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KR101278359B1 - Ｎｐｙｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정 - Google Patents

Ｎｐｙｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정 Download PDF

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KR101278359B1
KR101278359B1 KR1020107027280A KR20107027280A KR101278359B1 KR 101278359 B1 KR101278359 B1 KR 101278359B1 KR 1020107027280 A KR1020107027280 A KR 1020107027280A KR 20107027280 A KR20107027280 A KR 20107027280A KR 101278359 B1 KR101278359 B1 KR 101278359B1
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유타카 이데
데루오 사카타
소헤이 오무라
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정을 제공한다.
식 (Ⅱ) ：
Figure 112010079862793-pct00055

(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, X 는 탈리기이다.) 로 나타내는 화합물 등과, 식 (Ⅲ) :
Figure 112010079862793-pct00056

(식 중, R2 는 치환 혹은 비치환의 알킬이다.) 으로 나타내는 화합물 등을 반응시켜, 식 (Ⅳ) ：
Figure 112010079862793-pct00057

(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의의이다.) 로 나타내는 화합물 등을 제조한다.

Description

ＮＰＹＹ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정{PROCESS FOR PRODUCTION OF COMPOUND HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON NPYY5 RECEPTOR, AND USEFUL CRYSTAL}
본 발명은 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정에 관한 것이다.
특허문헌 1 에는, 식 :
[화학식 1]
Figure 112010079862793-pct00001
로 나타내는 화합물이 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서 기재되어 있다. Y 가 CONR7 인 경우의 일반적 제조법으로서, 이하의 스킴이 기재되어 있다.
[화학식 2]
Figure 112010079862793-pct00002
특허문헌 1 에는, Y 가 CONR7 인 화합물의 제조법의 구체적 실시예로서, 실시예 1, 2, 3, 4, 8 및 9 가 기재되어 있다. 실시예 1 에는, 상기 공정 A 및 B 에 의해 제조된 예가 기재되어 있다. 실시예 2 에는, 상기 공정 C 에 의해 제조된 예가 기재되어 있다. 실시예 3 에는, 상기 공정 D 에 의해 제조된 예가 기재되어 있다. 실시예 8 에는, 상기 공정 A 및 B 에 의해 제조된 예가 기재되어 있다. 이들은 모두 먼저 공정 A 에 의해 카르복실산과 아민의 커플링을 실시하고, 그 후에 공정 B, C, D 를 실시하는 것이다.
실시예 4 및 9 에는, 상기 일반적 제법에는 포함되지 않지만, 최종 공정이 커플링 공정인 방법이 개시되어 있다. 실시예 4 에는, 이하에 나타내는 합성법이 기재되어 있다. 목적물은 수율 70 % 로 얻어졌다.
[화학식 3]
Figure 112010079862793-pct00003
실시예 9 에는, 이하에 나타내는 합성법이 기재되어 있다. 수율의 기재는 없다.
[화학식 4]
Figure 112010079862793-pct00004
식 :
[화학식 5]
Figure 112010079862793-pct00005
로 나타내는 화합물을 출발 원료로서 사용한 합성법으로서, 특허문헌 2 에는, 특허문헌 1 의 실시예 4 이외에도, 이하에 나타내는 합성법이 기재되어 있다.
[화학식 6]
Figure 112010079862793-pct00006
상기 반응에 있어서, 목적물은 수율 81.4 % 로 얻어졌다.
[화학식 7]
Figure 112010079862793-pct00007
상기 반응에 있어서, 목적물은 수율 33.6 % 로 얻어졌다.
[화학식 8]
Figure 112010079862793-pct00008
상기 반응에 있어서, 목적물은 수율 55.8 % 로 얻어졌다.
특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5 에도, 상기 시클로헥산 유도체가 개시되어 있다. 또, NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 합성할 때의 일반적인 기재가 있다. 그러나, 구체적인 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 합성예는 기재되어 있지 않다.
상기 특허문헌 1 ∼ 5 에는, 식 (Ⅳ) :
[화학식 9]
Figure 112010079862793-pct00009
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, R2 는 치환 혹은 비치환의 알킬이다.) 로 나타내는 화합물이 기재되어 있는데, 구체적인 합성법은 나타나 있지 않다.
특허문헌 1 에는, 실시예 No. Ia-178 의 화합물의 융점은, 223 ∼ 224 ℃ 로 기재되어 있다.
국제 공개 제2001/037826호 팜플렛 국제 공개 제2003/076374호 팜플렛 일본 공개특허공보 2005-255630호 국제 공개 제2006/106800호 팜플렛 국제 공개 제2008/038640호 팜플렛
본 발명의 목적은 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정을 제공하는 것이다. 특히, 특허문헌 1 의 실시예 No. Ia-178 에 기재된 화합물의 효율적인 제조법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정을 찾아내고, 이하의 발명을 완성하였다.
(1)
식 (Ⅱ) :
[화학식 10]
Figure 112010079862793-pct00010
