KR101302703B1 - 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 - Google Patents
폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101302703B1 KR101302703B1 KR1020110017993A KR20110017993A KR101302703B1 KR 101302703 B1 KR101302703 B1 KR 101302703B1 KR 1020110017993 A KR1020110017993 A KR 1020110017993A KR 20110017993 A KR20110017993 A KR 20110017993A KR 101302703 B1 KR101302703 B1 KR 101302703B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- drug
- polymer
- poly
- plga
- lactide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 39
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 25
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title claims abstract description 25
- -1 poly(3-hydroxyoctanoate) Polymers 0.000 title description 5
- 229920002795 polyhydroxyoctanoate Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)=O NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 claims abstract 3
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 6
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 14
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000012017 passive hemagglutination assay Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKRDADVRIYVCCY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)C(O)=O JKRDADVRIYVCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000589781 Pseudomonas oleovorans Species 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- BLBBMBKUUHYSMI-UHFFFAOYSA-N furan-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC=1OC(O)=C(O)C=1O BLBBMBKUUHYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCC(O)CC(O)=O HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000359494 Chromera Species 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical compound [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000005211 surface analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
본 발명은 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 그라프트공중합시켜 형성되는 그라프트공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체 및 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트로이다. 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는, 폴리락티드글리코라이드( poly(DL-lactide-co-glyucolide),PLGA)이고 상기 그라프트공중합체 고분자는 PHO의 하이드록실그룹에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 그라프트 공중합체이도록 하고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀이도록 한다. 본 발명에 있어서는 약물방출형 치료용 스텐트가 제공되어 국소 약물방출 조절 기능이 이루어짐에 따라 수술 후 재협착 방지 및 국소부위 치료가 가능한 스텐트를 제공하는 효과를 가질 수 있다.
Description
본 발명은 치료용 스텐트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인체내에서 생분해능 가지는 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트를 부가하여 약물방출조절 능력이 보다 향상된 약물담지체를 개발하여 이를 비혈관계 스텐트에 도입함으로써 국소치료 향상 및 내증식성방지 등이 이루어지는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 관한 것이다.
담관암은 종양크기가 작고 대부분의 경우 전신적인 전이보다는 국소 전이 등이 문제가 되어 국소치료의 가능성이 높은 질환이다. 간외담관의 악성종양은 진단 당시 외과 절제가 가능한 경우는 단지 5 ~ 30% 이며, 근위부 담관암의 경우는 수술 절제가 가능한 경우가 거의 없다. 수술 후 국소 재발로 인해 5년 생존율이 10 % 내외, 평균 생존기간은 7개월로 보고되고 있으며 항암치료나 방사선 치료에도 잘 반응하지 않는 종양이다. 따라서 대부분의 경우 담관암 치료는 고식적인 방법일 수밖에 없고 그 치료의 목적은 폐쇄 황달을 감황시키는 것으로 수술 방법이나 중재방사선시술 또는 내시경시술로 담즙 배액술이나 금속 배액관 (스텐트) 삽입 등이 시행되고 있다.
기관과 기관지, 식도, 담관계에서 흔하게 사용되고 있는 비혈관 스텐트는 두 가지 문제를 예방해야하는 유사성을 갖는다. 첫째는 양성의 조직 반응으로 인한 내증식이다. 이는 스텐트에 대한 이물반응, 조직의 양성 과형성이 발생하여 내강을 좁게 하는 것이며 혈관의 재협착 연쇄반응과 유사하다. 둘째로는 암에 의한 체내 통로의 폐쇄를 치료하기위해 삽입된 스텐트에서 악성 과증식이 일어나는 것으로 따라서 이들 종양의 과증식을 예방하는 것이 소화기 영역 스텐트 개발의 주된 목표다.
