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KR101287918B1 - 엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 - Google Patents

엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 Download PDF

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KR101287918B1
KR101287918B1 KR1020077009355A KR20077009355A KR101287918B1 KR 101287918 B1 KR101287918 B1 KR 101287918B1 KR 1020077009355 A KR1020077009355 A KR 1020077009355A KR 20077009355 A KR20077009355 A KR 20077009355A KR 101287918 B1 KR101287918 B1 KR 101287918B1
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KR
South Korea
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에라르 길
라르스－아셀 스테르나스
오비드 트리판
데 벨데 헬기 반
에이프릴 테이텔바움
Original Assignee
오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피.
파르마 마르 에스.에이.
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36096124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101287918(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피., 파르마 마르 에스.에이. filed Critical 오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피.
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Abstract

치료적 유효량의 엑티나시딘-743(Ecteinascidin-743: ET-743)과 조합된, 치료적 유효량의 페길화된 리포좀 제형의 안트라사이클린인 독소루비신(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin: "PLD")을 투여하는 단계를 포함하는 것인 인체의 암을 치료하는 방법이 개시된다.
엑티나시딘 743(ET-743), 페길화 리포좀 제형의 독소루비신(PLD)

Description

엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신{Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743}
본 발명은 암의 치료 및, 보다 상세하게는, 또 다른 약물과 조합된 엑티나시딘 743(Ecteinascidin 743: ET- 743)을 이용한 인간 암의 효과적인 치료에 관한 것이다.
엑티나시딘 743(Ecteinascidin 743: ET-743)은 해양(marine source)으로부터 유래한 항암제이다.
엑티나시딘 743(ET-743)은 하기의 구조를 갖는 해양 외피식물(marine tunicate) 엑티나시디아 투르비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 분리된 테트라히드로이소퀴놀린 알칼로이드이다:
Figure 112007031170148-pct00001
ET-743, 그의 화학적 성질(chemistry), 작용 메카니즘 및 전임상(preclinical) 및 임상적 개발이 Kesteren, Ch. Van et al, 2003, Anti-Cancer Drugs, 14(7), pages 487-502: "Yondelis (trabectedin, ET-743):the development of an anticancer agent of marine origin", 및 그의 참고 문헌에 기재되어 있다.
ET-743은 흑색종 및 난소암 및 유방암을 포함하여, 흉선이 없는(athymic) 마우스에서 자란 다양한 인간 종양 이종이식편에 대해 강력한 항종양(antineoplastic) 활성을 갖는다.
ET-743의 I 상 임상 연구에서, 육종 및 유방암 및 난소암을 가진 환자들에서 유망한 반응들이 관찰되었다. 따라서, 이 신규한 약물은 현재 다양한 신생물병(neoplastic disease)을 가진 암 환자들을 대상으로 한 여러 II 상 임상 시험에서 집중적으로 연구되고 있다.
ET-743은 골수독성(myelotoxic) 및 간독성 부작용을 갖는다. 24시간 내지 72시간에 걸친 장시간의 주입에 의해 ET-743을 투여받은 환자들은 골수억제(myelosuppression) 및 빈번하게, 급성이나 가역적인, 아미노전이효소(transaminase)의 상승 및 알칼리 포스파타아제(ALP) 및/또는 빌리루빈의 증가를 특징으로 하는 불현 담관염(subclinical cholangitis)을 경험했다. 예를 들면, Ryan D.P. et al., 2001 Clin Cancer Res 7, 231:"Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies"; Puchalski T.A. et al., 2002, Cancer Chemother Pharmacol 50: 309: "Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity"를 참조한다.
마우스, 랫트, 개 및 원숭이에서 수행된 전임상 급성 독성 연구는 간-특이적 효소의 혈장 수준의 증가 및 담관염의 병리 소견에 의해 입증되는 바와 같이, 간 독성이 ET-743의 중요한 부작용이라는 것을 일관성 있게 보여주었다. 최근에, ET-743의 간독성 잠재력에 대해 가장 취약한 종인, 암컷 랫트에서 ET-743에 의해 유발된 간담즙성(hepatobiliary) 변화의 속성 및 정도가 조직병리학, 전자현미경, 면역조직화학, 혈장 생화학, 및 DNA 마이크로어레이 분석에 의해 규명되었다. Donald S. et al., 2002, Cancer Research, 62: 4256 "Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat"를 참조한다.