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, X 는 탈리기이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과
식 (Ⅲ) :
[화학식 11]
Figure 112010079862793-pct00011
(식 중, R2 는 치환 혹은 비치환의 알킬이다.) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 특징으로 하는,
식 (Ⅳ) :
[화학식 12]
Figure 112010079862793-pct00012
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의의이다.)
로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
(2)
식 (I) :
[화학식 13]
Figure 112010079862793-pct00013
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이며, n 은 1 또는 2 이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물에, 할로겐화제를 반응시켜, 식 (Ⅱ) :
[화학식 14]
Figure 112010079862793-pct00014
(식 중, R1 및 n 은 상기와 동일한 의의이며, X 는 할로겐이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정을 포함하는 것인 상기 (1) 기재의 제조 방법.
(3)
할로겐화제가 옥시염화인, 5 염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐에서 선택되는 것인 상기 (2) 기재의 제조 방법.
(4)
식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(5)
용매로서, 톨루엔, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 그 혼합 용매 또는 그들의 함수 용매를 사용하는 것인, 상기 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(6)
R1 이 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬이고, R2 가 할로겐으로 치환된 알킬이며, n 이 2 인, 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(7)
R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이고, n 이 2 이며, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 결정인, 상기 (1) ∼ (6) 기재의 제조 방법.
(8)
R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이고, n 이 2 이며, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 결정인 상기 (1) ∼ (6) 기재의 제조 방법.
(9)
식 (Ⅳ) :
[화학식 15]
Figure 112010079862793-pct00015
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다) 로 나타내지는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정을, 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(10)
식 (Ⅳ) :
[화학식 16]
Figure 112010079862793-pct00016
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다) 로 나타내지는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정을, 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 14.5±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(11)
상기 (7) 기재의 방법에 의해 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정을 얻고, 얻어진 결정을 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(12)
상기 (8) 기재의 방법에 의해 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정을 얻고, 얻어진 결정을 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 14.5±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(13)
식 (Ⅳ) :
[화학식 17]
Figure 112010079862793-pct00017
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내지는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정.
(14)
식 (Ⅳ) :
[화학식 18]
Figure 112010079862793-pct00018
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내지는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정.
(15)
식 (Ⅳ) :
[화학식 19]
Figure 112010079862793-pct00019
(R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내고, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 219.6±2.0 ℃ 에 흡열 피크를 갖는 화합물의 결정.
(16)
식 (Ⅱ) :
[화학식 20]
Figure 112010079862793-pct00020
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 2 이며, X 는 할로겐이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
(A1)
식 (Ⅱ) :
[화학식 21]
Figure 112010079862793-pct00021
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, X 는 탈리기이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과,
식 (Ⅲ) :
[화학식 22]
Figure 112010079862793-pct00022
(식 중, R2 는 치환 혹은 비치환의 알킬이다.) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 특징으로 하는,