협착을 완화시키기 위하여 사용되는 스텐트는 대개의 경우 stainless steel이나 nickel titanium (nitinol), cobalt chromium 등의 금속으로 제조된다. 얇은 직경의 방출도구를 통해 체내에 들어간 뒤 배치된 자리에서 직경이 커지는 경우를 팽창형 스텐트 (expandable stent)라고 한다. 혈관 구조물에 가장 많아 사용되고 있으며 담관계나 기도, 위장관 등의 비혈관 구조물에도 사용되고 있다.
현재 사용되는 스텐트는 암으로 막힌 소화관 및 담관을 기계적으로 넓혀 증상을 완화시키지만 암 자체에는 아무런 영향을 주지 않는다. 따라서 결국 암이 진행되어 다시 막히게 되며 이로 인해 환자의 생명이 단축되고 삶의 질이 떨어지게 된다. 그러므로 기존의 스텐트 기능에 항암 효과를 부과한 약물방출형 스텐트 (drug eluting stent, DES)는 암의 증식을 억제시켜 스텐트가 다시 막히는 기간을 연장시킬 수 있다. 기존의 스텐트에 약물을 코팅하여 약물이 서서히 방출되어 그 국소효과를 보는 국소약물전달 (local drug delivery) 개념인 DES는 현재 혈관 스텐트에서는 주로 사용되고 있으며 국소약물효과를 극대화하기 위한 다양한 코팅기술이 개발되고 있다. 그러나 소화관을 포함한 비혈관계 스텐트에서는 DES에 대한 연구개발은 아직 미미한 상황이다.
DES는 대개 기존의 비피막형 (bare) 혹은 피막형 금속 스텐트에, 약물을 코팅하여 약물방출을 제어하는 고분자와 고분자에 부착하는 약물로 구성되어 있다. 스텐트에 약물을 담지하는 기술은 크게 다음의 세가지로 구분할 수 있다. 약물을 금속스텐트에 직접 부착하는 방법, 다공성의 금속 스텐트의 다공에 약물을 로딩하는 방법, 스텐트에 코팅하는 고분자에 약물을 담지하는 방법이 있다.
약물을 담지하기 위한 고분자로서 polyurethane (PU), polyethylene, Teflon, polytetrafluoroethylene (PTFE)과 같은 비분해성 고분자와 poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)와 이들의 공중합체인 poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(ε-carolactone) (PCL), poly(lactide-co-carolactone) 등과 같은 생분해성 고분자를 사용할 수 있다.
생분해성 고분자는 체내에 삽입된 고분자가 분해됨에 따라 확산에 의해 약물이 적절하게 방출되는 장점이 있으나 PLA, PLGA 등과 같은 합성고분자는 생분해 시 과량의 젓산(lactic acid)가 생성되어 주변의 pH를 낮춤으로 인해 조직의 괴사가 발생할 수 있다는 단점이 있어 새로운 다양한 물성을 지닌 생분해성 고분자의 개발이 시급하다.
따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 알려진 생분해성 고분자 물질들의 물성을 변경시킴으로써 약물담지 및 약물방출 조절기능이 향상된 고분자담지체를 개발하고 이를 이용한 비혈관계 약물 방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 요구에 부응하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 기존의 알려진 생분해성 고분자 물질들의 물성을 변경시킴으로써 약물담지 및 약물방출 조절기능이 향상된 고분자담지체를 개발하고 이를 이용한 비혈관계 약물 방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다. 기존의 소화기용 스텐트에 항암효과를 부여하고자 하며, 생분해성 고분자와 PHO의 공중합체를 형성하여 여기에 항암약물이 담지되도록 하여 생분해성고분자는 인체 내에서 생분해속도가 느린 PHO의 단점을 보완함으로써 스텐트에 코팅된 생분해성 고분자가 먼저 분해 된 후 생성된 pore를 통해 PHO의 가수분해가 가속화 되어 약물방출조절 기능이 향상된 비혈관계 약물방출형 고분자담지체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 약물 방출형 고분자담지체가 스텐트에 코팅되어 사용가능한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제공하는데 다른 목적이 있다.