또한, 고-용량 덱사메타손에 의한 사전 처리(pretreatment)는 이 동물 모델에서 ET-743의 항종양 활성을 저해하지 않으면서 ET-743-매개 간독성을 무력화시키는 것으로 입증되었다. Donald S. et al., 2003, Cancer Research, 63: 5903-5908: "Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET-743) in the rat" 및 WO 02 36135를 참조한다. 덱사메타손 사전 처리에 의한 보호는 ET-743의 간 수준의 급격한 감소를 동반하며, 이는 덱사메타손이 그의 유용한 효과, 즉, ET-743의 대사적 해독 속도의 증가를 일으키는 메카니즘으로서, 유도된 대사 효소를 통한 것으로 보 이는 ET-743의 증가된 간 제거(hepatic clearance)를 시사한다.
독소루비신은 스트렙토마이세스 페우세티우스 변종 카에시우스(Streptomyces peucetius var. caesius)로부터 분리된 세포독성 안트라사이클린 항생제이다. 독소루비신은 단독으로 투여시, 주로 골수독성(myelotoxicity)을 유발하는 것으로 알려져 있다.
다른 약물과 조합된 ET-743의 암 치료용 조성물 및 이의 암 치료에서의 용도에 대해서는 2002년 5월 10일 공개되고, 특정한 원용에 의해 본 명세서에 포함된 WO 02 36135를 참조한다. 생체-외 분석은 수개의 다른 약물과 ET-743의 조합에 대해 부가적 효과를 초과하는 효과를 시사했다. 특히, 인간 육종에 대해 생체 외에서 상승적 효과가 입증되었다. 안트라사이클린인 독소루비신과 조합된 ET-743의 조성물 및 용도가 연구되었다. 이 연구에서, 조합의 독성에 대한 상세한 고려는 없었다.
단독으로 또는 조합된 ET-743의 투여량, 투여계획(schedule) 및 투여에 대한 추가적인 참조는 본 명세서에 그 전체가 포함된 WO 00 69441, WO 02 36135, WO 03 039571 및 PCT/GB2004/002319에 주어진다.
ET-743에 의한 포유동물, 특히, 인간의 효과적인 치료를 가능하게 하고, 그의 유독한 부작용을 감소 또는 제거하고 추가적인 부작용을 최소화하는 추가적인 치료법을 제공할 필요가 여전히 있다.
본 발명은 원치않은 독성 효과가 보다 감소되고 덜 심각한, 암 환자들을 치료하기 위한 조합 생성물, 조합 약물 치료 및 그 방법에 관한 것이다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 인체의 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 ET-743과 조합된, 치료적 유효량의 페길화된 리포좀 제형의 안트라사이클린인 독소루비신(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin: "PLD")을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 바람직하게는 포유동물은 인간이다.
발명의 구체예
놀랍게도, ET-743과 PLD의 조합은 증가된 항-종양 효능 및 동시에 감소된 골수 독성 및 감소된 심독성(cardiotoxicity)을 가져올 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, ET-743과 PLD의 조합은 상승적이다.
PLD는 페길화된 리포좀 제형인 독소루비신 염산(HCl)이다. 리포좀으로의 캡슐화는 이를 정맥 투여에 적합하게 한다. 리포좀은 활성 약물을 캡슐화할 수 있는 인지질 이중층(bilayer)으로 구성된 미세소포(microscopic vesicle)이다. "페길화(Pegylation)"는 리포좀이 표면-결합 메톡시폴리에틸렌 글리콜(MPEG)로 제제화된 경우를 의미한다. 리포좀 캡슐화(liposomal encapsulation)는 캡슐화되지 않은 약물의 작용 특성에 대비해 약물의 작용 특성에 실질적으로 영향을 줄 수 있다. 또한, 상이한 리포좀 약물 제품은 리포좀의 화학적 조성 및 물리적 제형에 있어 상호 간에 다양할 수 있다. 그와 같은 차이는 실질적으로 리포좀 약물 제품의 작용 특성에 영향을 미칠 수 있다. Doxil™은 페길화된 리포좀 독소루비신의 상업적으로 구입가능한 형태의 예이다.
