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KR101275258B1 - 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물 - Google Patents

항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR101275258B1
KR101275258B1 KR1020110057664A KR20110057664A KR101275258B1 KR 101275258 B1 KR101275258 B1 KR 101275258B1 KR 1020110057664 A KR1020110057664 A KR 1020110057664A KR 20110057664 A KR20110057664 A KR 20110057664A KR 101275258 B1 KR101275258 B1 KR 101275258B1
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Abstract

본 발명은 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 2-데옥시-D-글루코스를 활성 성분으로 포함하고, 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은 각 활성 성분들간의 상승 작용을 통해 각각의 단일 활성 성분만을 사용하였을 경우에 비하여 훨씬 우수한 항암 효과를 나타냄과 동시에, 투여량이 감소되어 약물에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 활성성분의 시간차 방출 또는 시간차 투여를 통해 펜포르민에 의한 유산산증과 같은 부작용을 현저히 감소시킬 수 있다. 특히 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자의 복약 순응도 또한 상승하여, 각종 암을 치료하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING ACTIVITY OF ANTICANCER}
본 발명은 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 암의 치료 및 예방에 매우 우수한 효과를 나타내고 부작용이 감소한 것을 특징으로 하는 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-데옥시-D-글루코스를 포함하는 신규 항암 조성물에 관한 것이다.
펜포르민(Phenformin)은 경구용 당뇨병 치료제로 1950년 후반에 개발되어 처음 알려지기 시작하였다. 메트포르민(Metformin)과 같은 바이구아나이드 계열 약물로 혈당 강하작용이 우수하고 저혈당증 또는 고인슐린혈증을 유발하지 않고 합병증을 예방할 수 있을 것으로 기대하여 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용되고자 하였으나, 유산산증(Lactic acidosis)이라는 심각한 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었었다.
그러나, 펜포르민과 같은 바이구아나이드 계열 약물들이 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 p53 유전자가 결여된 암의 치료에 효과적인 것으로 알려지기 시작하면서, 펜포르민 약물의 항암 효과에 대한 연구가 진행되고, 펜포르민의 항암 효과에 대한 가능성이 입증되었다. (Effect of phenformin on the proliferation of human tumor cell lines. Life sciences, 2003 Dec 19:vol74(issue 5):643-650.) (Potentiation of antitumor effect of cyclophosphamide and hydrazine sulfate by treatment with the antidiabetic agent, 1-phenylethylbiguanide(phenformin), Cancer let. 1979 Oct; 7(6):357-61.)
그러나, 펜포르민의 가장 큰 부작용인 유산산증 발생은 여전히 해결되지 않아 아직까지 항암제로써 개발되지 못하였다.
한편, 2-데옥시-D-글루코스(2-Deoxy-D-glucose, 2-DG)는 글루코스의 유도체로서 암세포에서 당의 재흡수를 억제함으로써 암세포의 성장을 막는 약물로 알려져 있다. 암세포는 빠른 속도의 세포분열을 지지하기 위한 에너지를 필요로 하고, 종양의 저산소 영역 내에서 더욱 느리게 분열하는 암세포조차 생존하기 위한 에너지를 필요로 하므로 글루코스의 증가된 흡수는 고도로 악성인 종양의 가장 일반적인 징후 중 하나이다. 따라서, 2-데옥시-D-글루코스에 의한 무산소성 해당작용의 억제가 우선적으로 암세포를 사멸시키기 위한 수단으로서 유용하다. 더불어 2-데옥시-D-글루코스는 바이구아나이드 계열 약물과 마찬가지로 AMPK 활성화 작용을 나타낸다는 것이 최근 확인되었다.
그러나, 상술한 바와 같은 각각 약물의 효과에도 불구하고, 이들 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량을 충분히 줄이기 어려워 부작용을 초래할 우려가 있거나, 각 단일 약물을 사용한 치료 효과에 한계가 있었다. 이러한 한계로 인해, 암 관련 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 약제는 아직까지 제안 또는 개발되지 못하고 있는 실정이며, 특히 항암치료 목적으로 펜포르민과 2-데옥시-D-글루코스를 동시에 사용한 예, 및 그 효과에 대해서는 아직 알려진 바가 없다.
이에 본 발명에서는 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-데옥시-D-글루코스를 병용 투여 하였을 때 발생하는 놀라운 항암작용 상승 효과를 발견하였고, 치료에 필요한 약물 사용량을 감소시킴으로써 부작용 발생 또한 감소시켜 각종 암의 치료 및 예방에 유용한, 펜포르민과 2-데옥시-D-글루코스를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다. 상기 병용 투여는 동시 또는 시간차로 이루어질 수 있으며, 따라서 상기 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-데옥시-D-글루코스를 동시 병용투여 가능한 단순 복합 약제학적 조성물은 물론이고 더욱 향상된 항암활성 효과 및 부작용 감소 효과를 나타낼 수 있는 시간차 방출형 약제학적 조성물을 제공하는 것 또한 본 발명의 또 다른 목적이다.
더불어, 본 발명에서는 펜포르민과 2-데옥시-D-글루코스 활성 성분 외에, 추가적으로 다른 항암활성 성분을 더 포함함으로써 상승 작용을 일으켜 다양한 측면에서 치료 효과를 더욱 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 상기 약제학적 조성물의 동시 또는 시간차 병용 투여를 통한 암의 예방 또는 치료방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 2-데옥시-D-글루코스(2-Deoxy-D-glucose, 2-DG)를 활성 성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 펜포르민과 2-DG를 활성 성분으로 포함하면서, 기타 다른 활성 성분을 포함할 수도 있고, 다른 활성 성분을 포함하지 않고 상기 펜포르민과 2-DG만을 활성성분으로 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 2-DG 외에도 추가적으로 항암제 약물을 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 구체적인 구현예에 따른, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 대해 설명하기로 한다.
본 명세서 전체에서, “약제학적 조성물”이라 함은 명시적인 다른 기재가 없는 한, 한번에 복용 또는 투여되는 경구제 또는 주사제 등과 같은 단일 투여 형태뿐만 아니라, 2회 이상으로 나누어 투여되는 복수의 단위 투여 형태도 포괄하여 지칭할 수 있는 것으로 해석된다. 예를 들어, “펜포르민 염산염 및 2-DG를 포함하는 약제학적 조성물”이라 함은 이들 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각 하나씩의 활성 성분을 포함하는 두 개의 단위 투여 형태를 함께 포함하는 것으로 해석된다. 또한, 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태라도 시간차 방출되도록 제조되어 동시에 투여되거나, 또는 두 개의 단위 투여 형태가 동시 또는 일정 시간 이하의 간격을 두고 투여되어 이들 단위 투여 형태 각각에 포함된 2가지 활성 성분이 체내에서 함께 존재해 상승 작용을 일으키는 경우, 단일 또는 두 개의 단위 투여 형태를 포괄하여 위 “펜포르민 염산염 및 2-DG를 포함하는 약제학적 조성물”의 범주에 속하는 것으로 지칭될 수 있다.
상기 2가지 활성 성분은 동시에 또는 시간차로 방출 내지 투여가 이루어질 수 있다.
따라서 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 2-DG를 활성 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은, 동시 병용투여(또는 방출) 가능한 단순 복합 약제학적 조성물은 물론이고 시간차 병용투여(또는 방출) 가능한 약제학적 조성물이 될 수 있다.
바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 시간차 투여 내지 방출됨으로써 더욱 향상된 항암활성 효과를 나타낼 수 있으며, 또한 펜포르민의 가장 큰 부작용인 유산산증을 매우 효과적으로 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 다른 일 구현예에 따라, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 2-DG를 활성 성분으로 포함하며 상기 활성 성분들이 시간차로 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 및 상기 활성 성분의 시간차 투여방법이 제공된다.