식 (Ⅳ) :
[화학식 23]
Figure 112010079862793-pct00023
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의의이다.)
로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
(A2)
식 (I) :
[화학식 24]
Figure 112010079862793-pct00024
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이며, n 은 1 또는 2 이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물에, 할로겐화제를 반응시켜, 식 (Ⅱ) :
[화학식 25]
Figure 112010079862793-pct00025
(식 중, R1 및 n 은 상기와 동일한 의의이며, X 는 할로겐이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정을 포함하는 것인 상기 (A1) 기재의 제조 방법.
(A3)
할로겐화제가 옥시염화인, 5 염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐에서 선택되는 것인 상기 (A2) 기재의 제조 방법.
(A4)
식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 (A1) ∼ (A3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(A5)
용매로서, 톨루엔, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 그 혼합 용매 또는 그들의 함수 용매를 사용하는 것인, 상기 (A1) ∼ (A4) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(A6)
R1 이 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬이고, R2 가 할로겐으로 치환된 알킬이며, n 이 2 인 상기 (A1) ∼ (A5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(A7)
R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이고, n 이 2 이며, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 도에 피크를 나타내는 결정인 상기 (A1) ∼ (A6) 기재의 제조 방법.
(A8)
식 (Ⅳ) :
[화학식 26]
Figure 112010079862793-pct00026
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정을, 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(A9)
상기 (A7) 기재의 방법에 의해 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정을 얻고, 얻어진 결정을 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
(A10)
식 (Ⅳ) :
[화학식 27]
Figure 112010079862793-pct00027
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정.
(A11)
식 (Ⅱ) :
[화학식 28]
Figure 112010079862793-pct00028
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 2 이며, X 는 할로겐이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
의약품의 원약의 제조에 있어서, 순도가 높은 원약을 제조하기 위해서, 재결정을 실시한다. 재결정을 실시하는 경우, 미정제 결정의 재결정 용매에 대한 용해성은 매우 중요하다.
본 발명자들은, 식 (Ⅳ) :
[화학식 29]
Figure 112010079862793-pct00029
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내는 화합물에, 2 개의 결정형이 있는 것을 알아냈다. 하나는, 융점 224.6±2.0 ℃ 의 Ⅰ 형 결정이며, 또 하나는, 융점 219.6±2.0 ℃ 의 Ⅱ 형 결정이다. 특허문헌 1 의 실시예 No. Ia-178 에 기재된 화합물의 융점은, 223 ∼ 224 ℃ 로 기재되어 있다. 본 발명자들이 얻은 Ⅰ 형 결정의 융점은 224.6±2.0 ℃ 인 점에서, 특허문헌 1 에 기재되어 있는 결정은 Ⅰ 형으로 생각된다.
본 발명자들은, 실시예 6 ∼ 8 에 나타내는 바와 같이, Ⅱ 형 결정을 제조할 수 있음을 알아냈다.
본 발명자들은, 실시예 12 에 나타내는 바와 같이, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물 (식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 의 Ⅱ 형 결정이, Ⅰ 형 결정보다 용매에 대한 용해도가 높은 것을 알아냈다.
또, 실시예 9 에 나타내는 바와 같이, 상기 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물 (식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 은, Ⅱ 형 결정을 재결정함으로써, 의약품의 원약으로서 바람직한 안정형인 Ⅰ 형 결정으로 얻어지는 것도 알아냈다.
본 발명을 사용함으로써, 효율적으로 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제조할 수 있고, 또 정제도 효율적으로 실시할 수 있다.
도 1 은 Ⅰ 형 결정의 분말 X 선 회절 데이터이다.
도 2 는 Ⅱ 형 결정의 분말 X 선 회절 데이터이다.
도 3 은 Ⅰ 형 결정의 분말 X 선 회절 데이터이다.
이하, 본 명세서 중에서 사용하는 각 단어의 의미를 설명한다.
「알킬」 이란, 탄소수 1 ∼ 10 개의 직사슬상 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 6 또는 1 ∼ 4 개의 알킬이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다.
R1 의 알킬로서는, 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬이 바람직하고, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다. 특히, tert-부틸이 바람직하다.