PLD와 ET-743의 조합은 독소루비신과 ET-743의 조합을 이용하여 관찰되는 독성에 비해 감소된 골수 독성 및 감소된 심독성을 가지면서 효과적이다.
증가된 항-종양 효능은 ET-743을 단독으로 이용한 치료에 비교한 것이다. PLD와 ET-743의 조합은 두 약물이 연장된 시간 동안 최대(full) 또는 최대에 근접한 치료적 투여량으로 투여될 수 있는 정도까지 내약성을 갖는 것으로 발견되었다.
일 양태에서, 본 발명은 독소루비신 및 ET-743의 조합을 이용하여 관찰되는 독성 대비 감소된 독성으로 효과를 발휘하는, ET-743 및 PLD를 포함하는, 인체의 암 치료용 조성물에 관한 것이다. 특히, ET-743과 PLD의 조합은 감소된 골수 독성 및 감소된 심독성을 보인다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 1회(cycle) 이상을 위한 투여량 단위 중에 ET-743의 공급원(supply)을 포함하는, PLD와 조합된 ET-743의 투여용 의료용 키트로서, 상기 투여량 단위는 정의된 치료를 위해 적합한 양의 ET-743 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 투여 계획(dosing schedule)에 따른 ET-743 투여를 위한 인쇄된 설명서를 포함하는 것인 의료용 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PLD와 조합된 ET-743을 채용하는 조합 요법에 의한 인체의 암에 대한 효과적인 치료용 약제의 제조에서 ET-743의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "조합(combination)"은 동일한 또는 별개의 약학적 제제로, 동시에 또는 상이한 시기에 치료제를 투여하는 것을 포함하도록 의도된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 ET-743과 조합된 PLD를 채용하는 조합 요법에 의한 인체의 암에 대한 효과적인 치료용 약제의 제조에서 PLD의 용도에 관한 것이다. 상기 치료는 효과적이며 감소된 골수 독성 및 감소된 심독성을 가지며 또한 점막염 및 탈모증 모두의 부재가 주목할 만하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 PLD와 조합된 치료적 유효량의 ET-743을 투여하는 단계를 포함하는, 인체의 암 치료에서 ET-743의 항-종양 효능을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 ET-743과 조합된 치료적 유효량의 PLD를 투여하는 단계를 포함하는, 인체의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
용어 "ET-743"은 본 명세서에서 수혜자에게 투여 시, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 기타의 화합물을 포함하도록 의도된다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염도 이들이 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이다. 염 및 전구체 약물(prodrug) 및 유도체의 제조는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
ET-743은 치료적 용도에 적합한 제제, 특히, 만니톨 및 적합한 pH로 완충된 인산 염을 포함하는 제제에 담긴 ET-743 및 부형제로 구성되는, 멸균된 동결건조 제품으로 제공되고 보관된다.
이 방법의 조성물의 투여는 적합하게는 정맥 주사에 의한다. 투여는 최대 내약 용량(MTD) 내에서 지속적으로 또는 정기적으로 수행될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐, MTD는 투여량-수준 코호트(cohort)에서 대상자의 3분의 1 미만이 용량 제한 독성(DLT)를 경험한 최고 투여량을 의미하도록 의도된다.
ET-743 및 PLD는 동시에 또는 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, ET-743 및 PLD는 상이한 시기의 투여를 위한 별개의 약제로 제공된다. 별개로 상이한 시기에 투여되는 경우, ET-743 또는 PLD가 먼저 투여될 수 있으나; PLD를 투여하고 뒤이어 ET-743을 투여하는 것이 바람직하다.
통상적인 주입(infusion) 시간은 최대 72시간, 보다 바람직하게는 1-24시간이고 1-6시간이 가장 바람직하다. PLD 및 ET-743이 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로서 제공되는 경우, 각각의 주입 시간은 상이할 수 있다.
PLD에 대한 주입 시간은 일반적으로 최대 6 시간, 보다 바람직하게는 1-3 시간이고, 1-2 시간이 가장 바람직하다. ET-743에 대한 주입 시간은 일반적으로 최대 24 시간, 보다 바람직하게는 약 1 시간, 약 3 시간, 또는 약 24시간이다. 병원에서 1박 입원(overnight stay) 없이 치료가 수행될 수 있게 하는 짧은 주입 시간이 특히 이상적하다.