본 명세서 전체에서, “시간차 방출 또는 시간차 투여”라 함은 각각의 약효 성분이 복용 내지 투여될 때, 동시에 흡수되지 않고, 순차적으로 흡수되도록 약물이 방출 또는 투여되는 것을 의미한다. 이러한 “시간차 방출 또는 시간차 투여”는 두 성분이 하나의 제형에 포함되어 있는 복합제제뿐만 아니라, 개개의 활성 성분이 각각의 단일제 형태로 제조되었을 경우에도 최소 한 성분 이상을 시간차 방출이 되도록 제형을 설계함으로써 동시에 복용 또는 투여하더라도 시간차가 발생하여 작용할 수 있는 제제 또는 투여단위로 구현할 수 있다. 또한 상기 “시간차 투여”는 두 가지 활성 성분을 일정한 시간 간격으로 투여하는 방법도 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 하기 화학식 1의 2-데옥시-D-글루코스(2-Deoxy-D-glucose, 2-DG), 및 하기 화학식 2의 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
Figure 112011044977399-pat00001
Figure 112011044977399-pat00002
본 발명의 약제학적 조성물이 적용될 수 있는 구체적인 질환으로는 예를 들어, 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 또는 간암 등과 같은 각종 암을 들 수 있으며, 바람직하게는 유방암, 위암 또는 대장암이다.
본 발명자의 실험 결과, 상기 펜포르민과 2-DG를 활성 성분으로 조합하여 암 세포에 처리한 경우, 각각의 활성 성분을 단독으로 사용하였을 경우 또는 다른 활성성분을 조합하여 사용한 경우에 비하여 동일 함량을 기준으로 종양성장 억제에 대해 월등히 높은 상승 효과를 나타내었다. 이와 같은 우수한 효과는 다음과 같은 점에 기인한 것으로 예측된다.
먼저, 2-DG는 D-글루코스를 통해 세포 성장 및 유지에 필요한 에너지(ATP)를 생산하는 과정인 해당과정(glycolysis) 내에서 6-인산포도당(Glucose 6-phosphate)이 6-인산과당(Fructose 6-phosphate)으로 이성질화 되는 6-인산포도당의 이성질화 단계를 차단함으로써 암세포의 에너지 공급을 차단할 수 있게 된다. 또한, 2-DG는 바이구아나이드 계열 약물과 더불어 미약하지만 AMPK(AMP-activated protein kinase) 활성화 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
펜포르민은 암세포에서 AMPK를 활성화 시켜 생존에 필요한 단백질 합성에 관여하는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 활성을 억제하여 S6K1을 불활성화 시킴으로써 생존에 필요한 단백질의 합성을 억제하여 항암작용을 나타낸다. 또한 에너지원인 ATP를 합성하기 위해 필요한 미토콘드리아 내의 산화적인산화(Oxidative Phosphorylation) 과정 중 하나인 Complex Ⅰ 단계에서, NAD+ 생성을 저해함으로써 에너지 생성을 제한하여 암세포에서 항암작용을 발휘할 수 있다.
그러나, 2-DG의 단독 투여에 의한 암세포 에너지 공급 차단 및 AMPK 활성화 작용으로는 암세포를 치료하는 데 불충분할 수밖에 없다. 암세포는 글루코스를 이용하는 해당과정 외에도 글루타민을 이용한 에너지 공급 기전을 가질 수 있는 것이 알려져 있다. 더불어, 항암 작용을 위해 필요한 AMPK 활성화까지 도달하기 위해서는 복용 불가능할 정도로 많은 양이 필요하게 된다. 이러한 이유로 2-DG 약물 단독으로는 아직까지 항암제로써 개발이 이루어지지 못한 것이다. 펜포르민 약물 단독 투여의 경우에도 암세포에 대한 에너지 공급을 효과적으로 차단할 수 없고, AMPK 활성화 작용 또한 부족하여 항암제로서 개발되지 못하였다.
이에 본 발명자들은 2-DG와 펜포르민을 병용 투여함으로써 항암 효과를 나타내는 조성물을 개발하고자 하였다. 본 발명자들의 연구 결과 놀랍게도, 병용투여 조성물의 항암효과는 각각 단독으로 투여했을 경우의 효과보다 훨씬 높은 항암 작용이 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 이에 따라 본 발명의 약제학적 조성물은 각종 암 질환 치료 시, 항암 효과를 더욱 극대화시킬 수 있을 것으로 기대된다.
한편, 상술한 작용기전 외에도 펜포르민은 저산소 또는 무산소 환경의 해당과정(Anaerobic glycolysis)를 증가시켜 혈중 젖산 농도를 증가시켜 유산산증을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 펜포르민은 이와 같은 유산산증 발생이라는 부작용 문제로 인하여 항암제로 사용되기에는 한계가 있었다.
이에 본 발명자들이 이러한 유산산증 발생의 부작용 문제를 해결하기 위해 연구한 결과, 펜포르민이 작용하기 전에 2-DG를 먼저 흡수시킴으로써 무산소 환경의 해당과정을 억제시킨 후에 펜포르민이 흡수되도록 시간차를 두어 상기 두 가지 활성 성분을 투여 또는 방출시킬 경우 혈중 젖산 농도를 현저히 감소시켜 유산산증 발생의 부작용을 해결할 수 있다는 놀라운 효과를 확인하였다.
따라서 본 발명의 다른 일 구현예에 따른 약제학적 조성물은, 바람직하게는 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 2-DG를 활성 성분으로 포함하고, 상기 활성 성분들이 시간차로 방출 내지 투여되는 것을 특징으로 함으로써 상술한 바와 같은 항암 효과의 현저한 상승뿐만 아니라, 부작용 측면에 있어서도 펜포르민 약물의 주된 부작용인 유산산증 발생을 현저히 감소시킬 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
상기 시간차는 바람직하게는 0.25 내지 4.0 시간, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2.0시간이 될 수 있으며, 또한 바람직하게는 상기 두 가지 활성 성분 중 2-DG가 먼저 방출 내지 투여되는 것일 수 있다.
상기 범위를 초과하여 방출 또는 투여될 경우, 펜포르민 또는 2-DG 약물의 생체이용율 감소하거나, 시간차 투여에 따른 상승 효과를 발휘할 수 없는 문제가 있어 바람직하지 않으며, 활성 성분 중 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 먼저 방출 또는 투여될 경우, 저산소 또는 무산소 환경의 해당과정(Anaerobic glycolysis)을 충분히 억제시킨 후에 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡수되도록 할 수 없어 부작용의 감소가 효과적으로 이루어지지 않으므로 바람직하지 않다.
상기 본 발명의 일 구현예에 따른 약제학적 조성물을 사용할 경우, 뛰어난 상승 작용으로 인해 각 활성 성분의 사용량을 감소시킬 수 있어서, 약물 과용에 따른 부작용은 더욱 감소시키면서 보다 효과적인 치료가 가능하게 할 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서 펜포르민은 그 자체로 사용하거나, 용해도 및 안정성의 특성을 고려하여 염산염, 베실산염, 아세트산염 등의 유기산염의 형태에서 선택된 어느 1종의 산부가염 형태로 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 펜포르민 염산염의 형태로 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 펜포르민 염산염 10 내지 1,000 mg, 바람직하게는 20 내지 200mg, 보다 바람직하게는 25 내지 150mg 및 2-데옥시-D-글루코스 10 내지 4,000 mg, 바람직하게는 100 내지 2,500mg, 보다 바람직하게는 100 내지 1,000mg을 포함하는 형태로 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 펜포르민 염산염: 2-데옥시-D-글루코스를 1: 400 내지 100: 1, 보다 바람직하게는 1: 200 내지 10: 1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 범위를 벗어나는 경우, 활성 성분별 효과 발현이 유효수준에 이르지 못할 수 있으며, 과량투여에 따른 부작용이 발현될 수 있고 조성물 자체의 질량이 증가하여 투약이 곤란하게 됨으로써 환자의 복약 순응도가 떨어져 약제학적 조성물로써 유용하지 않은 문제가 있어 바람직하지 않다.