R2 의 알킬로서는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다. 특히 메틸이 바람직하다.
치환 혹은 비치환의 알킬의 치환기로서는, 할로겐, 알콕시 등을 들 수 있다. 그 알킬은 이들의 치환기로 1 ∼ 6 군데, 치환되어 있어도 된다.
「할로겐」 으로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「알콕시」 의 알킬 부분은, 상기 「알킬」 과 동일한 의의이다.
R1 로서는, 비치환의 알킬이 바람직하다.
R2 로서는, 할로겐으로 치환된 알킬이 바람직하다. 특히, R2 로서는, 트리플루오로메틸이 바람직하다.
n 은 1 또는 2 이며, 2 가 바람직하다.
「탈리기」 로서는, 카르복실산과 아민의 축합시에 탈리되는 치환기이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 할로겐, 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 벤조일옥시 등), 치환 혹은 비치환의 알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 치환 혹은 비치환의 벤젠술포닐옥시 (예를 들어, 파라톨루엔술포닐옥시, 오르토니트로벤젠술포닐옥시 등), N,N'-dicyclohexylcarbamimidoyloxy, N,N'-diisopropylcarbamimidoyloxy, (N-(3-(dimethylamino)propyl)-N'-ethylcarbamimidoyloxy 등을 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐이며, 특히 바람직하게는 클로르이다.
「염」 으로서는, 염산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산의 염 ; 아세트산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 또는 시트르산 등의 유기 산의 염 ; 암모늄, 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄 등의 유기 염기의 염 ; 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속의 염 ; 및 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염 등을 들 수 있다.
「용매화물」 로서는, 화합물 또는 그 염의 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다. 예를 들어, 0.5 수화물, 1 수화물, 2 수화물 등을 들 수 있다.
[화학식 30]
Figure 112010079862793-pct00030
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, X 는 탈리기이며, R2 는 치환 혹은 비치환의 알킬이다.)
제 1 공정
식 (I) 로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시켜, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
할로겐화제로서는, 옥시염화인, 5 염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐, 술푸릴클로라이드, 디클로로트리페닐포스포란 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 옥시염화인, 5 염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐이다.
반응 용매로서는, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 물, 또는 그들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드이다.
반응은 약 0 ∼ 100 ℃, 바람직하게는, 실온 ∼ 60 도에서 실시할 수 있다.
반응 시간은 0.5 시간 ∼ 20 시간, 바람직하게는, 1 ∼ 10 시간이다.
반응 종료 후, 냉각시켜, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 여과 채취하여, 다음의 제 2 공정에 사용할 수 있다. 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 여과 채취하지 않고, 연속해서 다음의 제 2 공정을 실시할 수도 있다.
상기 제 1 공정에 있어서, 할로겐화제 이외의 시약을 사용함으로써, 각종 탈리기를 갖는 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들어, 아실할라이드를 염기의 존재하, 식 (I) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써, 「탈리기」 로서 아실옥시를 갖는 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 치환 혹은 비치환의 알킬술포닐할라이드를 염기의 존재하, 식 (I) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써, 「탈리기」 로서 치환 혹은 비치환의 알킬술포닐옥시를 갖는 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 기타 동일하다.
식 (Ⅱ) :
[화학식 31]
Figure 112010079862793-pct00031
(식 중, R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 은 1 또는 2 이며, X 는 탈리기이다.) 로 나타내는 화합물로서는, R1 이 치환 혹은 비치환의 알킬이고, n 이 2 이며, X 가 할로겐인 화합물이 바람직하다. 더욱이, R1 이 tert-부틸이고, n 이 2 이며, X 가 할로겐 (특히 클로로) 인 화합물이 바람직하다.
제 2 공정
식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물에 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 피리딘은 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 용매로서는, 상기 제 1 공정에서 사용한 용매를 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드이다.
반응은 약 0 ∼ 100 ℃, 바람직하게는, 실온 ∼ 60 도에서 실시할 수 있다.
반응 시간은 0.5 ∼ 20 시간, 바람직하게는 1 ∼ 10 시간이다.
[화학식 32]
Figure 112010079862793-pct00032
(식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.)
