 (A)의 하위 분류를 개시하고자 한다:
Figure 112007077917619-pct00049
상기 식에서:
R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고,
R1 Ⅸ는 C4-C20 하이드로카르빌이며(하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 대체될 수 있으며, 최대 4개의 탄소원자(및 특히 0 내지 3개의 탄소원자)가 산소, 질소 또는 황원자로 대체될 수 있으며, 단 R1 Ⅸ는 -O-O- 기를 함유하지 않는다),
동일한 또는 상이한 R2 Ⅸ는 H 또는 C1-C15 하이드로카르빌이며(이때, 하나 이상의 수소원자는 할로겐으로 대체될 수 있고, 최대 3개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황원자로 대체될 수 있고, 단, R2 Ⅸ는 -O-O-기를 함유하지 않는다)
mⅨ는 1 내지 15(바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 3 내지 10, 예를 들어, 4 내지 9)이며,
각각의 XⅨ기는 독립적으로,
Figure 112007077917619-pct00050
이며, 또는, 하나의 XⅨ기는 -N(R4 Ⅸ)-, -O-, 또는 -S-이며(단, 상기 XⅨ기는 상기 -NR2 Ⅸ-기와 인접하지 않는다), 나머지 XⅨ기는 독립적으로,
Figure 112007077917619-pct00051
이며, 여기서, R3 Ⅸ는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -CO2R5 Ⅸ, -CON(R5 Ⅸ)2, -CR5 Ⅸ2OR6 Ⅸ 또는 -OR5 Ⅸ이며 (여기서, R5 Ⅸ 및 R6 Ⅸ는 H 또는 C1-C3알킬이다), R4 Ⅸ는 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소로 이루어지는 일가 기를 말한다. 이에 따라 하이드로카르빌기는 알킬, 알케닐 및 알키닐기(직선 및 분지된 모든 사슬 형태로), 시클로알킬(폴리시클로알킬을 포함), 시클로알케닐, 및 아릴기 및 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 시클로알킬아릴 및 시클로알케닐아릴기와 같은 상기된 것의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "카르보시클릭"기는, 하나 이상의 폐쇄된 사슬 또는 고리를 포함하며, 이는 전체적으로 탄소원자로 이루어진다. 이러한 기에 알리시클릭기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다맨틸), 알킬 및 시클로알킬 부분(아다맨탄메틸과 같은)을 포함하는 기, 방향족기(예를 들어, 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 이소인데닐)이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 상기된 것을 포함하는, 방향족 카르보시클릭기를 말한다.
본 명세서에서 치환된 카르보시클릭기(치환된 페닐과 같은), 또는 치환된 헤테로시클릭기인 경우, 상기 치환체는 1 내지 3개이며, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 카르복시, C1-C6 카르보알콕시, 니트로, 트리할로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아릴, C1-C6 알킬아릴, 할로, 설파모일 및 시아노로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어떠한 것을 말한다.
바람직하게, R2 Ⅸ는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬하이드록시알킬, 아릴 C1-C6 알킬 및 치환된 아릴 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R2 Ⅸ는 H, 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
특정한 구현에 있어서, -XⅨ mⅨ는 C1-C8 알킬렌기, 예를 들어, 부틸렌기이다.
R1 Ⅸ의 정의에, 아릴-함유 기(예를 들어, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸) 및 (시클로알킬)알킬기(예를 들어, 시클로헥실프로필 및 아다맨틸프로필)이 포함된다.
바람직하게, R1 Ⅸ는 다음 화학식의 기이며
Figure 112007077917619-pct00052
상기 식에서,
pⅨ는 0 또는 1이며,
R11 Ⅸ는 H 또는 C1-C3 알킬이며,
qⅨ는 0 내지 4이며,
R12 Ⅸ는 카르복시클릭, 치환된 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기이며,
R13 Ⅸ는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬하이드록시알킬, 아릴 C1-C6 알킬 및 치환된 아릴 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게, R13 Ⅸ는 수소이다.
R1 Ⅸ가 기 -NH-CH2-Ph인 화합물(Ⅸ)이 바람직하며, 여기서 Ph는 임의로 치환된 페닐이다.
바람직한 기 R1 및 R2는 화학식 (A)에 대해 명시된 바와 같다.
예시적인 화합물은 173이다.
제 10 견지에 따라서, Wolin et al.(Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8, 2157(1998))에 의해 개시되는 화합물과 유사한, 다음 화학식 (X)를 갖는 화합물을 포함하는 화합물 (A)의 다른 하위-분류를 개시하고자 한다:
Figure 112007077917619-pct00053
상기 식에서:
- R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
- R1 x는 H 또는 CH3이며;
- R2 x는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, (C1-C4)알킬, (C1-C4) 알콕시, CF3, OCF3, NO2, NH2로 임의로 치환된 페닐; 또는 상기 명시된 바와 같이 임의로 치환된 CH2-페닐로부터 선택되며;
- nx는 0 내지 3이다.
nX는 바람직하게 1이다. R2는 바람직하게 페닐기이며, 특히 모노-치환된 페닐기이다.
바람직한 R1 및 R2는 화학식 (A)에 명시된 바와 같다.
화합물 174가 화합물 (X)의 예시이다.
제 11견지에 따라서, 본 출원은 WO 96/38142호에 개시된 것과 유사한, 비-이미다졸 화합물을 개시하고자 한다.
이에 따라, 화합물 (A)의 다른 하위 분류는 다음 화학식 (ⅩⅠ)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007077917619-pct00054
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
여기서, AⅩI는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, CH2CH2-, -CH(OH)CH2- 또는 -C≡C-이며;
XⅩI는 H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, 또는 SH이며;
R2 ⅩI는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
R3 ⅩI는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
nⅩI는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
R1 ⅩI는 C3-C8 시클로알킬; 페닐 또는 치환된 페닐; 데카하이드로나프탈렌 및 옥타하이드로인덴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는
XXI가 NH, O, S, 또는 SO2인 경우에, R1 ⅩI 및 XⅩI는 함께 5,6- 또는 6,6-포화된 바이시클릭 고리 구조를 나타낼 수 있다.
바람직하게, 화학식 (XI)의 화합물은:
AXI는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2, -CH(OH)CH2- 또는 -C≡C-이며,
XⅩI는 H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, 또는 SH이며;
RⅩ I 2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
RⅩ I 3는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
nⅩI는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
RⅩ I 1는 (a) C3-C8 시클로알킬; (b) 페닐 또는 치환된 페닐; (d) 헤테로시클릭; (e) 데카하이드로나프탈렌 및 (f) 옥타하이드로인덴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는
XXI가 NH, O, 또는 S인 경우에, R1 ⅩI및 XⅩI는 함께 5,6- 또는 6,6-포화된 바이시클릭 고리 구조를 나타낸다.
보다 바람직하게, 본 발명은
AXI는 -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2, -CH(OH)CH2- 또는 -C≡C-이며,
XⅩI는 H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, 또는 SH이며;
RⅩ I 2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
RⅩ I 3는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
nⅩI는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
RⅩ I 1는 (a) C3-C8 시클로알킬; (b) 페닐 또는 치환된 페닐; (d) 헤테로시클릭; (e) 데카하이드로나프탈렌 및 (f) 옥타하이드로인덴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는
XXI가 NH, O, 또는 S인 경우에, RⅩ I 1및 XⅩI는 함께 5,6- 또는 6,6-포화된 바이시클릭 고리 구조를 나타내는 화합물을 제공한다.
가장 바람직하게, 본 발명은
AXI는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며,
XⅩI는 H, CH3, 또는 NH2이며;
R2 ⅩI 및 R3 ⅩI는 수소이며;
nⅩI는 0, 1, 2, 또는 3이며;
RⅩ I 1는 (a) C3-C8 시클로알킬; (b) 페닐 또는 치환된 페닐; (d) 헤테로시클릭; (e) 데카하이드로나프탈렌 및 (f) 옥타하이드로인덴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는
XXI가 NH, O, 또는 S인 경우에, R1 ⅩI및 XⅩI는 함께 5,6- 또는 6,6-포화된 바이시클릭 고리 구조를 나타내는 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된 페닐"은 알킬, 할로겐, 아미노, 메톡시 및 시아노기와 같은 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐기를 말한다.
