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KR101268752B1 - 1-티오-ｄ-글루시톨 유도체 - Google Patents

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KR101268752B1
KR101268752B1 KR1020077013857A KR20077013857A KR101268752B1 KR 101268752 B1 KR101268752 B1 KR 101268752B1 KR 1020077013857 A KR1020077013857 A KR 1020077013857A KR 20077013857 A KR20077013857 A KR 20077013857A KR 101268752 B1 KR101268752 B1 KR 101268752B1
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유꼬 하시모또
다까히로 오이
히또미 다까하시
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 SGLT2의 활성 저해 작용을 나타내는 하기 화학식으로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 이들의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 특히 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약을 제공한다. 본 발명은 또한 1-티오-D-글루시톨 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체를 제공한다.
1-티오-D-글루시톨 화합물, SGLT2의 활성 저해, 당뇨병, 예방, 치료

Description

1-티오-Ｄ-글루시톨 유도체{1-THIO-D-GLUCITOL DERIVATIVES}
본 발명은 신장에서의 글루코스 재흡수에 따른 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)의 활성을 저해하는 1-티오-D-글루시톨 유도체에 관한 것이다.
만성적인 고혈당이 인슐린 분비를 저하시킴과 동시에 인슐린 감수성을 저하시키고, 이들이 혈당의 상승을 더 야기하여 당뇨병을 악화시킨다고 생각되었다. 고혈당은 당뇨병 합병증의 주요 위험 인자라고 생각되었다. 따라서, 혈당치를 정상적으로 유지하는 것이 인슐린 감수성을 개선하고, 당뇨병 합병증의 발증을 억제한다고 생각되었다. 지금까지 당뇨병 치료약으로서 비구아나이드약, 술포닐우레아약, 글리코시다제 저해약, 인슐린 저항성 개선약 등이 사용되었다. 그러나, 비구아나이드약에는 락트산 애시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 글리코시다제 저해약에는 설사 및 심각한 간기능 장해 등의 부작용이 보고되었다. 따라서, 지금까지와는 다른 새로운 작용 기서의 당뇨병 치료약의 개발이 요망되었다.
천연으로부터 단리된 글루코스 유도체인 플로리진은 신장에서의 과잉의 글루코스 재흡수를 저해하고, 글루코스의 배설을 촉진시켜 혈당 강하 작용이 있는 것이 개시되었다(비특허 문헌 1, 2). 그 후, 이 글루코스의 재흡수가 신장 근위 뇨세관의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 의한 것이 밝혀졌다(비특허 문헌 3). 특이적인 SGLT 저해제인 플로리진을 당뇨병 래트에 투여하면, 뇨에의 당 배설을 촉진시켜 혈당 저하 작용을 일으키는 것이 밝혀진 후, SGLT2 특이적 저해제는 새로운 당뇨병 치료약의 표적 분자로 생각하게 되었다.
이와 같은 배경으로부터 수많은 플로리진 관련 화합물이 연구되고, O-아릴글루코시드가 개시되었다(특허 문헌 1 내지 11). 그러나, O-아릴글루코시드는 경구 투여하면, 소장에 존재하는 β-글리코시다제로 글루코시드 결합이 가수분해되고, 미변화체에 의한 흡수 효율이 나쁘기 때문에 프로드러그에 의한 개발이 진행되었다.
또한, O-아릴글루코시드를 화학적으로 안정한 C-아릴글루코시드로 변환시킨 화합물이 보고되었다(특허 문헌 12). 상기와 동일하게 글루코스 부분과 아릴 또는 헤테로아릴을 직접 결합시킨 화합물(특허 문헌 13 내지 15)도 보고되었다. 그러나, 이들 문헌(특허 문헌 12 내지 15)에 개시된 화합물인 C-아릴글루코시드는 비정질상의 물질이 많기 때문에 제제화의 면에서 문제가 있었다(특허 문헌 12). 그 때문에, 화합물을 페닐알라닌이나 프롤린 등의 적당한 아미노산과 함께 결정화시킬 필요가 있었다(미국 특허 US6774112호). 따라서, 결정성이 우수하고, 정제, 보존, 제제화가 용이한, 의약으로서 취급 쉬운 화합물이 필요하였다.
또한, 5-티오글루코스와 아릴 또는 헤테로아릴을 β-글루코시드 결합시킨 아릴 5-티오-β-D-글루코피라노시드(O-아릴 5-티오-β-글루코시드) 또는 헤테로아릴 5-티오-β-D-글루코피라노시드(O-헤테로아릴 5-티오-β-글루코시드) 유도체의 제조법이 보고되었다(특허 문헌 16 내지 17). 또한, 이들 화합물의 SGLT 저해 작용에 대해서도 보고되었다(특허 문헌 18 내지 19). 그러나, 여기서의 보고(특허 문헌 16)에 나타난 바와 같이, 글리코실화는 당의 종류에 의해 반응의 거동은 전혀 다르고, 글루코스로 글리코실화할 수 있는 반응 조건은 티오글루코스에는 적용할 수 없었다.
따라서, 5-티오글루코스와 아릴 또는 헤테로환을 직접 결합시키는 1-티오-D-글루시톨 유도체의 제조 방법이 없고, 1-티오-D-글루시톨 유도체에 관한 보고는 없었다. 또한, 이미 특허 문헌 1 내지 15에 개시된 몇몇 화합물은 현재 임상 시험이 행해졌고, 장래에 새로운 당뇨병 치료약이 시판될 가능성이 있는 한편, 인간에서의 임상 시험 중에 어떠한 이유로 개발이 곤란해지는 경우가 발생할 수 있기 때문에, 작용 기서가 동일하여도 종래에 없던 새로운 골격을 갖는 화합물군이 필요하였다.
비특허 문헌 1: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., 제80권, 1037항, 1987년
비특허 문헌 2: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., 제79권, 1510항, 1987년
비특허 문헌 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest., 제93권, 397항, 1994년
특허 문헌 1: 유럽 특허 출원 공개 제0850948호 명세서
특허 문헌 2: 유럽 특허 출원 공개 제0598359호 명세서
특허 문헌 3: 국제 공개 제WO01/068660호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제WO01/016147호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제WO01/074834호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제WO01/074835호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제WO02/053573호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제WO02/068439호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제WO02/068440호 공보
특허 문헌 10: 국제 공개 제WO02/036602호 공보
특허 문헌 11: 국제 공개 제WO02/088157호 공보
특허 문헌 12: 국제 공개 제WO01/027128호 공보
특허 문헌 13: 미국 특허 출원 공개 제2001/0041674호 명세서
특허 문헌 14: 국제 공개 제WO04/013118호 공보
특허 문헌 15: 국제 공개 제WO04/080990호 공보
특허 문헌 16: 국제 공개 제WO04/014930호 공보
특허 문헌 17: 국제 공개 제WO04/089966호 공보
특허 문헌 18: 국제 공개 제WO04/014931호 공보
특허 문헌 19: 국제 공개 제WO04/089967호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결해고자 하는 과제>
본 발명은 신장에서의 글루코스 재흡수에 따른 나트륨 의존성 글루코스 공수송체(SGLT2)의 활성을 저해하고, 뇨당 배설을 촉진시켜 혈당 강하 작용을 나타내는, 종래에 없던 새로운 1-티오-D-글루시톨 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 우수한 SGLT2 활성 선택적인 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 결정성이 우수하고, 정제, 보존, 제제화가 용이한, 의약으로서 취급이 쉬운 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 1-티오-D-글루시톨 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 해결할 목적으로 예의 탐색 연구한 결과, 아릴 또는 헤테로환과 5-티오-글루코스를 직접 결합시키는 제조법을 발견하고, 그 방법에 의해 얻어진 1-티오-D-글루시톨 유도체가 우수한 SGLT2 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명의 1-티오-D-글루시톨 유도체는 결정성이 양호하기 때문에 아미노산 등과 공결정으로 할 필요가 없고, 정제, 보존, 제제화가 용이하며 의약품으로서의 취급에 적합한 것도 알았다.
이하에, 본 발명의 1-티오-D-글루시톨 유도체(이하, 「본 발명 화합물」이라 함)의 양태를 서술한다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00001
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra2는 C1-6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
A는 -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH- 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)를 나타내고,
Ar1은 아릴렌기, 헤테로아릴렌기 또는 헤테로시클로알킬렌기를 나타내고,
Ar2는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고,
(i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 - 8알킬 기,
(v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2, Rd3 및 Rd4는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
(vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기이다.)를 나타낸다.},
(vii) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.},
(viii) -NHRg{식 중, Rg는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa17(식 중, Ra17은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.},
(ix) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa18(식 중, Ra18은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기,
(x) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(xi) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa20(식 중, Ra20은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기,
(xii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기,
(xiii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기,
(xiv) C2 - 6알케닐기 또는
(xv) C2 - 6알키닐기를 나타낸다.]
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 IA로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00002
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6알킬기, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 -12아랄킬기(식 중, Ra2는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
A는 -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH- 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)를 나타내고,
Ar1은 아릴렌기, 헤테로아릴렌기 또는 헤테로시클로알킬렌기를 나타내고,
Ar2는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
R5', R6', R7', R8', R9' 및 R10'는 동일하거나 또는 상이하고,
(i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 - 8알킬기,
(v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2, Rd3 및 Rd4는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
(vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기이다.)를 나타낸다.},
(vii) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기를 나타낸다.},
(viii) -NHRg{식 중, Rg는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa17(식 중, Ra17은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.},
(ix) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa18(식 중, Ra18은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기,
(x) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(xi) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa20(식 중, Ra20은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기,
(xii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 또는
(xiii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.]
본 발명의 제1의 구체적인 양태는 화학식 I 또는 화학식 IA에서 Ar1이 아릴렌기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 양태 중 하나는 화학식 I 또는 화학식 IA에서 Ar1이 페닐렌기 또는 나프틸렌기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A가 -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O- 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)인 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A가 -CH2-인 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 Ar2가 페닐기, 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기인 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제1의 구체적인 양태는 특히 하기 화학식 II로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물(이하 에서는 「제1의 구체적인 양태(1)」이라 함)에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00003
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra2는 C1-6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
RA, RB, RC 및 RD 중 하나 이상은 수소 원자를 나타내고, 그 외에는 동일하거나 또는 상이하고,
(i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
(v) -(CH2)m-QA{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, QA는 -NH2, -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2, Rd3 및 Rd4는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
(vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기이다.)를 나타낸다.},
(vii) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기 로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기를 나타낸다.},
(viii) -NHRg{식 중, Rg는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa17(식 중, Ra17은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.},
(ix) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는
(x) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
RE, RF 및 RG는 동일하거나 또는 상이하고,
(i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 - 8알킬기,
(v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2, Rd3 및 Rd4는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
(vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
(vii) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.},
(viii) -NHRg{식 중, Rg는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa17(식 중, Ra17은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.},
(ix) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa18(식 중, Ra18은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기,
(x) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(xi) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa20(식 중, Ra20은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기,
(xii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기,
(xiii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기,
(xiv) C2 - 6알케닐기 또는
(xv) C2 - 6알키닐기를 나타낸다.]
본 발명의 다른 양태는 화학식 II에서
RA 및 RC는 수소 원자이고,
RB는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1 - 8알킬기,
-O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.} 또는
-ORf1{식 중, Rf1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.}을 나타내고,
RD는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORf2{식 중, Rf2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기를 나타낸다.}를 나타내고,
RE 및 RF는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기 또는 -ORc3(Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타내고,
RG는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
(v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2, Rd3 및 Rd4는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
(vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
(vii) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기, 또는
할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.},
(viii) -NHRg{식 중, Rg는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa17(식 중, Ra17은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.},
(ix) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa18(식 중, Ra18은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기,
(x) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(xi) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa20(식 중, Ra20은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기,
(xii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 또는
(xiii) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물(이하에서는, 「제1의 구체적인 양태(1)-1」이라 함)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 제1의 구체적인 양태(1)-1에서
RB는 수소 원자, C1-6알킬기, -ORf1{식 중, Rf1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
RD는 수소 원자, 수산기 또는 -ORf1{식 중, Rf1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.}을 나타내는
1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물(이하에서는, 「제1의 구체적인 양태(1)-2」라 함)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 제1의 구체적인 양태(1)-1 또는 제1의 구체적인 양태(1)-2에서
RG는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
(v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRa4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORe2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
(xvii) -NRa7Ra7 (식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1 및 Rd2는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2 및 Re3은 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.),
(xviii) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
(xix) -ORf{식 중, Rf는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기, 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa14(식 중, Ra14는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치 환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.},
(xx) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(xxi) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa20(식 중, Ra20은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기,
(xxii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 또는
(xxiii) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 제1의 구체적인 양태(1)-1 또는 제1의 구체적인 양태(1)-2에서
RG는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
(v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRa4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORe2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
(xvii) -NRa7Ra7 (식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1 및 Rd2는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2 및 Re3은 C1 - 6알킬 기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.),
(xviii) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
(xix) -ORf2{식 중, Rf2는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 - 7시클로알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.}, 또는
(xx) 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제1의 구체적인 양태는 또한, 특히 하기 화학식 III으로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물(「제1의 구체적인 양태(2)」)에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00004
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 -12아랄킬기(식 중, Ra2는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
RH 및 RI는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORf1{식 중, Rf1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기를 나타낸다.}이고
Ar3은 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기이고,
R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)이고,
R10a는 수소 원자, 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기를 나타낸다.]
본 발명의 제2의 구체적인 양태는 화학식 I 또는 화학식 IA에서 Ar1이 헤테로아릴렌기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제2의 구체적인 양태는 또한 A가 -(CH2)n-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)인 상기 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제2의 구체적인 양태는 특히 하기 화학식 IV로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00005
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6알킬기, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7 -12아랄킬기(식 중, Ra2는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
Ar4는 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기이고,
R20a 및 R21a는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나 타낸다.)이고,
RJ 및 RK는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)이고,
RL은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기, (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRa4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORe2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
(xvii) -NRa7Ra7 (식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1 및 Rd2는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2 및 Re3은 C1 - 6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.),
(xviii) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산 기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
(xix) -ORf2{식 중, Rf2는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 - 7시클로알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.}, 또는
(xx) 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.]를 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IV에서
RL이 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 할로겐 원 자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.)인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
이하는, 본 발명 화합물의 의약의 양태이다.
본 발명의 하나의 양태는 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2의 활성 저해제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2의 활성 저해제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물과, PPARγ 아고니스트; PPARα/γ 아고니스트; PPARδ 아고니스트 및 PPARα/γ/δ 아고니스트로 이루어지는 군에서 선택되는 인슐린 감수성 증강약, 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜펩티다제 IV 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 어느 것의 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물과, 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약에 관한 것이다.
이하는, 본 발명 화합물의 제조 방법의 양태이다.
본 발명의 하나의 양태는
하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법이며,
하기 반응식에 의해 화학식 VIII의 티오락톤에 대하여 1 당량보다 많은 화학식 IX의 그리나드(Grignard) 시약을 첨가하여 화합물 V를 얻는 공정, 화합물 V를 환원시키는 공정, 필요에 따라서 얻어진 화합물을 탈보호하는 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007044282539-pct00006
Figure 112007044282539-pct00007
[식 중, R11, R12, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고, X는 할로겐 원자이고, Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.]
본 발명의 다른 양태는 상기 방법에서 화학식 IX의 그리나드 시약의 첨가 공정이 화학식 VIII의 티오락톤에 대하여 약 0.8 내지 약 1.2 당량의 R30MgX(식 중, R30은 C1 - 8알킬기 또는 C3 - 7시클로알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)를 첨가한 후에 화학식 IX의 그리나드 시약을 첨가하여 화합물 V를 얻는 공정인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법이며,
하기 반응식에 의해 화학식 X에 대하여 화학식 XI의 시약을 첨가하여 화합물 XII를 얻는 공정(1), 단 Y가 수산기인 경우에는 화합물 XII를 더 환원시켜, β형 입체 선택적으로 Y가 수소인 화합물을 얻는 공정(2), 필요에 따라서 (1) 또는 (2)에서 얻어진 화합물을 탈보호하는 공정을 더 포함하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007044282539-pct00008
Figure 112007044282539-pct00009
[식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자의 경우 1 위치는 S 배치이다),
R11, R12, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고, Ar2, R8, R9 및 R10은 화학식 I과 동일한 의미이고, RA, RB, RC 및 RD는 화학식 II와 동일한 의미이고,
Aa는 -CH(W)(CH2)n'-, -CONH(CH2)n- 또는 -CH=CH-(식 중, W는 수소 원자 또는 수산기이고, n은 0 내지 3의 정수이고, n'는 0 내지 2의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
Ea는 -CHO, -CO2H 또는 -CH2X이고,
Da는 -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3 +X-, -CH2PO(ORa23), -(CH2)nNH2 또는 -SnBu4(식 중, X는 할로겐 원자이고, Ra23은 C1 - 6알킬기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수이고, n'는 0 내지 2의 정수를 나타낸다)를 나타내되,
단, Ea가 -CHO인 경우에는 Da가 -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3 +X- 또는 -CH2PO(ORa23)인 시약 XI과 반응하여, Aa가 -CH(W)(CH2)n'- 또는 -CH=CH-인 화합물 XII를 얻고,
Ea가 -CO2H인 경우에는 Da가 -(CH2)nNH2인 시약 XI과 축합하여, Aa가 -CONH(CH2)n-인 화합물 XII를 얻으며,
Ea가 -CH2X인 경우에는 Da가 -SnBu4인 시약 XI과 축합하여, Aa가 -CH2인 화합물 XII를 얻는다.]