한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 활성 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
본 명세서 전체에서 “약제학적으로 허용 가능한 담체”는 투여용 약제학적 조성물을 제형화 할 경우에 유용하고 사용 조건하에 비독성 및 비민감성인 약제학적 첨가제를 의미하며, 이러한 부형제의 구체적인 함량비는 활성 성분의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다.
보다 상세하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 방향제 등과 같은 약제학적 첨가제들을 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 또한 투여 단위 당 필요한 담체의 양은 피험자의 순응도가 높아질 수 있는 크기 및 투여 형태 제공에 충분한 양이 될 수 있다.
제제화는 경구제 또는 비경구제의 형태로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 정제(유핵정, 코팅정, 다층정 등), 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 트로키제(Troches)(액체-충전된 것 포함), 츄제(chew), 멀티- 및 나노-미립제, 겔제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-점착성 포함), 난형제(ovule), 분무제(spray) 및 액제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 액제는 예를 들어 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서(elixir)제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
경구 제형 중 일반적인 정제의 형태로 제제화 할 경우, 활성 성분 이외에 붕해제를 더 포함할 수 있다. 붕해제로는 예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 전젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 붕해제는 바람직하게는 투여 형태의 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%로 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 정제는 점착성 부여를 위해 결합제를 더 포함할 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 젤라틴, 당(sugar), 천연 및 합성 검류(gum), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올, 코포비돈, 전분류, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 결합제는 바람직하게는 투여 형태의 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 투여 형태의 약 0.5중량% 내지 약 25 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 정제는 희석제를 더 포함할 수 있다. 희석제로는 예를 들어, 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 희석제는 바람직하게는 투여 형태의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 투여 형태의 약 2 중량% 내지 약 75 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 정제는 활택제를 더 포함할 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에칠렌글리콜 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 활택제는 바람직하게는 투여 형태의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
그 밖에도 정제는 예를 들어, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제 및 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 활석과 같은 유동화제(glidant)를 선택적으로 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 계면활성제는 투여 형태의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%를 포함할 수 있으며, 상기 유동화제는 투여 형태의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 포함 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제 등이 있다.
상기 정제는 상술한 바와 같이 정제에 포함되는 성분들을 직접적으로 압착하거나 롤러로 압착하여 형성할 수 있다. 또는 상술한 바와 같은 정제에 포함되는 성분들을 정제화 이전에 습식-, 건식-, 용융-과립화(melt-granulated)하거나 용융 응고(melt-congealed), 또는 압출할 수 있다. 최종 제제의 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며 또는 캡슐화될 수도 있다.
또한 약물 방출의 시기에 따라, 즉시(immediate) 방출형 및/또는 변형(modified) 방출형으로 제제화될 수 있으며, 상기 변형 방출형 제제는 지연(delayed)-, 서방형(sustained)-, 맥동형(pulsed)-, 제어(controlled)-, 표적(targeted) 및 프로그램(programmed) 방출형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따라, 2-데옥시-D-글루코스, 및 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 상기 2-데옥시-D-글루코스는 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 방출되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 활성 성분들이 시간차로 방출 내지 투여되는 것을 특징으로 함으로써 항암 효과의 현저한 상승뿐만 아니라, 부작용 측면에 있어서도 펜포르민 약물의 주된 부작용인 유산산증 발생을 현저히 감소시킬 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
이를 위해 바람직하게는 2-DG를 포함하는 약제학적 조성물은 즉시 방출형(속방형)으로, 펜포르민을 포함하는 약제학적 조성물은 지연시간을 갖는 방출 형태 즉, 서방형 또는 맥동형으로 제제화 할 수 있다. 더불어 서로 다른 방출 패턴을 하나의 제형 내에서 이뤄지도록 하는 시간차 방출형 약제학적 조성물 또한 본 발명을 통해 구현할 수 있다. 시간차 방출형 제조시에 바람직하게는 2-DG 약물이 먼저 방출되어 흡수되고, 펜포르민 약물이 나중에 방출되어 흡수되는 제형으로 제제화 할 수 있다.
이처럼 2-DG 약물이 먼저 방출되어 흡수되도록 제조하는 이유는 앞서 설명한 각 활성성분의 작용기전 측면 외에도 다음과 같은 이유가 있다.
2-DG와 같은 약물은 빠른 용해 및 흡수가 생체이용율 향상에 유리하며, 반면, 펜포르민과 같은 바이구아나이드 계열 약물은 약물 소실 속도가 빨라 혈중 약물의 농도에 급격한 변화를 일으킬 수 있고 이로 인해 약물에 대한 부작용 및 내성을 초래할 수 있다. 실제로 바이구아나이드계열 약물의 사용과 관련된 부작용들이 사실상 위장관에서 자주 발생되며, 예를 들어 식욕부진, 구토증 및 설사 등이 있다. 또한 상기와 같은 부작용들의 문제뿐만 아니라 급격한 방출로 인한 과도한 혈당 강하 발생의 우려가 있다.
따라서, 환자의 편의는 물론 치료 효과의 증진을 위하여 바람직하게는 2-DG를 포함하는 약제학적 조성물은 속방형으로, 펜포르민을 포함하는 약제학적 조성물은 지연시간을 갖는 방출 형태 즉, 서방형 또는 맥동형으로 제제화 할 수 있다.
상기 두 가지 활성성분의 방출 시간차는 각 활성성분이 동시에 작용하지 않고 2-DG가 먼저 작용한 후, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 작용할 수 있도록 하는 시간이면 특별히 제한되지 않고 광범위하게 적용될 수 있으나, 바람직하게는 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상기 2-DG 방출 개시 시점으로부터 0.25 내지 4.0시간, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2.0시간 후 방출되는 것일 수 있다.
상기 2-DG는 방출과 동시에 빠르게 흡수되어 작용하는 특성상, 방출 개시 후 0.25 시간만 되어도 시간차 방출 효과를 충분히 발휘할 수 있으며, 다만 상기 시간차가 4시간 이상이 될 경우, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 조성물의 제형이 소장으로 이행될 확률이 높아 생체이용률이 저하되고 제제적 구현이 어려운 문제가 있어 바람직하지 않다.
상기 2-데옥시-D-글루코스는 수용성이므로 빠르게 용출될 수 있으며, 바람직하게는 방출 개시 시점으로부터 0.05 내지 1 시간 내 상기 2-데옥시-D-글루코스 전체 중량의 80.0% 이상이 방출되는 것일 수 있다.
또한 바람직하게는 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상술한 바와 같은 시간차로 방출된 이후, 이로부터 약 0.25 내지 12.0 시간 내에 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 전체 중량의 80.0% 이상에 해당하는 양이 방출되는 것일 수 있다.
구체적으로 상기 펜포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 맥동형 제제 형태인 경우, 맥동형 제제의 방출 특성상 방출과 동시에 빠르게 용출이 되어야 하므로, 방출 시점으로부터 0.25 시간 내에 전체 중량의 80.0% 이상이 방출되는 것이 바람직하며, 서방형 제제 형태의 경우 약 12 시간 내에 약 80.0% 이상에 해당하는 양이 방출되는 것일 수 있다.