이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양태에 따르면, 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 그라프트공중합시켜 형성되는 그라프트공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체에 그 특징이 있다.
바람직하기로는, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는, 폴리락티드글리코라이드( poly(L-lactide-co-glyucolide),PLGA), 폴리락티드( poly(L-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) polydioxanone) 중의 어느 하나이고, 보다바람직 하기로는 폴리락티드글리코라이드( poly(L-lactide-co-glyucolide),PLGA)이도록 한다.
그리고, 상기 그라프트공중합체 고분자는 PHO의 하이드록실(hydroxyl)그룹에 PLGA의 카르복실(carboxyl) 그룹을 공유결합시켜 형성되는 그라프트 공중합체이도록 하고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀이도록 한다.
한편, 본 발명의 다른 특징은 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 있어서, 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 그라프트공중합시켜 형성되는 그라프트공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시킨 고분자 약물담지체가 스텐트의 표면에 코팅된 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트이다. 여기서 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는 폴리락티드글리코라이드( poly(L-lactide-co-glyucolide),PLGA)이고, 상기 그라프트공중합체 고분자는 PHO의 하이드록실(hydroxyl)그룹에 PLGA의 카르복실(carboxyl) 그룹을 공유결합시켜 형성되는 그라프트 공중합체이고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서는 약물방출형 치료용 스텐트가 제공되어 국소 약물방출 조절 기능이 이루어짐에 따라 수술 후 재협착 방지 및 국소부위 치료가 가능한 스텐트를 제공하는 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일시시예에 의한 PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 합성방법을 나타낸 도.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 화학구조를 NMR로 분석한 도.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자에 항암제인 파클라탁셀을 담지하여 bare metal stent에 코팅한 주사전자현미경 사진을 나타낸 도.
도 4는 본 발명에 의한 파클리탁셀 방출 스텐트를 이용하여 파클리탁셀의 약물방출경향을 나타낸 도.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 화학구조를 NMR로 분석한 도.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자에 항암제인 파클라탁셀을 담지하여 bare metal stent에 코팅한 주사전자현미경 사진을 나타낸 도.
도 4는 본 발명에 의한 파클리탁셀 방출 스텐트를 이용하여 파클리탁셀의 약물방출경향을 나타낸 도.
기본적으로 본 발명은 기존의 소화기용 스텐트에 항암효과를 부여하고자 하며, PLA/PLGA 등과 같은 생분해성 고분자와 PHO의 공중합체를 형성하여 여기에 항암약물이 담지되도록 하여 PLA/PLGA는 인체 내에서 생분해속도가 느린 PHO의 단점을 보완함으로써 스텐트에 코팅된 PLA/PLGA가 먼저 분해 된 후 생성된 pore를 통해 PHO의 가수분해가 가속화 되어 약물방출조절 기능이 향상된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다. 이하 자세히 설명하기로 한다.
1. 생분해성 고분자의 선택
비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제작하기 위해서는 스텐트에 코팅되는 고분자담지체의 역할을 수행하기 위해서는 생분해성을 갖추어야 한다. 이를 위해서는 폴리에스테르(polyester)계 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자로 임상에서 사용 가능한 것들이어야 한다. 이러한 종류로는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glycolide), PLGA), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glycolide), PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide, (PLA)), 폴리락티드(poly(DL-lactide, (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리디옥사논 (polydioxanone) 등의 고분자가 사용가능하다.