본 발명의 이 양태의 조성물의 올바른 투여량은 특정한 제제, 투여 방식, 및 치료 부위(situs), 수용자(host) 및 종양에 따라 변할 것이다. 수용자의 연령, 체중, 성별, 식이(diet), 투여 시기, 배설 속도, 상태, 약물 조합, 반응 민감도 및 질병의 심각도와 같은 기타 인자들이 고려될 것이다. 모든 투여량은 신체 표면적의 단위 제곱 미터(m2) 당 밀리그램(mg)으로 표현된다. 본 발명의 이 방법에서, PLD 및 ET-743은 조합으로 이용되고, 각각의 투여량은 최적의 임상 반응을 제공하도록 조정된다.
본 발명의 방법에서, 최대 50 mg/m2의 PLD 투여량이 이용되고, 보다 바람직하게는 25-45 mg/m2이고, 30-40 mg/m2이 가장 바람직하고, 약 30 mg/m2가 더 가장 바람직하다. 최대 1.3 mg/m2의 ET-743이 이용되고, 보다 바람직하게는 0.4-1.2 mg/m2가 이용되며, 약 1.1 mg/m2이 가장 바람직하다.
본 발명의 이 양태의 바람직한 구체예에 따르면, 25-45 mg/m2의 PLD가 정맥 투여되고 뒤이어 최대 1.3 mg/m2의 ET-743이 또한 정맥으로 투여된다. 보다 바람직하게는, 약 30 mg/m2의 PLD가 투여되고 뒤이어 약 1.1 mg/m2의 ET-743이 투여된다. PLD는 바람직하게는 최대 6 시간, 보다 바람직하게는 1-2 시간, 가장 바람직하게는 1 시간의 주입 시간에 걸쳐 투여된다. ET-743은 바람직하게는 약 1 시간, 약 3 시간 또는 약 24 시간의 주입 시간에 걸쳐 투여된다.
상기 조합의 투여는 본 발명의 적용 방법에서 사이클(cycle)로 수행된다. PLD와 ET-743의 정맥 주입은 통상적으로 매 3주마다 환자에게 주어져서, 각 사이클에서 환자가 회복하는 휴지기(resting phase)를 제공한다. 각 사이클의 바람직한 지속기간(duration)은 통상적으로 3 내지 4주이고; 필요한 경우 복수 회의 사이클이 주어질 수 있다. 투여 연기(dose delay) 및/또는 투여량 감소 및 투여일정 조정은 개별적인 환자의 치료에 대한 내성(tolerance)에 따라 필요한 경우 수행될 수 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 매 3주마다, 약 30 mg/m2 의 PLD가 약 1시간의 주입 시간에 걸쳐 환자에게 투여되고 뒤이어 약 3시간의 주입 시간에 걸쳐 약 1.1 mg/m2의 ET-743이 투여된다.
이와 같은 바람직한 구체예들에서 이용되는 것에 따른 투여 계획(dosing regimen)을 이용하여, 상기 조합은 두 약물이 연장된 기간 동안 최대(full) 또는 최대에 근접한 치료적 투여량으로 투여될 때 충분히 내약된다(well-tolerated)는 것이 확인되었다.
ET-743의 최대 투여량(full dose)은 단일 작용제로서 3시간 에 걸쳐 투여되는 경우 1.3 mg/m2인 것으로 알려져 있다. 현재 임상적으로 이용되는 경우 PLD의 최대 투여량은 단일 작용제로서 투여되는 경우 주당 10 mg/m2이다.
하기의 도면들은 ET-743과 조합된 PLD의 이용은 독소루비신이 이용되는 경우에 비해, ET-743의 증가된 투여량이 내약될 수 있게 한다는 것을 나타낸다. 3시간에 걸쳐 투여되는 ET-743과 조합된 독소루비신(60 mg/m2)의 I 상 투여량 증가 연구는 0.7 mg/m2의 ET-743 투여량을 지지할 수 있었다. 3시간에 걸쳐 투여되는 ET-743과 조합된 PLD 30 mg/m2의 I 상 투여량 증가 연구에서, ET-743은 1.1 mg/m2까지 증가될 수 있었다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 페길화 리포좀 제형의 독소루비신과 조합된 ET-743의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인체의 암 치료에서 ET-743의 내약 투여량(tolerated dose)을 최대화하는 방법에 관한 것이다.