상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 맥동형 또는 서방형 제제 형태를 가질 경우, 상술한 바와 같은 방출 특성을 갖도록 하기 위한 방출 조건은 특별히 제한되지 않는다.
다만 장용성 제제 형태를 통하여 상술한 바와 같은 시간차 방출 특성을 나타내도록 하기 위해서는 0.1N-HCL 용출 시험액(인공위액)에서 2시간을 용출 시험한 후, pH 6.8 인산염완충액(인공장액)에서 추가 용출 시험을 통해 상기 시간차 방출 특성을 갖도록 할 수 있으며, pH6.8에서 바로 용출한다면 이와 같은 시간차를 확인할 수 없다. 이는 실제로 사람이 약을 복용했을 때 발생하는 통과 순서 및 위 체류시간을 고려한 조건으로서, In - vitro 시험과 유사한 시간차가 In - vivo에서도 발생하므로 In - vitro 시험을 통해 상술한 바와 같은 적합한 방출 특성을 가질 경우, In-vivo에서도 동일하게 적용할 수 있다.
서방형 또는 맥동형 정제로 제제화하기 위한 매트릭스 기제로는 특별히 제한되지 않으나 장용 중합체, 소수성 물질 및 친수성 고분자 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 성분을 사용할 수 있다.
장용 중합체로는 예를 들어, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트)공중합체와 같은 폴리메타크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙신네이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
소수성 물질로는 약제학적으로 허용 가능한 것으로서 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 상세하게는 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아르산 등을 사용할 수 있으며, 지방산 알코올류로는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등을 사용할 수 있다. 또한 왁스류로는 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등을 사용할 수 있고, 무기물질로는 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등을 사용할 수 있다.
친수성 고분자로는 예를 들어, 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 상세하게는 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 검류로는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 사용할 수 있고, 단백질류로는 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈등을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 유도체로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 사용할 수 있으며, 카르복시비닐중합체로는 카보머 등을 사용할 수 있다.
이 밖에도 본 발명의 약제학적 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체는 특별히 제한되지 않으며, 당업계의 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
바람직하게는 후술할 실시예 9 내지 실시예 11에 나타낸 바와 같이, 2-DG를 포함하는 선방출형 과립, 및 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 후방출형 내핵정제를 포함하는 유핵정의 형태로 제조할 수 있다. 이는 유핵정 제형의 구성상의 특성으로 인해 시간차 발생이 용이하고, 펜포르민을 함유한 내핵의 용출율 조절이 용이하기 때문이다.
또는 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 단일 제제의 코팅을 통해 용출 시간 지연을 부여함으로써 2-DG 단일 제형과 동시에 복용하더라도 시간차가 발생할 수 있도록 할 수 있다.
각종 암 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 20 내지 5,000 mg 의 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 각 활성 성분의 복용량 또는 투여량이 각 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다.
상술한 각종 경구 제형 및 속방형, 서방형, 맥동형, 또는 시간차 방출형 형태로의 제제화는 상기 각 활성 성분이 상술한 바람직한 시간차 범위를 갖도록 할 수 있는 방법이라면 특별히 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따라, 펜포르민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 2-DG를 활성 성분으로 포함하는 외에, 활성 성분으로서 항암제를 더 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
이는 펜포르민과 2-DG를 활성 성분으로 포함하는 외에, 또 다른 활성 성분으로서 항암제를 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각 하나씩의 활성 성분을 포함하는 세 개의 단위 투여 형태 또한 포함한다. 즉, 이들 세 개의 단위 투여 형태가 동시 또는 일정 시간 이하의 간격을 두고 투여되어 이들 단위 투여 형태 각각에 포함된 세가지 활성 성분이 체내에서 함께 존재함으로써 상승 작용을 일으켜서 예를 들어, 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 기타 다른 유용한 치료 결과 등의 다양한 측면에서 치료 효과를 더욱 향상시킬 수 있다.
항암제로는 공지의 항암제 어떠한 것이든 무방하며 예를 들어, 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬 및 길항제 등의 공지의 화학요법제 및 면역요법제, 유전자치료제 등의 생물학적 제제 등이 사용될 수 있다.
보다 상세하게는 예를 들어, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약물을 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따라, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 2-데옥시-D-글루코스를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
또한 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따라 2-데옥시-D-글루코스를 먼저 투여하고, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 후에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
또한 본 발명의 바람직한 다른 일 구현예에 따라 속방형의 2-데옥시-D-글루코스, 및 지연 방출형의 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
상기 암의 예방 또는 치료방법에 있어서, 바람직한 펜포르민 염의 형태, 각 활성성분의 바람직한 중량비, 및 시간차 투여를 위한 바람직한 조건 등은 상술한 본 발명의 일 구현예에 따른 약제학적 조성물과 관련하여 기재된 것과 동일하게 적용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 2-데옥시-D-글루코스의 우수한 상승 작용으로 인해, 각각 활성 성분만을 사용하였을 경우에 비하여 우수한 암세포 성장 억제효과를 나타내었다. 더불어, 본 발명의 시간차 방출 조성물은 우수한 항암효과는 물론 혈중 젖산 농도를 낮춤으로써 유산산증과 같은 부작용을 감소시키는 놀라운 효과를 나타내었다. 또한, 항암 상승 작용으로 인해 각각 약물의 사용량을 감소시킴으로써 부작용 발생률이 훨씬 감소할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용할 경우, 각 활성 성분의 사용량을 줄이면서도 더욱 뛰어난 항암효과를 나타낼 수 있게 되어 약물에 의한 부작용은 감소시키면서, 보다 효과적인 치료가 가능해진다. 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료가 용이할 수 있는 제형으로 제조가 가능하여 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각종 암질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따라 측정된 AMPK 활성화 정도를 측정한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 4에 따라 측정된 종양 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 5에 따라 측정된 혈중 젖산 농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예 및 실시예를 제시하나, 하기 실험예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[ 실험예 1] 펜포르민 염산염 및 2- DG 복합 조성물의 AMPK 활성화 능력 시험
암세포의 생존에 필요한 에너지원인 ATP의 생성이 억제됨으로써 AMPK의 활성화가 일어나는데, 펜포르민 또는 2-DG가 단독으로 처리되는 것과 비교하여 병용처리 시 상승효과를 나타냄을 확인하기 위하여 AMPK 활성화 능력에 대한 시험을 진행하였다.
간략한 실험 방법은 아래와 같다.
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포를 사용하였고, AMPKα immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 AMPKα (5’-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 확인하였다.
구체적으로 MCF7 세포(한국세포주은행에서 구입)를 10 % (v/v) 송아지 혈청이 포함된 DMEM(Dulbeco's Modified Eagle Medium) 배지(Gibco Life Technologies(미국)에서 구입)에서 배양하고 세포수가 약 5×105개가 되도록 6 웰 플레이트 (well plate)에 넣은 후, 5 % CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다(배양온도: 37℃, pH: 7.0 ~ 7.4). 상기 배양액에 각각 2.5mM 2-DG와 50uM 펜포르민 염산염을 각각 단독으로 처리하였고, 또한 동일한 농도로 2-DG와 펜포르민 염산염을 병용처리하여 24시간 동안 배양하였다. 이 후 AMPKα immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651) 사용 설명에서 제시하는 방법으로 세포를 용해시킨 후, 단백질 정량을 통해 20ug의 세포 용해물을 수득한 후, 상기 AMPKα immunoassay kit의 사용설명서에 개시된 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα의 트레오닌 172 잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 기재하였다.