용어 "알킬"은 직선 또는 분지된 사슬 라디칼을 말한다. 대표적인 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
AⅩⅠ가 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며, XⅩⅠ, R2 ⅩⅠ 및 R3 ⅩⅠ 는 각각 H이며, nⅩⅠ가 1이고, R1 ⅩⅠ는 C3-C8 시클로알킬인 화합물 (XI)가 특히 바람직하다.
R1 및 R2는 바람직하게 화학식 (A)에 명시된 바와 같이 선택된다.
특히 바람직한 대표적인 화합물은 화합물 177, 178, 또는 179이다.
제 12견지에 따라서, 본 명세서에서는 WO 96/38141호에 개시된 것과 유사한 비-이미다졸 화합물을 개시하고 있다.
이러한 화합물은 다음 화합물 (XⅡ)을 갖는다:
Figure 112007077917619-pct00055
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
R2 X Ⅱ는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
R3 X Ⅱ는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
nX Ⅱ는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
R1 X Ⅱ는 (a) C3-C8 시클로알킬; (b) 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 알콕시, α-알킬옥시알킬, 아릴옥시, 니트로, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 아미노, 카르복스아미도, 시아노, 알킬옥시미노, 알킬알콕시미노, 아릴옥시미노, α-하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 설파미도, 설파모일, 설폰아미도, 카르복스아미드, 카르보닐시클로알킬, 알킬카르보알킬, 카르보알콕시, 아릴알킬 또는 옥심기와 같은 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 페닐 고리의 탄소원자와 함께 두개의 치환체가 융합되어 형성되는 5원- 또는 6원- 포화 또는 불포화된 고리 또는 벤젠 고리; (c) 알킬; (d) 헤테로시클릭; (e) 데카하이드로나프탈렌; 및 (f) 옥타하이드로인덴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
단, XX Ⅱ가 H인 경우, AX Ⅱ는 -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)-CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S- 또는 -NHCOO-일 수 있으며;
XX Ⅱ가 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH 또는 SCH3인 경우; AX Ⅱ는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- 또는 -C≡C-일 수 있으며;
R1 X Ⅱ 및 XX Ⅱ가 함께 5,6 또는 6,6 포화된 바이시클릭 고리 구조를 나타내는 경우, XX Ⅱ는 NH, O, S일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 하나의 수소원자의 제거에 의한 포화 탄화수소로부터 유도되는 직선 또는 분지된 사슬 라디칼을 말한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된 페닐"은 알킬, 할로겐, 아미노, 메톡시 및 시아노기와 같은 하나 이상의 기로 치환된 페닐기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "바이시클릭 알킬"은 알킬기에 연결되는 두개의 고리 구조를 갖는 유기 화합물을 말한다. 이들은 동일한 형태의 고리이거나 아닐 수 있으며, 상기 고리는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 대표적인 바이시클릭 알킬기는 아다맨틸, 데카하이드로나프탈렌 및 노보난을 포함한다.
NR1R2 부분에 부착된 시클로프로판은 바람직하게 트랜스 배열이다.
보다 바람직하게, 다음 화학식 (XⅡ)의 화합물이 개시된다:
AX Ⅱ가 -CONH, -CH=CH-, -NHCOO-, 또는 -C≡C-이며;
XX Ⅱ는 H 또는 NH2이며;
R2 X Ⅱ 및 R3 X Ⅱ는 H이며;
nX Ⅱ는 0, 1, 2, 또는 3이며;
R1 X Ⅱ는 시클로헥실, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화합물 (XⅡ)에서, AX Ⅱ는 특히 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
특히 R2 X Ⅱ, R3 X Ⅱ 및 XX Ⅱ 는 각각 수소원자이며;
nX Ⅱ는 바람직하게 1이며, R1 X Ⅱ는 특히 알킬기이다.
R1 및 R2는 바람직하게 상기 화학식 (A)에 명시된 바와 같이 선택된다.
화합물 (XⅡ)의 대표적인 예는 화합물 180이다.
제 13견지에 따라서, 본 출원은 WO 95/11894호에 개시된 것과 유사한 비-이미다졸 화합물을 개시하고 있다.
이에 따라, 화합물 (A)의 하위 분류는 다음 화학식 (XⅢ)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00056
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고,
상기 식에서, DX Ⅲ는 CH2 또는 CH2-CH2이며, ZX Ⅲ는 황(S) 또는 산소(O), 바람직하게는 O를 나타내며, XX Ⅲ는 0 또는 1이며, nX Ⅲ는 0 내지 6의 정수이며,
R2 X Ⅲ은 탄소원자가 최대 약 20개인 치환 또는 비치환된 선형 사슬 또는 분지된 사슬 알킬기, 모노 및 바이시클릭 부분을 포함하는 최대 약 20개의 탄소원자의 치환 또는 비치환된 카르보시클릭기, 및 최대 약 20개의 탄소원자의 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 상기된 기의 어떠한 조합 또는 이들의 염을 나타내며, 할로겐 원자, 저급 알킬, 또는 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 알콕시, α-알킬옥시알킬, 아릴옥시, 니트로, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 아미노, 카르복스아미도, 시아노, 알킬옥시미노, 알킬알콕시미노, 아릴옥시미노, α-하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 설파미도, 설파모일, 설폰아미도, 카르복스아미드, 카르보닐시클로알킬, 알킬카르보닐알킬, 카르보알콕시, 아릴알킬 또는 옥심기와 같은 하나 이상의 기로 예시되는 치환체를 나타내며, 두개의 치환체는 융합되는 페닐고리의 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리 또는 벤젠 고리를 형성한다.
특정한 구현에 있어서, R2 X Ⅲ은 이치환된 메틸을 나타내며, 디시클로헥실메틸(-CH(C6H11)2), 디페닐메틸 (-CH(C6H5)2), 등에 제한되지 않는다. R2 X Ⅲ이 tert-부틸, 시클로헥실 또는 디시클로헥실메틸인 경우, XX Ⅲ 또는 nX Ⅲ는 0이 아니어야 한다. R2 X Ⅲ가 아다맨탄인 경우, XX Ⅲ 및 nX Ⅲ의 합은 1이상 이어야 한다.
바람직한 구현에 있어서, DX Ⅲ이 CH2-CH2이며, 피페리딘 고리 구조가 결과된다. 그러나, DX Ⅲ이 CH2이면, 피롤리딘 고리 구조가 결과되는 것으로 예상된다. 또 다른 구현에 있어서, DX Ⅲ는 (CH2)3이며, 시클로헵티미드(하나의 질소를 갖는 7원 헤테로사이클)가 얻어질 수 있다.
특정한 구현에 있어서, 아미드 또는 카바메이트 기에 결합되는 테트라메틸렌이 사용된다. 바람직하게, 시클릭 알킬 또는 아릴기는 직선 사슬 알킬기에 의해 아미드 또는 카바메이트에 연결된다. 특정한 구현에 있어서, 테트라메틸렌 시클로헥산(시클로헥실부틸)은 아미드에 결합된다. 특정한 소수성 알킬 및 아릴기가 언급되었으나, 이 기술분야의 숙련자에게 본 발명의 화합물 사용을 위해 가능한 소수성기가 많음은 인지될 것이다. 이는 본 발명의 범주 내에 있는 것이다.
