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KR101260859B1 - 감마-아미노알킬벤젠으로부터 벤조티아제핀을 제조하는 방법 - Google Patents

감마-아미노알킬벤젠으로부터 벤조티아제핀을 제조하는 방법 Download PDF

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KR101260859B1
KR101260859B1 KR1020107022040A KR20107022040A KR101260859B1 KR 101260859 B1 KR101260859 B1 KR 101260859B1 KR 1020107022040 A KR1020107022040 A KR 1020107022040A KR 20107022040 A KR20107022040 A KR 20107022040A KR 101260859 B1 KR101260859 B1 KR 101260859B1
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alkyl
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heteroaryl
heterocyclyl
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시시안 뎅
산드로 벨베데레
지아밍 얀
도날드 랜드리
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르 라보레또레 쎄르비에르
암고 파마, 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅱ)의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌과 알데히드 또는 이의 다합체, 및 산과 반응시킴으로써 하기 화학식(Ⅰ)의 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌과 알데히드 또는 이의 다합체 및 염기를 먼저 반응시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌을 형성시킨 후; 상기 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌에 산을 처리하여 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀을 형성시키는 단계를 제공한다:

Description

감마-아미노알킬벤젠으로부터 벤조티아제핀을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING BENZOTHIAZEPINES FROM GAMMA-AMINOALKYLBENZENES}
발명의 분야
본 발명은 상응하는 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌으로부터 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4]티아제핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀은, 예를 들어, US 특허 제 5,416,066호 및 5,580,866호 및 공개 US 특허 출원 제 2005/0215540호, 2007/0049572호 및 2007/0173482호에 기재된 바와 같이 이의 생물학적 활성으로 인해 중요한 화합물이다.
2-옥소-, 3-옥소-, 5-옥소- 및 3,5-디옥소-1,4-벤조티아제핀 및 2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀을 제조하기 위한 합성 과정이 존재한다. 그러나, 비교적 소수의 간행물이 카르보닐기를 함유하지 않는 2,3,4,5-테트라히드로벤조-1,4-티아제핀의 제조를 기재하고 있으며, 간행물 대부분은 카르보닐기 또는 이민의 환원을 포함한다. 상기 문헌에 기재된 다수의 경로는 오르토-치환된 아렌으로부터 발생되며, 7원 고리의 결합을 위한 "앵커(anchor)"로서 오르토 치환기를 이용한다. 본질적으로, 오르토 치환된 아렌으로 시작하지 않는 상기 문헌에서의 모든 제조상 유용한 합성은 γ-아미드 상의 아실기의 탄소가 브릿지헤드(bridgehead)에 인접한 탄소가 되고, 아실 치환기가 5-치환기가 되는 비쉴러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 반응의 변형을 이용한다. 상기 언급된 합성과 같이, 비쉴러-나피에랄스키 합성은 이미늄 중간체의 환원을 필요로 한다.
4- 및 5-치환기에서 보다 나은 가요성을 가능케 하고, 별개의 환원 단계를 회피하는, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4]티아제핀의 직접적인 제작을 위한 분자내 반응을 갖는 것이 유용할 것이다. β-아릴에틸아민, 예를 들어, 트립타민이 알데히드와의 축합(고리화) 후에 6원 고리 닫힘을 겪는 픽텟 스펭글러(Pictet Spengler) 반응이 지난 세기에 걸쳐 6원 고리 시스템의 합성에 널리 사용되었으며, 본 목적을 위해 고려될 수 있다. 그러나, 픽텟 스펭글러 반응은 7원 고리 시스템, 예를 들어, 1,4-벤조티아제핀에는 일반적으로 유용하지 않다. 타당한 설명은 7원 고리의 바람직하지 않은 형태로 인해 통상적인 아렌에 대한 반응의 실패이다. 포름알데히드의 첨가로부터 우수한 수율의 벤조티아제핀을 생성시키는 분자내 픽텟-스펭글러-유형 반응의 2개의 독립된 예가 존재한다. 하나의 경우, 출발 물질은 고도록 특별한 활성화된 아렌(카테콜 유도체)이었다[Manini et al. J. Org . Chem. (2000), 65, 4269-4273]. 다른 경우에, 출발 물질은 모노(벤조트리아졸릴)벤조티아졸로 고리화되는 비스(벤조트리아졸릴메틸)아민이다[Katritzky et al. J.Chem.Soc. P1 (2002), 592-598].
발명의 개요
본 발명에서, 아미드, 우레아 또는 카르바메이트와 같은 작용기가 일차 아민으로 도입되는 경우에, 7원 고리가 하나의 단계로 높은 수율로 제조될 수 있는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한, 아실기는 용이하게 제거되어 위치 4에서 동화를 가능케 할 수 있다.