2. 생분해성고분자와 결합되는 공중합체
상술한 폴리에스테르 또는 폴리에테르계 고분자 단독으로 스텐트에 코팅시에는 크랙 등이 발생하여 스텐트의 불량 및 오작동을 야기 할 수 있다. 또한, 이러한 생분해성 고분자가 인체내에서 생분해 되면서 젓산(lactic acid)가 생성되어 조직의 괴사가 발생하므로 이러한 부작용을 최대한 억제 할 수 있도록 하여야 한다. 따라서 본 발명에서는 상기 생분해성 고분자보다 탄성을 가짐으로써 스텐트 코팅시 크랙발생을 저지하도록 하고, 인체내에서 생분해성이 보다 천천히 이루어지도록 하여 락티드산(lactic acid)의 생성이 적게 이루어지도록 하는 물질을 선택하고 이를 상술한 생분해성 고분자담지체와 공중합체를 형성하여 고분자 약물담지체를 이루도록 하여야 한다.
이러한 물질로는 폴리하이드록시옥타노에이트(polyhydroxyoctanoate (PHO))가 적합한 물질이다.
이하 이를 설명하면, 폴리하이드록시알카노에이트(Polyhydroxyalkanoates (PHA))는 일부 박테리아가 과량의 탄소원이 존재하는 조건에서 용존 산소량이 부족하거나 질소, 인, 황 등의 영양분이 부족한 환경에서 2차 산물로 체내에 저장하는 저장물질이다. PHA의 단위체는 탄소수 3개로 이루어진 3-hydroxyalkanoate (3HA)로 3번째 탄소에 다양한 길이의 R group이 연결될 수 있다. PHA는 단위체인 3HA에 붙는 R group에 따라 크게 2 종류로 구분할 수 있는데 PHA를 합성하는 합성경로에 따라 생성되는 단위체 3HA가 탄소수 4-5로 이루어진 PHA를 short chain length PHA (scl-PHA), 6개 이상의 탄소로 이루어진 PHA를 medium chain length PHA (mcl-PHA)라 한다. PHA를 생합성하는 박테리아에 따라 매우 다양한 종류, 다양한 물성을 지닌 PHA를 생산할 수 있다.
슈도모나스 올레모란스(Pseudomonas oleovorans)는 mcl-PHA를 생합성하는 박테리아이다. P. oleovorans는 옥타노에이트(octanoate)를 단일 탄소원으로 하여 단위체인 3HA가 탄소수 8개인 하이드록시옥타노에이트(3-hydroxyoctanoate (3HO))가 고분자의 90 % 정도를 차지하며 3HA가 탄소수 6개인 하이드록시헥사노에이트(3-hydroxyhexanoate (3HHx))가 나머지부분을 차지하고 있는 폴리하이드록시옥타노에이트(polyhydroxyoctanoate (PHO))를 생합성한다. PHO는 약 50,000의 분자량을 보이며 -45℃의 유리전이 온도 (Tg)와 53℃의 녹는점 (Tm)을 보인다. 낮은 유리전이 온도 때문에 PHO는 엘라스토머(elastomer)로서의 성질을 지니며 필름으로 제조했을 때 탄성을 지니게 된다. 자연계에서 PHO는 가수분해 또는 박테리아가 만들어내는 PHA 분해 효소에 의해 생분해 될 수 있으나 인체내에는 PHO분해 효소는 존재하지 않아 가수분해에 의존할 수밖에 없어 그 분해 속도는 매우 느린 것으로 여겨진다. 또한 PHO는 나노파티클, 필름의 형태로 약물을 담지하기 위한 담체로 사용될 수 있으며 소수성의 성질을 지니기 때문에 친수성 약물 보다는 소수성 약물을 담지하는데 더욱 적합하다.
이하에서는 상술한 생분해성 고분자와 폴리하이드록시알카노에이트(PHO)를 공중합하여 고분자담지체를 형성하고, 이에 약물을 담지하고 스텐트에 코팅된 약물방출형 치료용스텐드에 대한 구체적인 실시예를 설명하기로 한다.