제 3 공정
Ⅱ 형 결정으로부터 Ⅰ 형 결정을 얻는 공정이다. Ⅰ 형 결정은 용해도가 낮아, 재결정할 때에는 대량의 용매가 필요하다. Ⅱ 형 결정은 Ⅰ 형 결정에 비해 용해도가 높아, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물을 정제하는 데에 있어서 매우 유용하다. Ⅱ 형 결정으로부터 Ⅰ 형 결정으로의 재결정은, 아세톤, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 그들의 혼합 용매를 이용하여 실시할 수 있다. 약 50 ∼ 100 ℃ 로 가열하여 Ⅱ 형 결정을 용매에 용해시키고, 그 후, 결정화를 실시한다. 감압 농축하여 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 농도를 높이고 나서 결정화를 실시해도 된다. 또, 냉각시켜 결정화를 실시해도 된다. 또, 빈 (貧) 용매 (식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 용해도가 작은 용매) 를 첨가하여, 결정화를 실시해도 된다. 또, 이들의 결정화 수법을 조합하여 사용해도 된다. 예를 들어, 아세톤에 용해 후, 농축하고, 물을 첨가하여 결정화를 실시할 수 있다. 첨가하는 물로서는, 탈이온수가 바람직하다.
식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물 (식 중, R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 에는, 2 개의 결정형이 있다. 이하에 각각의 스펙트럼 데이터를 기재한다.
Ⅰ 형 결정
융점 (DSC) 은 224.6±2.0 ℃
IR 스펙트럼에 있어서 1708±2 cm-1 에 특징적인 피크를 나타낸다.
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 14.5±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타낸다.
Ⅱ 형 결정
융점 (DSC) 은 219.6±2.0 ℃
IR 스펙트럼에 있어서 1686±2 cm-1 에 특징적인 피크를 나타낸다.
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타낸다.
화합물의 스펙트럼 데이터를 측정함으로써, 얻어진 결정이 Ⅰ 형 결정인지, Ⅱ 형 결정인지를 확인할 수 있다.
특별히 언급이 없으면, 본 명세서 중 및 특허 청구범위에 기재된 수치는 대략적인 값이다. 수치의 변동은, 장치 캘리브레이션, 장치 에러, 물질의 순도, 결정 사이즈, 샘플 사이즈, 그 밖의 인자에서 기인된다.
DSC 에 대해서는, 관찰되는 온도는, 온도 변화 속도 그리고 사용하는 시료 조제 기법 및 특정 장치에 의존될 수 있는 것으로 알려져 있다. DSC 서모그래프에 있어서의 오차 범위는 대략 ±2.0 ℃ 인 점에서, 상기 융점 (DSC) 의 값은 ±2.0 ℃ 정도의 범위내의 수치도 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 결정의 동일성 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있다.
Ⅰ 형 결정의 융점 (DSC) 은 224.6±2.0 ℃ 이며, 바람직하게는 224.6±1.0 ℃, 더욱 바람직하게는 224.6±0.6 ℃ 이다.
Ⅱ 형 결정의 융점 (DSC) 은 219.6±2.0 ℃ 이며, 바람직하게는 219.6±1.0 ℃, 더욱 바람직하게는 219.6±0.6 ℃ 이다.
실시예
이하에 실시예를 들어 설명한다. 본 발명은 실시예에 한정하여 해석되어서는 안 된다.
DMF : 디메틸포름아미드
THF : 테트라히드로푸란
WSC : 수용성 카르보디이미드(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)
HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸
실시예 1
산클로라이드 (2) 의 제조법
[화학식 33]
Figure 112010079862793-pct00033
질소 기류하, 화합물 (1) 5.0 g 의 톨루엔 20 ㎖ 용액에, DMF 27.8 ㎎ 을 첨가하여 50 ℃ 로 온도를 조절하였다. 이 용액에 염화티오닐 2.49 g 을 적하하여, 50 분간 교반하였다. 빙랭하에서 교반한 후, 석출된 고체를 질소 기류하에서 여과 채취하고 톨루엔으로 세정하여, 산염화물 (2) 을 5.39 g (수율 101 %) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.14-1.44 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.50-1.74 (4H, m), 2.14-2.31 (4H, m), 2.66 (1H, tt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.18-3.35 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (ATR) : 3293, 1803, 1364 cm-1
실시예 2
산클로라이드 (2) 와 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 의 커플링에 의한 화합물 (4) 의 제조법
[화학식 34]
Figure 112010079862793-pct00034
산염화물 (2) 1.09 g 에 5.5 ㎖ 의 톨루엔을 첨가하고, 실온하에서 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 677 ㎎ 과 피리딘 330 ㎎ 의 톨루엔 0.5 ㎖ 용액을 15 분에 걸쳐 적하하여, 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 반응액에 물 5 ㎖ 를 적하하였다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 백색 결정 (4) 을 1.45 g (93.4 %) 으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ1.27 (s, 9H), 1.25-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)
실시예 3
옥시염화인을 사용한 화합물 (4) 의 제조법
[화학식 35]
Figure 112010079862793-pct00035