AMPK 활성화 능력 실험 결과
대조군 2-DG 펜포르민염산염 2-DG +
펜포르민염산염
농도 0 2.5mM 50uM 2.5mL 2-DG +
50uM 펜포르민염산염
P-AMPK
(Unit/ml)		 6.16 ± 1.0 7.62 ± 1.2 12.14 ± 2.0 23.21 ± 3.8
대조군 보정
(P-AMPK)		 0 1.46 5.98 17.05
상기 표 1과 도 1에서 확인할 수 있듯이, AMPKα의 트레오닌 172 잔기 (Thr172)의 인산화된 정도는 2-DG와 펜포르민 염산염을 병용 처리한 경우의 AMPK 활성화 정도는 놀랍게도 2-DG 단독 처리시 보다는 약 11.6배, 펜포르민 염산염 단독 처리시 보다는 약 3배 이상 증가한 값을 나타내었다.
따라서 2-DG와 펜포르민 염산염을 각각 단독으로 처리하였을 때 보다 병용 처리한 경우 현저히 증가된 AMPK 활성을 나타냄을 확인할 수 있었으며, 즉 AMPK 활성화와 연관된 항암작용 기전은 2-DG와 펜포르민의 병용 처리시 각 약물의 상승작용으로 인해 더욱 증가된 항암 활성 효과를 나타낼 수 있게 됨을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 2] 펜포르민 염산염 및 2- DG 복합조성물의 암세포 증식 억제 효과 확인
인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포주와, 위암에서 유래한 NCI-N87 세포주에서 펜포르민 염산염과 2-DG 복합 조성물에 의한 암세포 증식 억제 효능을 측정하였으며, 간략한 실험 방법은 아래와 같다.
인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포 (한국세포주은행에서 구입)와, 위암에서 유래한 NCI-N87 세포 (한국세포주은행에서 구입)를 사용하였고, MTT (3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-ditetrazoliumbromide) 시약을 이용하여 세포의 생존율 (%)을 측정하여 펜포르민 염산염과 2-DG 복합 조성물에 의한 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, MCF7 세포는 10 % (v/v) 송아지 혈청(Bovine calf serum, BCS)이 포함된 DMEM 배지(Gibco Life Technologies(미국)에서 구입)에, NCI-N87 세포는 10% (v/v) 송아지 혈청이 포함된 RPMI1640 배지(Gibco Life Technologies(미국)에서 구입)에 각각의 세포수가 약 5,000개가 되도록 96 웰 플레이트 (well plate)에 넣고 약 16 시간 배양하였다(배양온도: 37℃, pH: 7.0 ~ 7.4). 이 후 세포생존율을 확인하기 위해서 MCF7 세포에는 2.5mM 2-DG와, 100uM 펜포르민 염산염을 각각 단독, 병용처리 하였고, NCI-N87 세포에는 2.5mM 2-DG와 700uM 펜포르민 염산염을 각각 단독, 병용처리를 하여 48 시간 동안 배양하였다 (배양온도: 37℃, pH: 7.0 ~ 7.4). 2-DG와 펜포르민 염산염 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양시켰다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 이용하여 용해시킨 후 560 nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다.
48시간을 배양한 후 2-DG, 펜포르민 염산염을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 2-DG와 펜포르민 염산염을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 비교하여 세포 증식 억제율 (%)로 나타낸다. 2-DG 단독처리군, 펜포르민 염산염 단독처리군, 펜포르민 염산염과 2-DG 병용처리군에 대한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
MCF7, NCI-N87 세포 성장 억제율(%) 결과
세포주 시험 물질 2-DG 펜포르민 HCL 2-DG + 펜포르민 HCL
MCF7 처리농도 2.5mM 100uM 2.5mM+100uM
세포 증식 억제율 (%) 44.2 14.3 83.9
NCI-N87 처리농도 2.5mM 700uM 2.5mM + 700uM
세포 증식 억제율 (%) 15.1 52.5 98.1
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, MCF7 세포와 NCI-N87 세포에서 펜포르민과 2-DG 병용 처리 시 각각의 단독 처리시 보다 훨씬 높은 암세포 성장 억제를 확인할 수 있었다. 구체적으로, MCF7 세포에 대해서는 병용처리시 2-DG 단독처리군에 비해 약 2배, 펜포르민 염산염 단독처리군에 비해 약 6배 가량 높게 나타났으며, NCI-N87 세포에 대해서는 2-DG 단독처리군보다 약 6.5배, 펜포르민 염산염 단독처리군보다 약 2배 가량 높게 나타났다. 이러한 실험 결과를 통해 펜포르민과 2-DG를 암세포에 병용 치료할 경우 현저한 상승 작용이 발생하는 것을 확인할 수 있었다.
한편, 동량을 처리시에 2-DG는 유방암에 대한 효과가 위암에 대한 효과에 비해 약 3배 가량 높게 나타났고, 이처럼 상대적으로 위암에 대한 효과가 미미한 것을 보완하기 위해 펜포르민 염산염의 경우 위암 세포에 대해 보다 높은 농도로 실험하였으며, 구체적으로 유방암 세포주보다 7배 더 높은 농도의 펜포르민 염산염을 위암 세포주에 대해 처리한 경우 유방암 세포에 대한 효과에 비해 약 4배 가량 높은 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이처럼 펜포르민 염산염 단독 처리시에 농도 차이에 비해 그 효과는 그리 크지 않은 것으로 나타나, 위암 세포주에 대한 효과는 유방암 세포주에 비해 2-DG 는 물론이고 펜포르민 염산염 또한 단독으로는 그리 큰 효과를 나타낼 수 없음을 확인할 수 있었다.
그러나 상기 각 약물의 단독 처리시와 마찬가지로 2-DG를 동량으로 처리하고, 펜포르민 염산염의 농도를 달리하여 각 암세포에 대해 상기 두 가지 약물을 병용 처리한 경우, 유방암은 물론이고 위암 세포에 대해서도 높은 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다. 이처럼 상기 두 가지 약물을 병용 처리시에는 단독 처리시에 효과가 미미하였던 암에 대해서도 유의성 있는 치료효과를 얻을 수 있음을 알 수 있었다. 나아가 암의 종류에 따라 각 약물의 성분비 및 함량을 적절하게 조절함으로써 보다 효과적인 치료 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있었다.
[ 실험예 3] 펜포르민 염산염 및 2- DG 복합 조성비에 따른 암세포 증식 억제 효과 확인
인간의 유방암 세포주인 MCF7 세포와, 위암 세포주인 NCI-N87 세포주에서 펜포르민과 2-DG 병용 처리를 다양한 농도비에 따라서 암세포 성장 억제율(%)을 시험하여 보았다 실험방법은 2-DG와 펜포르민 염산염의 처리 농도를 제외하고 실험예 2에 사용된 방법과 동일하며, 그 결과는 하기 표 3 및 표4 에 기재하였다.
MCF7 세포에서 성장 억제 효과
종양성장 억제율 (%) 2-DG 농도
펜포르민
염산염 농도		 0 100uM 500uM 2mM
0 0 0 5 31
10uM 9 11 29 55
50uM 12 20 41 62
100uM 14 22 48 66
200uM 18 30 52 69
400uM 31 41 60 73
1mM 58 62 70 77
NCI-N87 세포에서 성장 억제 효과
종양성장 억제율 (%) 2-DG 농도
펜포르민
염산염 농도		 0 100uM 500uM 2mM
0 0 3 6 32
10uM 22 29 52 69
50uM 24 31 51 70
100uM 24 32 56 70
200uM 24 33 57 72
400uM 26 35 59 75
1mM 39 47 76 91
상기 표 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 각 암세포주의 성장 억제 효과는 펜포르민 염산염 및 2-DG 농도 증가에 모두 의존적으로 나타났으며, 각각의 약물을 단독 처리한 경우는 물론이고, 예컨대 펜포르민 염산염 100uM 단독 처리시의 효과(24%)와 2-DG 500uM 단독 처리시의 효과(6%)를 단순히 합한 효과값인 30%와 비교하여 볼 때, 상기 약물을 병용 처리시의 효과는 56% 정도에 달하여 약 2배 가량 높게 나타난 결과에서도 확인할 수 있듯이, 각 약물의 단독 처리시의 효과를 합친 경우에 비해 병용 처리시 현저히 상승된 세포 성장 억제 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
또한 펜포르민 염산염의 경우 2-DG에 비해 상대적으로 낮은 농도로도 보다 높은 효과를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있었으며, 구체적으로 펜포르민 염산염과 2-DG의 병용처리 농도비를 고려하였을 때 펜포르민 염산염 대비 2-DG의 농도비가 1:200 내지 10:1까지의 광범위한 범위에서 상승된 효과를 확인할 수 있었다.