실시예
1. Poly(3-hydroxyoctanoate, PHO)와 poly(DL-lactide-co-glycolide, PLGA)의 그라프트공중합체(graft copolmyer)의 합성
도 1은 PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 합성방법을 설명한 것이다. PHO의 hydroxyl그룹에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 그라프트 공중합체를 합성하였다. 이때 PLGA와 비슷항 유형으로 그라프트 공중합되는 poly(L-lactide-co-glycolide), poly(L-lactide) (PLA), poly(DL-lactide), polyglycolide (PGA), poly(ε-carolactone) (PCL), poly(L-lactide-co-carolactone), poly(DL-lactide-co-carolactone) polydioxanone의 polyester, polyether 계통의 고분자를 사용할 수 있다. 이를 구체적으로 설명하면, 500 mg의 poly(3-hydroxyoctanoate) (PHO)와 적당량의 poly(DL-lactide-co-glycolide) (PLGA)를 테트라하이드록시퓨란(THF, tetrahydroxyfuran) 또는 메틸렌클로라이드 (MC, methylene chloride,), 디메칠술폭사이드 (DMSO, dimethylsulfoxide) 등에 녹인 후 PLGA의 약 1.5배의 N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)와 4-dimethylaminopyridine (DMAP)를 넣은 후 약 2일동안 교반한다. 2일동안 교반 후 diethyl ether에 침전시켜 정제한다. 이 과정을 3차례이상 반복한다. 상술한 바와 같이 이때 PLGA대신 PLA, PGA, PCL , poly(L-lactide-co-carolactone), poly(DL-lactide-co-carolactone) polydioxanone의 polyester, polyether 계통의 고분자를 사용할 수 있다.
2.고분자의 특성 분석
1에서 합성한 고분자의 화학구조는 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra를 이용하여 구조를 분석하였다. 도2는 합성한 PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 화학구조를 NMR로 분석한 결과로써, 도시된 바와 같이 PHO의 특성피크와 PLGA의 특성피크가 모두 잘 나타난 것으로 보아 PLGA가 PHO에 그라프트공중합체로 잘 합성되었음을 알 수 있었다.
분자량은 gel-permeation chromatography(GPC)를 이용하여 분석하였다. 표 1은(PHO/PLGA 그라프트 공중합체의 특성분석) 고분자의 분자량 분석결과로써, 표에서 보는 바와 같이 PHO에 비하여 PHO/PLGA 그라프트공중합체는 거의 PLGA의 분자량 만큼 분자량이 증가된 것으로 보아 PHO에 PLGA가 그라프트로 공중합체가 합성되었음을 알 수 있었다.
* PLGA 분자량 (GPC): Mw, 15,800 g/mol; Mn, 11,900 g/mol; PDI, 1.33.
+ Degree of substitution of PLGA. [(Mw of PHO/PLGA - Mw of PHO)/Mw of PLGA]*100
3. 약물을 담지한 PHO/PLGA 그라프트 공중합체 고분자의 스텐트 코팅
약물로써 파클리탁셀을 사용하였으며, 10 %의 파클리탁셀을 함유한 PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자를 클로로포름에 녹인다. 스텐트 코팅은 bio spray coating system (모델: EBS 100 es-biocoater, NanoNC, Korea) 장비를 이용하였다. 코팅장비는 전기분사/전기방적 실험에 이용된다. 유기용매 또는 수용액을 매우 높은 전압으로 나노 입자나 나노 섬유와 같은 나노구조를 형성하도록 한다. 전기분사장치는 용매를 전기 분해하는 고전압기와 용매를 밀어내는 펌프, X-Y robotic 시스템, drum roll collector로 구성되어 있다. 전기분사 장치의 용출 속도를 분당 100 ul 로 고정하고 10 kv의 전압을 사용하였다. 전기분사는 10 kv로 하였으며 rolling collector는 800 rpm으로 회전시켰다. 전기 분사 후 rolling collector위에 형성된 막을 3시간 동안 건조시킨 후 튜브형태의 막을 조심스럽게 rolling collector로부터 분리하여 무게를 측정하였다. 전기분사방식으로 생성된 필름의 무게를 측정하여 코팅률을 계산하였다. [코팅률 = (최종 필름의 무게 / 초기고분자의 양 + 약물의 양)x100]
4. 코팅된 스텐트의 표면분석
약물을 담지한 PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자로 코팅된 스텐트의 표면을 주사전자현미경 (Scanning Electron microscopy, SEM)으로 확인하였다. 도 3은 파클리탁셀을 담지한PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자를 이용하여 bare metal stent에 코팅한 주사전자현미경 사진이다. 1200배 까지 확대한 경우에도 도 3에서 보듯이, 스텐트 표면에 코팅된 고분자의 표면은 약물의 뭉침 현상 없이 매끄러운 표면을 가지며 crack이 발견되지 않아 약물의 방출이 제어될 수 있음을 보여준다.