이에 따라, R2 X Ⅲ은 하나 이상의 거대한 치환기일 수 있다. 상기된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 견지에 있어서, 상기 거대한 치환체는 nX Ⅲ의 증가에 의해 피페리딜 상의 아미드 또는 카바메이트기로부터 제거된다. 일 구현에 있어서, R2 X Ⅲ는 CHR3 X ⅢR4 XⅢ이며, 여기서, nX Ⅲ는 3 또는 4이며, R3 X Ⅲ 및 R4 X Ⅲ는 시클로헥실, 페닐 등이다. R3 XⅢ 및 R4 X Ⅲ는 동일한 기 또는 상이한 기일 수 있다. 다른 구현에 있어서, R2 X Ⅲ는 데칼린 또는 아다맨탄 등이다. R2 X Ⅲ가 아다맨탄인 경우, 바람직하게, nX Ⅲ은 1 이상이나, XX Ⅲ 및 nX Ⅲ의 합은 1이상이어야 한다.
본 발명에서 사용되는 어구, 최대 약 20개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 사슬형 알킬기는 알칸, 알켄 및 알킨을 포함하는 치환된 또는 비치환된 비환식 탄소-함유 화합물을 의미한다. 알킬기의 예로는, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, 또는 tert-부틸; 고급알킬, 예를 들어, 옥틸, 노닐, 데실 등; 저급 알켄 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 프로필리덴, 부틸렌, 부틸리덴 등을 포함한다. 숙련자에게 본 발명의 범주 내에 있는, 다양한 선형 및 분지된 알킬기는 잘 알려진 것이다.
또한, 이러한 알킬기는 하나 이상의 수소원자가 작용기로 교체된 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 작용기는 이로써 한정하는 것은 아니나, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 아미드, 에스테르, 에테르, 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 최대 약 20개의 탄소원자를 갖는 치환 및 비치환된 카르보시클릭 기는 이로써 한정하는 것은 아니나, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다맨틸 등을 포함하는 시클릭 탄소-함유 화합물을 의미한다. 이러한 시클릭 기는 또한, 하나 이상의 수소 원자가 작용기로 교체된 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 작용기는 상기 개시된 것 및 상기 개시된 저급 알킬기를 포함한다. 본 발명의 시클릭 기는 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정한 구현에 있어서, R2 X Ⅲ는 시클로헥사놀이다.
본 명세서에서, 치환된 및 비치환된 아릴기는 일반적으로 6 이상의 짝수 π(파이) 전자를 포함하는, 콘쥬게이트된 이중 결합의 시스템을 포함하는 탄화수소 고리를 의미한다. 아릴 기의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 아니실, 톨루일, 자이레닐 등을 포함한다. 본 발명에 따라서, 아릴은 또한, 헤테로아릴기, 예를 들어, 피리미딘 또는 티오펜을 포함한다. 이러한 아릴기는 또한 어떠한 다양한 수의 작용기로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기 및 카르보시클릭기와 관련된 상기 개시된 작용기 뿐만 아니라, 아릴기 상의 작용기는 니트로기일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, R2 X Ⅲ는 또한 알킬, 카르보시클릭 또는 아릴기의 어떠한 조합, 예를 들어, 1-시클로헥실프로필, 벤질시클로헥실메틸, 2-시클로헥실프로필, 2,2-메틸시클로헥실프로필, 2,2-메틸페닐프로필, 2,2-메틸페닐부틸을 나타낼 수 있다.
특정한 구현에 있어서, R2는 시클로헥산 및 nX Ⅲ=4(시클로헥실발레로일)을 나타낸다. 다른 특정한 구현에 있어서, R2 X Ⅲ는 신나모일을 나타낸다.
ZX Ⅲ이 산소원자이고, 이때, XX Ⅲ가 0 또는 1이고, nX Ⅲ가 0 내지 6, 보다 바람직하게는 nX Ⅲ=3-6, 가장 바람직하게는 nX Ⅲ=4이고, R2 X Ⅲ가 상기 개시된 바와 같은, 화합물(XⅢ)이 특히 바람직하다. R2 X Ⅲ의 바람직한 알킬기의 예로는 이로써 한정하는 것은 아니나, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다맨탄 메틸렌, 디시클로헥실 메틸, 데카닐 및 t-부티릴 등을 포함한다. 바람직한 아릴 및 치환된 아릴기의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니나, 페닐, 아릴 시클로헥실 메틸 등을 포함한다.
바람직한 R1 및 R2는 화학식 (A)에 대해 명시된 것으로부터 선택된다.
대표적인 예는 화합물 123 및 176이다.
제 14견지에 따라서, 본 출원은 WO 93/12107호에 개시된 것과 유사한 화합물을 개시하고자 한다.
이에 따라, 화합물 (A)의 하위 분류는 다음 화학식 (XⅣ)를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007077917619-pct00057
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
(A) mX Ⅳ는 1 및 2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 정수이고;
(B) nX Ⅳ 및 pX Ⅳ는 정수이고, nX Ⅳ 및 pX Ⅳ의 합이 4이고 TX Ⅳ는 6원 고리가 되도록, 각각 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
(C) R3 X Ⅳ 및 R4 X Ⅳ는 고리 TX Ⅳ내에 하나의 R3 X Ⅳ 및 하나의 R4 X Ⅳ기 만이 존재하도록, 각각 독립적으로 고리 TX Ⅳ의 동일한 또는 상이한 탄소원자에 결합되며, 각각의 R1 X Ⅳ, R2 X Ⅳ, R3 X Ⅳ 및 R4 X Ⅳ는 이하 (1), (2) 및 (3)으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며:
(1) H;
(2) C1-C6 알킬; 및
(3) qX Ⅳ가 1 내지 7의 정수인, -(CH2)qX Ⅳ-R6 X Ⅳ, R6 X Ⅳ는: 페닐, 치환된 페닐, -OR7 XⅣ, -C(O)OR7 XⅣ, -C(O)R7 XⅣ, -OC(O)R7 XⅣ, -C(O)NR7 XⅣR8 X Ⅳ, CN 및 -SR7 X Ⅳ로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R7 X Ⅳ 및 R8 X Ⅳ는 이하 정의되는 바와 같고, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 각각: -OH, -O-(C1-C6)알킬, 할로겐, C1-C6알킬, -CF3, -CN, 및-NO2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 페닐은 1 내지 3개의 치환체를 포함하며;
(D) R5 X Ⅳ는 이하 (1) 내지 (9)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
(1) H;
(2) C1-C20 알킬;
(3) C3-C6 시클로알킬;
(4) -C(O)OR7' XⅣ; 여기서, R7' X Ⅳ는 R7' X Ⅳ이 H가 아닌 것을 제외하고 이하 정의된 R7 X Ⅳ와 동일하며;
(5) -C(O)R7 XⅣ;
(6) -C(O)NR7' XⅣR8 X Ⅳ;
(7) 알릴;
(8) 프로파길; 및
(9) -(CH2)q-R6 X Ⅳ, 이때 qX Ⅳ 및 R6 X Ⅳ는 상기 정의된 바와 같고, qX Ⅳ이 1인 경우, R6 X Ⅳ는 OH 또는 SH가 아니며;
(E) R7 X Ⅳ 및 R8 X Ⅳ는 각각 독립적으로: H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
(F) mX Ⅳ가 1이고, nX Ⅳ가 0이 아니고, p가 0이 아닌 경우(즉, 고리내의 질소가 이중결합을 포함하는 탄소원자에 직접 결합되지 않음), 도트선(----)은 임의로 존재하는 이중결합을 나타내며, 상기 이중결합이 존재하는 경우, R2 X Ⅳ는 존재하지 않으며;
(G) mX Ⅳ가 2인 경우, 각각의 R1 X Ⅳ는 각각의 mX Ⅳ의 경우에 동일하거나 또는 상이한 치환체이며, 각각의 R2 X Ⅳ가 각각의 mX Ⅳ의 경우에 동일하거나 또는 상이하며, 두개 이상의 치환체 R1 X Ⅳ 및/또는 R2 X Ⅳ는 H이다.