요약하면, ET-743과 PLD의 조합은 감소된 골수 독성 및 심독성을 갖는, 인간을 대상으로 한 효과적인 암 치료법을 가능하게 한다. PLD와 조합된 ET-743을 이용한 I 상 시험에서, 측정가능한 반응들은 연조직 육종, 및 난소암 및 두경부암을 가진 환자에 대한 임상적 효과(clinical benefit)의 증거를 입증했다.
현저하게 감소된 심독성은 본 발명의 이 양태에서의 이용을 위한 상기 조합이 장기적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 상기 조합은 점막염 및 탈모증 모두의 부재로 주목할 만하다.
실시예 1은 I 상 시험의 결과와 함께, 30mg/m2의 PLD와 조합된 ET-743의 MTD를 평가하는 연구의 결과를 보여준다. 30mg/m2의 PLD와 조합된 ET-743의 MTD는 치료 과정에서 1.1mg/m2로 정립되었다.
요약하면, 본 발명은 치료방법, 암 및 관련된 구체예의 치료용 조성물의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 방법에서의 이용을 위한 본 발명의 조성물에까지 확대된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 활성 성분으로 포함하며, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위의 한정으로 해석되어서는 안 된다.
보다 정확한 기재를 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 일부 정량적 표현은 "약(about)"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되었는지 여부에 관계없이, 본 명세서에 주어딘 모든 양은 실제의 주어진 값을 의미하도록 의도되며, 또한 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적인 기술에 근거하여 합리적으로 추측되는 그와 같은 주어진 값의 근사값, 예를 들면, 그와 같은 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 따른 동등값(equivalent) 및 근사값을 포함한 값을 의미하도록 의도되는 것으로 이해된다.
도 1은 주입의 개시 이후 경과 시간의 함수로서 ET-743(실시예에서 트라벡테딘(trabectedin)으로도 지칭됨)의 평균 혈장 농도를 도시하며, 도 1A는 본 연구로부터 수득된 결과에 관한 것이고, 도 1B는 Van Kestern et al. ("Clinical Pharmacology of the novel marine-derived anticancer agent Ecteinascidm 743 administered as a 1- and 3- hour infusion in a phase I study; Anticancer Drugs; 13(4); 381-393; 2002")에서 제시된 결과에 관한 것이다.
실시예에서 엑티나시딘 743(ET-743)은 또한 트라벡테딘으로 지칭된다.
실시예 1
PLD 및 트라벡테딘을 조합한 I 상 시험을 수행하였다. 본 연구의 목적은 21일 간격으로 투여되는 PLD 30 mg/m2과 조합된 트라벡테딘의 최대 내약 용량(MTD)을 결정하는 것이었다. 추가적인 목적은 이와 같은 약물의 조합의 안전성 프로파일을 평가하고 조합으로 주어지는 경우 트라벡테딘 및 PLD의 약물 동력학(pharmacokinetics)을 평가하는 것이었다. 최대 내약 용량(MTD)은 투여량-수준 코호트의 3분의 1 미만의 대상자가 투여량-제한 독성(DLT)을 경험한 최고 투여량을 의미한다.
본 발명자들은 1시간에 걸쳐 정맥을 통해 투여된 30 mg/m2로 고정된 PLD 투여량 및 그 직후에 3시간에 걸쳐 정맥을 통해 투여된 6개(0.4, 0.6, 0.75, 0.9, 1.1, 및 1.3 mg/m2) 중 하나의 투여량의 트라벡테딘에 의한 투여량 관찰 시험을 설계하였다. 이 처리를 21일 마다 반복하였다.
대상자 선정 기준(entry criteria)은 정상적인 간 기능 테스트, 제한된 사전 독소루비신 노출(250 mg/m2 미만의 투여량), 정상적인 심장 기능 및 0 또는 1의 ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 점수를 포함했다.