[비교 실험예 1] 메트포르민 및 2- DG 복합 조성비에 따른 암세포 증식 억제 효과 확인
본 발명의 상승 효과를 확인하기 위해, 활성성분 중 하나인 펜포르민 염산염 대신 이와 가장 유사한 구조 및 효과를 가지는 비구아니드계열 약물인 메트포르민 염산염을 사용하여 2-DG와의 병용처리에 따른 암세포 성장 억제율(%)을 시험하였다. 시험 세포주로는 유방암 세포주인 MCF7 세포(한국세포주은행에서 구입)와, 대장암 세포주인 HCT116(한국세포주은행에서 구입)를 사용하였고, 실험방법은 상기 물질 및 농도를 제외하고는 실험예 3와 동일하게 진행하였으며, 그 결과는 하기 표 5, 및 표 6 에 기재하였다.
MCF7 세포에서 성장 억제 효과
종양성장 억제율 (%) 2-DG 농도
메트포르민
염산염 농도		 0 2.5mM 5.0mM 20.0mM
0 0 58 76 91
0.625mM 9 76 88 96
1.25mM 22 80 90 98
2.5mM 24 82 90 98
5.0mM 30 85 90 97
10.0mM 38 88 92 96
20.0mM 61 90 91 99
HCT116 세포에서 성장 억제 효과
종양성장 억제율 (%) 2-DG 농도
메트포르민
염산염 농도		 0 2.5mM 5.0mM 20.0mM
0 0 62 79 93
0.625mM 7 63 79 94
1.25mM 11 66 80 95
2.5mM 40 78 90 97
5.0mM 64 92 95 99
10.0mM 63 96 97 100
20.0mM 66 97 98 100
상기 표 5 및 표 6에 나타난 결과에서 확인할 수 있듯이, 펜포르민 염산염과 유사한 메트포르민 염산염과 2-DG 조성물의 항암효과는, 상기 실험예 3에 따라 얻어진 표 3 및 표 4에 나타난 결과와는 달리, 각각의 약물을 훨씬 높은 농도 및 다양한 농도비에서 처리하여 실험을 수행했음에도 불구하고 병용투여에 대한 상승 효과를 전혀 확인할 수 없었다. 즉, 상기 실험예 3에서 나타난 결과와는 달리 각 약물의 단독 처리시의 효과를 합친 경우가 두 가지 약물의 병용 처리시보다 오히려 높은 세포 성장 억제 효과를 나타냈다.
이처럼 메트포르민 염산염은, 펜포르민 염산염과 마찬가지로 비구아나이드계열 약물에 해당하며 이와 가장 유사한 구조 및 효과를 가짐에도 불구하고 2-DG와의 상승효과를 나타내지 않음을 알 수 있으며, 따라서 2-DG와의 병용투여를 통한 상승효과는 비구아나이드계열 약물에 공통된 효과가 아니고, 펜포르민 염산염 특유의 효과임을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 4] 펜포르민 염산염 및 2- DG 의 동시 또는 시간차 병용투여에 따른 종양 성장 억제 능력 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포주(한국세포주은행에서 구입)를 4 X 106 cell/0.1mL로 만들어 Balb/c 유래의 흉선이 없는 누드(nude) 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주입하였다. 주입된 세포주에 의해서 종양이 140 mm3까지 성장하면, 모든 군의 종양의 크기가 일정하도록 군당 5마리씩 군 분리하였고, 시험물질을 23일 동안 1일 1회 경구투여 하였다.
시험물질로는, 부형제 대조군(1군)으로서 5% (W/V)의 아라비아검을 함유하는 40 mM 구연산염 완충액(citrate buffer, PH 6.0), 펜포르민 염산염 50mg/kg와 2-DG 750mg/kg 동시투여군(2군), 2-DG 750mg/kg과 펜포르민 염산염 50mg/kg 시간차 투여군(3군), 펜포르민 염산염 50mg/kg와 2-DG 1,000mg/kg 동시투여군(4군), 2-DG 1,000mg/kg과 펜포르민 염산염 50mg/kg 시간차 투여군(5군) 간의 종양 억제 능력을 비교 평가하였다. 시험군 중 시간차 투여군인 3군 및 5군은 2-DG를 먼저 투여하고 2시간 후에 펜포르민 염산염을 투여한 것이다.
투여기간 동안 2-3일에 한번씩 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 크기를 하기 수학식으로 측정하였다. 단, 시험종료 전에 종양의 크기가 3000 mm3이 도달하면 안락사하였다.
<수학식>
종양 크기(Tumor volume) = (장축×단축×높이)/2
기간별로 측정한 실제 종양크기 및 이에 따른 각 군간의 종양 성장 억제율(%)(Tumor growth inhibition, TGI(%))은 부형제 대조군과 비교하여 하기 표 7 및 도 2에 나타내었다.
펜포르민과 2-DG 동시투여 및 시간차 투여에 따른 종양성장 억제 효과(23일째, 투약 종료 후)
실험군 명칭 투여 용량 종양 크기(mm3) 종양성장 억제율 (%)
1 부형제 대조군 0 1534.1 ± 547.2 0.0
2 2-DG, 펜포르민염산염 동시 투여군 2-DG 750mg/kg
+
펜포르민 염산염 50mg/kg		 1157.6 ± 313.2 24.5
3 2-DG, 펜포르민염산염 시간차 투여군 798.8 ± 217.7 47.9
4 2-DG, 펜포르민염산염 동시 투여군 2-DG 1,000mg/kg
+
펜포르민 염산염 50mg/kg		 1076.4 ± 328.7 29.8
5 2-DG, 펜포르민염산염 시간차 투여군 974.9 ± 208.9 36.5
상기 표 7 및 도 2에 나타난 바와 같이, 투여종료 후 실제 종양 크기는 1군이 1534.1 ± 547.2 mm3, 2군이 1157.6 ± 313.2 mm3, 3군이 798.8 ± 217.7 mm3 이었으며, 이에 비해 4군은 1076.4 ± 328.7 mm3, 5군은 974.9 ± 208.9 mm3 과 같은 종양 억제 능력을 나타냈다. 이것을 TGI (%)로 표시하면, 펜포르민과 2-DG 처리군 모두에서 종양 성장 억제 효과가 발생하였다. 특히, 2-DG를 선처리하고 2시간 후, 펜포르민을 후 처리한 시간차 투여군인 3군과 5군의 경우에는 동량으로 동시에 투여한 2군과 4군에 비하여 각각 현저히 증가된 종양 성장 억제 효과를 나타내었으며, 특히 3군의 경우보다 많은 투여량으로 2-DG를 동시에 병용투여한 4군에 비해서도 월등한 효과를 나타내어 상기 두 약물을 시간차로 병용투여시보다 낮은 용량으로도 현저히 뛰어난 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있었다.