각 -(C)n X Ⅳ- 및 -(C)p X Ⅳ기 상의 치환체 총수가 둘이며, 이러한 치환체는 전체 단지 하나의 R3 X Ⅳ 및 하나의 R4 X Ⅳ 치환체가 고리 TX Ⅳ에 존재하도록 독립적으로 수소, R3 XⅣ 및 R4 X Ⅳ로 부터 선택되는 것으로 이 기술분야의 숙련자에게 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 다음의 용어는 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다:
알킬 - 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직선 또는 분지된, 포화 탄화수소 사슬을 나타내며;
시클로알킬 - 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 나타내며;
할로겐 (할로) - 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
바람직하게, m=1인 화학식 (XⅣ)의 화합물의 경우; R5 X Ⅳ는 H 및 C1-C15 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1 X Ⅳ 내지 R4 X Ⅳ는 각각: H, C1-C6 알킬, 및 -(CH2)qX Ⅳ-R6 X Ⅳ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이때, R6 X Ⅳ는 페닐이다. 가장 바람직하게, R5 X Ⅳ는 H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, H 및 메틸이 보다 바람직하며; R3 X Ⅳ 및 R4 X Ⅳ는: H 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
대표적인 화합물은 다음 화학식
Figure 112007077917619-pct00058
의 화합물을 포함한다.
화학식 (XⅣa), (XⅣb) 또는 (XⅣc)의 경우, R5 X Ⅳ는 바람직하게 H 또는 CH3이며; R3 X Ⅳ 및 R4 X Ⅳ는 바람직하게 각각 수소원자이다.
바람직한 R1 및 R2는 화학식 (A)에 명시된 바와 같다.
제 15견지에 따라서, 본 출원은 WO 93/12108호에 개시된 것과 유사한 화합물 을 개시하고자 한다.
이에 따라, 이러한 화합물은 다음 화학식 (XⅤ)을 갖는다:
Figure 112007077917619-pct00059
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
(A) mX Ⅴ는: 0, 1 및 2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 정수이고;
(B) nX Ⅴ 및 pX Ⅴ는 정수이며, nX Ⅴ 및 pX Ⅴ의 합이 2인 경우, TX Ⅴ가 4원 고리가 되고, nX Ⅴ 및 pX Ⅴ의 합이 3인 경우, TX Ⅴ가 5원 고리가 되도록, nX Ⅴ 및 pX Ⅴ의 합이 2 또는 3이 되도록 하는 각각 0, 1, 2, 및 3으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
(C) 각각의 R1 X Ⅴ, R2 X Ⅴ, R3 X Ⅴ, R4 X Ⅴ, R6 X Ⅴ, R7 X Ⅴ 및 R8 X Ⅴ는 이하 (1) 내지 (4)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며:
(1) H;
(2) C1-C6 알킬;
(3) C3-C6 시클로알킬; 및
(4) qX Ⅴ가 1 내지 7의 정수인, -(CH2)q X Ⅴ-R9 X Ⅳ, R9 X Ⅴ는: 페닐, 치환된 페닐, -OR10 XⅤ, -C(O)OR10 XⅤ, -C(O)R10 XⅤ, -OC(O)R10 XⅤ, -C(O)NR10 XⅤR11 X Ⅴ, CN 및 -SR10 X Ⅴ로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R10 X Ⅴ 및 R11 X Ⅳ는 이하 정의되는 바와 같고, 상기 치환된 페닐 상의 치환체는 각각: -OH, -O-(C1-C6)알킬, 할로겐, C1-C6알킬, -CF3, -CN, 및-NO2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 페닐은 1 내지 3개의 치환체를 포함하며; -(CH2)qX Ⅴ-R9 X Ⅳ의 예로는 벤질, 치환된 벤질 등을 포함하고, 이때 상기 치환된 벤질 상의 치환체는 상기 치환된 페닐기의 경우에 상기 정의된 것과 같고;
(D) R5 X Ⅴ는 다음 (1) 내지 (9)로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
(1) H;
(2) C1-C20 알킬;
(3) C3-C6 시클로알킬;
(4) -C(O)OR10' XⅤ; 여기서, R10' X Ⅴ는 R10' X Ⅴ이 H가 아닌 것을 제외하고 이하 정의된 R10 X Ⅴ와 동일하며;
(5) -C(O)R10 XⅤ;
(6) -C(O)NR10 XⅤR11 X Ⅴ;
(7) 알릴;
(8) 프로파길; 및
(9) -(CH2)q X Ⅴ-R9 X Ⅴ, 이때 qX Ⅴ 및 R9 X Ⅴ는 상기 정의된 바와 같고, 단 qX Ⅴ이 1인 경우, R9 X Ⅴ는 -OH 또는 -SH가 아니며;
(E) R10 X Ⅴ 및 R11 X Ⅴ는 각각 독립적으로: H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 치환체 -C(O)NR10 XⅤR11 X Ⅴ의 경우에, R10 X Ⅴ 및 R11 X Ⅴ는 질소와 함께 결합하여 5, 6, 또는 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며;
(F) mX Ⅴ가 1이고, TX Ⅴ가 5-원 고리이고, nX Ⅴ가 0이 아니고, pX Ⅴ가 0이 아닌 경우(즉, 고리내의 질소가 이중결합을 포함하는 탄소원자에 직접 결합되지 않음), 도트선(----)은 임의로 존재하는 이중결합을 나타내고, 상기 이중 결합이 존재하는 경우, R2 X Ⅴ 및 R8 X Ⅴ는 존재하지 않으며;
(G) mX Ⅴ가 2인 경우, 각각의 R1 X Ⅴ는 각각의 mX Ⅴ의 경우에 동일하거나 또는 상이한 치환체이며, 각각의 R2 X Ⅴ는 각각의 mX Ⅳ의 경우에 동일하거나 또는 상이하며;
(H) nX Ⅴ가 2 또는 3인 경우, 각각의 R3 X Ⅴ는 각각의 mX Ⅴ의 경우에 동일하거나 또는 상이한 치환체이며, 각각의 R4 X Ⅴ는 각각의 nX Ⅴ의 경우에 동일하거나 또는 상이하며;
(I) pX Ⅴ가 2 또는 3인 경우, 각각의 R6 X Ⅴ는 각각의 p의 경우에 동일하거나 또는 상이한 치환체이며, 각각의 R7 X Ⅴ는 각각의 pX Ⅴ의 경우에 동일하거나 또는 상이하다.
본 명세서에서 사용되는 다음 용어는 달리 명시하지 않는 한 다음의 의미를 갖는다:
알킬 - 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직선 또는 분지된, 포화 탄화수소 사슬을 나타내며;
시클로알킬 - 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 나타내며;
할로겐 (할로) - 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
바람직하게, mX Ⅴ가 0 또는 1인 화학식 (XⅤ)의 화합물의 경우; R5 X Ⅴ는 H 및 C1-C20 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1 X Ⅴ 내지 R4 X Ⅴ 및 R6 X Ⅴ 내지 R8 X Ⅴ 각각: H, C1-C6 알킬, 및 R9 X Ⅴ가 페닐인 -(CH2)qX Ⅴ-R9 X Ⅴ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게, R5 X Ⅴ는 수소 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; R1 X Ⅴ, R2 X Ⅴ, R3 X Ⅴ, R4 X Ⅴ, R6 X Ⅴ, R7 X Ⅴ 및 R8 X Ⅴ는 각각: H, 메틸, 에틸, 펜틸, 벤질 및 2-페닐에틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
대표적인 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00060
상기 식에서, mX Ⅴ 및 R1 X Ⅴ 내지 R8 X Ⅴ는 화학식 (XⅤ)에 정의된 바와 같다.
화합물 (XⅤc) 또는 (XⅤd)가 바람직하다.
대표적인 화합물 (XⅤa) 내지 (XⅤd)는 R5 X Ⅴ가 수소 또는 CH3인 것이다.
바람직하게, 단지 하나 또는 두개의 치환체 R3 X Ⅴ, R4 X Ⅴ, R6 X Ⅴ, R7 X Ⅴ, R8 X Ⅴ은 H와 다른 것이며, 특별히 CH3를 나타낸다.
R1 및 R2는 화학식 (A)에 대해 명시된 것으로부터 바람직하게 선택된다.