30명의 환자, 즉, 14명은 육종, 2명은 난소암, 2명은 두경부암, 1명은 방광암, 1명은 유방암, 1명은 위암, 1명은 NSCLC, 1명은 SCLC 및 5명은 다른 종류의 암을 가진 환자들을 치료했다(표 1).
표 1: 기준(baseline) 질병 특성
진단 이후 1차 투여까지의 시간, Mo
대상 수(N) 30
평균(표준편차) 37.4(43.8)
중앙값 25.5
범위 1.2-216.0
마지막 화학요법 후 1차 투여까지의 시간, Mo
대상 수(N) 22
평균(표준편차) 3.54(3.0)
중앙값 2.6
범위 0.9-12.8
조직(Histology)
대상 수(N) 30
방광 1
유방 1
두경부(head and neck) 2
NSCLC 1
난소 2
췌장 2
육종 14
위 1
SCLC 1
기타 5
30명 중 9명의 환자는 0의 PS(Performance Status)를 가졌다 (완전히 활동적이고, 제한 없이 질병-이전 상태의 모든 거동을 수행할 수 있음). 표 2는 처리된 환자의 인구통계적 데이터를 나타낸다.
표 2. 인구통계 데이터
함계
성별, n(%)
대상 수 30
여성 17(57)
남성 13(43)
인종, n(%)
대상 수 30
흑인 1(3)
백인 29(97)
연령(세)
대상 수 30
범주, n(%)
18-60 25(83)
>60 5(17)
평균(표준편차) 51.5(13.8)
중앙값 53.0
범위 20-78
기준선 ECOG 평점, n(%)
대상 수 30
0 9(30)
1 21(70)
환자들을 사전에 많은 치료를 받았다(heavily pretreated): 30명 중 23명은 1-5회의 사전 화학요법을 받았고(중앙값 3), 30명 중 15명은 사전에 방사선요법을 받았고, 30명 중 27명은 외과 절제술을 받았다(표 3).
표 3: 이전의 치료법
N=30
이전의 전신 요법 여부, n(%)
없음 7(23)
있음 23(77)
이전의 외과적 수술 여부, n(%)
없음 3(10)
있음 27(90)
이전의 방사선 요법 여부, n(%)
없음 15(50)
있음 15(50)
표 4a 및 4b는 각각의 ET-743 투여량, 치료기간 및 투여량의 강도에 노출된 환자의 수(N)를 보여준다.
Figure 112007031170148-pct00002
최악의 치료 약물(on-treatment drug)과 관련된 등급 3 및 4의 독성은 미약했고, 호중구감소증 및 트랜스아미나아제 증가로 한정되었다. 표 5a 및 5b는 대상자의 5% 이상에서 빈번하게 보고되는 약물-관련 등급 3/4의 부작용(adverse event) 을 보여준다. 최초 치료 투여부터 마지막 투여 후 30일 경과시점까지 보고된 부작용을 포함한다. 독성 등급을 정의하기 위해, NCI 공통 기준을 이용했다.
Figure 112007031170148-pct00003
Figure 112007031170148-pct00004
* DLT(투여량-제한 독성): 2명의 환자가 1차 사이클 동안 SGPT의 등급 4 상 승을 경험함.
또한, 표 6a 및 6b는 보고된 약물-관련 심각한 부작용(adverse event)를 보여준다.
Figure 112007031170148-pct00005
치료를 중단한 18명의 대상자 중에서, 1명의 대상자만이 약물-관련 부작용 때문에 치료를 종료했다(표 7a 및 7b).
Figure 112007031170148-pct00006
Figure 112007031170148-pct00007
연조직 육종을 가진 3명, 및 각각 난소암 및 두경부암을 가진 2명을 포함한 5명의 환자들은 부분적인 반응을 보였다. 14명의 추가적인 환자들(5명의 육종 환자 및 각각 1명의 카르시노이드 암, 췌장암, 방광암, 두경부암, 흉선암, 유방암, 위암, SCLC 및 난소암을 가진 환자)은 3개월을 초과하는 기간 동안 안정한 질병을 가졌다(표 8a 및 8b).