이와 같은 항암 약물들의 시간차 투여를 통한 병용 치료 시에 항암효과의 상승은 본 발명에 의해 처음 확인한 놀라운 효과였다. 따라서 상기 두 가지 활성 성분을 병용 투여함으로써 상승효과를 얻을 수 있음은 물론이고 나아가 상기 활성 성분들을 시간차로 병용 투여할 경우(또는 동시 투여 후 시간차를 두고 방출되도록 할 경우) 더욱 높은 상승 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 5] 펜포르민 염산염 및 2- DG 의 동시 또는 시간차 투여에 따른 혈중 젖산( Lactate ) 농도 측정
아래의 투여 용량을 제외하고는 상기 실험예 4와 동일하게 진행하였다.
시험물질로는, 부형제 대조군으로 5% (W/V)의 아라비아검을 함유하는 40 mM 구연산염 완충액(citrate buffer, PH 6.0)을 사용하였다. 펜포르민 염산염은 50mg/kg로 일정하게 하고, 2-DG 복용량을 750mg/kg, 1,000mg/kg, 1,500mg/kg을 각각 23일간 투여한 후, 동시투여와 시간차 투여 군의 혈중의 젖산 농도를 비교 평가하였다.
투약 완료 후, 측정한 혈중 젖산 농도(mM)를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 투여종료 후 혈중 젖산 농도는 펜포르민 염산염과 2-DG를 동시 또는 시간차로 병용투여한 경우에 모두 낮게 나타났으며, 특히 시간차로 병용투여시 동시 투여시에 비해 혈중 젖산 농도가 더욱 감소한 것을 확인할 수 있었다.
따라서 펜포르민 염산염과 2-DG를 시간차로 병용투여시 항암효과의 상승과 더불어 펜포르민 복용시에 발생하는 유산산증과 같은 부작용 또한 현저하게 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이 본 발명의 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 2-DG를 활성 성분으로 포함하는, 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물은 암 세포의 성장 억제에 탁월한 효과를 나타내었고, 이와 같은 항암 효과는 놀랍게도 시간차 투여 시에 보다 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 시간차 투여시 펜포르민 약물에 의한 젖산 농도 증가와 같은 종래의 부작용 문제를 매우 효과적으로 해결할 수 있음은 본 발명에 의해 확인된 놀라운 효과였다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 부작용의 우려 없이 다양한 항암제 및 항종양제 등으로 사용될 수 있어 각종 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 1] 펜포르민 염산염 및 2- 데옥시 -D- 글루코스 (2- DG ) 함유 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g, 2-데옥시-D-글루코스 300g과 미세결정성 셀룰로오스 200.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 25g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염과 2-데옥시-D-글루코스를 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 15g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민염산염 50mg과 2-데옥시-D-글루코스 300mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 2] 펜포르민염산염 및 2- DG 함유 정제의 제조
펜포르민 염산염 100.0g, 2-데옥시-D-글루코스 50g과 미세결정성 셀룰로오스 200.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 3분간 혼합하였다. 따로 포비돈 25g을 이소프로판올 150g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하여 과립을 제조하였다.
이와 별도로 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민염산염과 2-데옥시-D-글루코스를 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 20g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민염산염 100mg과 2-데옥시-D-글루코스 50mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 3] 펜포르민염산염 및 2- DG 함유 서방형 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g, 2-데옥시-D-글루코스 300g, 디칼슘 포스페이트 50.0g과 폴리에틸렌옥사이드 (분자량 500만, 다우케미칼, 미국) 350.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 45분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 30g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 45분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민염산염과 2-데옥시-D-글루코스을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 20g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민염산염 50mg과 2-데옥시-D-글루코스 300mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 4] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 캡슐의 제조
펜포르민 염산염 100g, 2-데옥시-D-글루코스 400g과 미세결정성 셀룰로오스 272g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 8g과 전분글리콘산나트륨 16g을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 4g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종 혼합물을 캡슐에 충전하여 1캡슐 중 펜포르민 염산염 25mg과 2-데옥시-D-글루코스 100mg이 함유된 캡슐을 제조하였다.
[ 실시예 5] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 정제의 제조
펜포르민 염산염 50g, 2-데옥시-D-글루코스 600g, 미세결정성 셀룰로오스 25g과 디칼슘 포스페이트 85g을 각각 20호 체로 체과한 후 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 3분간 혼합하였다. 따로 포비돈 20g을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하여 과립을 제조하였다.
이와 별도로 경질무수규산 5g과 전분글리콘산 나트륨 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염과 2-데옥시-D-글루코스를 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 20g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민 염산염 50mg과 2-데옥시-D-글루코스 600mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 6] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 정제의 제조
펜포르민 염산염 150.0g, 2-데옥시-D-글루코스 600g과 미세결정성 셀룰로오스 145g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 코포비돈(콜리돈 VA64, BASF, 독일) 30g과 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 다시 상기 혼합물에 전분글리콜산나트륨 20g을 가하고 5분간 혼합한 후, 최종적으로 스테아르산 마그네슘 6g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염과 2-데옥시-D-글루코스를 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 20g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민 염산염 150mg과 2-데옥시-D-글루코스 600mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 7] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 서방 정제의 제조
펜포르민 염산염 50g, 2-데옥시-D-글루코스 300g, 미결정셀룰로오스 10g과 히프로멜로오스 (분자량 100,000, Shin-Etsu, 일본) 300g 을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 45분간 혼합하였다. 코포비돈 (Kollidon VA-64, BASF, 독일) 30g, 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 45분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염과 2-데옥시-D-글루코스를 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 15g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 1정 중 펜포르민 염산염 50mg과 2-데옥시-D-글루코스 300mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 8] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 시간차 방출 제제의 제조: 동시포장 키트 제형
1) 2-DG 선방출형 정제의 제조
2-DG 500.0g과 미세결정성 셀룰로오스 140.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 42.0g과 경질무수규산 10.0g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 8.0g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 2-DG 500mg을 함유한 정제를 제조하였다.
2) 펜포르민 염산염 후방출형 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g과 미세결정성 셀룰로오스 67.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 3.0g과 경질무수규산 0.5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 0.5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 최종혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염을 함유한 정제를 제조하였으며, 제조된 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투입한 후, 히프로멜로오스(15cps) 9.0g, 히드록시프로필셀룰로오스 3.0g, 산화티탄 1.6g, 폴리에틸렌글리콜 6,000 1.0g, 탈크 0.4g을 에탄올-염화메칠렌 50:50 혼액에 녹인 코팅액으로 코팅하여 펜포르민염산염 50mg이 함유된 정제를 제조하였다.
3) 포장
상기 1)에서 제조한 2-DG 선방출형 제제와 2)에서 제조한 펜포르민 염산염 후방출형 제제 1정씩을 블리스터 포장기에서 동시에 포장하였다.
[ 실시예 9] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 시간차 방출 제제의 제조: 유핵정
1) 2-데옥시-D-글루코스 선방출형 과립의 제조
2-DG 500.0g과 미세결정성 셀룰로오스 140.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 42.0g과 경질무수규산 10.0g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 8.0g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하여, 2-DG 500mg 함유 선방출 과립을 제조하였다.
2) 펜포르민 염산염 후방출형 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g과 미세결정성 셀룰로오스 67.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 3.0g을 70% 에탄올 30.0g에 녹여 결합액을 제조한 후, 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 상기 혼합물과 연합한 후, 건조하였다. 건조 완료된 과립은 20호 체로 체과한 후, 크로스포비돈 4.0g, 경질무수규산 0.5g을 투여하여 10분간 혼합한 후, 최종적으로 35호로 체과한 스테아르산마그네슘 0.5g을 가하여 3분간 최종혼합 하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염을 함유한 나정을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A 15.0g을 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 펜포르민 염산염 50mg이 함유된 내핵정제를 제조하였다.