본 발명은 화학식
Figure 112010063628662-pct00001
의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]벤조티아제핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 상기 방법은 화학식
Figure 112010063628662-pct00002
의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌과 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 다합체, 및 산을 반응시키는 단계를 포함한다.
이러한 화학식에서,
Ar은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이고;
R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R3는 (C1-C10)아실; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; R2 및 R3는 함께 옥소-치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 이의 존재 각각에서 독립적으로 H, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴, 할로겐, 아실, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -N3 또는 -P(O)R8R9이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오로에닐메톡시, 아다만틸옥시, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 이의 존재 각각에서 H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나, R6a 및 R6b는 이들이 결합되는 질소와 함께 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이고;
R13은 NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=0)R17, NH(C=O)R17, -0(C=O)R17 또는 -P(O)R8R9이고; m은 1 내지 10의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 단, R5가 -C(=0)R6인 경우, R5는 황 측쇄와 관련하여 오르토 위치에 존재하지 않는다.
유리하게는, R3은 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아크릴로일, 옥살릴 또는 -C(=O)NR6aR6b이고, R5는 (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고; R6은 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이다. 또한, Ar은 바람직하게는 페닐이다.
대안적으로, R2 및 R3는 일괄적으로 피롤리돈, 옥사졸리디논 또는 피페리디논을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R1, R2 및 R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌이 먼저 알데히드 및 염기와 반응되어 화학식
Figure 112010063628662-pct00003
의 [N-히드록시메틸-2-[아실아미노에틸)티오]아렌이 형성된 후, 상기 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌이 산으로 처리되어 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4]티아제핀이 형성될 수 있다.
본 발명의 둘 모두의 양태에서, 산은 술폰산, 예를 들어, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 루이스 산, 예를 들어, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄 클로라이드 또는 아연 클로라이드일 수 있고, 바람직한 알데히드 또는 다합체는 포름알데히드, 파라포름알데히드 또는 1,3,5-트리옥산이다. 본 발명의 두번째 양태에서, 염기는 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘, 또는 트리알킬아민 중 하나 이상일 수 있다. 염기의 예는 NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 또는 (iPr)2NEt를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, R3이 화학식 -C(=0)-R18의 (C1-C10)아실, 또는 질소 보호기, OH이고, 여기서 R18은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 경우, 화학식
Figure 112010063628662-pct00004
의 화합물은 M이 H, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속일 수 있는 화학식
Figure 112010063628662-pct00005
의 옥살레이트 화합물로 전환된다. 이러한 특정 구체예에서, q는 0 또는 1이고; R1, R2 및 R4는 수소이고; R3는 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실이고, 여기서 R18은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이고; R5는 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고; R6는 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이다.
전환 단계는 통상적으로 R3 기를 분해하여 화학식
Figure 112010063628662-pct00006
의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고, 상기 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시킨 후; 상기 에스테르를 가수분해시키는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 가수분해 단계는 에스테르를 상기 사용되는 유형의 염기로 처리하고, 임의로, M이 H인 경우, 산성화시키는 단계를 포함한다. M이 H인 옥살레이트 화합물은 M이 알칼리 또는 알칼리토 양이온, 예를 들어, Na+, Mg++ 또는 Ca++이거나, M이 암모늄, 예를 들어, NH4 +인 상기 옥살레이트 화합물의 염으로 추가로 전환될 수 있다.
한 특정 구체예에서, q가 1이고, R5가 벤조티아제핀 고리의 위치 7에서 OCH3인 화합물은 화학식
Figure 112010063628662-pct00007
을 갖는다. 이러한 특정 구체예에서, M은 수소, 알칼리 금속, 알칼리토금속 또는 암모늄일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식
Figure 112010063628662-pct00008
의 화합물은 화학식
Figure 112010063628662-pct00009
을 갖는 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌으로 시작하여 특이적으로 수득된다.
이러한 구체예에서, 알데히드는 파라포름알데히드이고, 산은 톨루엔술폰산 또는 염산이다. 상기 반응은 화학식
Figure 112010063628662-pct00010
의 CBZ-보호된 벤조티아제핀을 생성시킨다. 이러한 방법은 카르보벤질옥시기를 산으로 분해하여 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키는 단계; 상기 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 메틸 클로로옥살레이트로 아실화시키는 단계; 상기 메틸 에스테르를 수성 염기로 가수분해시키는 단계; 산성화시켜 산 화합물을 형성시키는 단계; 및, 임의로, 상기 산 화합물을 화학식
Figure 112010063628662-pct00011
의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 구체예에서, M은 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀은 화학식
Figure 112010063628662-pct00012
의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌에 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 다합체, 및 산을 처리하여, 화학식
Figure 112010063628662-pct00013
의 화합물을 생성시킴으로써 제조된다. 이러한 구체예에서, R3는 R3a이고, 여기서, R3a는 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실이고, 여기서, R18은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이다.