질소 기류하, 화합물 (1) 1.0 g 의 아세토니트릴 3 ㎖ 용액에, 빙랭하, 피리딘 666 ㎎ 의 아세토니트릴 1 ㎖ 를 첨가하고, 계속해서 DMF 를 13.9 ㎎ 첨가하였다. 이 용액에 빙랭하, 옥시염화인 641 ㎎ 의 아세토니트릴 1 ㎖ 용액을 5 분에 걸쳐 적하하여, 1 시간 교반하였다. 이 용액에 빙랭하, 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 677 ㎎ 의 아세토니트릴 1.5 ㎖ 용액을 4 분에 걸쳐 적하하여, 30 분 교반한 후, 30 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 용액에 물 7 ㎖ 를 적하하였다. 혼합액을 여과하고, 물 5 ㎖ 로 결정을 세정하였다. 백색 결정의 (4) 를 1.14 g (73.7 %) 얻었다.
실시예 4
옥살릴클로라이드를 사용한 화합물 (4) 의 제조법
[화학식 36]
Figure 112010079862793-pct00036
질소 기류하, 화합물 (1) 1.0 g 의 염화메틸렌 4 ㎖ 용액에, 빙랭하, DMF 13.9 ㎎ 을 첨가하였다. 동 온도에서 옥살릴클로라이드 530 ㎎ 의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액을 적하하여, 1 시간 교반한 후, 실온으로 온도 조정하여, 3 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하, 용매를 증류 제거하여 산염화물 (2) 을 1.21 g 얻었다. 이 화합물 (2) 에 톨루엔 3.5 ㎖ 를 첨가하여 30 ℃ 로 온도 조정하고, 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 677 ㎎ 과 피리딘 331 ㎎ 의 톨루엔 1.5 ㎖ 용액을 10 분에 걸쳐 적하하여, 50 분간 교반하였다. 이 용액에 물 5 ㎖ 를 적하 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 백색 결정의 (4) 를 1.42 g (91.5 %) 을 얻었다.
실시예 5
5 염화인을 사용한 화합물 (4) 의 제조법
[화학식 37]
Figure 112010079862793-pct00037
질소 기류하, 화합물 (1) 1.0 g 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에, 빙랭하, 5 염화인 871 ㎎ 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 용매를 증류 제거하여 산염화물 (2) 을 1.09 g 얻었다. 이 산염화물 (2) 에 톨루엔 5.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 677 ㎎ 과 피리딘 330 ㎎ 의 톨루엔 0.5 ㎖ 용액을 15 분에 걸쳐 적하하고, 30 ℃ 로 온도 조절하여 1 시간 교반하였다. 이 반응액에 물 5 ㎖ 를 적하하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 백색 결정의 (4) 를 1.45 g (93.4 %) 얻었다.
실시예 6
염화티오닐을 사용한 화합물 (4) 의 제조법 (용매 : 톨루엔)
[화학식 38]
Figure 112010079862793-pct00038
질소 기류하, 화합물 (1) 8.8 ㎏ 에 톨루엔 30.5 ㎏ 를 첨가한 용액에, DMF 0.05 ㎏ 를 추가하였다. 이 용액을 50 ℃ 로 온도 조절하여, 염화티오닐 4.4 ㎏ 을 48 ℃ 내지 51 ℃ 사이에서 63 분간에 걸쳐 적하하였다. 동 온도에서 65 분간 교반한 후, 30 ℃ 로 온도 조정하여, 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 5.4 ㎏ 과 피리딘 5.8 ㎏ 의 톨루엔 3.8 ㎏ 용액을 30 ℃ 내지 37 ℃ 사이에서 40 분에 걸쳐 적하하고, 톨루엔 3.8 ㎏ 으로 세정하였다. 이 용액을 30 ℃ 내지 37 ℃ 사이에서 60 분간 교반한 후, 물 26.4 ㎏ 을 30 ℃ 내지 32 ℃ 에서 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 이 용액을 31 ℃ 내지 32 ℃ 사이에서 70 분간 교반한 후, 결정을 여과 채취하고, 이소프로판올 6.9 ㎏ 으로 2 회 세정하였다. 화합물 (4) 의 백색 결정을 15.0 ㎏ (건조 중량 12.4 ㎏, 91.2 %) 을 얻었다. 화합물 (4) 의 백색 결정의 IR 스펙트럼을 측정한 결과, IR 1686 cm-1 에 특징적인 피크를 나타냈다 (KBr 로 측정). 얻어진 결정은, Ⅱ 형 결정이었다.
실시예 7
염화티오닐을 사용한 화합물 (4) 의 제조법 (용매 : THF)
[화학식 39]
Figure 112010079862793-pct00039
질소 기류하, 화합물 (1) 0.5 g 의 THF 2.0 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 DMF 2.8 ㎎ 첨가하였다. 이 용액을 50 ℃ 로 온도 조절한 후, 염화티오닐 258 ㎎ 의 THF 0.1 ㎖ 용액을 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액의 온도를 30 ℃ 로 조절하고, 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 339 ㎎ 과 피리딘 330 ㎎ 의 THF 0.5 ㎖ 용액을 8 분에 걸쳐 적하하여, 동 온도에서 3 시간 교반한 후, 물을 첨가하였다. 목적물 (4) 이 647 ㎎ (87.2 %, 정량치) 으로 얻어진다. 유기층을 분리하고, 여과 후, THF 용액으로 세정하고, 얻어진 용액을 감압하에서 용매 증류 제거하면 결정이 석출되었다. 이 결정을 여과 채취하여, 화합물 (4) 의 백색 결정을 406 ㎎ (52.5 %) 으로 얻었다. 화합물 (4) 의 백색 결정의 IR 스펙트럼을 측정한 결과, IR 1686 cm-1 에 특징적인 피크를 나타냈다 (KBr 로 측정). 얻어진 결정은, Ⅱ 형 결정이었다.
실시예 8
염화티오닐을 사용한 화합물 (4) 의 제조법 (용매 : DMF)
[화학식 40]
Figure 112010079862793-pct00040
질소 기류하, 화합물 (1) 0.5 g 의 DMF 2.0 ㎖ 용액을 50 ℃ 로 온도 조절하였다. 이 용액에 염화티오닐 249 ㎎ 의 DMF 0.1 ㎖ 용액을 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액의 온도를 30 ℃ 로 조절하고, 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 339 ㎎ 과 피리딘 330 ㎎ 의 DMF 0.5 ㎖ 용액을 8 분에 걸쳐 적하하여, 동 온도에서 4 시간 교반하였다. 목적물 (4) 이 530 ㎎ (68.5 %, 정량치) 생성되었다. 이 용액에 물을 2 ㎖ 적하하고, 석출된 결정을 여과 채취하여, 감압 건조시켰다. 화합물 (4) 의 백색 결정을 500 ㎎ (64.6 %) 으로 얻었다. 화합물 (4) 의 백색 결정의 IR 스펙트럼을 측정한 결과, IR 1686 cm-1 에 특징적인 피크를 나타냈다 (KBr 로 측정). 얻어진 결정은, Ⅱ 형 결정이었다.