이하는, 본 발명 화합물의 제조 방법의 중간체의 양태이다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다. 또한, 화학식 XIII에서 Y가 수소 원자이며, R21 내지 R24가 -SiRa1 3 또는 -CH2CH=CH2 이외의 치환기인 화합물은 상기 본 발명 화합물과 중복되지만, 이것은 중간체로서도 기능하고, 또한 최종 생성물로서 활성 화합물 또는 그의 프로드러그로서도 기능하기 때문이다.
Figure 112007044282539-pct00010
[식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자의 경우 1 위치는 S 배치이다),
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, -CO2Ra2, -CORb1, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1 및 Ra2는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rb1은 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)를 나타내되, 단, Y가 수소 원자인 경우에는, R21, R22, R23 및 R24는 동시에 수소 원자는 아니고, 그 밖의 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.]
본 발명의 다른 양태는
하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00011
[식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자의 경우 1 위치는 S 배치이다),
E는 -CHO, -CO2H, -CO2Ra24(식 중, Ra24는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.), -CH2Ma(식 중, Ma는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.), 1,3-디옥솔란-2-일기 또는 1,3-디옥산-2-일기를 나타내고,
R21, R22, R23 및 R24는 화학식 XIII과 동일한 의미이고,
RA, RB, RC 및 RD는 화학식 II와 동일한 의미이다.]
본 발명의 다른 양태는
하기 화학식 XV로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112007044282539-pct00012
[식 중, Ar5는 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴 기, 피리딜기 또는 페닐기이고,
G1은 할로겐 원자를 나타내고,
G2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, G2'는 수소 원자 또는 G2와 함께 옥소기를 나타내고,
G3a는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기, -SRa25, -SORa25, -SO2Ra25, -ORh1(식 중, Ra25는 C1-6알킬기이고, Rh1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기 또는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.), 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
G3b 및 G3c는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나 타낸다.)이고,
G4는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
Rh2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기 또는 C7 - 10아랄킬기를 나타낸다.]
<발명의 실시 형태>
본 발명을 상세히 설명하지만, 예시된 것으로 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어의 정의 및 예시는 본 명세서 및 청구의 범위를 예시하기 위한 것이며, 한정되지 않고 제공된다.
「아릴기」란, 탄소수 6 내지 15개의 단환 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기, 2-나프틸기를 포함함), 펜탈레닐기, 인데닐기, 인다닐기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 플루오레닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 인다닐기 또는 아줄레닐기이고, 나프틸기, 페닐기가 보다 바람직하다.
「헤테로아릴기」란, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 단환 또는 축합환의 방향족 복소환기이다. 방향족 복소환기가 축합환인 경우에는, 부분적으로 수소화된 단환을 갖는 것도 포함된다. 이러한 헤테로아릴기는, 예를 들면 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다 졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, (1,2,3) 및 (1,2,4)-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, (1,2)- 및 (1,3)-벤조옥사티올기, 크로메닐기, 2-옥소크로메닐기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀리디닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 시놀리닐기, 카르바졸릴기를 들 수 있다.
「헤테로시클로알킬기」란, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 원자수 3 내지 12개를 포함하는 헤테로시클로알킬기를 나타내고, 예를 들면 고리 내에 하나 이상의 질소 원자를 가지고, 또한 하나 이상의 산소 원자, 황 원자가 존재할 수도 있는 환상 아미노기도 나타낸다. 이러한 헤테로시클로알킬기는, 예를 들면 모르폴리노기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 1-피롤리디닐기, 아제피닐기, 티오모르폴리노기, 옥솔라닐기, 옥사닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기를 들 수 있다.
「아릴렌기」란, 2가의 방향족환기를 나타내고, 한쪽이 5-티오당 잔기와 결합하고, 다른 한쪽이 -A-와 결합하는 것을 의미한다. 아릴렌기로는, 예를 들면 페닐렌기, 나프틸렌기(1-나프틸렌기, 2-나프틸렌기를 포함함), 펜탈레닐렌기, 인데닐렌기, 인다닐렌기, 아줄레닐렌기, 헵탈레닐렌기, 플루오레닐렌기를 들 수 있다. 바람직하게는 페닐렌기, 나프틸렌기, 인데닐렌기, 인다닐렌기, 아줄레닐렌기이고, 나프틸렌기, 페닐렌기가 보다 바람직하다.
「헤테로아릴렌기」란, 2가의 방향족 복소환기를 나타내고, 한쪽이 5-티오당 잔기와 결합하고, 다른 한쪽이 -A-와 결합하는 것을 의미한다. 이러한 헤테로아릴렌기는, 예를 들면 피라졸릴렌기, 티아졸릴렌기, 이소티아졸릴렌기, 티아디아졸릴렌기, 이미다졸릴렌기, 푸릴렌기, 티에닐렌기, 옥사졸릴렌기, 이소옥사졸릴렌기, 피롤릴렌기, 이미다졸릴렌기, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴렌기, 테트라졸릴렌기, 피라닐렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기, 피라지닐렌기, 피리다지닐렌기, 퀴놀릴렌기, 이소퀴놀릴렌기, 벤조푸라닐렌기, 이소벤조푸라닐렌기, 인돌릴렌기, 이소인돌릴렌기, 인다졸릴렌기, 벤조이미다졸릴렌기, 벤조트리아졸릴렌기, 벤조옥사졸릴렌기, 벤조티아졸릴렌기, 벤조[b]티오페닐렌기, 크로메닐렌기, 2-옥소크로메닐렌기, 벤조티아디아졸릴렌기, 퀴놀리디닐렌기, 프탈라지닐렌기, 나프틸리디닐렌기, 퀴녹살리닐렌기, 퀴나졸리닐렌기, 시놀리닐렌기, 카르바졸릴렌기를 들 수 있다.
「헤테로시클로알킬렌기」란, 2가의 헤테로시클로알킬환기를 나타내고, 한쪽이 5-티오당 잔기와 결합하고, 다른 한쪽이 -A-와 결합하는 것을 의미한다. 이러한 헤테로시클로알킬렌기는, 예를 들면 모르폴리닐렌기, 피페리디닐렌기, 피페라지닐렌기, 피롤리디닐렌기, 아제피닐렌기, 티오모르폴리닐렌기, 옥솔라닐렌기, 옥사닐렌기, 디옥솔라닐렌기, 디옥사닐렌기를 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 중 Ar1의 종류에 따라서는 그 기 위에 3개의 치환기 R5, R6, R7의 전부가 결합할 수 없는 경우도 있다.
「C1-6알킬기」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, tert-아밀기, 3-메틸부틸기, 네오펜틸기, n-헥실기를 들 수 있다.
「C2-6알케닐기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 내지 6개의 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들면 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6알키닐기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 내지 6개의 3중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들면 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다.
「C7 - 10아랄킬기」란, 탄소수 7 내지 10개의 아릴알킬기를 나타내고, 예를 들면 벤질기, 페닐에틸기를 들 수 있다.
R1 내지 R4, R11 내지 R14 및 R21 내지 R24의 정의에서의 「치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기」란, 치환 또는 비치환의 탄소수 7 내지 12개의 아랄킬기이며, C7-12아랄킬기의 치환기는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 바람직한 치환기는 염소 원자, -NO2 또는 -OMe이다. 치환된 C7-12아랄킬기는, 예를 들면 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 4-클로로벤질기, 4-니트로벤질기를 들 수 있다.
「치환될 수도 있는 C1-8알킬기」란, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 8개의 알킬기를 나타낸다. C1-8알킬기의 치환기는 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개이고, 바람직한 할로겐 원자는 염소 원자 및 불소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다. 수산기의 바람직한 치환수는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 치환된 C1 - 8알킬기는, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로프로필기, 1,1,1-트리플루오로부틸기, 1,3-디플루오로프로프-2-일기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기(1-히드록시에틸기 등), 히드록시프로필기, 히드록시부틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,3-디플루오로프로프-2-일기, 히드록시메틸기 및 히드록시에틸기이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 히드록시메틸기 및 히드록시에틸기이다.
「C3-7시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 7개의 환상 알킬기를 나타내고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 시클로프로필기, 시클로부틸기가 보다 바람직하다.
「할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기」란, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 6개의 알킬기를 나타낸다. 할로겐 원자의 치환수는 1 이상이다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개이고, 바람직한 할로겐 원자는 염소 원자 및 불소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다. 치환된 C1 - 6알킬기는, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
「치환될 수도 있는 C3 - 7시클로알킬기」란, 치환 또는 비치환의 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6알킬기 및 -ORa13(또는 -ORa18)(Ra13 및 Ra18은 C1-6알킬기이다)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상을 나타낸다.
「치환될 수도 있는 아릴기」란, 치환 또는 비치환의 아릴기를 나타낸다. 아릴기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1 - 6알킬기 및 -ORa14(또는 -ORa19)(Ra14 및 Ra19는 C1 - 6알킬기이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상을 나타낸다. 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1 - 4알킬기, 메톡시기 및 에톡시기이다. 치환된 아릴기는, 예를 들면 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기를 들 수 있다.
「치환될 수도 있는 C7 - 10아랄킬기」란, 치환 또는 비치환의 탄소수 7 내지 10개의 아랄킬기를 나타낸다. 아랄킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1 - 6알킬기 및 -ORa15(또는 -ORa17 또는 -ORa20)(Ra15, Ra17 및 Ra20은 C1-6알킬기이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상을 나타낸다. 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기, 메톡시기 및 에톡시기이다. 치환된 C7-10아랄킬기는, 예를 들면 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 4-클로로벤질기, 4-클로로페닐에틸기를 들 수 있다.
「치환될 수도 있는 헤테로아릴기」란, 치환 또는 비치환의 헤테로아릴기를 나타낸다. 헤테로아릴기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1 - 6알킬기 및 -ORa21(Ra21은 C1 - 6알킬기이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상을 나타낸다. 바람직한 치환기는 할로겐 원자, C1 - 4알킬기, 메톡시기 및 에톡시기이고, 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다. 치환된 헤테로아릴기는, 예를 들면 4-메틸티아졸-2-일기, 2-메틸피리딘-5-일기, 1-메틸피라졸-4-일기, 1-에틸피라졸-4-일기, 1-메틸피롤릴기, 2-메틸이미다졸릴기, 4-메톡시인돌릴기를 들 수 있다.
「치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기」란, 치환 또는 비치환의 헤테로시클로알킬기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기에서의 치환기는 할로겐 원자, 수산 기, C1-6알킬기 및 -ORa16(또는 -ORa22)(Ra16 및 Ra22는 C1-6알킬기이다)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상을 나타낸다. 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 C1-4알킬기이고, 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다. 치환된 헤테로시클로알킬기는, 예를 들면 4-메틸피페라진-1-일기, 4-에틸피페라진-1-일기를 들 수 있다.
「제약학적으로 허용되는 염」이란, 알칼리 금속류, 알칼리 토류 금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등과의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이고, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염을 들 수 있다.
「염」이란, 알칼리 금속류, 알칼리 토류 금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등과의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이지만, 제약학적으로 허용되는 염 이외의 염도 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 일부는 키랄 중심을 갖는 경우가 있기 때문 에, 다양한 디아스테레오머형 또는 에난티오머형으로서 존재한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 중간체의 일부는, 예를 들면 케토-에놀 호변 이성체로서도 존재한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 중간체의 일부는 기하 이성체(E체, Z체)로서도 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 중간체는 상기 모든 개개의 이성체 및 이들 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이하의 시험예에 나타낸 바와 같이, 신장에서의 글루코스 재흡수에 따른 나트륨 의존성 글루코스 공수송체(SGLT2) 활성의 저해 활성을 나타내고, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 효과가 우수한 의약을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이하에 구체적으로 설명하는 바와 같이, 결정성이 우수하고, 정제, 보존, 제제화가 용이하며 의약으로서 취급이 용이하다는 점에서도 우수하다. 본 발명의 화합물 중에서 결정성이 특히 양호한 것은 화학식 I, IA, II, III 및 IV 중, R1 내지 R4가 수소인 화합물이다.
종래의 글루시톨 화합물은 비정질상의 물질이 많으며, 제제화할 때 화합물을 페닐알라닌이나 프롤린 등의 적당한 아미노산과 공결정화시킬 필요가 있었다(미국 특허 US6774112호). 그러나, 글루시톨이 1-티오-글루시톨로 변환된 본 발명의 화합물은 결정성이 양호하기 때문에, 아미노산 등과 공결정으로 할 필요가 없다.
예를 들면, 미국 특허 US6515117호에 기재된 글루시톨 화합물 Xa는 유리상이라고 기재되어 있고, 결정성이 나쁘다. 그러나, 1-티오-글루시톨인 본 발명의 화 합물 Xb는 융점 79.0 내지 83.0 ℃를 갖는 무색 분말의 결정이 된다.
Figure 112007044282539-pct00013
본 발명 화합물의 바람직한 양태를 이하에 들 수 있다.
화학식 I 및 IA 중, A의 바람직한 예는 -(CH2)n-(식 중, n은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 n=1 또는 2이다.), -CONH(CH2)n-(식 중, n은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 n=0이다.) 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 n=0 또는 1이다.), -O-이다.
A의 보다 바람직한 예는 -CH2-이다.
화학식 I 및 IA 중, A-Ar2의 바람직한 결합 위치는 티오당에 대하여 메타 위치이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물에 대한 바람직한 양태를 이하에 들 수 있다.
화학식(II)에서 RA 및 RC는 수소 원자인 것이 바람직하다.
RB의 바람직한 치환기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1 - 8알킬기, 또는
-O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수이고, m'=1인 것이 바람직하다. 또한, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 또는 -NHCO2Rd5(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 6알킬기를 나타내고, Rd5는 C1 - 6알킬기, C7 - 10아랄킬기, 페닐기 또는 C3 - 7시클로알킬기이다.)를 나타낸다.}, 또는
-ORf1{식 중, Rf1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기}이다.
그 중에서도 RB가 수소 원자, C1-6알킬기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기, -O-CH2-Q'[식 중, Q'는 -CO2H 또는 -CO2Ra8(Ra8은 상기와 같다)이다]인 경우가 바람직하고, 특히 바람직하게는 메틸기, 염소 원자, 메톡시기이다.
RD의 바람직한 치환기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 및 -ORf2{식 중, Rf2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa15(식 중, Ra15는 C1-6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군 에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-10아랄킬기}이다.
그 중에서도 RD가 수소 원자, 수산기, C1-6알콕시기인 경우가 바람직하고, 특히 바람직게는 수산기, 메톡시기이다.
RE 및 RF의 바람직한 치환기는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기, -ORc3(Rc3은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.)이다.
그 중에서도 RE 및 RF가 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 바람직하다.
RG의 바람직한 치환기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기이다.
이 중에서는 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기가 바람직하다. 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 히드록시메틸기이다.
RG의 바람직한 다른 치환기는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rd1, Rd2는 C1-6알킬기, C7-10아랄킬기, 페닐기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, Re1, Re2 및 Re3은 C1-6알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다.)이다.
이 중에서는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1 및 -NRa7Ra7(Rc1, Ra3, Re1, Ra7은 상기와 같다)이 바람직하고, 특히 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 메틸티오기, -C02Me가 바람직하다.
RG의 바람직한 다른 치환기는 -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수이고, m'=1 또는 2가 바람직하다. 또한, Q'는 수산기, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타내고, Rc2는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.}이다.
이 중에서는 -O-CH2CO2Me, -O-CH2CO2H, -O-CH2CONMe2, -O-CH2CH2OH, -O-CH2CH2NMe2가 바람직하다.