제 16견지에 따라서, 본 출원은 WO 92/15567호에 개시된 것과 유사한 화합물에 관한 것이다.
이에 따라, 화합물 (A)의 하위 분류는 다음 화학식 (XⅥ)을 갖는 화합물로 구성되며
Figure 112007077917619-pct00061
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (A)에 대한 정의와 같고;
ZX Ⅵ는 화학식 (CH2)mX Ⅵ의 기이며, 여기서, mX Ⅵ=1-5이며, 또는,
다음의 기이며:
Figure 112007077917619-pct00062
이며, 이때, R6 X Ⅵ=(C1-C3)알킬, R7 X Ⅵ=(C1-C3)알킬이며;
상기 ZX Ⅵ는 유도체의 활성에 부정적인 영향을 미치지 않도록 선택되는 다른 치환체를 임의로 포함할 수 있으며,
XX Ⅵ는 S, NH 또는 CH2를 나타내며,
R1 X Ⅵ은 수소, (C1-C3)알킬-, 아릴(C1-C10)알킬, 이때 아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 아릴, (C5-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬- 또는 다음의 기를 나타내며:
Figure 112007077917619-pct00063
상기 식에서, nX Ⅵ=1-4이며, R8 X Ⅵ은 아릴, 아릴(C1-C10)알킬-, (C5-C7)시클로알킬- 또는 (C5-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬- 및 R9 ⅩⅥ는 수소, (C1-C10)알킬-, 또는 아릴이며; R2 X Ⅵ 및 R5 X Ⅵ는 수소, (C1-C3)알킬-, 아릴 또는 아릴알킬-을 나타내며, 이때, 아릴은 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 피리딜 또는 치환된 피리딜이며;
R2 X Ⅵ 및 R5 X Ⅵ는 바람직하게 수소원자이다.
mX Ⅵ는 바람직하게 2 또는 3이며,
XX Ⅵ는 바람직하게 S 또는 NH이며,
R1 X Ⅵ는 바람직하게 H 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 R1 및 R2는 화학식 A에 명시된 것으로부터 선택된다.
본 발명의 제 17견지에 따라서, 화합물 (A)의 하위분류는 EP 680 960호에 개시된 것과 유사한 것으로 여겨질 수 있는 다음 화학식(XⅦ)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112007077917619-pct00064
상기 식에서, mX Ⅶ는 4 내지 6의 정수를 나타낸다.
R4 X Ⅶ는 수소 원자, 선형 또는 분지된 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 치환된 또는 비치환된 아릴기 또는 치환된 또는 비치환된 아랄킬기를 나타내며; ZXⅦ는 R5 X Ⅶ 또는 AX Ⅶ-R6 X Ⅶ을 나타내며, 여기서, AX Ⅶ는 S 또는 O를 나타내며, R5 X Ⅶ는 수소원자, 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환 아랄킬기를 나타내며, R6 X Ⅶ는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급알키닐기 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬기를 나타낸다;
상기 저급 알킬기는 바람직하게 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기이다. 이들의 특정한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실기를 포함한다.
상기 선형 또는 분지된 알킬기는 바람직하게 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이다. 이들의 특정한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필기를 포함한다.
상기 시클로알킬기는 바람직하게 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 것이다. 상기 시클로알킬기는 모노시클로알킬기(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 뿐만 아니라, 폴리시클로알킬기(예를 들어, 바이시클로알킬 및 트리시클로알킬)을 포함한다. 상기 바이시클로알킬기의 예로는 노보닐(예를 들어, 엑소-2-노보닐 및 엔도-2-노보닐), 3-피나닐 및 바이시클로[2.2.2]옥트-2-일기를 포함하며, 상기 트리시클로알킬기의 예로는 아다맨틸기(예를 들어, 1-아다맨틸 및 2-아다맨틸)을 포함한다. 이러한 시클로알킬기는 알킬기(들) 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 시클로알킬알킬기는 바람직하게 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기를 갖는 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기로 이루어진 것이다. 그 특정 예로는 1-시클로헥실에틸 및 1-시클로프로필에틸기를 포함한다.
저급알케닐기는 바람직하게 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알케닐기이다. 이들의 특정 예로는 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐 및 3-메틸-2-부테닐기를 포함한다.
저급알키닐기는 바람직하게 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것이다. 이들의 특정한 예로는 2-프로피닐기를 포함한다.
상기 치환된 아릴기는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시아노 및 니트로기로 치환될 수 있는 페닐, 및 나프틸이 바람직하다.
그 특정한 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-톨릴 및 3-톨릴기를 포함한다.
상기 아랄킬기는 바람직하게 벤질, 디아릴메틸 및 트리틸기이다.
상기 치환된 아랄킬기는 바람직하게, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시아노 및 니트로기 및 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기로 구성된 아랄킬기이다.
이들의 특정한 예로는, 벤질, α-메틸벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로-α-메틸벤질, 4-플루오로-α-메틸벤질 및 4-메톡시-α-메틸벤질기를 포함한다.
화학식 (XⅦ)로 나타내어지는 화합물 중에서 바람직한 예로는:
mX Ⅶ이 4 내지 6이며;
R4 X Ⅶ가 수소원자; 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기, 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 부분으로 구성된 시클로알킬알킬기, 및 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬기이며;
R5 X Ⅶ는 수소원자, 탄소원자가 1 내지 6개인 알킬기, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분을 갖는 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬기이며;
R6 X Ⅶ는 탄소원자가 1 내지 6개인 알킬기, 탄소원자가 3 내지 6개인 알케닐기, 탄소원자가 3 내지 6개인 알키닐기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기이다.
화학식 (XⅦ)로 나타내어지는 바람직한 화합물의 예는 다음의 조건을 만족하는 것이다:
(1) mX Ⅶ가 5이며, R1, R2 및 R3가 각각 수소원자인 화합물.
(2) R4 X Ⅶ가 모노시클로알킬, 바이시클로알킬 및 트리시클로알킬기와 같은 시클로알킬기인 화합물, 상기 모노시클로알킬기의 바람직한 예는 시클로헥실기이다. 바람직한 바이시클로알킬기의 예는 노보닐기, 보다 바람직하게는 2-엑소-노보닐기이다. 상기 트리시클로알킬기의 바람직한 예는 아다맨틸기이며, 보다 바람직하게는 1-아다맨틸기이다.
(3) R4 X Ⅶ가 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 치환 또는 비치환된 페닐알킬기인 화합물.
(4) R5 X Ⅶ가 수소원자인 화합물.
(5) AX Ⅶ가 S이며, R6 X Ⅶ가 저급알킬기인 화합물.
(6) 저급알킬기가 메틸기인 화합물.
R1 및 R2는 바람직하게, 화학식 (A)에 명시된 것으로부터 선택된다.
제 18견지에 따라서, 본 발명은 Van der Goot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992) 27, 511-517)에 개시된 것과 유사한 다음 화학식 (XⅧ)을 갖는 비-이미다졸 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007077917619-pct00065
- R1 및 R2는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같고;
- Re X Ⅷ은 H, 알킬 또는 시클로알킬이며;
- Rf X Ⅷ는 H, 또는 할로겐 특히, Cl, F, Br 또는 알킬이며;
- tX Ⅷ는 1 내지 3이며;
- uX Ⅷ는 1 내지 4이다.
바람직한 기 R1 및 R2는 화학식 (A)에 대해 정의된 것과 같다.
대표적인 예는 화합물 122 및 167이다.
화학식 (A), 특히 화학식 (I) 내지 (XⅧ)에 정의된 상기 W 잔기는 4(5)-위치에 부착된 이미다졸 부분이 없으며, 보다 바람직하게 W는 이미다졸 부분이 없다.
상기 화합물은 국제특허출원 WO 00/06254호에 개시된 스킴 중 하나에 따라 제조될 수 있다.