실시예 9
Ⅱ 형 결정으로부터 Ⅰ 형 결정으로의 재결정
질소 기류하, 화합물 (4) 의 Ⅱ 형 결정 15.0 ㎏ 에, 아세톤 150.3 ㎏ 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 결정을 용해시켜, 제진 여과 후, 아세톤 10.7 ㎏ 으로 세정하였다. 이 용액을 상압 농축한 후, 제진 여과한 탈이온수 68.1 ㎏ 을 52 ℃ 내지 54 ℃ 에서 적하하였다. 얻어진 현탁액을 10 ℃ 내지 20 ℃ 사이에서 165 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤 수용액 12.1 ㎏ 으로 결정을 2 회 세정하여, 감압 건조 후, 화합물 (4) 의 Ⅰ 형 결정을 11.8 ㎏ 얻었다.
IR 스펙트럼을 측정한 결과, 출발 물질인 화합물 (4) 의 결정 (Ⅱ 형 결정) 은, IR 1686 cm-1 에 특징적인 피크를 나타냈다 (KBr 로 측정). 생성물인 화합물 (4) 의 결정 (Ⅰ 형 결정) 은, IR 1708 cm-1 에 특징적인 피크를 나타냈다 (KBr 로 측정).
실시예 10
분말 X 선 구조 해석 데이터
상기 (4) 로 나타나는 화합물에 대해, Ⅰ 형 결정 및 Ⅱ 형 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 측정하였다. 그 결과, IR 스펙트럼에 있어서 1708 cm-1 에 피크를 나타내는 결정은, 2 θ = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 도에 피크를 나타내는 결정 (Ⅰ 형 결정) 이었다. IR 스펙트럼에 있어서 1686 cm-1 에 피크를 나타내는 결정은, 2 θ = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 도에 피크를 나타내는 결정 (Ⅱ 형 결정) 이었다. 도 1 및 도 3 은 Ⅰ 형 결정의 분말 X 선 데이터이며, 도 2 는 Ⅱ 형 결정의 분말 X 선 데이터이다.
실시예 11
융점 데이터 (DSC)
상기 Ⅰ 형 결정 및 Ⅱ 형 결정의 융점을 측정하였다. 그 결과, Ⅰ 형 결정의 융점은 224.6 ℃ 였다. Ⅱ 형 결정의 융점은 219.6 ℃ 였다.
실시예 12
Ⅰ 형, Ⅱ 형의 각종 용매에서의 용해도의 비교
Ⅰ 형, Ⅱ 형 결정의 각종 용매에서의 용해도의 측정을 실시한 바, 이하에 나타내는 바와 같다. 또한, Ⅱ 형 결정의 용해도는, 각 용매에 결정을 서서히 첨가하여, 용해된 양을 측정하여, 계산하였다.
용매
 용해도 (wt%)/25 ℃
I 형 결정 Ⅱ 형 결정
디클로로메탄 1.02 2.46
톨루엔 0.05 0.14
메탄올 1.23 4.80
아세톤 4.23 13.10
EtOAc 1.48 4.51
THF 7.25 24.06
DMF 21.91 33.00
아세토니트릴 1.22 2.61
비교예 1
WSC/HOBt 에 의한 커플링법 실시예
일반적으로 사용되는 축합제를 이용하여, 커플링 실험을 실시하였다. 하기의 실험에서 커플링 시약으로 이용되고 있는 WSC/HOBt 는, 카르복실산과 아민의 커플링법에서 범용되는 시약이다.
[화학식 41]
Figure 112010079862793-pct00041
질소 기류하, 화합물 (1) 500 ㎎ 과 아미노트리플루오로메틸피리딘 (3) 323 ㎎ 의 DMF 5 ㎖ 용액에, －10 ℃ 하, WSC 364 ㎎ 과 HOBt 307.8 ㎎ 을 첨가하여 DMF 4 ㎖ 로 세정하였다. 반응 온도를 0 ℃ 로 승온시켜, 2 시간 교반한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 이 반응액을 정량한 결과, 목적물 (4) 은 2.8 % 생성되었다.
실시예 13
(XRPD)
분말 X 선 회절 패턴의 측정
<Ⅰ 형태 결정의 측정 조건>
각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절 측정은, 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X 선 회절 측정법에 따라, 이하의 측정 조건으로 실시하였다.
(장치)
리가쿠사 제조 RINT TTR Ⅲ
(조작 방법)
시료에 대해, 이하의 조건으로 측정을 실시하였다.
측정법 : 반사법
광원의 종류 : Cu 관구
사용 파장 : CuK
Figure 112010079862793-pct00042
선
관 전류 : 300 mA
관 전압 : 50 Kv
시료 플레이트 : 알루미늄 (알루미늄 유래의 회절 피크 2 θ = 38.2°)
X 선의 입사각 : 4°내지 40°
<Ⅱ 형 결정의 측정 조건>
(장치)
리가쿠사 제조 RINT 1100
(조작 방법)
시료에 대해, 이하의 조건으로 측정을 실시하였다.
측정법 : 반사법
광원의 종류 : Cu 관구
사용 파장 : CuK
Figure 112010079862793-pct00043
선
관 전류 : 40 mA
관 전압 : 40 Kv
시료 플레이트 : 유리
X 선의 입사각 : 5°내지 40°
실시예 14
(IR)
적외 흡수 스펙트럼의 측정
각 실시예에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼의 측정은, 이하의 측정 조건으로 실시하였다.
(장치)
서모 피셔 사이언티픽사 (구회사명 : 서모 일렉트론) 제조 MAGNA560 형
(조작 방법)
시료에 대해, 이하의 조건으로 측정을 실시하였다.
측정 방법 : ATR 법 (KBr)
분해능 : 2 (cm-1)
검출기 : DTGS 검출기
적산 횟수 : 32 회
실시예 15
(DSC)
DSC 데이터의 측정
<Ⅰ 형태 결정의 측정 조건>
상기 실시예에서 얻어진 결정 약 1.131 ㎎ 을 칭량하여, 알루미늄 팬에 넣고, 간이 밀봉하여 측정하였다. 측정 조건은 이하와 같다.
(측정 조건)
장치 : Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
측정 범위 : 130 - 250 ℃
승온 속도 : 10 ℃ /분
분위기 : N2 100 mL/분
<Ⅱ 형 결정의 측정 조건>
상기 실시예에서 얻어진 결정 약 0.976 ㎎ 을 칭량하여, 알루미늄 팬에 넣고, 간이 밀봉하여 측정하였다. 측정 조건은 이하와 같다.
(측정 조건)
장치 : Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
측정 범위 : 130 - 250 ℃
승온 속도 : 10 ℃ /분
분위기 : N2 100 mL/분
본 발명을 이용함으로써, 효율적으로 NPYY5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제조할 수 있고, 또, 정제도 효율적으로 실시할 수 있다.