RG의 바람직한 다른 치환기는 -ORf2{식 중, Rf2는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa13(식 중, Ra13은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-7시클로알킬기,
또는 할로겐 원자; 수산기; C1-6알킬기 및 -ORa16(식 중, Ra16은 C1-6알킬기를 나타낸다.)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.} 또는
할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa22(식 중, Ra22는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로시클로알킬기이다.
이 중에서는 -O-C3 - 7시클로알킬기, -O-헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기가 바람직하고, 특히 테트라히드로피라닐옥시기, 시클로펜틸옥시기, 모르폴리노기가 바람직하다.
본 발명의 화학식 III의 화합물의 바람직한 양태를 이하에 들 수 있다.
화학식(III)에서 Ar3이 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기인 것이 바람직하 다.
이들 Ar3기 상의 치환기인 R8a, R9a 및 R10a는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1 - 8알킬기, C1 - 6알콕시기가 바람직하다.
또한, Ar3이 티에닐기인 경우, R8a, R9a 및 R10a의 하나 이상이 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기이고, 그 외에는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 8알킬기, C1 - 6알콕시기인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 IV 화합물의 바람직한 양태를 이하에 들 수 있다.
화학식(IV)에서 Ar4가 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기인 것이 바람직하다. 또한, 이들 기 상의 치환기인 R20a, R21a, RJ 및 RK는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기, C1-6알콕시기인 것이 바람직하다. 또한, RL은 화학식(II)의 RG의 바람직한 치환기로서 예시된 기와 동일한 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체적인 화합물은 이하의 것을 들 수 있다.
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조티엔-2-일)메틸]-4-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-4-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조티엔-2-일)메틸]-4-클로로페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조티엔-2-일)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조티엔-2-일)메틸]-6-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4,6-디메톡시-3-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-4-플루오로페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-4-히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(2,5-디플루오로-4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(3-플루오로-4-에톡시벤질)페닐]-1-티오- D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(3-클로로-4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-메톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-t-부틸벤질)-4-클로로페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(2-플루오로-4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조티엔-2-일)메틸]-4,6-디메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-메틸티오벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-이소프로필벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-히드록시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-벤조푸란-2-일)메틸]-4-클로로페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-4,6-디히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에틸벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에틸벤질)-6-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-이소프로필벤질)-6-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-메틸벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-이소프로필벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨
본 발명의 화학식 XV의 중간체는 치환기 -ORh2를 갖는 것을 특징으로 하고 있고, 이 치환기를 갖는 것으로 인해 이 치환기를 갖지 않는 화합물과 비교하여, 이 중간체를 합성할 때의 수율과 선택성이 양호하다는 유리한 점을 갖는다.
구체적으로는, 화학식 XV의 중간체의 제조 방법(예를 들면, 하기 반응식 8)에서 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응에서의 수율이 높다. 또한, 목적물이 예를 들면 Ar5가 링커에 대하여 파라-치환인 페닐기인 화학식 XV 화합물인 경우, 파라-치환체만 생기고, 부생성물인 위치 이성체(오르토 치환체)는 거의 생기지 않는다.
또한, 본 발명의 화학식 XV의 중간체 중, G2'가 G2와 함께 옥소기를 나타내는 화합물(반응식 8의 화합물 IIo에 대응) 및 G2' 및 G2가 수소 원자인 화합물(반응식 8의 화합물 IIA에 대응)은 결정성이 양호한 것이 많고, 무색 분말로서 재결정을 용이하게 행할 수 있다.
본 발명의 화학식 XV의 중간체의 바람직한 양태를 이하에 들 수 있다.
Ar5가 페닐기인 경우, G3a는 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 - 8알킬기, -SRa25, -SORa25, -SO2Ra25 또는 -ORh1(식 중, Ra25는 C1-6알킬기이고, Rh1은 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기 또는 C7-10아랄킬기를 나타낸다.)가 바람직하고, 그 중에서도 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1 - 8알킬기, -SMe, -S0Me, -S02Me, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기 또는 벤질옥시기가 보다 바람직하다. 또한, G3a의 치환 위치는 링커에 대하여 파라 위치가 바람직하다. 다른 기호는 화학식 XV에서 정의된 것과 같지만, G3b 및 G3c는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 보다 바람직하다.
Ar5가 벤조[b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기 또는 피리딜기인 경우, G3a, G3b 및 G3c는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 C1 - 6알콕시기인 것이 바람직하다.
Ar5가 티에닐기인 경우, G3a는 할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa19(식 중, Ra19는 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아릴기, 또는
할로겐 원자; 수산기; C1 - 6알킬기 및 -ORa21(식 중, Ra21은 C1 - 6알킬기를 나타낸다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 헤테로아릴기이고, G3b 및 G3c는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8 알킬기 또는 또는 C1 - 6알콕시기인 것이 바람직하다.
Ar5는 페닐기인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 다양한 제조 방법을 이하에 상세히 설명하지만, 예시된 것으로 특별히 한정되지 않는다. 종래에 D-글루시톨 유도체가 글루코노락톤 유도체에 대하여 1 당량의 아릴 리튬이나 아릴 그리나드 시약을 부가시켜 생기는 C-아릴 글코피라노시드를 경유하여 합성할 수 있다는 보고가 있다(특허 문헌 12). 그러나, 본 발명의 1-티오-글루시톨은 상기와 동일한 조건의 방법으로는 제조할 수 없었다. 본원 발명자들은 예의 검토한 결과, 이하에 기재한 조건에 의한 방법에 따르면, 1-티오-글루시톨을 제조하는 것을 발견하였다.
(본 발명 화합물의 제조법 1)
반응식 1 내지 3에 나타내는 방법에 의해 화학식 IIA 화합물(아글리콘)과 화학식 VIII 화합물(티오락톤)로부터 화학식 V 화합물을 얻고, 다음에 화학식 V 화합물을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 환원시키고, 또한 필요에 따라서 탈보호함으로써 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 IIA 화합물(아글리콘)의 합성 방법을 반응식 5 내지 8에 나타내고, 화학식 VIII 화합물(티오락톤)의 합성 방법을 반응식 9에 나타낸다.
반응식 1: 아글리콘과 5-티오당과의 탄소-탄소 결합 형성 반응 1.
Figure 112007044282539-pct00014
(식 중, X는 할로겐 원자, 특히 브롬, 요오드 또는 염소를 나타낸다. Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 아릴할라이드, 헤테로아릴할라이드 또는 헤테로시클로알킬할라이드(화합물 IIA)와 마그네슘으로부터 제조한 그리나드 시약에, 티오락톤(화합물 VIII)을 첨가함으로써 화합물 V를 얻을 수 있다. 여기서, 티오락톤에 대하여 그리나드 시약을 첨가하는 양은, 목적으로 하는 화합물 V를 약 1 당량얻기 위해서는 적어도 약 2 당량 이상, 보다 바람직하게는 약 2 당량 내지 약 2.2 당량이다. 이 때의 반응 온도는 -20 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다. 또한, 그리나드 시약을 제조할 때의 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디글라임 등을 들 수 있고, 첨가물로서 요요드 또는 1,2-디브로모에탄을 촉매량 이용할 수 있다. 이 때의 반응 온도는 25 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 100 ℃이다.
또한, 화합물 IIA와, n-부틸리튬, tert-부틸리튬 및 메시틸리튬(2,4,6-트리메틸페닐리튬) 등으로부터 선택되는 리튬 시약을 -78 ℃ 내지 -20 ℃에서 작용시켜 합성한 아릴리튬, 헤테로아릴리튬 또는 헤테로시클로알킬리튬은 화합물 VIII에 대하여 반응하지 않는다. 그러나, 이들 아릴리튬, 헤테로아릴리튬 또는 헤테로시클로알킬리튬에 브롬화마그네슘(MgBr2)를 첨가함으로써 그리나드 시약을 제조하여 화합물 VIII과 반응시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -20 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.
반응식 2: 아글리콘과 5-티오당과의 탄소-탄소 결합 형성 반응 2.
Figure 112007044282539-pct00015
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
또한, 반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있는 아릴리튬, 헤테로아릴리튬 또는 헤테로시클로알킬리튬에 금속 할로겐화물, 예를 들면 요오드화구리(I)이나 염화세슘을 첨가하고, 트랜스메탈레이션에 의해 생성된 착체(화합물 II')와 화합물 VIII을 반응시켜 화합물 V를 합성할 수도 있다. 이 들 리튬 시약을 제조할 때의 반응 온도는 -78 ℃ 내지 -20 ℃인 것이 바람직하고, 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 다음에, 제조된 리튬 시약을 요오드화구리 또는 염화세슘과 디에틸에테르의 현탁액에 적하하여 착체 II'를 제조할 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 0 ℃이고, -25 ℃ 내지 0 ℃인 것이 바람직하다. 이어서, 반응식 1과 동일한 조건에서 티오락톤 VIII을 첨가하거나, 또는 티오락톤 VIII에 착체 II'를 첨가함으로써 화합물 V를 얻을 수 있다.
반응식 3: 아글리콘과 5-티오당과의 탄소-탄소 결합 형성 반응 3.
Figure 112007044282539-pct00016
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내고, R30은 C1 - 8알킬기 또는 C3 - 7시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
반응식 3에 나타내는 방법으로 티오락톤 VIII에 대하여 반응에 필요한 화합 물 IIA의 당량을 감하는 것이 가능하다. 티오락톤 VIII은 1 당량의 그리나드 시약과는 반응하지 않는 것을 이용하고, 우선 티오락톤 VIII에 대하여 약 0.8 내지 약 1.2 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.0 당량의 R30MgX를 첨가한다. 이 때의 C1-8알킬마그네슘할라이드로서는 이소프로필마그네슘클로라이드, 이소프로필마그네슘브로마이드, t-부틸마그네슘클로라이드일 수 있다. 또한, C3-7시클로알킬마그네슘할라이드로서는, 예를 들면 시클로헥실마그네슘클로라이드를 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등일 수 있다. 또한, 반응 온도는 -20 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다. 계속해서, 화합물 IIA로부터 제조한 그리나드 시약 IX를 첨가함으로써, 최초에 첨가한 R30MgX와 반응하지 않고 선택적으로 IX와 반응하여 목적하는 화합물 V를 얻을 수 있다. 그리나드 시약 IX의 양은 목적하는 화합물 V의 필요한 양에 따라 조절할 수 있고, 약 1 당량의 목적 화합물을 얻기 위해서는 약 1 당량으로 충분하다. 이 때의 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란이고, 반응 온도는 -20 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.
이 방법에 의해서 고가의 화합물 IIA의 당량을 감소시킬 수 있고, 1-티오-글루시톨을 효율적으로 합성하는 것이 가능해졌다.
반응식 4: 환원 반응 및 탈보호 반응.
Figure 112007044282539-pct00017
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
다음에, 반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 화합물 V를 환원시켜 β형 입체 선택적으로 본 발명 화합물 XIII을 합성할 수 있다. 이 반응에 적절한 환원제로서는 Et3SiH, i-Pr3SiH 또는 Ph2SiHCl이 사용되고, 루이스산으로서는 BF3ㆍEt2O, CF3COOH, InCl3 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 환원 반응에서는 부생성물로서, α체가 수 ％ 내지 15 ％의 비율로 생성되지만, 시약이나 반응 용매를 조합함으로써 부생성물의 비율을 감소시킬 수 있다. 환원제로서 바람직한 시약은 Et3SiH, i-Pr3SiH이고, 보다 바람직하게는 Et3SiH이다. 루이스산으로서 바람직한 시약은 BF3ㆍEt2O, CF3COOH이고, 보다 바람직하게는 BF3ㆍEt2O이다. 반응 온도는 -60 ℃ 내지 25 ℃이지만, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 0 ℃이다. 그 중에서도 용매의 선택이 중요하고, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세토니트릴-클로로포름, 아세토니트릴-디클로로메탄 등의 아세토니트릴과의 혼합 용매가 적합하다.
본 발명 화합물 XIII의 -OR21 내지 -OR24로부터 R21 내지 R24를 종류에 따른 방법에 의해 제거하고, 수산기로 변환시켜 본 발명 화합물 Ia를 얻을 수 있다.
예를 들면, R21, R22, R23, R24가 벤질기나 4-메톡시벤질기인 경우에는, 팔라듐 활성탄, 수산화팔라듐 또는 백금-팔라듐 활성탄 등의 촉매를 이용하여 수소 분위기하에서 접촉 수소 첨가함으로써 제거할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 아세트산 등을 들 수 있다. 또는, BCl3, BCl3ㆍMe2S, BBr3, AlCl3, CF3COOH, TfOH 등의 루이스산을 이용하여 제거할 수도 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아니솔 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -78 ℃ 내지 40 ℃일 수 있다.
R21, R22, R23, R24가 알릴기(-CH2CH=CH2)인 경우에는, 디메틸술폭시드 중 t-BuOK를 작용시켜 이성화(-CH=CHCH3)시킨 후에, 염산 또는 HgCl2/HgO를 이용하여 제거할 수 있다. 또는, 아세트산, p-톨루엔술폰산 수화물, N,N'-디메틸바르비투르산 등의 유기산의 존재하에 Pd(PPh3)4, PdCl2, 팔라듐 활성탄 등을 이용하여 제거할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 반응 온도는 25 ℃ 내지 100 ℃일 수 있다.
반응식 5: 아글리콘 부분의 합성법 1.
Figure 112007044282539-pct00018
(식 중, A'는 -(CH2)n'-; n'는 0 내지 2의 정수, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고, Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
중간체인 화합물 IIA에서 A가 -(CH2)n-(n은 1 내지 3의 정수)인 경우에는, 국제 특허 공개 WO0127128호를 참고로 합성할 수 있다. 또는, 반응식 5에 따라서 중간체 IId를 제조할 수 있다.
화합물 IIa를 상기에 기재된 방법으로 1 당량의 마그네슘을 이용하여 그리나드 시약으로 제조한다. 또는, 화합물 IIa를 1 당량의 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 이용하여 모노아릴리튬으로 제조한다. 다음에, 그리나드 시약 또는 모노아릴리튬에 시판되는 화합물 IIb를 첨가함으로써 화합물 IIc를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.
다음에, 화합물 IIc를 환원시키고, 예를 들면 Et3SiH, i-Pr3SiH 또는 Ph2SiHCl을 루이스산 존재하에 반응시켜 화합물 IId를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 루이스산으로서는 BF3ㆍEt2O, CF3COOH, InCl3 등을 들 수 있고, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴-클로로포름, 아세토니트릴-디클로로메탄 등의 아세토니트릴과의 혼합 용매를 들 수 있다. 여기서의 반응 온도는 -60 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃이다.
반응식 6: 아글리콘 부분의 합성법 2.
Figure 112007044282539-pct00019
(식 중, M은 -O- 또는 -NH-를 나타내고, Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물 IIe에 대하여 아릴붕산, 헤테로아릴붕산 또는 헤테로시클로알킬붕산 유도체 IIf를 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매를 이용하여 염기의 존재하에 커플링함으로써, A가 -O- 또는 -NH-인 화합물 IIA를 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, 팔라듐 활성탄, dba(디벤질리덴 아세톤), Pd(PPh3)4 등을 들 수 있고, 구리 촉매로서는 Cu(OAc)2 등이 바 람직하다. 사용되는 염기로서는, t-BuOK, Na2CO3, K2CO3, KOH, 피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다.
반응식 7: 아글리콘 부분의 합성법 3.
Figure 112007044282539-pct00020
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물 IIg와 IIh를 이용하여 프리델-크래프츠 반응을 행하여 화합물 IIi를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 루이스산으로서는 AlCl3, CF3COOH, EtAlCl2 등을 들 수 있고, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있다. 여기서의 반응 온도는 -30 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 25 ℃이다. 다음에, 반응식 5에 나타낸 환원과 동일한 방법으로 화합물 IIj를 얻을 수 있다. 또한, 화합물 IIj를 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화수소 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)를 이용하여 위치 선택적으로 브롬화하여 화합물 IIA를 제조할 수 있 다. 이 때의 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, CF3COOH, 아세트산 등이 바람직하다. 또한, NBS-CF3COOH-H2SO4의 혼합물이 보다 바람직하다.
반응식 8: 아글리콘 부분의 합성법 4.
Figure 112007044282539-pct00021
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
예를 들면, 원료 IIk 또는 IIn의 치환기 R5 및 R9가 모두 알콕시기인 경우는 반응식 7에 따라서 반응을 행하면, 브롬화의 위치 선택성이 저하되어, 목적물을 효율적으로 얻을 수 없는 경우가 있다. 이 경우, 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 할로겐화를 제1 단계에서 행하고 나서 프리델-크래프츠 반응, 환원의 순서로 실시한 경우가 고수율로 화합물 IIA를 제조할 수 있고, 바람직하다. 이 때의 각 반응의 반응 조건은 반응식 7에 따른다.