파킨슨씨 병 , 폐쇄 수면 무호흡증 , 루이체 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료 및 그 증상의 치료
본 발명에 따른 화학식 (A)의 화합물은 히스타민 H3-수용체에서 길항작용 및/또는 작용성질을 갖는다. 이들은 뇌 및 말초 조직에서 히스타민 모노아민 또는 신경펩티드의 합성 및 방출에 영향을 미친다.
본 발명자들은 본 명세서에 기술된 H3-수용체 길항제/역작용제가 PD, OSA, 기면발작, DLB, VD의 각성/수면 질병을 치료할 수 있음을 증명하였다.
본 발명은 이에 따라, 상기 개시된 바와 같이, 치료학적으로 유효량의 화학식 (A)의 화합물과 임의로 치료학적으로 허용가능한 전색제 또는 부형제와 혼합하여 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨씨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 파킨슨씨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체를 갖는 치매 및/또는 혈관성 치매를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (A)의 화합물 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항-파킨슨 약물과 상기 개시된 화학식 (A)의 화합물의 혼합제제에 관한 것이다.
본 명세서에서, 파킨슨씨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료는 관련 질병의 치료, 특히, 이와 관련된 수면 및 불면증의 치료를 포함하는 것이다.
바람직하게, 파킨슨씨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료를 위한 화합물 (A)의 화합물은 화학식 (I) 내지 (XⅧ)의 화합물이다.
여전히 바람직하게, 파킨슨씨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료방법은 치료학적으로 유효한 양의 최소 하나의 다음 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-피롤리딘
N-메틸-N-(5-페녹시펜틸)-에틸아민
1-(5-페녹시펜틸)-몰폴린
N-(5-페녹시펜틸)-헥사메틸렌이민
N-에틸-N-(5-페녹시펜틸)-프로필아민
1-(5-페녹시펜틸)-2-메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-4-프로필-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-4-메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-3-메틸-피페리딘
1-아세틸-4-(5-페녹시펜틸)-피페라진
1-(5-페녹시펜틸)-3,5-트랜스-디메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-3,5-시스-디메틸-피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-2,6-시스-디메틸-피페리딘
4-카르보에톡시-1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
3-카르보에톡시-1-(5-페녹시펜틸)-피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-2-R-메틸프로필]피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)2-S-메틸프로필]피페리딘
1-{3-[4-(3-옥소부틸)페녹시]프로필}피페리딘
1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-2,6-디메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-3-메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로부틸카르보닐페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-시클로펜틸카르보닐페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-시스-2-메틸-5-에틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-트랜스-2-메틸-5-에틸피페리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-시스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-{3-[4-(1-하이드록시프로필)페녹시]프로필}-3-메틸피페리딘
1-{3-[4-(1-하이드록시프로필)페녹시]프로필}-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘 메톡심
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-트랜스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-트랜스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)프로필]-시스-3,5-디메틸피페리딘
1-[3-(4-카르보메톡시페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-프로페닐페녹시)프로필]-2-메틸 피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-2-메틸 피페리딘
1-{3-[4-(1-에톡시프로필)페녹시]프로필}-2-메틸피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필]-4-메틸피페리딘
1-[3-(4-브로모페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-N,N-디메틸설폰아미도페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-이소프로필페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-sec-부틸페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-프로필페녹시)프로필]피페리딘
1-[3-(4-에틸페녹시)프로필]피페리딘
1-(5-페녹시펜틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
1-[5-(4-니트로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-클로로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-메톡시페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-메틸페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(2-나프틸옥시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(1-나프틸옥시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(3-클로로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-페닐페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시]-펜틸}-피롤리딘
1-[5-(3-페닐페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-(5-페녹시펜틸)-2,5-디하이드로피롤
1-{5-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시]-펜틸}-피롤리딘
1-(4-페녹시부틸)-피롤리딘
1-(6-페녹시헥실)-피롤리딘
1-(5-페닐티오펜틸)-피롤리딘
1-(4-페닐티오부틸)-피롤리딘
1-(3-페녹시프로필)-피롤리딘
1-[5-(3-니트로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-플루오로페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-니트로페녹시)-펜틸]-3-메틸-피롤리딘
1-[5-(4-아세틸페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-아미노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(3-시아노페녹시)-펜틸]-피롤리딘
N-[3-(4-니트로페녹시)-프로필]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[5-(4-벤조일페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[4-(페닐아세틸)-페녹시]-펜틸}-피롤리딘
N-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[5-(4-아세트아미도페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-페녹시페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-N-벤즈아미도페녹시)-펜틸]-피롤리딘
1-{5-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-펜틸]-피롤리딘
1-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디에틸아민
1-[5-(4-시아노페녹시)펜틸]-피페리딘
N-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디메틸아민
N-[2-(4-시아노페녹시)-에틸]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디메틸아민
N-[4-(4-시아노페녹시)-부틸]-디에틸아민
N-[5-(4-시아노페녹시)-펜틸]-디프로필아민
1-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-피롤리딘
1-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-피페리딘
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-헥사메틸렌이민
N-[6-(4-시아노페녹시)-헥실]-디에틸아민
N-[3-(4-시아노페녹시)-프로필]-디프로필아민
N-3-[4-(1-하이드록시에틸)-페녹시]-프로필-디에틸아민
4-(3-디에틸아미노프로폭시)-아세토페논-옥심
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3-메틸-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3,5-트랜스-디메틸-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-4-메틸-피페리딘
1-[3-(4-프로피오닐페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-3,5-시스-디메틸-피페리딘
1-[3-(4-포르밀페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-이소부티릴페녹시)-프로필]-피페리딘
N-[3-(4-프로피오닐페녹시)-프로필]-디에틸아민
1-[3-(4-부티릴페녹시)-프로필]-피페리딘
1-[3-(4-아세틸페녹시)-프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(4-메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(3,5-시스-디메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(3,5-트랜스-디메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-아세틸페녹시)-α'-(2-메틸피롤리디노) p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-피페리디노 p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-(4-메틸피페리디노) p-자일롤
α-(4-시클로프로필카르보닐페녹시)-α'-피롤리디노 p-자일롤
3-페닐프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
3-페닐프로필 3-(3,5-시스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
3-페닐프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
3-페닐프로필 3-(3-메틸피페리디노)프로필 에테르
3-페닐프로필 3-피롤리디노프로필 에테르
3-(4-클로로페닐)프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-시스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
4-(6-피페리디노헥실아미노)퀴놀린
2-메틸 4-(3-피페리디노프로필아미노)퀴놀린
2-메틸 4-(6-피페리디노헥실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(3-피페리디노프로필아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(4-피페리디노부틸아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(8-피페리디노옥틸아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(10-피페리디노데실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(12-피페리디노도데실아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(4-(3-피페리디노프로폭시)페닐아미노)퀴놀린
7-클로로-4-(2-(4-(3-피페리디노프로폭시)페닐)에틸아미노)퀴놀린
4-(6-피페리디노헥사노일)페닐 3-피페리디노프로필 에테르
5-니트로-2-(5-피페리디노펜틸아미노)피리딘
3-니트로-2-(6-피페리디노펜틸아미노)피리딘
5-아미노-2-(6-피페리디노펜틸아미노)피리딘
2-(6-피페리디노헥실아미노)퀴놀린
N-(4-클로로벤질)-N'-시클로헥실-3-피페리디노프로필 이소티오우레아
2-(6-피페리디노헥실아미노)벤조티아졸
10-피페리디노데실아민
3-페닐프로필 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 에테르
N-(3-(N,N-디에틸아미노)프로필)N'-페닐우레아
N-시클로헥실메틸-N'-(3-피페리디노프로필)구아니딘
N-(4-브로모벤질)-N'-(4-피페리디노부틸)설파미드
3-클로로-N-(4-피페리디노부틸)-N-메틸-벤젠 설폰아미드
N-(4-클로로벤질)-2-(4-피페리디노메틸)페닐) 에탄 아미딘
1-(5-시클로헥실펜타노일)-1,4-바이피페리딘
시스-1-(6-시클로헥실-3-헥센-1-일)피페리딘
트랜스-1-(6-시클로헥실-3-헥센-1-일)피페리딘
1-(2-(5,5-디메틸-1-헥신-1-일)시클로프로필)피페리딘
바람직한 구현에 따라서, 본 발명에 따른 치료 방법은 치료학적으로 유효한 양의 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르와, 임의로 치료학적으로 허용가능한 전색제 또는 부형제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 나아가, 파킨슨씨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 기면발작, 루이체를 갖는 치매 및/또는 혈관성 치매의 치료, 특히 그 증상을 치료하고자 하는 약제의 제조를 위한 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필에테르의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "폐쇄성 수면 무호흡증"(또한, 본 명세서에서 "OSA"라함)은 깨어있는 시간을 졸리움의 형태로 완전히 지속할 수 있는, 수면 도중에 주로 일어나는 호흡 질병을 의미한다. 이와 같이 잘-알려진 질병은 무호흡 수면 도중에 상기도의 주기적인 쇠약(주기적인 호흡중단), 호흡저하(호흡의 반복적인 감소) 또는 연속적인 또는 지속적인 환기 감소 및 과다 주간 수면증, 신경장애 및 우울증으로 특징지어진다. 이는 체내의 모든 시스템에 거의 영향을 미치며, 심장혈관 질병의 빈도를 증가시킨다 (Qureshi and Ballard, J.Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). OSA의 알려진 약리학적 치료는 없다.