Claims (16)

  1. 식 (Ⅱ) :
    [화학식 1]
    Figure 112012095091494-pct00044

    (식 중, R1 은 tert-부틸이고, n 은 2 이며, X 는 탈리기이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과,
    식 (Ⅲ) :
    [화학식 2]
    Figure 112012095091494-pct00045

    (식 중, R2 는 트리플루오로메틸이다.) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    식 (Ⅳ) :
    [화학식 3]
    Figure 112012095091494-pct00046

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의의이다.)
    로 나타내며,
    분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) :
    [화학식 4]
    Figure 112012095091494-pct00047

    (식 중, R1 은 tert-부틸이며, n 은 2 이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물에, 할로겐화제를 반응시켜, 식 (Ⅱ) :
    [화학식 5]
    Figure 112012095091494-pct00048

    (식 중, R1 및 n 은 상기와 동일한 의의이며, X 는 할로겐이다.) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정을 포함하는 것인 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    할로겐화제가 옥시염화인, 5 염화인, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐에서 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물과 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매로서, 톨루엔, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 그 혼합 용매 또는 그들의 함수 용매를 사용하는 것인 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 결정인 제조 방법.
  7. 식 (Ⅳ) :
    [화학식 6]
    Figure 112012095091494-pct00049

    (R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정을, 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
  8. 식 (Ⅳ) :
    [화학식 7]
    Figure 112012095091494-pct00050

    (R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정을, 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 14.5±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정을 얻고, 얻어진 결정을 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
  10. 제 6 항에 기재된 방법에 의해 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정을 얻고, 얻어진 결정을 재결정하는 것을 특징으로 하는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 10.2±0.2, 14.5±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 26.5±0.2 도에 피크를 나타내는 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 결정의 제조 방법.
  11. 식 (Ⅳ) :
    [화학식 8]
    Figure 112012095091494-pct00051

    (R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정.
  12. 식 (Ⅳ) :
    [화학식 9]
    Figure 112012095091494-pct00052

    (R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내고, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 2 θ = 12.5±0.2, 14.3±0.2, 16.8±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 33.1±0.2 도에 피크를 나타내는 화합물의 결정.
  13. 식 (Ⅳ) :
    [화학식 10]
    Figure 112012095091494-pct00053

    (R1 이 tert-부틸이고, R2 가 트리플루오로메틸이며, n 이 2 이다.) 로 나타내고, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 219.6±2.0 ℃ 에 흡열 피크를 갖는 화합물의 결정.
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