반응식 9: 티오락톤의 합성.
Figure 112007044282539-pct00022
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물 VIII은 문헌[Yuasa, H., et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763항, 1990년]을 참고로 합성할 수 있다. 또는, 이하에 설명하는 반응식 9에 따라서 합성할 수 있다.
화합물 IIIa(국제 공개 제WO04/106352호 공보를 참고로 제조할 수 있다)의 1 위치 수산기를 염기성 조건에 내성이며, 중성 또는 산성 조건에서 탈보호 가능한 보호기로 보호한다. 예를 들면 3,4-디히드로-2H-피란(3,4-DHP)과 p-톨루엔술폰산 1 수화물, 피리디늄-톨루엔술폰산(PPTS)을 이용하여 테트라히드로피라닐기로 보호하여 화합물 IIIb를 합성한다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있다.
다음에, 화합물 IIIb의 아세틸기를 제거한다. 아세틸기의 제거는 나트륨메톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여 행할 수 있고, 용매로는 메탄올, 에탄올, 함수 메탄올 등을 사용할 수 있다. 다음에, R11-R14X, 예를 들면 브롬화벤질, 염화벤질, 브롬화알릴, 요오드화메틸 등을 적당한 염기를 이용하여 작용시켜 화합물 IIIc를 얻을 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, t-BuOK 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 수소화나트륨이다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -20 ℃ 내지 25 ℃이다.
다음에, 화합물 IIIc의 1 위치의 보호기를 제거하여 화합물 IIId를 얻는다. 예를 들면 화합물 IIIc를 메탄올 또는 에탄올 중 PPTS로 처리함으로써 THP기를 제거할 수 있다. 마지막으로, 화합물 IIId를 적당한 산화제로 처리하여 티오락톤 VIII을 제조할 수 있다. 이 반응에 사용되는 산화제로서는 디메틸술폭시드-무수 아세트산, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, IBX 등이 바람직하고, 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃이다.
(본 발명 화합물의 제조법 2)
본 발명 화합물 I의 A가 -(CH2)n-(n은 1 내지 3의 정수)인 경우에는, 반응식 10에 나타내는 방법으로도 합성할 수 있다. 반응식 10의 합성 중간체 VA의 다른 제조 방법을 반응식 11에 나타낸다.
반응식 10: 화학식 I 화합물의 제조법 2.
Figure 112007044282539-pct00023
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내고, Y는 화합물 IIr에서 브롬 원자를 나타내고, 화합물 IIs에서 MgBr 또는 Li를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
시판되는 화합물 IIp를 톨루엔 또는 벤젠 중, 에틸렌글리콜과 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 함께 가열 환류함으로써 화합물 IIq로 만든다. 이 때의 반응 시간은 1 내지 24 시간이며, 가열시에 딘스타크(Dean-Stark) 등을 이용하여 탈수 조작을 할 수 있다. 다음에, 상기 제조예 1에 기재된 방법과 동일하게, 화합물 IIq의 그리나드 시약을 제조한 후에 티오락톤 VIII을 첨가하여 화합물 IVa를 얻을 수 있다.
다음에, 화합물 IVa로부터 본 발명 화합물 I을 제조하기 위한 하나의 루트를 설명한다. 우선, 화합물 IVa의 에틸렌아세탈기를 산으로 제거하여 화합물 IVb를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 산으로서는 염산, p-톨루엔술폰산 1 수화물, 아세트산, 과염소산 또는 Ph2CBF4 등을 들 수 있고, 용매로서는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응 온도는 25 ℃ 내지 100 ℃인 것이 바람직하다.
다음에, 시판되는 브롬 유도체 IIr로부터 상기 제조예 1, 반응식 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있는 그리나드 시약 또는 유기 리튬 IIs에 대하여 화합물 IVb를 첨가함으로써 화합물 IVc를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃이다.
또한, 화합물 IVc 중의 수산기를 제조법 1, 반응식 4에 기재된 방법과 동일하게 환원시켜 본 발명 화합물 I을 제조할 수 있다.
또한, 화합물 IVa로부터 다른 루트로 본 발명 화합물 I을 합성할 수도 있다. 우선, 화합물 IVa의 티오당 수산기를 환원시킨 후에, 에틸렌아세탈기를 제거함으로써 화합물 VA를 얻을 수 있다. 이들 반응 조건은 상기한 방법에 따른다. 다음에, 그리나드 시약 또는 유기 리튬인 IIs 화합물에 대하여 화합물 VA를 첨가하여 화합물 Vx를 얻을 수 있다. 또한, 화합물 Vx를 Et3SiH, i-Pr3SiH 또는 Ph2SiHCl과, 루이스산 존재하에 반응시켜 수산기를 환원시킴으로써 화합물 I을 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 루이스산으로서는 BF3ㆍEt2O, CF3COOH, InCl3 등을 들 수 있고, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴-클로로포름, 아세토니트릴-디클로로메탄 등의 아세토니트릴과의 혼합 용매를 들 수 있다. 여기서의 반응 온도는 -60 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 60 ℃이다.
반응식 11: 중간체 VA의 합성법.
Figure 112007044282539-pct00024
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
또한, 중간체 VA는 반응식 11과 같이, 화합물 Va를 n-BuLi로 처리한 후에 N,N-디메틸포름아미드를 첨가함으로써 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 에테르 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.
(본 발명 화합물의 제조법 3)
본 발명 화합물 I의 A가 -CH3-, 특히 R8이 -CORd 또는 -CO2Ra 등의 관능기인 경우에는, 반응식 12에 나타내는 화합물 Vb를 경유하거나 또는 반응식 13에 나타내는 중간체 IVf를 경유하는 Stille 커플링(문헌[Espinet, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 제43권, 4704항, 2004년], [Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 제25권, 508항, 1986년])을 이용하여 합성할 수 있다.
반응식 12: 화학식 I 화합물의 제조법 3.
Figure 112007044282539-pct00025
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내고, Y'는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
시판되는 화합물 IIa를 제조법 1, 반응식 5에 기재된 방법으로 1 당량의 마그네슘을 사용하여 그리나드 시약을 제조한다. 또는 i-PrMgCl-LiCl(문헌[Kitagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 제39권, 2481항, 2000년], [Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 제43권, 3333항, 2004년])을 사용하여 아트 착체(ate complex)를 제조한다. 제조된 시약에 대하여 화합물 VIII을 첨가하여 화합물 IVd를 얻을 수 있다. 다음에, 화합물 IVd의 수산기를 제조법 1, 반응식 4에 기재된 방법과 동일하게 환원시켜 화합물 Va를 제조할 수 있다. 다음에, 화합물 Va를 Bu6Sn2와 팔라듐 촉매로 처리하여 화합물 Vb를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는 Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 등을 들 수 있고, 용매는 톨루엔 등이 바람직하며, 반응 온도는 60 ℃ 내지 120 ℃이다.
다음에, 화합물 Vb와 화합물 IIt를 팔라듐 촉매로 처리하여 본 발명 화합물 I을 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있고, 용매로서는 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 40 ℃ 내지 120 ℃이다.
Figure 112007044282539-pct00026
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
반응식 13에 나타내는 중간체 IVf와 유기 주석 화합물 IIz와의 Stille 커플 링에 의해 본 발명 화합물 I을 제조할 수도 있다.
중간체 IVf는 이하와 같이 제조할 수 있다.
우선, 화합물 IVb의 수산기를 반응식 4와 동일한 조건에서 환원시켜 화합물 IVe를 얻을 수 있다. 다음에, 화합물 IVe의 히드록시메틸기를 브롬화함으로써 중간체 IVf를 합성할 수 있다. 이 때의 브롬화에 이용되는 방법으로서는, PPh3-CBr4나 PPh3-N-브로모숙신이미드의 조합을 사용할 수 있다. 또는, 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포닐클로라이드를 염기의 존재하에 술폰화한 후에, NaBr나 LiBr를 사용하여 브롬화할 수 있다. 이 때 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있고, 염기로서는 Na2CO3, K2CO3, KOH, 피리딘, 트리에틸아민 등이 바람직하다.
(본 발명 화합물의 제조법 4)
본 발명 화합물 I의 A가 -(CH2)n''-(n''는 0 내지 2의 정수), -O- 또는 -NH-인 경우에는, 반응식 14에 나타내는 화합물 Vc를 경유한 스즈끼(Suzuki) 커플링(문헌[Bellina, F., et al. Synthesis, 제15권, 2419항, 2004년], [Miyaura, N., et al. Chem. Rev., 제95권, 2457항, 1995년])을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 14: 화학식 I 화합물의 제조법 4.
Figure 112007044282539-pct00027
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내고, A''는 -O- 또는 -NH-이고, A'''는 결합, -CH2- 또는 -CH=CH-를 의미하고, R1k는 C1-6알킬기를 의미한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
화합물 Va를 테트라히드로푸란 중, n-부틸리튬 첨가한 후에, 트리(C1-6알콕시)보란; B(OR1k)를 작용시킨다. 이 때의 반응 온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃이다. 계속해서 염산 등으로 처리하여 붕산 유도체 Vc를 합성할 수 있다.
다음에, 화합물 Vc와 화합물 IIu를 적당한 염기 존재하에 팔라듐 촉매로 처리하여 본 발명 화합물 I을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄/물, 에탄올/물, 톨루엔/에탄올 등을 들 수 있고, 염기로는 t-BuOK, Na2CO3, K2CO3, KOH, 피리딘, 트리에틸아민 등이 바람직하다. 또한, 팔라듐 촉매로서는 팔라듐 활성탄, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다. A'''가 -CH=CH-인 화합물 IIu의 반응의 경우에는, 반응 생성물을 제조법 1, 반응식 4에서 나타낸 접촉 수소 첨가에 의한 방법으로, A가 -C2H4-인 화학식 I 화합물로 변환시킬 수 있다.
또한, 화합물 Vc와 화합물 IIv로부터 제조예 1, 반응식 6에 나타낸 방법을 이용하여 본 발명 화합물 I(A=-O- 또는 -NH-)을 얻을 수 있다.
(본 발명 화합물의 제조법 5)
본 발명 화합물 I의 A가 -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-(n은 0 내지 3의 정수이다)을 나타내는 화합물은 반응식 15에 나타내는 중간체 Vd를 경유하는 방법 또는 반응식 16에 나타내는 중간체 Vf를 경유하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 15: 화학식 I 화합물의 제조법 5.
Figure 112007044282539-pct00028
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내고, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
n-BuLi와 i-PrMgCl 또는 i-PrMgBr로부터 제조할 수 있는 아트 착체 i-PrBu2MgLi를 사용하여 화합물 IIy를 처리하여 유기 금속 시약 IIaa를 제조할 수 있다. 이것을 티오락톤 VIII에 첨가함으로써 화합물 IVg를 얻을 수 있다. 다음에, 반응식 4와 동일한 조건에서 수산기를 환원시키고, 계속해서 t-부틸에스테르를 산 가수분해함으로써 카르복실산 유도체 Vd를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄/물, 에탄올/물, 톨루엔/에탄올 등을 들 수 있고, 산으로서는 포름산, 염산, CF3COOH 등을 들 수 있다. 또는, 화합물 Va를 n-BuLi로 처리한 후에, 탄산 가스를 버블링함으로써도 카르복실산 유도체 Vd를 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 반응 온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.
다음에, 화합물 Vd와 아민 IIw를 탈수 축합하여 본 발명 화합물 Ib를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 탈수 축합제로서는 N,N-디시클로카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드염산(WSC), N,N-카르보닐디이미다졸(CDI), WSC/1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 등이 바람직하다. 여기서의 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃이다.
반응식 16: 화학식 I 화합물의 제조법 5'.
Figure 112007044282539-pct00029
(식 중, Ar1은 아릴, 헤테로아릴기를 나타내고, 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
또한, 반응식 16에서 화합물 Vd를 용매 중, SOCl2 또는 (COCl)2를 작용시켜 화합물 Vd의 산 클로라이드로 만든다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 이것에, n-Bu4NBr 공존하에 아지화나트륨을 작용시켜 화합물 Vd의 산 아지드 유도체로 만들고, t-부탄올과 함께 가열 환류함으로써 화합물 Ve를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 톨루엔 등이 바람직하다. 화합물 Ve의 t-부톡시카르보닐기(Boc)를 적당한 산으로 처리함으로써 제거하여 화합물 Vf를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 산으로서는 염산, CF3COOH 등이 바람직하다.
다음에, 화합물 Vf와 카르복실산 IIx를 탈수 축합하여 본 발명 화합물 Ic를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 탈수 축합제로서는 N,N-디시클로카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드염산(WSC), N,N-카르보닐디이미다졸(CDI), WSC/1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 등이 바람직하다. 여기서의 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃이다.
또한, 본 발명 화합물의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬환 상의 치환기 R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10이 수산기나 아미노기인 경우에는, 이것을 알킬화나 아실화함으로써 치환기 변환하는 것도 가능하다. 예를 들면 수산기인 경우의 예를 반응식 17에 나타낸다. 수산기에 메틸브로모아세테이트를 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 Id를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 염기로서는 Na2CO3, K2CO3, KOH, 피리딘, 트리에틸아민 등이 바람직하다.
다음에, 당업자에게 주지된 방법에 의해 메톡시카르보닐기를 가수분해하면 카르복실산으로 변환시킬 수 있다. 또한 화합물 Id를 1급 또는 2급 아민과 탈수 축합하면 아미드 유도체로 변환시킬 수 있다. 또는, 화합물 Id의 카르보닐기를 환원함으로써 알코올로 변환시킬 수 있다.
Figure 112007044282539-pct00030
본 발명 화합물은 신장에서의 글루코스 재흡수에 관한 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)(문헌[J. Clin. Invest., 제93권, 397항, 1994년])를 저해할 수 있다.
본 발명 화합물은 SGLT2의 저해에 의해 당의 재흡수를 억제하고, 여분의 당을 체외로 배설함으로써 당뇨병을 치료할 수 있기 때문에, 췌장의 β 세포에 부하를 주지 않고 고혈당을 시정하며, 또한 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.
따라서, 본 발명은 SGLT2의 활성을 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들면 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제공한다.
여기서, 「당뇨병」이란, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 특정 원인에 의한 기타 형태의 당뇨병을 포함한다.
여기서, 「당뇨병 관련 질환」이란, 비만, 고인슐린혈증, 당대사 이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 이상, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고뇨산혈증, 통풍 등을 들 수 있다.
여기서, 「당뇨병 합병증」은 급성 합병증 및 만성 합병증으로 분류된다.
「급성 합병증」으로는 고혈당(케토산증 등), 감염증(피부, 연부 조직, 담도계, 호흡계, 뇨로 감염 등) 등을 들 수 있다.
「만성 합병증」으로는 세소 혈관증(신증, 망막증), 동맥 경화증(아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색, 뇌경색, 하지 동맥 폐색 등), 신경 장해(감각 신경, 운동 신경, 자율 신경 등), 족괴저(足壞疽) 등을 들 수 있다.
주요 합병증은 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경 장해이다.
또한, 본 발명 화합물은 SGLT2 활성 저해약 이외의 다른 작용 기서의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다. 본 발명 화합물과 그 밖의 약제를 조합함으로써, 상기 질환에서 각각 단제(單劑)로 얻어지는 효과보다 병용한 경우에 상가적인 효과를 기대할 수 있다.
병용 가능한 「당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약」으로서는, 인슐린 감수성 증강약(PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제, 글루카곤 수용체 길항제, 인슐린 수용체 키나제 촉진약, 트리펩티딜펩디다제 II 저해약, 디펩티딜펩티다제 IV 저해약, 프로테인 티로신 포스파타제-1B 저해약, 글리코겐 포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 당신생 저해약, 프럭토스 비스포스파타제 저해약, 피루브산 데히드로게나제 저해약, 글루코키나제 활성화약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성 효소 키나제 3 저해 약, 글루카곤 형태 펩티드-1, 글루카곤 형태 펩티드-1 유연체(類緣體), 글루카곤 형태 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유연체, 아밀린 아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해약, 알도스 환원 효소 저해약, 프로테인 키나제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 길항제, 나트륨 채널 길항제, 전사 인자 NF-κB 저해약, IKKβ 저해약, 지질과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다제 저해약, 인슐린 형태 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 유연체, 상피 증식 인자(EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모크로모르, 술로덱시드, Y-128, TAK-428 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로서는 이하와 같은 약제가 예시된다.
「비구아나이드약」으로서는 메토포르민염산, 펜포르민 등을 들 수 있다.