"파킨슨씨 병" ("PD")은 1817년 James Parkinson에 의해 기술된 특발성 PD 또는 특발성 파킨슨씨 병을 말한다. PD의 임상적 사분자가 수면, 서동(자발적인 서동) 또는 무운동(감소된 움직임 또는 움직임이 없음), 톱니바퀴 또는 리드파이프형 강직 및 구부러진 또는 꾸부정한 자세 장애를 일으키는 자세장애를 포함한다. 흑색질 치밀부의 신경 손실 뿐만 아니라, 세포질내 호산구성 세포 함유물(루이체)의 병리학 특징이 존재한다. 질병의 코어를 구성하는 운동 개시 및 조절에서 주요한 PD 징조 뿐만 아니라, 대부분의 PD 환자는 수면 및 불면증을 나타낸다. 이러한 "PD 관련 수면 및 불면 장애"는 특히 불면, 수면 개시 및 유지 중의 질병, 수면 분절, 사건수면, 수면호흡장애, 주간 수면 과다증("수면 발작" 포함) 및 일주기 혼란(수면-각성 리듬의 반전)을 포함한다.
루이체 치매는 피질에서 이러한 체위의 축적이 결과된다(반면에, 흑질 건조체 복합체가 PD, 관련 퇴행성 질병에서 관찰된다). 인지장애, 주의력 장애, 환각, 우울증 및 수면장애로 특징지어진다.
"알츠하이머 질병 다음으로 두번째로 빈번한 치매의 원인인, 혈관성 치매는, 심각한 기억상실, 방향성 및 실행 기능의 손실로 특징지어지고, 수년 동안 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 수면성 무호흡으로 고생하는 환자들의 뇌혈관 손상과 명백히 관련된다."
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 동물 또는 인간에 적당하게 투여되는 경우, 역효과, 알러지 작용 또는 다른 부적당한 작용을 발생하지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한 캐리어"는 어떠한 희석제, 보조제, 부형제 또는 전색제, 예를 들어, 보존제, 필러, 붕해제, 습윤제, 에멀젼화제, 부유제, 용매, 분해 매질, 코팅, 항균제 및 살균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성물질의 이러한 매질 및 작용제의 사용은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 어떠한 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비혼화성인 한, 치료 조성물에서의 그 용도가 예상된다. 보충적인 활성 성분이 또한 조성물에 편입될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 상태 또는 이러한 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 반전, 경감, 억제하는 것을 의미한다.
"치료적으로 유효량"이란, 바람직한 치료효과를 발생하는데 효과적인 본 발명에 따른 화합물/약제의 양을 의미한다.
본 발명에 따라서, 용어 "환자" 또는 "필요로 하는 환자"는 신경생리학적인 질병에 영향을 받는 또는 영향을 받는 것으로 여겨지는 인간 또는 비-인간 포유류를 의도하는 것이다.
"항-파킨슨 약물"은 파킨슨씨 병의 결과를 치료, 방지 또는 최소화하는데 일반적으로 사용되고 투여되는 어떠한 약제를 의미한다. 일반적인 항-파킨슨 약제는 레보도파, 로피노롤, 리슈리드, 브로모크립틴, 프라믹세폴을 포함한다.
본 발명의 "혼합제제"는 동시에, 독립적으로 또는 연속적으로 투여되는 두개의 활성성분의 혼합을 말한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약제는 경구, 비경구 또는 외용경로에 의해 치료에 적합한 부형제 또는 전색제와 합한 활성성분을 투여할 수 있다.
본 발명에 따라서, 적합한 제제에서 화합물 또는 약제의 경구 투여가 이롭게 사용된다. 환자에게 경구로 투여하기 적합한 제제는 각각 화학식 (A)의 화합물을 소정양 함유하는 캡슐, 교갑, 또는 정제와 같은 분리 유니트를 포함하며; 이들은 또한, 파우더 또는 과립을; 수성 액상 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 오일-인-워터 액상 에멀젼 또는 워터-인-오일 액상 에멀젼으로서 포함한다.
본 발명의 화학식 (A)의 화합물의 실제 사용 수준은 특정 조성물 및 투여 방법의 경우 원하는 치료 반응을 얻기에 효과적인 활성성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 따라서, 선택된 사용 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료의 바람직한 기간 및 다른 요인, 예를 들어, 환자의 상태에 따라 의존한다.
단일 또는 분리된 복용량으로 호스트에 투여되는 본 발명에 따른 유용한 화합물의 일일 전체 투여량은 예를 들어, 매일 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100mg의 양으로, 바람직하게는, 0.01 내지 10mg/kg/매일의 양일 수 있다. 적합한 유효 복용량은 일반적으로 특정 활성 화합물의 경우, 일일 10 내지 500mg, 그리고 1 내지 10mg일 것이다.
복용량 섭생의 예는 본 발명에 개시된 H3 길항제/역작용제(예를 들어, 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르)를 단독으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 아침에 도파민 활성제와 함께 경구 투여량으로 30-50mg으로 치료된다.
복용량 유니트 조성물은 하루 복용량을 보완하는데 사용될 수 있는, 그 약수의 양을 함유할 수 있다. 그러나, 어떠한 특정 환자의 특정 복용수준은 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 흡수 및 배설의 속도, 다른 약물과의 혼합 및 치료하고자 하는 특정 질병의 정도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우됨이 이해될 것이다.
이러한 복용량은 화합물을 기준으로 주어진 것이며, 염, 그 수화물 또는 함수염에 적합하여야 한다.
투여되는 각 성분의 양은 질병의 인과관계 및 정도, 환자의 상태 및 나이, 각 성분의 효능 및 다른 요인을 고려하여 임상 주치의에 의해 결정된다.
본 발명을 이하 실시예로 설명하고자 한다.
실시예 1: 히스타민 H3-길항제/역작용제로 PD의 각성/수면 질병의 치료
고양이 그룹에 도파민 신경을 선택적으로 제거하고, 인간 PD의 운동 장애를 재현하는 화학적 신경독 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)으로 처리하여 파킨슨씨 병을 실험적으로 유도하였다. 상기 고양이 그룹은 그들의 수면-각성 패턴에서 현저한 혼란을 보였다.
근전도 검사 및 EEG 기록에 의한 평가에 따라, 10mg/kg의 경구 투여량으로, 잠재적이고 선택적인 H3-길항제, BF 2.-649(3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르)로 처리하여 이러한 수면-각성 패턴을 표준화하였다. 이러한 PD 동물 모델에서, 대부분의 인간 환자에 의해 경험되는 연속적인 수면과 각성 기간을 대체하는 장기간의 수면, 주간 수면 과다증에 해당하는 것과 같은 변화는 이러한 약물의 투여에 따라 상당히 억제되었다.