5. PHO/PLGA 그라프트 고분자 코팅 파클리탁셀 방출형 스텐트에서의 약물방출경향평가
제조된 약물방출형 스텐트를 10 % FBS가 포함된 RPMI 배지 10 ml에 넣고 37 oC 인큐베이터에서 부드럽게 교반하여 약물방출을 유도하였다. 정해진 시간마다 10 ml의 배지를 수득하고 새로운 10ml의 배지로 교체하였다. 수득한 배지는 즉시 HPLC를 이용하여 파클리탁셀의 농도를 측정하였다. Flexar HPLC system (PerkinElmer)은 Solvent Manager 5-CH Degasser, an autosampler, a quaternary LC pump, a column oven 그리고 an UV/VIS detector로 구성되어있다. 크로마토그래피는 37°C에서 guard column (SecurityGuard Guard Catridge Kit, Phenomenex)과 C18 column ( Brownlee C18, 5um, 150 x 4.6, PerkinElmer )으로 수행하였다. Paclitaxel은 유동상 용액을 (Acetonitrile / D.W : 60/40)로 1ml/min의 속도로 흘려주었고 227nm에서 그 값을 측정하였다. 얻어진 크로마토그램은 소프트웨어 시스템으로 분석하였다 (Chromera 2.1, PerkinElmer). 매 수득 시기에 얻은 방출된 약물의 양을 누적하여 초기 첨가한 약물의 양에 대한 퍼센트로 나타내었다. 도 4는 파클리탁셀 방출 스텐트를 이용하여 파클리탁셀의 약물방출경향을 평가한 그림이다. 도시된 바와 같이, 스텐트에 코팅된 약물의 20%가 약 2주에 거쳐 서서히 방출됨을 확인할 수 있다.
이상에서와 같이 본 실시예에서는 소수성 약물인 파클리탁셀을 PHO/PLGA 그라프트공중합체 고분자에 녹여 전기분사장치를 이용하여 메탈 스텐트에 성공적으로 코팅할 수 있었다. 또한 제조된 약물방출형 스텐트는 장기간동안 파클리탁셀을 성공적으로 방출할 수 있는 서방형 약물방출형 스텐트임을 알 수 있었다.