「인슐린 분비 촉진약」 중 술포닐우레아계로서는 글리브리드(글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 클로로프로파미드 등을, 비술포닐우레아계로서는 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 등을 들 수 있다.
「인슐린 제제」는 유전자 재조합 인간 인슐린과 동물 유래 인슐린을 포함한다. 또한, 작용 시간에 의해 3 종류로 분류되고, 즉효형(인간 인슐린, 인간 중성 인슐린), 중간형(인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 중성 인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 인슐린 아연 수성 현탁, 인슐린 아연 수성 현탁), 지속형(인간 결정성 인슐린 아연 현탁) 등을 들 수 있다.
「글리코시다제 저해약」으로서는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨 등을 들 수 있다.
「인슐린 감수성 증강약」 중, PPARγ 아고니스트로서는 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등을, PPARα/γ 듀얼 아고니스트로서는 MK-767(KRP-297), 테사글리타자르(Tesaglitazar), LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 등을, PPARδ 아고니스트로서는 GW-501516 등을 들 수 있다.
「트리펩티딜펩디다제 II 저해약」으로서는 UCL-139 등을 들 수 있다.
「디펩티딜펩티다제 IV 저해약」으로서는 NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98, TSL-225 등을 들 수 있다.
「알도스 환원 효소 저해약」으로서는 가몰렌산 아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, 피다레스타트, 솔비닐, 포날레스타트, 리사레스타트, 제나레스타트 등을 들 수 있다.
「γ-아미노부티르산 수용체 길항제」로서는 토피라메이트 등을 들 수 있다.
「나트륨 채널 길항제」로서는 멕실레틴염산 등을 들 수 있다.
「전사 인자 NF-κB 저해약」으로서는 덱실리포탐(dexlipotam) 등을 들 수 있다.
「지질과산화효소 저해약」으로서는 메실산티릴라자드 등을 들 수 있다.
「N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다제 저해약」으로서는 GPI-5693 등을 들 수 있다.
「카르니틴 유도체」로서는 카르니틴, 레바세카르닌염산 등을 들 수 있다.
병용 가능한 「고지혈증 치료약, 고혈압 치료약」으로서는 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파제 저해약, 미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제, 리폭시게나제 저해약, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 수송 단백 저해약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도세린 변환 효소 저해약, 엔도세린 수용체 길항제, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교감 신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약, 뇨 알칼리화약, 식욕 억제약, AGE 저해약, 아디포넥틴 수용체 아고니스트, GPR40 아고니스트, GPR40 길항제 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약, 고혈압 치료약으로서는 이하와 같은 약제가 예시된다.
「히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약」으로서는 플루바스타틴, 로바스타틴, 플라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.
「피브레이트계 화합물」로서는 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트 등을 들 수 있다.
「스쿠알렌 합성 효소 저해약」으로서는 TAK-475, α-포스포노술포네이트 유 도체(USP5712396) 등을 들 수 있다.
「아실 코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약」으로서는, CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 등을 들 수 있다.
「저비중 리포단백 수용체 촉진약」으로서는 MD-700, LY-295427 등을 들 수 있다.
「미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제(MTP 저해제)」로서는 USP5739135, USP5712279, USP5760246 등에 기재된 화합물을 들 수 있다.
「식욕 억제약」으로서는 아드레날린ㆍ노르아드레날린 작동약(마진돌(Mazindol), 에페드린 등), 세로토닌 작동약(선택적 세로토닌 재취입(再取入) 저해약, 예를 들면 플루복사민(Fluvoxamine) 등), 아드레날린ㆍ세로토닌 작동약(시부트라민(Sibutramine) 등), 멜라노코르틴 4 수용체(MC4R) 아고니스트, α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MCH), 렙틴, 코카인- 및 암페타민-조절 전사 물질(CART) 등을 들 수 있다.
「갑상선 호르몬 수용체 아고니스트」로서는 리오티로닌나트륨, 레보티록신나트륨 등을 들 수 있다.
「콜레스테롤 흡수 저해약」으로서는 에제티미브 등을 들 수 있다.
「리파제 저해약」으로서는 올리스타트 등을 들 수 있다.
「카르니틴팔미토일트랜스퍼라제 저해약」으로서는 에토목시르(etomoxir) 등을 들 수 있다.
「니코틴산 유도체」로서는 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코몰, 니코란딜 등 을 들 수 있다.
「담즙산 흡착약」으로서는 콜레스티라민, 콜레스틸란, 염산콜레세베람 등을 들 수 있다.
「안지오텐신 변환 효소 저해약」으로서는 캅토릴, 말레산에날라프릴, 알라세프릴, 실라자프릴 등을 들 수 있다.
「안지오텐신 II 수용체 길항약」으로서는 칸데살탄실렉세틸, 로살탄칼륨, 메실산에프로살탄, 올메사르탄 메독소밀 등을 들 수 있다.
「엔도세린 변환 효소 저해약」으로서는 CGS-31447, CGS-35066 등을 들 수 있다.
「엔도세린 수용체 길항제」로서는 L-749805, TBC-3214, BMS-182874 등을 들 수 있다.
예를 들면, 당뇨병 등의 치료에서 본 발명 화합물과 인슐린 감수성 증강약(PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜펩티다제 IV 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
또는, 본 발명 화합물과 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 아실 코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
본 발명의 의약은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장내, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 등의 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 이용하기 위해서는 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물 중 어느 형태일 수도 있고, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 캐리어를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 상용되는 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하여, 상용되는 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 제조할 수 있다. 부형제, 증량제로서는, 예를 들면 젖당, 스테아르산 마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 기타 상용되는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 의해 다르지만, 성인에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg/kg 체중/일이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg 체중/일이며, 이것을 1 일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
제조예
이하에, 본 발명 화합물의 아글리콘 부분의 제조예를 나타낸다.
제조예 1
2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤의 합성
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.0 g, 5.49 mmol)의 클로로포름(40 mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(1.5 mL, 16.5 mmol)과 p-톨루엔술폰산 1 수화물(104 mg, 0.549 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 담황색 비정질의 테트라히드로-2H-피란-2-일 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.56 g)을 얻었다.
다음에, 테트라히드로-2H-피란-2-일 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.5 g)의 메탄올(40 mL) 용액에 25 중량％ 나트륨메톡시드의 메탄올 용액(0.11 mL, 0.55 mmol)을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 소량의 드라이아이스를 첨가하여 반응액을 중화시킨 후에 반응액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 수소화나트륨(1.3 g, 32.9 mmol; 오일 60 ％)과 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)의 현탁액에 빙냉하에 적하하였다. 반응액을 실온에서 20 분 교반한 후에 4 ℃로 냉각시키고, 브롬화벤질(5.6 g, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12 시간 교반하고, 메탄올(5 mL)를 첨가하여 30 분 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 테트라히드로-2H-피란-2-일 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코피라노스(3.36 g, 96 ％; 3 공정)을 얻었다.
테트라히드로-2H-피란-2-일 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코피라노스(3.30 g, 5.15 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술폰산(518 mg, 2.06 mmol) 및 에탄올(58 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해시켰다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 무색 결정의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코피라노스(2.89 g, 정량)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00031
2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코피라노스(2.82 g, 5.07 mmol), 디메틸술폭시드(47 mL) 및 무수 아세트산(39 mL)의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리 카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 무색 유상(油狀)의 표제 화합물(2.3 g, 82 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00032
제조예 2
2,3,4,6-테트라-O-(4-메톡시벤질)-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로 브롬화벤질 대신에 4-메톡시벤질클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00033
제조예 3
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)벤젠의 합성
4-브로모페네톨(2.87 g, 0.0143 mol)과 테트라히드로푸란(30 mL)의 혼합물에 2.6 M n-부틸리튬헥산 용액(5.8 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 3-브로모벤즈알데히드(2.65 g, 0.0143 mol)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액을 첨가하여 15 분 더 교반하고, 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세 트산에틸=7:1 내지 5:1)로 정제하고, 무색 유상의 (3-브로모페닐)(4-에톡시페닐)메탄올(3.94 g, 90 ％)를 얻었다.
다음에, (3-브로모페닐)(4-에톡시페닐)메탄올(3.92 g, 0.0128 mol)의 클로로포름(22 mL) 용액에 -60 ℃에서 Et3SiH(4.09 mL, 0.0256 mol)과 BF3ㆍEt2O(1.47 mL, 0.0116 mol)을 차례로 첨가하였다. 1 시간 교반한 후에 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(2.84 g, 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00034
제조예 4
2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-1-벤조티오펜의 합성
벤조[b]티오펜(6.6 g, 0.049 mol)과 테트라히드로푸란(66 mL)의 혼합물에 1.6 M n-부틸리튬헥산 용액(30.5 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(10.0 g, 0.047 mol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 첨가하여 5 분 더 교반하고, 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염 수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 담황색 결정의 (1-벤조티엔-2-일)(5-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(11.3 g, 69 ％)를 얻었다.
다음에, (1-벤조티엔-2-일)(5-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(11.2 g, 0.0321 mol)의 클로로포름(110 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(10.3 mL, 0.0642 mol)과 BF3ㆍEt2O(4.10 mL, 0.0321 mol)을 차례로 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제하고, 황색 결정의 표제 화합물(9.84 g, 92 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00035
EI 332, 334(M+, M+2)
제조예 5
2-(5-브로모-2-클로로벤질)-1-벤조티오펜의 합성
5-브로모-2-클로로벤조산(10.0 g, 0.0425 mol)의 클로로포름(20 mL) 용액에 옥잘릴클로라이드(3.78 mL, 0.0441 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(0.06 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하루 동안 교반한 후에 반응 용매를 감압하에 증류 제 거하였다. 얻어진 황색 유상물을 클로로포름(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 N,O-디메톡시히드록실아민염산(4.56 g, 0.0468 mol), 트리에틸아민(12.3 mL, 0.0882 mol) 및 클로로포름(50 mL)의 혼합물에, 반응 온도를 5 ℃ 내지 10 ℃로 유지하면서 15 분에 걸쳐 적하하였다. 15 분 교반한 후에 반응 혼합액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 물(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 무색 결정의 5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(11.8 g, 99.7 ％)를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(10.8 g, 0.0388 mol)의 테트라히드로푸란(108 mL) 용액에, 내온이 -10 ℃를 초과하지 않도록 LiAlH4(1.47 g, 0.0388 mol)을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 -15 ℃에서 1 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 주의깊게 첨가하며 석출된 불용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 담황색 결정의 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드(8.1 g, 95 ％)를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
벤조[b]티오펜(5.8 g, 0.043 mol)과 테트라히드로푸란(58 mL)의 혼합물에 1.6 M n-부틸리튬헥산 용액(26.9 mL)를 -78 ℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드(9.0 g, 0.041 mol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 첨가하여 5 분 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 담황색 유상의 (1-벤조티엔-2-일)(5-브로모-2-클로로페닐)메탄올(10.3 g, 71 ％)를 얻었다.
다음에, (1-벤조티엔-2-일)(5-브로모-2-클로로페닐)메탄올(10.2 g, 0.0288 mol)의 클로로포름(110 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(9.2 mL, 0.058 mol)과 BF3ㆍEt2O(3.6 mL, 0.029 mol)을 차례로 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온하고, 그 온도에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기상을 분리하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(5.5 g, 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00036
제조예 6
1-(벤질옥시)-2-브로모-4-(4-에톡시벤질)벤젠의 합성
3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드(5.0 g, 0.025 mol), 테트라부틸암모늄요오다이드(0.92 g, 2.5 mmol), 탄산칼륨(6.9 g, 0.050 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(70 mL)의 혼합물에 벤질브로마이드(3.1 mL, 0.026 mol)을 실온에서 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 얼음-물 혼합물(100 mL)를 부어 1 시간 교반하였다. 석출된 침전물을 여과하고, 건조시킴으로써 담황색 분말상의 4-벤질옥시-3-브로모벤즈알데히드(7.1 g, 98 ％)를 얻었다.
다음에, 4-브로모페네톨(7.3 g, 0.037 mol)과 테트라히드로푸란(70 mL)의 혼합물에 1.6 M n-부틸리튬헥산 용액(22.9 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 4-벤질옥시-3-브로모벤즈알데히드(7.0 g, 0.024 mol)의 테트라히드로푸란(70 mL) 용액을 첨가하여 15 분 더 교반하고, 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 무색 유상의 [4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](4-에톡시페닐)메탄올(8.7 g, 86 ％)를 얻었다.
다음에, [4-(벤질옥시)-3-브로모페닐](4-에톡시페닐)메탄올(8.7 g, 0.021 mol)의 클로로포름(90 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(6.7 mL, 0.042 mol)과 BF3ㆍ Et2O(2.7 mL, 0.021 mol)을 차례로 첨가하였다. 1 시간 교반한 후에 반응 혼합액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(8.8 g, 정량)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00037
제조예 7
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-4-메톡시벤젠의 합성
제조예 3과 동일한 방법으로 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드및 4-브로모페네톨을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00038
제조예 8
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시벤젠의 합성
제조예 3과 동일한 방법으로 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 및 4-브로모페네톨을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00039
제조예 9
2-(3-브로모벤질)-1-벤조티오펜의 합성
제조예 4와 동일한 방법으로 3-브로모벤즈알데히드및 벤조[b]티오펜을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00040
제조예 10
2-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-벤조티오펜의 합성
제조예 4와 동일한 방법으로 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 및 벤조[b]티오펜을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00041
제조예 11
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-4,6-디메톡시벤젠의 합성
제조예 3과 동일한 방법으로 5-브로모-2,4-디메톡시벤즈알데히드 및 4-프로모페네톨을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00042
제조예 12
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-4-플루오로벤젠의 합성
제조예 3과 동일한 방법으로 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 및 4-브로모페네톨을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007044282539-pct00043
제조예 13
1-(벤질옥시)-4-브로모-2-(4-에톡시벤질)벤젠의 합성
제조예 6과 동일한 방법으로 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드로부터 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00044
제조예 14
1-브로모-4-클로로-3-(4-에톡시-2,5-디플루오로벤질)벤젠의 합성
클로로포름(10 mL) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산(5.0 g, 0.0212 mol)에 옥잘릴클로라이드(1.89 mL, 0.0220 mol)과 N,N-디메틸포름아미드(0.03 mL)를 첨가하 여 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 클로로포름(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 -10 ℃하에 2,5-디플루오로페네톨(3.4 g, 0.0214 mol)를 첨가하고, 이어서 염화알루미늄(2.9 g, 0.0214 mol)을 5 분 이상에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 2 시간 교반한 후에 얼음물을 첨가하였다. 이것을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)메타논(5.59 g, 70 ％)를 무색 결정으로서 얻었다.
다음에, (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)메타논(5.58 g, 0.0149 mol)의 클로로포름-아세토니트릴(1:1; 60 mL) 용액에 4 ℃에서 Et3SiH(5.93 mL, 0.0371 mol)과 BF3ㆍEt2O(2.83 mL, 0.0224 mol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온까지 승온하여 12 시간 교반하고, 45 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(3.8 g, 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00045
제조예 15
1-브로모-4-클로로-3-(4-에톡시-3-플루오로벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 2-플루오로페네톨을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00046
제조예 16
1-브로모-4-클로로-3-(3-클로로-4-에톡시벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 2-클로로페네톨을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00047
제조예 17
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-4-메틸벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-메틸벤조산(국제 특허 공개 WO0127128호를 참고로 합성) 및 페네톨을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00048
제조예 18
1-브로모-4-클로로-3-(2,4-디메톡시벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 1,3-디메톡시벤젠을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00049
제조예 19
1-브로모-4-클로로-3-(4-메톡시벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 아니솔을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00050
제조예 20
1-브로모-4-클로로-3-(4-tert-부틸벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 tert-부틸벤젠을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00051
제조예 21
1-브로모-4-클로로-3-(4-메틸벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 톨루엔을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00052
제조예 22
1-브로모-4-클로로-3-(4-메틸티오벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 티오아니솔을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00053
제조예 23
1-브로모-4-클로로-3-(4-에틸벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 에틸벤젠을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00054
제조예 24
1-브로모-4-클로로-3-(4-이소프로필벤질)벤젠의 합성
제조예 14와 동일한 방법으로 5-브로모-2-클로로벤조산 및 쿠멘을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00055
제조예 25
2-(5-브로모-2-클로로벤질)벤조푸란의 합성
제조예 5와 동일한 방법으로 벤조티오펜 대신에 벤조푸란을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00056
제조예 26
1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-4-메틸벤젠의 합성
4-메톡시-2-메틸벤조산(10 g, 0.060 mol)과 Fe(0.20 g, 3.61 mmol)과 클로로포름(10 mL)의 혼합물에 브롬(3.87 mL, 0.076 mol)을 5 ℃에서 적하하였다. 반응액을 실온으로 한 후에 하루 동안 교반하였다. 클로로포름(600 mL)를 첨가하고, 이 현탁액을 10 ％ 황산수소나트륨(200 mLx2), 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 담황색 분말을 메탄올로부터 2회 재결정함으로써 5-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조산(4.96 g, 34 ％)를 얻었다.