매우 신뢰성 높은 PD 모델에서 얻어진, 이러한 데이타는 히스타민 H3-길항제/작용제를 이용한 치료가 PD 환자에게 해로운 주간 수면 과다증을 치료할 뿐만 아니라, 정상적인 수면 구조를 회복할 수 있음을 보여준다.
실시예 2: 히스타민 H3 길항제/역작용제를 이용한 폐쇄 수면 무호흡증의 치료
병원환경에서 야간에 수행한 수면다원 검사로 확인된, Epworth 스코어 12이상 및 신체용적 지수 35미만의, OSA 증상을 나타내는 10명의 남성 환자 그룹에서, BF 2.649 (3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르)로 3일 동안 치료한 효과를 일일 1회 40mg의 고정된 경구 복용량으로 플라시보에 대한 단일-블라인드 시도로 평가하였다.
이러한 치료는 주간 졸림 에피소드의 수 및 주간 수면 에피소드 발생을 전체적으로 방지함에 있어 모든 대상자에서 명백한 감소(60% 이상)를 나타내었다. 또한, 야간 수면 기간은 감소되지 않았으며, 수면의 질은 개선되었다. 임상실험은 OSA에서 H3 길항제/역작용제의 용도를 처음으로 입증한 것이다.
실시예 3: 히스타민 H3 길항제/역작용제를 이용한 루이체 치매의 치료
일반적으로, 루이체 치매는 도네페질, 리바스티그민, 또는 갈란타민과 같은 아세틸콜린에스테라아제 억제제로 치료된다. 이러한 작용제는 뇌의 세포밖 공간에서 아세틸콜린 농도를 증가시킨다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 이러한 작용제의 혼합 제제를 쥐에서 시험하였다. 상기 약물은 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민으로부터 선택되었고, 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르와 혼합하여 쥐에 투여하였다. 미세투석에 의한 쥐 뇌의 분석은 아세틸콜린 농도의 증가가 본 발명의 화합물의 공동 투여로 가능하게 됨을 보여주었다. 쥐에서 상기 혼합 제제는 특히 심장혈관 매개변수와 관련하여 허용되었다.
실시예 4: 항-파킨슨 약물과 혼합된 히스타민 H3 길항제/역작용제를 이용한 PD의 치료
본 발명의 화합물과 항-파킨슨 약물의 혼합 제제를 쥐 및 파킨슨 질병을 가진 인간에 대하여 시험하였다. 상기 파킨슨 약물은 로피니롤, 리슈리드, 브로모크립틴, 레보도파, 프라미프레솔로부터 선택되었으며, 40mg의 p.o. 투약량으로 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르와 혼합하여 투여하였다. 운동 징후는 상당히 개선되었다. 본 발명의 혼합 제제는 투여되는 항-파킨슨 약물의 투약량을 감소시킨다.
실시예 5: 히스타민 H3 길항제/역작용제를 이용한 기면발작의 치료
환자에게 폴리소노그래피컬 시험(polysomnographical test)을 이용하여 플라시보에 대한 단일 블라인드 또는 이중-블라인드로, 폐쇄 수면 무호흡증 환자를 대 상으로 두개의 임상 연구를 진행하였다.
모든 연구에서, 환자들은 3일 및 7일 동안 하루에 한번 40mg p.o.로 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르와 함께 투여하였다.
모든 연구에서, 주간 졸림증은 Epworth 시험 또는 낮잠 또는 주간 졸림증의 빈도에 의해 개선되었다. 평균 주간 졸림증은 최대 50%까지 감소되었다.

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  16. 다음의 화학식 (Ⅱa)를 갖는 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 그 수화물, 그 함수염, 이러한 화합물의 다형성 결정질 구조, 그 광학 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 기면발작을 동반하는 주간 수면 과다증 치료를 위한 화합물:
    Figure 112013040616768-pct00075
    상기 식에서, R1 및 R2는 질소원자와 함께 부착되어 하기식과 같은 포화된 질소-함유 고리를 형성하며
    Figure 112013040616768-pct00076
    이때, m은 2 내지 8이고,
    Ra-b는 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기이며,
    상기 사슬 AⅡ는 비분지 알킬기 -(CH2)nⅡ로부터 선택되며, 이때 nⅡ는 3이며;
    상기 기 X"는 -O-이며;
    상기 사슬 BⅡ는 3개의 탄소원자를 포함하는 비분지 알킬이며;
    상기 기 YⅡ는 할로겐 원자, OCF3, CHO, CF3, SO2N(알킬)2, NO2, S(아릴), SCH2(페닐), 임의로 트리알킬실릴 라디칼로 치환된 비분지 또는 분지된 알켄, 비분지 또는 분지된 알킨, -O(알킬), -O(아릴), -CH2CN, 케톤, 알데히드, 설폰, 아세탈, 알콜, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬), -CH=NOH, -CH=NO(알킬), -C(알킬)=NH-NH-CONH2, O-페닐, 또는 -OCH2(페닐)기, -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환체로 모노- 또는 폴리치환된 또는 비치환된 페닐기를 나타낸다.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 -NR1R2는 하기식과 같은 포화된 질소-함유 고리이며:
    Figure 112013040616768-pct00074
    이때, Ra 및 m은 청구항 제 16항에 정의된 것인 화합물.
  18. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 m은 4 또는 5인 화합물.
  19. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 -NR1R2는 피페리딜, 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 Ra는 수소원자인 화합물.
  21. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 질소-함유 고리 ⅰ)은 모노(mono)-치환 또는 디(di)-치환된 것 중 하나인 화합물.
  22. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 질소-함유 고리 ⅰ)은 알킬기로 모노-치환된 화합물.
  23. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 질소-함유 고리는 메틸기로 모노-치환된 화합물.
  24. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 치환체는 상기 질소원자에 대하여 베타-위치에 있는 화합물.
  25. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 YⅡ는 할로겐 원자, 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하며, 임의로, 하이드록시기를 함유하는 선형 또는 분지된 사슬 지방족 케톤을 포함할 수 있는 케토-치환체, 시클로알킬케톤, 아릴기가 임의로 치환된 아릴알킬케톤 또는 아릴알케닐케톤 또는 헤테로아릴 케톤으로 적어도 모노-치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  26. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 YⅡ는 할로겐 원자, -CHO, 케톤, 알데히드, -CH=CH-CHO, -C(알킬)=N-OH, -C(알킬)=N-O(알킬), -CH=N-OH, -CH=NO(알킬), -C(시클로알킬)=NOH, -C(시클로알킬)=N-O(알킬)로 적어도 모노-치환된 페닐기인 화합물.
  27. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 화합물은:
    - 3-페닐프로필 3-피페리디노프로필 에테르
    - 3-(4-클로로페닐)프로필 3-피페리디노프로필 에테르
    - 3-페닐프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
    - 3-페닐프로필 3-(3,5-시스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
    - 3-페닐프로필 3(3,5-트랜스-디메틸피페리디노)프로필 에테르
    - 3-페닐프로필 3-(3-메틸피페리디노)프로필 에테르
    - 3-페닐프로필 3-피롤리디노프로필 에테르
    - 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(4-메틸피페리디노)프로필 에테르
    - 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-시스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
    - 3-(4-클로로페닐)프로필 3-(3,5-트랜스-디메틸 피페리디노)프로필 에테르
    또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 함수염, 또는 이러한 화합물의 다변형 결정질 구조, 그 광학 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 화합물은 3-(4-클로로페닐)프로필-3-피페리디노-프로필 에테르, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 함수염, 이 화합물의 다변형 결정질 구조, 또는 그 광학적 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 16항 또는 17항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 상기 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 말리에이트 또는 하이드로겐 옥살레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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  61. 제 16항 또는 17항에 따른 화합물과 항-파킨슨 약물의 복합제.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 항-파킨슨 약물은 레보도파, 로피노롤, 리슈리드, 브로모크립틴, 프라믹세폴로부터 선택되는 복합제.
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