Figure 112007031170148-pct00008
Figure 112007031170148-pct00009
PLD의 공동(concomitant) 투여는 트라벡테딘의 약물 동력학(PK)에 대해 효과를 가지지 않았다. 예비 약물 동력학적 분석에 의하면, 트라벡테딘의 CL(정맥 투여 후 전신 제거:systematic clearance after i.v. dose), tl/2(반감기) 및 Vss(항정 상태(steady state)에서 분포의 겉보기 부피) 값은 트라벡테딘이 단독으로 주어진 경우(과거의 대조구 데이터)에 관찰된 범위 내에 있었다(도 1, 표 9).
Figure 112007031170148-pct00010
본 연구로부터, 본 발명자들은 PLD 30 mg/m2와 조합되어 투여되는 경우 트라벡테딘의 MTD는 1.l mg/m2인 것으로 결론지었다. 이 조합은 두 약물이 모두 연장된 시간 동안 최대(또는 최대에 근접한) 치료적 투여량으로 투여되는 경우 충분히 내약된다는 것이 입증되었다. 이 조합 치료제의 권장된 투여량은 1.1 mg/m2의 트라벡테딘 + 30 mg/m2의 PDL이다. 또한, 트라벡테딘의 약물 동력학은 PLD의 공동 투여에 의해 명백하게 영향받지 않는다는 것이 입증되었다.

Claims (30)

  1. 치료적 유효량의 엑티나시딘-743(Ecteinascidin-743: ET-743)과 조합된, 치료적 유효량의 페길화된 리포좀 제형의 안트라사이클린 독소루비신(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin: "PLD")을 이용(employ)하는, 인체의 암 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 ET-743과 PLD의 조합은 상승효과적(synergistic)인 것인 약학적 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 ET-743 및 PLD는 동시에 또는 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 ET-743 및 PLD는 동시에 또는 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 ET-743 및 PLD는 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 ET-743 및 PLD는 상이한 시기에 투여되는 별개의 약제로 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 상기 치료적 유효량의 ET-743의 투여 전에 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 상기 치료적 유효량의 ET-743의 투여 전에 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD 및 ET-743은 정맥 주사에 의해 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 6시간 이하의 주입 시간으로 정맥 주사에 의해 투여되도록 제제화되고, 상기 치료적 유효량의 ET-743은 24시간 이하의 주입 시간으로 정맥 주사에 의해 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 1 내지 2 시간의 주입 시간으로 정맥 주사에 의해 투여되도록 제제화되고, 상기 치료적 유효량의 ET-743은 3시간의 주입 시간으로 정맥 주사에 의해 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 주입은 3 내지 4주의 간격으로 수행되는 것인 약학적 조합물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 주입은 3 내지 4주의 간격으로 수행되는 것인 약학적 조합물.
  14. 제5항, 제6항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 50 mg/m2이하의 투여량으로 투여되도록 제제화되고, 뒤이어 상기 치료적 유효량의 ET-743이 1.3mg/m2 이하의 투여량으로 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 1 내지 2시간의 주입 시간에 걸쳐서 30-40 mg/m2의 투여량으로 투여되도록 제제화되고, 뒤이어 치료적 유효량의 ET-743이 3시간의 주입 시간에 걸쳐서 1.1 mg/m2의 투여량으로 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 PLD는 1시간의 주입 시간에 걸쳐서 30 mg/m2의 투여량으로 투여되도록 제제화되고, 뒤이어 상기 치료적 유효량의 ET-743이 3시간의 주입 시간에 걸쳐서 1.1 mg/m2의 투여량으로 투여되도록 제제화되는 것인 약학적 조합물.
  17. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 연조직 육종 및 두경부암으로부터 선택된 암인 것인 약학적 조합물.
  18. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암인 것인 약학적 조합물.
  19. 투여량 단위(dosage unit)의 ET-743(Ecteinascidin-743)의 공급원(supply)을 포함하는, 인체의 암의 치료에서 사용하기 위한 페길화된 리포좀 제형의PLD(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin)와 조합된 ET-743의 투여를 위한 의료용 키트로서, 상기 투여량 단위 각각은 PLD와 조합된 치료적 유효 투여를 위한 ET-743의 양을 포함하는 것인 의료용 키트.