또는, 4'-히드록시-2'-메틸아세토페논을 출발 원료로 하여 5-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조산을 합성할 수 있다. 4'-히드록시-2'-메틸아세토페논(0.552 g, 3.47 mmol)의 아세톤(10 mL) 용액에 탄산칼륨(0.720 mg, 5.21 mmol) 및 요오드화메틸(0.542 g, 3.82 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 요오드화메틸(0.24 g, 1.73 mmol)을 더 첨가하여 2 시간 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과한 후에 여과액을 농축하여 4'-메톡시-2'-메틸아세토페논(0.57 g)을 얻었다. 다음에, 4'-메톡시-2'-메틸아세토페논(0.21 g, 1.27 mmol)의 아세톤(4 mL)-물(4 mL) 용액에 옥손(0.79 g, 1.27 mmol) 및 NaBr(0.13 g, 1.27 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 물, 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 5'-브로모-4'-메톡시-2'-메틸아세토페논과 3'-브로모-4'-메톡시-2'-메틸아세토페논의 4:1 혼합물(0.28 g)을 얻었다. 다음에, 5'-브로모-4'-메톡시-2'-메틸아세토페논과 3'-브로모-4'-메톡시-2'-메틸아세토페논의 4:1 혼합물(0.26 g)에 5 ％ NaOCl 용액(3 mL)와 수산화칼륨(0.92 g)을 첨가하여 2.5 시간 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 2 M HCl을 첨가하여 반응액을 산성으로 만들었다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 1 M HCl, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올로 세정하고, 무색 분말상의 5-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조산(112 mg)을 얻었다.
다음에, 5-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조산(4.93 g, 0.0201 mol)과 페네톨로부터 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.80 g)을 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00057
제조예 27
1-브로모-4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시벤젠의 합성
2-브로모-5-클로로페놀(2.85 g, 13.7 mmol; 국제 특허 공개 WO0109122호를 참고로 합성), 탄산칼륨(1.89 g, 13.7 mmol), n-Bu4NI(50 mg, 0.137 mmol), 요오드화메틸(1.28 mL, 20.6 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(8.0 mL)의 현탁액을 2 시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하고, 무색 유상의 2-브로모-5-클로로아니솔(2.94 g, 97 ％)를 얻었다.
다음에, 클로로포름(8 mL) 중의 4-에톡시벤조산(2.28 g, 13.7 mmol)에 옥잘릴클로라이드(1.23 mL, 15.1 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)을 첨가하여 5 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 클로로포름(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 -10 ℃하에 2-브로모-5-클로로아니솔(2.94 g, 13.3 mmol)의 클로로포름 용액(10 mL)를 첨가하고, 이어서 염화알루미늄(2.07 g, 15.5 mmol)을 5 분 이상에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 교반한 후에 실온까지 승온하여 13 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 이것을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, (5-브로모-2-클로로-6-메톡시페닐)(4-에톡시페닐)메타논(1.53 g, 31 ％)를 무색 결정으로서 얻었다.
다음에, (5-브로모-2-클로로-6-메톡시페닐)(4-에톡시페닐)메타논(1.50 g, 4.06 mmol)의 클로로포름-아세토니트릴(1:1; 16 mL) 용액에 -5 ℃에서 Et3SiH(1.62 mL, 10.1 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.772 mL, 6.09 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온까지 승온하여 16 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(1.48 g, 99 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00058
제조예 28
1-브로모-4-클로로-3-(4-에틸벤질)-6-메톡시벤젠의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로 4-에톡시벤조산 대신에 4-에틸벤조산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00059
제조예 29
1-브로모-4-클로로-3-(4-이소프로필벤질)-6-메톡시벤젠의 합성
제조예 27과 동일한 방법으로 4-에톡시벤조산 대신에 4-이소프로필벤조산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00060
제조예 30
1-벤질옥시-2-브로모-4-(4-에톡시벤질)-5-메틸벤젠의 합성
제조예 3과 동일한 방법으로 3-브로모벤즈알데히드 대신에 4-벤질옥시-3-브로모-6-메틸벤즈알데히드를 사용하여 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00061
제조예 31
1-브로모-2,4-(디벤질옥시)-5-(4-에톡시벤질)벤젠의 합성
5-브로모-2,4-디히드록시벤조산(5.0 g, 0.0215 mol), 탄산칼륨(9.8 g, 0.0710 mol), n-Bu4NI(79 mg, 0.215 mmol), 벤질브로마이드(8.4 mL, 0.0710 mol)과 N,N-디메틸포름아미드(40.0 mL)의 현탁액을 60 시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 -15 ℃로 냉각시키고, LiAlH4(1.22 g, 0.0323 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 1.5 시간 교반한 후에 또한 LAlH4(0.41 g, 0.011 mol)을 첨가하였다. 반응액을 5 ℃에서 1 시간 교반하여 포화 염화암모늄 수용액을 주의깊게 첨가하고, 석출된 불용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 5-브로모-2,4-(디벤질옥시)벤질알코올(12.1 g)을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
5-브로모-2,4-(디벤질옥시)벤질알코올(12.1 g)의 톨루엔(150 mL) 용액에 이 산화망간(IV)(13.1 g, 0.150 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하고, 80 ℃에서 4 시간, 100 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이 산화망간 (IV)(4.0 g)을 추가하여 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 불용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 개체(個體)를 헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로부터 재결정하고, 5-브로모-2,4-(디벤질옥시)벤즈알데히드(3.6 g, 43 ％)를 무색 분말로서 얻었다.
다음에, 제조예 3과 동일한 방법으로 3-브로모벤즈알데히드 대신에 5-브로모-2,4-(디벤질옥시)벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00062
제조예 32
1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-(4-메틸벤질)벤젠의 합성
4-메톡시-2-메틸벤조산(5.0 g, 0.0300 mol)의 클로로포름(60 mL) 용액에 옥잘릴클로라이드(3.43 mL, 0.0400 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후에 반응 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 황색 유상물을 클로로포름(60 mL)에 용해시켰다. 빙냉하에 이 용액에 톨루엔 (3.52 mL, 0.0330 mol), 염화알루미늄(8.02 g, 0.0601 mol)을 첨가하고, 반응액을 빙냉한 채로 3 시간 반 교반하였다. 반응액에 5 ％ 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 10 ％ 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그 래피(헥산:아세트산에틸=15:1)로 정제하고, 황색 유상 물질의 (4-메톡시-2-메틸페닐)(4-메틸페닐)메타논(4.26 g, 58.9 ％)를 얻었다.
(4-메톡시-2-메틸페닐)(4-메틸페닐)메타논의 클로로포름(8 mL)와 아세토니트릴(32 mL)의 혼합 용액에 Et3SiH(8.5 mL, 0.0531 mol)을 첨가하고, 빙냉하에 BF3ㆍEt2O(4.5 mL, 0.0354 mol)을 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=15:1)로 정제하고, 무색 유상의 4-메톡시-2-메틸-1-(4-메틸벤질)벤젠(3.89 g, 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00064
4-메톡시-2-메틸-1-(4-메틸벤질)벤젠의 아세트산(35 mL) 용액에 빙냉하에서 Br2를 적하하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=15:1)로 정제하고, 황색 유상의 표제 화합물(4.21 g, 80 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00065
제조예 33
1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-(4-에틸벤질)벤젠의 합성
제조예 32와 동일한 방법으로 톨루엔 대신에 에틸벤젠을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00066
제조예 34
1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-(4-이소프로필벤질)벤젠의 합성
제조예 32와 동일한 방법으로 톨루엔 대신에 쿠멘을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00067
제조예 35
2-(4-에틸벤질)페놀의 합성
마그네슘(17.2 g)과 테트라히드로푸란(50 mL)의 현탁액에 1-브로모-4-에틸벤젠(6.69 g, 0.036 mol)을 첨가하여 가열 환류시켰다. 이어서, 1-브로모-4-에틸벤젠(97.9 g, 0.529 mol)의 테트라히드로푸란(300 mL) 용액을 실온에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후에 반응액을 4 ℃로 냉각시키고, 2-벤질옥시벤즈알데히드(100 g, 0.471 mol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 2 시간 교반한 후에 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하고, 무색 고체의 (2-벤질옥시페닐)(4-에틸페닐)메탄올(152 g)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00068
다음에, (2-벤질옥시페닐)(4-에틸페닐)메탄올(78.5 g), 10 ％ 팔라듐 활성탄(5.2 g), 진한 염산(10.4 mL), 메탄올(850 mL)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 24 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후에 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 감압 증류하고, 무색 유상의 표제 화합물(56.8 g)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00069
제조예 36
3-(4-에틸페닐옥시)-브로모벤젠의 합성
3-브로모페놀(2.3 g, 13.3 mmol), 4-에틸페닐붕소산(1.0 g, 6.67 mmol), 분자체 4A(14.7 g), Cu(OAc)2(1.21 g, 6.67 mmol)과 클로로포름(25 mL)의 현탁액을 실온에서 3 분간 교반하고, 트리에틸아민(3.6 mL)와 피리딘(2.7 mL)를 첨가하였다. 15 시간 교반한 후에 불용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 농축후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 1.89 g을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00070
제조예 37
3-브로모-5-(4-에톡시벤질)피리딘의 합성
1 M 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란 용액(21.1 mL)와 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에 4 ℃에서 3,5-디브로모피리딘(5 g, 0.0211 mol)의 테트라히드로푸란 용액(25 mL)를 15 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 2.5 시간 교반한 후에 4-에톡시벤즈알데히드(2.93 mL, 0.0211 mol)을 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, (5-브로모피리딘-3-일)(4-에톡시 페닐)메탄올(5.0 g, 77 ％)를 황색 유상물로서 얻었다.
다음에, (5-브로모피리딘-3-일)(4-에톡시페닐)메탄올(2.5 g, 8.11 mmol)과 Et3SiH(5.1 mL, 40.6 mmol)의 클로로포름 용액에 4 ℃하에 트리플루오로아세트산(12.5 mL, 0.162 mol)을 적하하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 무색 침상의 표제 화합물(1.83 g, 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00071
제조예 38
1-브로모-3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]벤젠의 합성
(4-에틸벤질)트리페닐포스포늄클로라이드(3.52 g, 8.44 mmol)과 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물에 빙냉하에 2 M 리튬 디이소프로필아민(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액, 4.2 mL, 8.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 (3-브로모페닐)아세트알데히드(0.56 g, 2.81 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(10 mL)에 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감 압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:클로로포름=20:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(0.41 g, 50 ％, E/Z 혼합물)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00072
제조예 39
3-브로모-7-(4-메틸벤질)-1-벤조티오펜의 합성
7-(4-메틸벤질)-1-벤조티오펜(1.24 g, 5.20 mmol)의 아세토니트릴(30 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.01 g, 5.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 아세트산에틸로 희석하였다. 유기상을 20 중량％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:1 내지 50:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(0.92 g, 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00073
실시예 1
Figure 112007044282539-pct00074
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-(4-에틸벤질)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
마그네슘(55 mg, 2.25 mmol), 1-브로모-3-(4-에틸벤질)벤젠(496 mg, 1.80 mmol; 국제 특허 공개 WO0127128호를 참고로 합성) 및 테트라히드로푸란(2.0 mL)의 혼합물을 1 시간 가열 환류시켰다. 또한, 실온에서 1 시간 교반한 후에 반응액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(500 mg, 0.901 mmol)의 테트라히드로푸란(5.0 mL) 용액을 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제 화합물(440 mg, 65 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00075
실시예 2
아트 착체 경유에 의한 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-(4-에틸벤질)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
1-브로모-3-(4-에틸벤질)벤젠(1.0 g, 3.63 mmol) 및 디에틸에테르(10 mL)의 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 2.6 M n-부틸리튬헥산 용액(1.4 mL)를 아르곤 기류에서 첨가하였다. 20 분간 교반한 후에 반응 혼합액을 -20 ℃로 가온시켜 45 분간 교반하였다. 이 용액을 디에틸에테르(10 mL) 중의 CuI(347 mg, 1.82 mmol)의 현탁액에 캐뉼러를 이용하여 적하하였다. 적하 중에, 이 현탁액은 흑색으로 변화되며 -9 ℃까지 승온하였다. 적하 후, -15 ℃에서 15 분간 교반하고, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(671 mg, 1.21 mmol)의 디에틸에테르(4.0 mL) 용액을 적하하여 20 분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼은 실시예 1과 일치하였다.
실시예 3
Figure 112007044282539-pct00076
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-(4-에틸벤질)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(410 mg, 0.546 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 -18 ℃에서 Et3SiH(0.523 mL, 3.28 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.276 mL, 2.18 mmol)을 차례로 첨가하여 0.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 무색 분말상 물질의 표제 화합물(250 mg, 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00077
실시예 4
Figure 112007044282539-pct00078
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨(200 mg, 0.272 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 -78 ℃에서 1 M BBr3의 디클로로메탄 용액(4.08 mL)를 적하하였다. 이 온도에서 2.5 시간 교반한 후에 메탄올(5.0 mL)와 피리딘(3.0 mL)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하여 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 무색 비정질의 표제 화합물(23 mg, 23 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00079
실시예 5
Figure 112007044282539-pct00080
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[2-메톡시-4-메틸-5-(4-에톡시벤질)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
마그네슘(41 mg, 1.67 mmol), 1-브로모-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-4-메틸벤젠(0.51 g, 1.51 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5 방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 가열 환류한 후, 실온까지 방치하여 그리나드 시약을 제조하였다. 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(0.76 g, 1.38 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 빙냉하에 1.0 M i-프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.40 mL) 및 제조한 그리나드 시약을 차례로 적하하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 황색 유상의 표제 화합물(0.76 g, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00081
실시예 6
Figure 112007044282539-pct00082
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[2-메톡시-4-메틸-5-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[2-메톡시-4-메틸-5-(4-에톡시벤질)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(840 mg, 1.04 mmol)의 아세토니트릴(18 mL) 용액에 -18 ℃에서 Et3SiH(0.415 mL, 2.60 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.198 mL, 1.56 mmol)을 차례로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(640 mg, 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00083
실시예 7
Figure 112007044282539-pct00084
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[2-메톡시-4-메틸-5-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨(630 mg, 0.792 mmol), 20 ％ 수산화팔라듐 활성탄(650 mg) 및 아세트산에틸(10 mL)-에탄올(10 mL)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 66 시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트를 통해 여과하여 그 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제 화합물(280 mg, 81 ％)를 0.5 수화물로서 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00085
실시예 8
Figure 112007044282539-pct00086
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[2-(벤질옥시)-5-(4-에톡시벤질)페닐]-5-티오-D- 글루코피라노스의 합성
마그네슘(175 mg, 7.20 mmol), 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-(4-에톡시벤질)벤젠(2.29 g, 5.76 mmol) 및 테트라히드로푸란(6.0 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(3 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(1.6 g, 2.9 mmol)의 테트라히드로푸란(5.0 mL)를 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 담황색 분말의 표제 화합물(1.48 g, 59 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00087
실시예 9
Figure 112007044282539-pct00088
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[2-(벤질옥시)-5-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[2-(벤질옥시)-5-(4-에톡시벤질)페닐]-5-티오-D- 글루코피라노스(850 mg, 0.974 mmol)의 클로로포름(8.0 mL)-아세토니트릴(8.0 mL) 용액에 -20 ℃에서 Et3SiH(0.933 mL, 5.84 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.494 mL, 3.90 mmol)을 차례로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 무색 분말상 물질의 표제 화합물(810 mg, 97 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00089
실시예 10
Figure 112007044282539-pct00090
(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-에틸벤질)-2-히드록시페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[2-(벤질옥시)-5-(4-에톡시벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨(810 mg, 0.954 mmol), 20 ％ 수산화팔라듐 활성탄(800 mg) 및 아세트산에틸(5.0 mL)-에탄올(5.0 mL)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 46 시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트를 통해 여과하여 그 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄 올=10:1 내지 5:1)로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물(202 mg, 53 ％)를 0.7 수화물로서 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00091
실시예 11
Figure 112007044282539-pct00092
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-(4-에톡시-2-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
마그네슘(1.11 g, 45.7 mmol), 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-1,3-디옥솔란(9.64 g, 36.5 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(10.14 g, 36.5 mmol)의 테트라히드로푸란(15 mL)를 적하하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:1)로 정제하고, 무색 비정질의 2,3,4,6-테트라 -O-벤질-1-C-[4-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(11.81 g, 87 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00093
Figure 112007044282539-pct00094
다음에, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[4-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(6.01 g, 8.12 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 빙냉하에서 6 M 염산(120 mL)를 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 무색 비정질의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(4-클로로-3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(4.53 g, 80 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00095
Figure 112007044282539-pct00096
다음에, 1-브로모-4-에톡시-2-메틸벤젠(0.94 g, 4.37 mmol)과 테트라히드로푸란(12 mL)의 혼합물에 2.6 M n-부틸리튬헥산 용액(1.6 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 교반한 후에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(4-클로로-3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(1.52 g, 2.18 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 첨가하여 20 분간 더 교반하고, 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 황색 비정질의 디아스테레오머 혼합물로서 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2-메틸페닐)(히드록시)메틸]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(1.72 g, 95 ％)를 얻었다.