그리고, " 본 연구는 보건복지부 보건의료연구개발사업의 지원에 의하여 이루어진 것임을 밝힙니다. (과제 고유번호 : A091047) "
Claims (7)
- 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 그라프트공중합시켜 형성되는 그라프트공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 것을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는,
폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide) (PLA)), 폴리락티드(poly(DL-lactide, (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone), 폴리디옥사논 (polydioxanone) 중의 어느 하나임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체. - 제 2항에 있어서, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는,
폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide), PLGA)임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체. - 제 3항에 있어서, 상기 그라프트공중합체 고분자는,
PHO의 하이드록실(hydroxyl)그룹에 PLGA의 카르복실(carboxyl) 그룹을 공유결합시켜 그라프트 공중합체를 형성하는 것을 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체. - 제 1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성 약물은,
파클리탁셀임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체. - 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 있어서,
인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 그라프트공중합시켜 형성되는 그라프트공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시킨 고분자 약물담지체가 스텐트의 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. - 제6항에 있어서,
상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는 폴리락티드글리코라이드( poly(DL-lactide-co-glyucolide),PLGA)이고,
상기 그라프트공중합체 고분자는 PHO의 하이드록실(hydroxyl)그룹에 PLGA의 카르복실(carboxyl) 그룹을 공유결합시켜 형성되는 그라프트 공중합체이고,
상기 소수성 약물은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110017993A KR101302703B1 (ko) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110017993A KR101302703B1 (ko) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120098201A KR20120098201A (ko) | 2012-09-05 |
| KR101302703B1 true KR101302703B1 (ko) | 2013-09-03 |
Family
ID=47109292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110017993A Expired - Fee Related KR101302703B1 (ko) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101302703B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100561788B1 (ko) | 1996-03-12 | 2006-09-20 | 피지-티엑스엘 컴파니,엘.피. | 수용성파클리탁셀전구약물을포함하는조성물및이러한조성물을포함하는이식가능한의료장치 |
| KR100854985B1 (ko) | 2002-05-09 | 2008-08-28 | 헤모텍 아게 | 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도 |
-
2011
- 2011-02-28 KR KR1020110017993A patent/KR101302703B1/ko not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100561788B1 (ko) | 1996-03-12 | 2006-09-20 | 피지-티엑스엘 컴파니,엘.피. | 수용성파클리탁셀전구약물을포함하는조성물및이러한조성물을포함하는이식가능한의료장치 |
| KR100854985B1 (ko) | 2002-05-09 | 2008-08-28 | 헤모텍 아게 | 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20120098201A (ko) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5675611B2 (ja) | 生分解性エラストマ及び放出可能なタキサン剤をコーティングした埋込み医療器具 | |
| ES2395076T3 (es) | Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos | |
| JP5581202B2 (ja) | ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用 | |
| US9592325B2 (en) | Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings | |
| CA2647021C (en) | Radiopaque polymeric stents | |
| US20060034769A1 (en) | Radiopaque polymeric stents | |
| US8961591B2 (en) | Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings | |
| WO2009099768A2 (en) | Biodegradable coatings for implantable medical devices | |
| WO2005121264A2 (en) | Poly(ester amide) coating composition for implantable devices | |
| JP2011517415A (ja) | 分解が制御されたマグネシウムステント | |
| JP5945534B2 (ja) | グリセロールエステル活性剤送達システムおよび方法 | |
| CN103705986A (zh) | 可降解的血管支架及其制造方法 | |
| US20230057929A1 (en) | Stent | |
| Wang et al. | Development of X-ray opaque poly (lactic acid) end-capped by triiodobenzoic acid towards non-invasive micro-CT imaging biodegradable embolic microspheres | |
| KR101302698B1 (ko) | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. | |
| KR101302703B1 (ko) | 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트 | |
| Uurto et al. | Tissue biocompatibility of new biodegradable drug-eluting stent materials | |
| Fan et al. | A review on pancreatic duct stents: materials and emerging trends | |
| RU91849U1 (ru) | Эндобилиарный стент | |
| KR101242392B1 (ko) | 탄성력과 생분해 기간이 조절되는 블록 공중합체를 포함하는 심혈관 이식구조체 | |
| WO2014004512A1 (en) | Bioerodable poly(etheresteramides) and medical article uses | |
| JPWO2008123108A1 (ja) | 生体内留置用医療用具 | |
| CN117815188A (zh) | 具有光激活效应的载药微储库以及相关产品、用途、制备的方法和喷涂的方法 | |
| KR20190057039A (ko) | 종양 특이적 효소 응답형 나노섬유가 코팅된 보리노스탯 방출형 소화관 스텐트 | |
| EP1923075B1 (en) | Radiopaque polymeric stents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20110228 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20130123 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20130801 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20130827 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20130827 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20170705 |