  20. 투여량 단위의 PLD(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin)의 공급원을 포함하는, 인체의 암의 치료에서 사용하기 위한 ET-743(Ecteinascidin-743)과 조합된 PLD의 투여를 위한 의료용 키트로서, 상기 투여량 단위 각각은 ET-743과 조합된 치료적 유효 투여를 위한 PLD의 양을 포함하는 것인 의료용 키트.
  21. 제19항에 따른 ET-743(Ecteinascidin-743)의 공급원 및 제20항에 따른 PLD(Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin)의 공급원을 포함하는, 인체의 암의 치료에서 사용하기 위한 PLD와 조합된 ET-743의 투여를 위한 의료용 키트.
  22. 제19항에 있어서, 투여 계획(dosing schedule)에 따른 ET-743의 투여에 대한 설명서를 더 포함하는 것인 의료용 키트.
  23. 제20항에 있어서, 투여 계획에 따른 PLD의 투여에 대한 설명서를 더 포함하는 것인 의료용 키트.
  24. 제21항에 있어서, 투여 계획에 따른 ET-743의 투여에 대한 설명서를 더 포함하는 것인 의료용 키트.
  25. 제21항에 있어서, 투여 계획에 따른 PLD의 투여에 대한 설명서를 더 포함하는 것인 의료용 키트.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
BR0115162A (pt) * 2000-11-06 2003-10-21 Pharma Mar Sa Tratamentos antitumorais eficazes
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
US7622458B2 (en) 2003-11-13 2009-11-24 Pharma Mar, S.A.U. Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment
CA2545054A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
DK1658848T3 (da) * 2004-10-29 2007-11-26 Pharma Mar Sa Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
KR101376634B1 (ko) 2006-06-19 2014-03-27 더 존스 홉킨스 유니버시티 리포좀아제에 의한 치료제의 종양­특이적 전달
JP2011500046A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
RU2657835C1 (ru) * 2017-11-28 2018-06-15 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" Способ получения системы для доставки противоопухолевого препарата в клетки опухоли

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036135A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Pharma Mar, S.A. Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
DK1067933T3 (da) * 1998-04-06 2007-12-27 Univ Illinois Semisyntetiske ecteinascidiner
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
US20020028237A1 (en) * 2000-04-20 2002-03-07 Colbern Gail T. Method for reducing toxicity of a cytotoxic agent
US7247892B2 (en) * 2000-04-24 2007-07-24 Taylor Geoff W Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
US20020137663A1 (en) * 2000-08-11 2002-09-26 Forman Barry M. The anti-neoplastic agent ET-743 inhibits trans activation by SXR
CN1568192A (zh) * 2000-10-31 2005-01-19 法马马有限公司 KahalalideF制剂
RU2284184C2 (ru) * 2001-03-06 2006-09-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ лечения рака
JP2005500293A (ja) * 2001-06-15 2005-01-06 コーナーストーン ファーマシューティカルズ 標的とする組織及び細胞の治療に有用なナノ粒子を含む薬剤組成物及び診断のための組成物
WO2003039571A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-15 Pharmamar S.A. Improved use of antitumoral compound in cancer therapy
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
US20040082856A1 (en) * 2002-07-16 2004-04-29 Alfred E. Mann Institute For Biomedical Engineering, University Of Southern California Support bra for ultrasonic breast scanner
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
US7622458B2 (en) * 2003-11-13 2009-11-24 Pharma Mar, S.A.U. Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
CA2545054A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
US20050129752A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Tty Biopharm Limited Company Use and manufacturing process for liposomal doxorubicin pharmaceutical composition
CA2573072A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Rafael Rosell Costa Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1
DK1658848T3 (da) * 2004-10-29 2007-11-26 Pharma Mar Sa Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid
US20090170860A1 (en) * 2005-11-25 2009-07-02 Pharma Mar, S.A., Sociedad Unipersonal Use of PARP-1 Inhibitors
US20080075772A1 (en) * 2006-04-13 2008-03-27 Lawrence Solomon Pharmaceutical compositions having novel scoring patterns and methods of using those compositions
US20100009906A1 (en) * 2006-05-12 2010-01-14 Pharma Mar, S.A. Anticancer Treatments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036135A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Pharma Mar, S.A. Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743

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