다음에, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2-메틸페닐)히드록시)메틸]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(1.72 g, 2.06 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 빙냉하에서 Et3SiH(1.98 mL, 12.4 mmol)과 BF3ㆍEt2O(1.04 mL, 8.27 mmol)을 차례로 첨가하였다. 1 시간 교반한 후에 반응액을 실온까지 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 무색 분말상의 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-(4-에톡시-2-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨(1.01 g, 61 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00097
실시예 12
Figure 112007044282539-pct00098
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시-2-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-(4-에톡시-2-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨(0.99 g, 1.23 mmol)의 아니솔(10 mL) 용액에 실온에서 AlCl3(0.83 g, 6.19 mmol)를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 무색 비정질의 표제 화합물(55 mg, 10 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00099
실시예 13
Figure 112007044282539-pct00100
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(4-테트라히드로피라닐옥시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
1-브로모-4-(4-테트라히드로피라닐옥시)벤젠(0.545 g, 2.12 mmol)과 테트라히드로푸란(6 mL)의 혼합물에 2.6 M n-부틸리튬헥산 용액(0.8 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 1.5 시간 교반한 후에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(0.70 g, 1.06 mmol)의 테트라히드로푸란(8 mL) 용액을 첨가하여 3 시간 더 교반하고, 반응액을 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[[4-(4-테트라히드로피라닐옥시)페닐](히드록시)메틸]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(0.67 g, 76 ％)를 얻었다.
다음에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[[4-(4-테트라히드로피라닐옥시)페닐]히드록시)메틸]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(0.67 g, 0.802 mmol)의 아세토니트 릴(8 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(0.78 mL, 4.90 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.41 mL, 3.27 mmol)을 차례로 첨가하였다. 1 시간 교반한 후에 반응액을 실온까지 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(0.37 g, 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00101
실시예 14
Figure 112007044282539-pct00102
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[4-(4-테트라히드로피라닐옥시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(4-테트라히드로피라닐옥시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 비정질상의 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
실시예 15
Figure 112007044282539-pct00103
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
마그네슘(171 mg, 7.03 mmol), 1-브로모-4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시벤젠(2.0 g, 5.62 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(3 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-알릴-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(1.5 g, 4.22 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL)를 적하하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1 → 5:1)로 정제하고, 담황색 유상 물질의 표제 화합물(1.41 g, 53 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00104
실시예 16
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(1.41 g, 2.23 mmol)의 클로로포름(20 mL)-아세토니트릴(20 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(2.16 mL, 13.4 mmol)과 BF3ㆍEt2O(1.13 mL, 8.92 mmol)을 차례로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 무색 분말상 물질의 표제 화합물(895 mg, 65 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00105
실시예 17
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
Figure 112007044282539-pct00106
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨(100 mg, 0.163 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(38 mg, 0.0325 mmol), N,N'-디메틸바르비투르산(203 mg, 1.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(1.0 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 포화 탄산나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1 → 5:1)로 정제하고, 무색 분말상 물질의 표제 화합물(63 mg, 85 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00107
실시예 18
Figure 112007044282539-pct00108
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-(t-부톡시카르보닐)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2.6 M n-부틸리튬헥산 용액(1.72 mL)를 1.0 M i-프로필마그네슘브로마이드 테트라히드로푸란 용액(2.23 mL)와 테트라히드로푸란(9 mL)의 혼합물에 -5 ℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후에 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, t-부틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(542 mg, 1.86 mmol)의 테트라히드로푸란(4.0 ml) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 교반한 후에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(430 mg, 0.798 mmol)의 테트라히드로푸란(3.0 mL) 용액을 첨가하여 15 분간 더 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[4-클로로-3-(t-부톡시카르보닐)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(60 mg, 10 ％)를 얻었다.
ESI m/z=789(M+Na), 791(M+2+Na)
다음에, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[4-클로로-3-(t-부톡시카르보닐)페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(60 mg, 0.0782 mmol)를 클로로포름(1.0 mL)-아세토니트릴(1.0 mL) 용액에 -40 ℃에서 Et3SiH(0.031 mL, 0.195 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.015 mL, 0.117 mmol)을 차례로 첨가하였다. 1.5 시간 교반한 후에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물(26 mg, 44 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00109
실시예 19
Figure 112007044282539-pct00110
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-[[(4-에틸페닐)아미노]카르보닐]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐]-1-티오-D-글루시톨(30 mg, 0.040 mmol)의 테트라히드로푸란(2.0 mL) 용액의 진한 염산(1.0 mL)를 첨가하여 반응액을 실온에서 24 시간, 40 ℃에서 2 시간 교반한 후에 아세트산에틸을 첨가하였다. 이것을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-카르복시페닐]-1-티오-D-글루시톨을 얻었다.
다음에, (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-카르복시페닐]-1-티오-D-글루시톨과 4-에틸아닐린(13 mg, 0.104 mmol)의 클로로포름 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(13 mg, 0.069 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸(9 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 21 시간 교반한 후에 클로로포름으로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 상기 아닐리드 화합물(22 mg)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00111
실시예 20
Figure 112007044282539-pct00112
(1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-[[(4-에틸페닐)아미노]카르보닐]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-클로로-3-[[(4-에틸페닐)아미노]카르보닐]페닐]-1-티오-D-글루시톨(20 mg, 0.025 mmol), 트리플루오로아세트산(0.5 mL), 디메틸술피드(0.3 mL), m-크레졸(0.08 mL), 에탄디티올(0.02 mL)의 혼합물에 -15 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산(0.1 mL)를 첨가하였다. 15 분 교반한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 무색 분 말상의 표제 화합물(6 mg, 54 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00113
실시예 21
Figure 112007044282539-pct00114
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(4.0 g, 6.05 mmol)클로로포름(35 mL)-아세토니트릴(35 mL) 용액에 -15 ℃에서 Et3SiH(5.8 mL, 36.3 mmol)과 BF3ㆍEt2O(3.1 mL, 24.2 mmol)을 차례로 첨가하였다. 1.5 시간 교반한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 고체를 헥산:아세트산에틸=10:1로 세정하고, 무색 분말상 물질의 표제 화합물(3.2 g, 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00115
실시예 22
Figure 112007044282539-pct00116
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(브로모메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨(100 mg, 0.155 mmol)의 테트라히드로푸란(1.5 mL) 용액에 4 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(0.018 mL)와 트리에틸아민(0.021 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하여 아세트산에틸로 희석하였다. 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(메탄술포닐옥시메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨(150 mg)을 얻었다. 다음에, (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(메탄술포닐옥시메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨(150 mg), LiBr(40 mg, 0.466 mmol)과 아세톤(3 mL)의 혼합물을 2 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물을(70 mg, 64 ％)얻었다.
Figure 112007044282539-pct00117
실시예 23
Figure 112007044282539-pct00118
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(브로모메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨(200 mg, 0.282 mmol), 1-메틸-2-(트리부틸스타닐)-1H-피롤(208 mg, 0.564 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(38 mg, 0.0423 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(36 mg, 0.0987 mmol), KF(67 mg, 1.16 mmol), CsCO3(257 mg, 0.792 mmol)과 1,4-디옥산(5 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후에 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 (190 mg, 95 ％) 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00119
실시예 24
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
Figure 112007044282539-pct00120
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨(190 mg), 트리플루오로아세트산(1.0 mL), 디메틸술피드(0.6 mL), m-크레졸(0.16 mL), 에탄디티올(0.04 mL)의 혼합물에 -15 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산(0.2 mL)를 첨가하였다. 15 분 교반한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(16 mg, 17 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00121
실시예 25
Figure 112007044282539-pct00122
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(4-메톡시-1H-인돌-1-일)메 틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
4-메톡시인돌(83 mg, 0.564 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 용액에 수소화나트륨(22 mg, 0.564 mmol; 오일 60 ％)을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 용액에 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(브로모메틸)페닐]-1-티오-D-글루시톨(200 mg, 0.282 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하여 물을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(290 mg)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00123
실시예 26
Figure 112007044282539-pct00124
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(4-히드록시페닐)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(4-브로모페녹시) t-부틸-디메틸실란(2.17 g)과 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(2.50 g)으로부터 실시예 11과 동일한 방 법으로 무색 유상의 표제 화합물(253 mg)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00125
실시예 27
Figure 112007044282539-pct00126
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(4-히드록시페닐)메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨(364 mg, 0.504 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 4 ℃에서 탄산칼륨(91 mg, 0.660 mmol)과 브로모아세트산메틸(0.058 mL, 0.610 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 물을 첨가한 후에 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(334 mg, 83 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00127
실시예 28
Figure 112007044282539-pct00128
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(카르복시메톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[[4-(메톡시카르보닐메틸옥시)페닐]메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨(180 mg, 0.226 mmol)의 물-메탄올-테트라히드로푸란(1:3:3, 1.4 mL) 용액에 수산화리튬 1 수화물(11 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 10 ％ HCl을 첨가하여 산성으로 만들고, 석출된 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 분말상의 표제 화합물(149 mg, 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00129
실시예 29
Figure 112007044282539-pct00130
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(카르복시메톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨(149 mg, 0.191 mmol)의 클로로포름 용액(2 mL)에 2 M 디메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(0.19 mL, 0.382 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(44 mg, 0.229 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸(31 mg, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1.5 시간 교반한 후에 클로로포름으로 희석하고, 유기상을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하고, 표제 화합물을 (128 mg, 83 ％) 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00131
실시예 30
Figure 112007044282539-pct00132
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[[[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸)옥시]페닐]메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨(88 mg, 0.109 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에 1.2 M 보란테트라히드로푸란 착체(0.54 mL)를 4 ℃에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 4 ℃로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 농축시켰다. 얻어진 잔사에 1,4-디옥산(1.0 mL)와 6 M HCl(0.5 mL)를 첨가하여 40 ℃에서 2 분 교반하였다. 이것에 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조정하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 NH 유형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(43 mg, 50 ％)를 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00133
실시예 31
Figure 112007044282539-pct00134
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[[[4-(2-히드록시에틸)옥시]페닐]메틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질]페닐]-1-티오-D-글루시톨(102 mg, 0.128 mmol)의 테트라히드로푸란(2.5 mL) 용액에 4 ℃에서 LiAlH4(12 mg, 0.321 mmol)를 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 물 을 적하한 후에 28 ％ 암모니아수를 첨가하여 불용물을 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 결정의 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00135
실시예 32
Figure 112007044282539-pct00136
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[5-(4-에톡시벤질)피리딘-3-일]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
실시예 15와 동일하게 3-브로모-5-(4-에톡시벤질)피리딘(1.83 g, 6.26 mmol)로부터 그리나드 시약을 제조하여 표제 화합물(508 mg, 29 ％)를 차색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00137
실시예 33
Figure 112007044282539-pct00138
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-[5-(4-에톡시벤질)피리딘-3-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
실시예 16과 동일한 방법으로 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[5-(4-에톡시벤질)피리딘-3-일]-5-티오-D-글루코피라노스(508 mg, 0.894 mmol)로부터 무색 유상의 표제 화합물(137 mg, 28 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00139
실시예 34
Figure 112007044282539-pct00140
(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-에톡시벤질)피리딘-3-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
실시예 17과 동일한 방법으로 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-[5-(4-에톡시벤질)피리딘-3-일]-1-티오-D-글루시톨(137 mg, 0.248 mmol)로부터 무색 분말상의 표제 화합물(71 mg, 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00141
실시예 35
Figure 112007044282539-pct00142
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-[5-(4-에틸벤질)티오펜-2-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2-브로모-5-(4-에틸벤질)티오펜(1.0 g, 3.55 mmol)로부터 실시예 15 및 16과 동일한 방법으로 황색 유상의 표제 화합물(890 mg, 94 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00143
실시예 36
Figure 112007044282539-pct00144
(1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-에틸벤질)티오펜-2-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
실시예 17과 동일한 방법으로 (1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1- [5-(4-에틸벤질)티오펜-2-일]-1-티오-D-글루시톨(890 mg, 1.64 mmol)로부터 무색 분말상의 표제 화합물(570 mg, 92 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00145
실시예 37
Figure 112007044282539-pct00146
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[(E 또는 Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
(4-에틸벤질)트리페닐포스포늄클로라이드(1.64 g, 3.93 mmol)과 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물에 빙냉하에 2 M 리튬 디이소프로필아민(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액, 2.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(3-포르밀페닐)-5-티오-D-글루코피라노스(0.52 g, 786 μmol)의 테트라히드로푸란 용액(10 mL)에 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1 내지 3:1)로 정제하고, 무 색 유상의 표제 화합물(0.49 g, 82 ％, E/Z 혼합물)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00147
실시예 38
Figure 112007044282539-pct00148
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(E 또는 Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[(E 또는 Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(0.49 g, 642 μmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 -10 ℃에서 Et3SiH(0.35 mL, 1.92 mmol)과 BF3ㆍEt2O(0.20 mL, 1.28 mmol)을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(0.31 g, 66 ％, E/Z 혼합물)을 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00149
실시예 39
Figure 112007044282539-pct00150
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[2-(4-에틸페닐)에틸]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(E 또는 Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]페닐]-1-티오-D-글루시톨(0.30 g, 401 μmol)의 에탄올(5 mL) 용액에 20 중량％ 수산화팔라듐 카본 분말(300 mg)을 첨가하고, 계내를 수소 치환하였다. 실온에서 3 일간 교반한 후, 계내의 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(13 mg, 8 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00151
실시예 40
Figure 112007044282539-pct00152
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
마그네슘(1.11 g, 45.7 mmol), 1-브로모-3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]벤젠(0.401 g, 1.33 mmol) 및 테트라히드로푸란(7 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-알릴-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(0.38 g, 1.06 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL)를 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(42 mg, 7 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00153
실시예 41
Figure 112007044282539-pct00154
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1,5-안히드로-1-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1- 일]페닐]-5-티오-D-글루코피라노스(42 mg, 72 μmol)의 아세토니트릴(3 mL) 용액에 -10 ℃에서 Et3SiH(35 μL, 218 μmol)과 BF3ㆍEt2O(20 μL, 145 μmol)을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1 내지 8:1)로 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(28 mg, 70 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00155
실시예 42
Figure 112007044282539-pct00156
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1,5-안히드로-1-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]페닐]-1-티오-D-글루시톨(26 mg, 46 μmol)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11 mg, 9 μmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산(58 mg, 370 μmol)을 첨가하고, 2.5 시간 가열 환류시켰다. 반 응액에 빙냉하에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로써 정제하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름:메탄올=9:1)로 더 정제하여 표제 화합물(13 mg, 72 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00157
실시예 43
Figure 112007044282539-pct00158
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[3-(4-에틸페닐)프로필]페닐]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-1,5-안히드로-1-[3-[(2E 또는 Z)-3-(4-에틸페닐)프로프-2-엔-1-일]페닐]-1-티오-D-글루시톨(13 mg, 32 μmol)의 에탄올(2 mL) 용액에 20 중량％ 수산화팔라듐 카본 분말(20 mg)을 첨가하고, 계내를 수소 치환하였다. 실온에서 2 일간 교반한 후, 계내의 불용물을 셀라이트 여과로써 제거하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(8 mg, 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00159
실시예 44
Figure 112007044282539-pct00160
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[7-(4-메틸벤질)-1-벤조티엔-3-일]-5-티오-D-글루코피라노스의 합성
마그네슘(77 mg, 3.19 mmol), 3-브로모-7-(4-메틸벤질)-1-벤조티오펜(0.92 g, 2.90 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(5 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 빙냉하에 2,3,4,6-테트라-O-알릴-5-티오-D-글루코노-1,5-락톤(0.51 g, 1.45 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL)를 적하하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 황색 유상의 표제 화합물(0.76 g, 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007044282539-pct00161
실시예 45
Figure 112007044282539-pct00162
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1,5-안히드로-1-[7-(4-메틸벤질)-1-벤조티엔-3-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
2,3,4,6-테트라-O-알릴-1-C-[7-(4-메틸벤질)-1-벤조티엔-3-일]-5-티오-D-글루코피라노스로부터 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(86 ％)를 합성하였다.