3) 유핵정제의 제조
상기 1)에서 제조한 2-DG 선방출형 과립 (1정당 700.0mg)과 2)에서 제조한 펜포르민 후방출형 내핵정제(1정당 140.0mg)를 유핵정타정기 (RUD-1, 킬리안, 독일) 를 이용하여 2-DG 성분이 먼저 방출되고, 펜포르민 성분이 나중에 방출되는 유핵정제를 제조하였다.
[ 실시예 10] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 시간차 방출 제제의 제조: 과립+정제
1) 2-데옥시-D-글루코스 선방출형 과립의 제조
2-DG 500.0g과 미세결정성 셀룰로오스 182.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 콜로이드성 이산화규소 10.0g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 8.0g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하여 2-DG 500mg 함유 선방출 과립을 제조하였다.
2) 펜포르민 염산염 후방출형 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g과 미세결정성 셀룰로오스 67.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 3.0g을 70% 에탄올 30.0g에 녹여 결합액을 제조한 후, 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 상기 혼합물과 연합한 후, 건조하였다. 건조 완료된 과립은 20호 체로 체과한 후, 크로스포비돈 4.0g, 경질무수규산 0.5g을 투여하여 10분간 혼합한 후, 최종적으로 35호로 체과한 스테아르산마그네슘 0.5g을 가하여 3분간 최종혼합 하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염을 함유한 나정을 제조하였으며, 제조된 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투입한 후, 히프로멜로오스(15cps) 9.0g, 히드록시프로필셀룰로오스 3.0g, 산화티탄 1.6g, 폴리에틸렌글리콜 6,000 1.0g, 탈크 0.4g을 에탄올-염화메칠렌 50:50 혼액에 녹인 코팅액으로 코팅하여 펜포르민염산염 50.0mg이 함유된 정제를 제조하였다.
3) 포장
상기 1)에서 제조한 2-DG 선방출형 과립 700mg과 2)에서 제조한 펜포르민 후방출형 정제 1정을 파우치팩에 충전하였다.
[ 실시예 11] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 시간차 방출 제제의 제조: 유핵정
2) 펜포르민 염산염 후방출형 정제를 아래와 같이 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일하게 제조하였다.
펜포르민 염산염 50.0g과 미세결정성 셀룰로오스 52.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 3.0g을 70% 에탄올 30.0g에 녹여 결합액을 제조한 후, 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 상기 혼합물과 연합한 후, 건조하였다. 건조 완료된 과립은 20호 체로 체과한 후, 히프로멜로오스 2208(100,000cp) 19.0g, 콜로이드성 이산화규소 0.5g을 투여하여 10분간 혼합한 후, 최종적으로 35호로 체과한 스테아르산마그네슘 0.5g을 가하여 3분간 최종혼합 하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염을 함유한 나정을 제조하였다. 제조된 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투입한 후, 히프로멜로오스(15cps) 9.0g, 히드록시프로필셀룰로오스 3.0g, 산화티탄 1.6g, 폴리에틸렌글리콜 6,000 1.0g, 탈크 0.4g을 에탄올-염화메칠렌 50:50 혼액에 녹인 코팅액으로 코팅하여 펜포르민염산염 50mg이 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실시예 12] 펜포르민 염산염 및 2- DG 함유 시간차 방출 제제의 제조: 캡슐제
1) 펜포르민염산염 후방출형 펠렛의 제조
펜포르민 염산염 50.0g, 히프로멜로오스 2910 10.0g을 에탄올 200.0g에 녹여 약물액을 제조한다. 유동층코팅기(SFC-mini, Freund, 일본)에 슈가스피어(sugar spheres) 50.0g을 넣은 후, 상기에서 제조한 약물액을 분사하여 펜포르민 염산염 펠렛을 제조하였다. 상기 펠렛에 오파드라이 OY-C-7000A 15.0g을 코팅 기제로 하여 추가 코팅한 후, 펜포르민염산염 50mg(펠렛 125mg 내)이 함유된 펠렛를 제조하였다.
2) 캡슐제의 제조
상기 1)에서 제조한 펜포르민염산염 후방출형 펠렛 125.0mg과 2-DG 500.0mg을 00호 캡슐에 충전하여 캡슐을 제조하였다.
[ 실시예 13] 펜포르민 염산염, 2- DG , 및 이마티닙 함유 시간차 방출 제제의 제조: 유핵정
1) 2-데옥시-D-글루코스, 이마티닙메실산염 함유 선방출형 과립의 제조
2-DG 500.0g, 이마티닙메실산염 100.0g 과 유당 60.0g, 미세결정성 셀룰로오스 30.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 20.0g과 경질무수규산 10.0g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 10분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산마그네슘 10.0g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하여, 2-DG 500mg과 이마티닙메실산염 100mg 함유 선방출 과립을 제조하였다.
2) 펜포르민 염산염 후방출형 정제의 제조
펜포르민 염산염 50.0g과 미세결정성 셀룰로오스 67.0g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기(V-mixer, 제일공작소, 한국)에서 20분간 혼합하였다. 이와 별도로 히드록시프로필 셀룰로오스 3.0g을 70% 에탄올 30.0g에 녹여 결합액을 제조한 후, 고속혼합기(YC-SMG-10J, 엔첸, 대만)에서 상기 혼합물과 연합한 후, 건조하였다. 건조 완료된 과립은 20호 체로 체과한 후, 크로스포비돈 4.0g, 경질무수규산 0.5g을 투여하여 10분간 혼합한 후, 최종적으로 35호로 체과한 스테아르산마그네슘 0.5g을 가하여 3분간 최종혼합 하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 펜포르민 염산염을 함유한 나정을 제조하였다. 제조된 정제를 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투입한 후, 히프로멜로오스(15cps) 9.0g, 히드록시프로필셀룰로오스 3.0g, 산화티탄 1.6g, 폴리에틸렌글리콜 6,000 1.0g, 탈크 0.4g을 에탄올-염화메칠렌 50:50 혼액에 녹인 코팅액으로 코팅하여 펜포르민염산염 50.0mg이 함유된 정제를 제조하였다.
3) 유핵정제의 제조
상기 1)에서 제조한 2-DG, 이마티닙메실산염 선방출형 과립 (1정당 730mg)과 2)에서 제조한 펜포르민 후방출형 내핵정제(1정당 140mg)를 유핵정타정기 (RUD-1, 킬리안, 독일) 를 이용하여 2-DG와 이마티닙 성분이 먼저 방출되고, 펜포르민 성분이 나중에 방출되는 유핵정제를 제조하였다.

Claims (12)

  1. 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    2-데옥시-D-글루코스를 활성 성분으로 포함하고,
    상기 2-데옥시-D-글루코스는 상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 방출되는 것을 특징으로 하는,
    암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 펜포르민의 약학적으로 허용 가능한 염은 펜포르민 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 펜포르민 염산염 및 상기 2-데옥시-D-글루코스를 1 : 400 내지 100 : 1의 중량비로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 펜포르민 염산염 및 2-데옥시-D-글루코스를 1 : 200 내지 10 : 1의 중량비로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    경구제 또는 비경구제의 형태인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    활성 성분으로서 항암제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약물인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 위암, 또는 대장암인 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상기 2-데옥시-D-글루코스 방출 개시 시점으로부터 0.25~4.0 시간 이후 방출되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 2-데옥시-D-글루코스는 속방형 제제 형태이고, 상기 펜포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 서방형 또는 맥동형 제제 형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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