Figure 112007044282539-pct00163
실시예 46
Figure 112007044282539-pct00164
(1S)-1,5-안히드로-1-[7-(4-메틸벤질)-1-벤조티엔-3-일]-1-티오-D-글루시톨의 합성
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-알릴-1,5-안히드로-1-[7-(4-메틸벤질)-1-벤조티엔-3-일]-1-티오-D-글루시톨로부터 실시예 17과 동일한 방법으로 무색 분말상의 표제 화합물(76 ％)를 합성하였다.
상당하는 출발 원료와 반응물을 사용하여 상기 실시예와 동일한 조작을 행함으로써 하기 표에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다. 상기 실시예에서 얻은 본 발명 화합물을 모두 표 1에 나타내었다.
Figure 112007044282539-pct00166
Figure 112007044282539-pct00167
Figure 112007044282539-pct00168
Figure 112007044282539-pct00169
Figure 112007044282539-pct00170
Figure 112007044282539-pct00171
Figure 112007044282539-pct00172
Figure 112007044282539-pct00173
Figure 112007044282539-pct00174
Figure 112007044282539-pct00175
Figure 112007044282539-pct00176
Figure 112007044282539-pct00177
Figure 112007044282539-pct00178
Figure 112007044282539-pct00179
Figure 112007044282539-pct00180
Figure 112007044282539-pct00181
Figure 112007044282539-pct00182
Figure 112007044282539-pct00183
Figure 112007044282539-pct00184
Figure 112007044282539-pct00185
Figure 112007044282539-pct00186
시험예 1
문헌[Aanal. Biochem., 제201권, 301항, 1984년]에 기재된 방법에 준하여 제조한 래트 신장 쇄자 녹막 소포(brush border membrane vehicle: BBMV)의 현탁액(단백 농도 4 mg/mL) 50 μL를 37 ℃, 2 분 프리인큐베이팅한 후, 이것에, DMSO에 용해시킨 피검 화합물(DMSO 종료 농도 1 ％) 및 100 mM 만니톨, 100 mM NaSCN 또는 KSCN, 10 mM HEPES/트리스 pH 7.4, D-글루코스(종료 농도 0.1 mM), D-[6-3H]글루코스(아머샴(Amersham)) 1 μCi를 혼합한 반응액 150 μL를 첨가하였다. 37 ℃에서 5 초간 반응을 행한 후, 반응 혼합물에 빙냉시킨 1 mL의 반응 정지액(150 mM NaCl, 10 mM HEPES/트리스 pH 7.4, 0.3 mM 플로리진)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 즉시 기공 크기 0.45 μm의 멤브레인 필터(HAWP02500, 밀리포어(Millipore))를 이용하여 급속 여과를 행하여 BBMV를 분리하였다. 그 멤브레인 필터를 빙냉시킨 반응 정지액 4.5 mL로 3회 세정하고, 충분히 건조시키고 나서 액체 섬광 계수기(벡만(Beckman))를 이용하여 방사 활성의 측정을 행하여, 멤브레인 필터 상의 BBMV에 취입된 글루코스량을 정량하였다.
화합물 무첨가시의 글루코스 취입량을 100 ％로 하여, 화합물을 첨가하였을 때의 글루코스 취입량이 50 ％ 저해되는 화합물 농도(IC50값)을 산출하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112007044282539-pct00187
시험예 2
인간 SGLT1과 인간 SGLT2의 클로닝과 발현 벡터에의 도입
인간 소장 유래 mRNA로부터 인간 SGLT1 서열(NM_000343)을 역전사 후 증폭시키고, pCMV-tag5A(스트라타진사)에 도입하였다. 또한, 인간 SGLT2 배열(NM_003041)은 인간 신장 유래 mRNA로부터 동일한 방법으로 제조하고, pcDNA3.1+hygro(인비트로젠사)에 도입하였다. 각각의 클론의 서열이, 보고된 서열과 일치하는 것을 확인하였다.
인간 SGLT1 및 인간 SGLT2를 안정적으로 발현하는 CHO-k1 세포의 제조
인간 SGLT1 및 인간 SGLT2 발현 벡터를, 리포펙토아민 2000(인비트로젠사)를 사용하여 CHO-K1 세포에 트랜스펙션하였다. SGLT 발현 세포는 500 μg/mL의 농도의 제네티신(SGLT1) 또는 하이그로마이신 B(SGLT2)의 존재하에서 배양하여 내성주를 선택하고, 하기에 나타내는 계에 의해 당 취입 비활성을 지표로 취득하였다.
세포에서의 나트륨 의존적 글루코스 취입 활성 저해 시험
인간 SGLT1 또는 인간 SGLT2를 안정적으로 발현하는 세포를 나트륨 의존적 글루코스 취입 활성 저해 시험에 이용하였다.
세포를 전처리용 완충액(140 mM 염화콜린, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM 트리스, pH 7.4) 1 mL 중에서 20 분간 인큐베이팅하였다. 전처리용 완충액을 제거하고, 시험 화합물을 포함하는 취입용 완충액([14C]메틸-α-D-글루코피라노시드를 포함하는 메틸-α-D-글루코피라노시드(SGLT1 저해에서는 0.1 mM, SGLT2 저해에서는 1 mM), 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM 트리스, pH 7.4)를 200 μL 첨가하여 37 ℃에서 30 분(SGLT1) 또는 1 시간(SGLT2) 취입 반응을 행하였다. 반응 후 세포를 세정용 완충액(10 mM 메틸-α-D-글루코피라노시드, 140 mM 염화콜린 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM 트리스, pH 7.4) 1 mL로 2회 세정하고, 0.2 M NaOH 용액 400 μL에 용해시켰다. 아크아졸 2(퍼킨 엘머사)를 첨가하여 잘 혼합한 후, 액체 섬광 계수기(벡만 코울터사)로 방사 활성을 측정하였다. 대조군으로서 시험 화합물을 포함하지 않는 취입용 완충액을 제조하였다. 또한, 기초 취입용으로서 NaCl 대신에 염화콜린을 포함하는 취입용 완충액을 제조하였다.
IC50값을 구할 때, 적당한 6 농도의 시험 화합물을 사용하여, 대조군의 당 취입량(100 ％)에 대하여 당 취입량이 50 ％ 저해되는 시험 화합물 농도(IC50값)을 산출하였다. 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007044282539-pct00188
Figure 112007044282539-pct00189
본 발명에 의해 나트륨 의존성 글루코스 공수송체(SGLT2) 저해 활성을 나타내고, 당뇨 배설을 촉진시킴으로써 혈당 강하 작용을 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물을 제공할 수 있고, 종래에 없던 신규 골격에 의한 우수한 당뇨병 치료약을 제공하는 것이 가능해진다. 또한, 본 발명의 1-티오-D-글루시톨 유도체는 결정성이 양호하기 때문에 아미노산 등과 공결정으로 만들 필요가 없고, 정제, 보존, 제제화가 용이하며 의약품으로서의 취급에 적합하다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012043679006-pct00190
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    A는 -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O- 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)를 나타내고,
    Ar1은 페닐렌기, 나프틸렌기, 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기를 나타내고,
    Ar2는 페닐기, 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고,
    (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 1개 이상의 수산기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
    (v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
    (vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (vii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.},
    (viii) 모르폴리노기,
    (ix) 페닐기, 또는
    (x) 피리딜기를 나타낸다.]
  2. 하기 화학식 IA로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 IA>
    Figure 112012043679006-pct00191
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    A는 -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O- 또는 -(CH2)nCH=CH-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)를 나타내고,
    Ar1은 페닐렌기, 나프틸렌기, 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기를 나타내고,
    Ar2는 페닐기, 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기를 나타내고,
    R5', R6', R7', R8', R9' 및 R10'는 동일하거나 또는 상이하고,
    (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 1개 이상의 수산기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
    (v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
    (vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (vii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기를 나타낸다.},
    (viii) 모르폴리노기,
    (ix) 페닐기, 또는
    (x) 피리딜기를 나타낸다.]
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1이 페닐렌기 또는 나프틸렌기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -CH2-인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  7. 삭제
  8. 하기 화학식 II로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 II>
    Figure 112012043679006-pct00192
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    RA, RB, RC 및 RD 중 하나 이상은 수소 원자를 나타내고, 그 외에는 동일하거나 또는 상이하고,
    (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) C1-8알킬기,
    (v) -(CH2)m-QA{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, QA는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
    (vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (vii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기를 나타낸다.},
    (viii) 모르폴리노기를 나타내고,
    RE, RF 및 RG는 동일하거나 또는 상이하고,
    (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 1개 이상의 수산기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
    (v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
    (vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (vii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.}, 또는
    (viii) 모르폴리노기를 나타낸다.]
  9. 제8항에 있어서, RA 및 RC는 수소 원자이고,
    RB는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기, -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.} 또는 -ORf1(식 중, Rf1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타내고,
    RD는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-8알킬기 또는 -ORf2(식 중, Rf2는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고,
    RE 및 RF는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타내고,
    RG는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 1개 이상의 수산기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
    (v) -(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, Q는 -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1, -NHRa6 또는 -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)을 나타낸다.},
    (vi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (vii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.}, 또는
    (viii) 모르폴리노기를 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  10. 제9항에 있어서, RB는 수소 원자, C1-6알킬기, -ORf1(식 중, Rf1은 C1-6알킬기를 나타낸다.) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    RD는 수소 원자, 수산기 또는 -ORf1{식 중, Rf1은 C1-6알킬기를 나타낸다.}을 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, RG는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 수산기, (iv) 1개 이상의 수산기로 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
    (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -SRe1, (ix) -NHRa6,
    (x) -NRa7Ra7(식 중, Ra3, Ra6 및 Ra7은 C1-6알킬기를 나타내고, Rc1은 C1-6알킬기를 나타내고, Re1은 C1-6알킬기를 나타낸다.),
    (xi) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.},
    (xii) -ORf{식 중, Rf는 C3-7시클로알킬기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.}, 또는
    (xiii) 모르폴리노기를 나타내는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 III으로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 III>
    Figure 112012043679006-pct00193
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    RH 및 RI는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -ORf1{식 중, Rf1은 C1-6알킬기를 나타낸다.}을 나타내고,
    Ar3은 티에닐기, 벤조[b]티오페닐기, 티에노[2,3-b]티오페닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 또는 이소옥사졸릴기를 나타내고,
    R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-8알킬기를 나타내고,
    R10a는 수소 원자, 페닐기 또는 피리딜기를 나타낸다.]
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1이 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  15. 제14항에 있어서, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.)인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  16. 하기 화학식 IV로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 IV>
    Figure 112012043679006-pct00194
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    Ar4는 티에닐렌기, 벤조[b]티오페닐렌기 또는 피리딜렌기를 나타내고,
    R20a 및 R21a는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    RJ 및 RK는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고,
    RL은 (i) 수소 원자, (ii) C1-8알킬기, (iii) -ORc1(식 중, Rc1은 C1-6알킬기를 나타낸다.),
    (iv) -NRa7Ra7(식 중, Ra7은 C1-6알킬기를 나타낸다.),
    (v) -O-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 1 내지 4의 정수를 나타내고, Q'는 수산기, -CO2H, -CO2Ra8, -CONRa10Ra10 또는 -NRa12Ra12(식 중, Ra8, Ra10 및 Ra12는 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.}, 또는
    (xix) -ORf2{식 중, Rf2는 C3-7시클로알킬기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.}를 나타낸다.]
  17. 제16항에 있어서, RL이 수소 원자, C1-8알킬기 또는 -ORc3(식 중, Rc3은 C1-6알킬기를 나타낸다.)인 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    (1S)-1,5-안히드로-1-[3-(4-에톡시벤질)-6-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨,
    (1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-메틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨,
    (1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-메틸티오벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨, 및
    (1S)-1,5-안히드로-1-[4-클로로-3-(4-에틸벤질)페닐]-1-티오-D-글루시톨
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    Figure 112012043679006-pct00201
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    Figure 112012043679006-pct00202
  21. 당뇨병, 비만, 고인슐린혈증, 당대사 이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 이상, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고뇨산혈증, 통풍, 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증 또는 당뇨병 신경 장해의 예방 또는 치료를 위한, 제1항, 제2항, 제8항 내지 제10항, 제13항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 의약 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 하기 반응식에 의해 화학식 VIII의 티오락톤에 대하여 1 당량보다 많은 화학식 IX의 그리나드 시약을 첨가하고 화합물 V를 환원시켜 β형 입체 선택적으로 화합물 XIII을 얻는 공정, 필요에 따라서 얻어진 화합물을 탈보호하는 공정을 포함하는, 하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012106967422-pct00195
    [식 중, Ar1, Ar2, A 및 R1 내지 R10은 제1항과 동일한 의미이다.]
    Figure 112012106967422-pct00203
    [식 중, R11, R12, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고, X는 할로겐 원자이고, Ar1, Ar2, A, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항과 동일한 의미이고, R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.]
  27. 제26항에 있어서, 화학식 IX의 그리나드 시약의 첨가 공정이 화학식 VIII의 티오락톤에 대하여 0.8 내지 1.2 당량의 R30MgX(식 중, R30은 C1-8알킬기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)를 첨가한 후에, 화학식 IX의 그리나드 시약을 첨가하여 화합물 V를 얻는 공정인 방법.
  28. 하기 반응식에 의해 화학식 X의 화합물에 대하여 화학식 XI의 시약을 첨가하여 화합물 XII를 얻는 공정(1), 단 Y가 수산기인 경우에는 화합물 XII를 더 환원시켜, β형 입체 선택적으로 Y가 수소인 화합물을 얻는 공정(2), 필요에 따라서 (1) 또는 (2)에서 얻어진 화합물을 탈보호하는 공정을 더 포함하는, 하기 화학식 I로 표시되는 1-티오-D-글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012043679006-pct00197
    [식 중, Ar1, Ar2, A 및 R1 내지 R10은 제1항과 동일한 의미이다.]
    Figure 112012043679006-pct00198
    [식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자인 경우 1 위치는 S 배치이다),
    R11, R12, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타낸다.)를 나타내고, Ar2, R8, R9 및 R10은 제1항과 동일한 의미이고, RA, RB, RC 및 RD는 제8항과 동일한 의미이고,
    Aa는 -CH(W)(CH2)n'-, -CONH(CH2)n- 또는 -CH=CH-(식 중, W는 수소 원자 또는 수산기이고, n은 0 내지 3의 정수이고, n'는 0 내지 2의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
    Ea는 -CHO, -CO2H 또는 -CH2X이고,
    Da는 -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3 +X-, -CH2PO(ORa23), -(CH2)nNH2 또는 -SnBu4(식 중, X는 할로겐 원자이고, Ra23은 C1-6알킬기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수이고, n'는 0 내지 2의 정수를 나타낸다)를 나타내되,
    단, Ea가 -CHO인 경우에는 Da가 -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3 +X- 또는 -CH2PO(ORa23)인 시약 XI과 반응하여, Aa가 -CH(W)(CH2)n'- 또는 -CH=CH-인 화합물 XII를 얻고,
    Ea가 -CO2H인 경우에는 Da가 -(CH2)nNH2인 시약 XI과 축합하여, Aa가 -CONH(CH2)n-인 화합물 XII를 얻으며,
    Ea가 -CH2X인 경우에는 Da가 -SnBu4인 시약 XI과 축합하여, Aa가 -CH2인 화합물 XII를 얻는다.]
  29. 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112012106967422-pct00199
    [식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자인 경우 1 위치는 S 배치이다),
    R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기, -SiRa1 3, -CH2CH=CH2, 또는 할로겐 원자, -NO2 및 -OMe로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-12아랄킬기(식 중, Ra1은 C1-6알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미이다.]
  30. 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112012043679006-pct00200
    [식 중, Y는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고(단, Y가 수소 원자인 경우 1 위치는 S 배치이다),
    E는 -CHO, -CO2H, -CO2Ra24(식 중, Ra24는 C1-6알킬기를 나타낸다.), -CH2Ma(식 중, Ma는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.), 1,3-디옥솔란-2-일기 또는 1,3-디옥산-2-일기를 나타내고,
    R21, R22, R23 및 R24는 제29항과 동일한 의미이고,
    RA, RB, RC 및 RD는 제8항과 동일한 의미이다.]
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