R3a 치환기는 추가로 분해되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00014
의 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀이 생성된다.
상기 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀은 R3X로 아실화되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00015
의 화합물이 생성된다. 이러한 구체예에서, R3은 (C1-C10)아실, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; R2 및 R3는 함께 옥소-치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고; X는 할로겐, (C1-C10)아실옥시, 또는 활성화된 에스테르 잔기이다. 한 특정 구체예에서, R3은 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐이다. 또 다른 구체예에서, R3X는 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 또는 카르바믹 클로라이드이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ar, R1, R2, R4, R5 및 q가 상기 정의된 바와 같고, R3a가 -C(=O)-R18이고, 여기서 R18이 (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 화학식
Figure 112010063628662-pct00016
의 화합물은 화학식 HN(R19)2의 아민과 반응되어, 각각의 R19가 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 일괄적으로, N(R19)2가 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클인 화학식
Figure 112010063628662-pct00017
의 화합물이 형성된다. 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클은, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-CBZ피페라진 또는 아제판일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌 화합물이 화학식
Figure 112010063628662-pct00018
을 갖는 경우, 이는 포름알데히드 또는 이의 다합체 및 산과 반응되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00019
의 보호된 벤조티아제핀이 형성될 수 있거나, 이는 포름알데히드 또는 이의 다합체 및 염기와 반응되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00020
의 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠이 형성될 수 있다.
상기 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠은 산과 추가로 반응되어, R3a가 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실이고; R5a가 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고; R6가 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이고; R18이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 화학식
Figure 112010063628662-pct00021
의 보호된 벤조티아제핀이 생성될 수 있다.
R3a 기는 추가로 분해되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00022
의 화합물이 수득될 수 있다.
4-비치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀은 R3X로 아실화되어, R3이 (C1-C10)아실이고; X가 할로겐, (C1-C10)아실옥시 또는 활성화된 에스테르 잔기인 화학식
Figure 112010063628662-pct00023
의 화합물이 수득될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식
Figure 112010063628662-pct00024
의 화합물은 M이 H, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
Figure 112010063628662-pct00025
의 화합물로 추가로 전환된다.
이러한 구체예에서, 전환은 R3a 기를 분해하여 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고, 상기 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시키고, 상기 에스테르를 가수분해시킴으로써 달성된다. 한 구체예에서, 가수분해 단계는 상기 에스테르를 염기로 처리하고, 임의로, M이 H인 경우 산성화시키는 단계를 포함한다. 임의로, M이 H인 생성된 생성물은 M이 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토금속 또는 암모늄인 상기 생성물의 염으로 전환된다.
본 발명의 세번째 양태에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌은 화학식
Figure 112010063628662-pct00026
의 화합물과 화학식
Figure 112010063628662-pct00027
의 화합물을 반응시켜, 화학식
Figure 112010063628662-pct00028
의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 R3X의 화합물과의 반응에 의해 수득된다. 염기는 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. LG는 티올에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이고, X는 아민에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이다. LG는 할로겐, 예를 들어, 클로로, 요오도 또는 브로모, 또는 술포네이트, 예를 들어, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 니트로페닐술포네이트 또는 브로모페닐술포네이트일 수 있다. R3X는 통상적으로 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 또는 카르바믹 클로라이드이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌은 화학식
Figure 112010063628662-pct00029
의 화합물과 화학식
Figure 112010063628662-pct00030
의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 염기는 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. LG는 티올에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이고, 이는 할로겐(예를 들어, 클로로, 요오도 및 브로모) 또는 술포네이트(예를 들어, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 니트로페닐술포네이트 및 브로모페닐술포네이트)일 수 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 아릴-융합된 테트라히드로티아제핀, 예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 명세서를 통해, 용어 및 치환기는 이의 정의를 유지한다.
알킬은 선형, 분지형 또는 시클릭 하이드로카본 구조 및 이의 조합을 포함한다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬기는 C20 또는 이 이하의 것이다. 시클로알킬은 알킬의 서브셋이고, 3 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 하이드로카본기를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐 등을 포함한다.
C1 내지 C20 하이드로카본은 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이의 조합물을 포함한다. 예로는 벤질, 페네틸, 시클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸을 포함한다. 용어 "카르보사이클"은 전적으로 탄소로 구성되고, 임의의 산화 상태가 아닌 고리 시스템을 포함한다. 따라서, (C3-C10) 카르보사이클은 시클로프로판, 벤젠 및 시클로헥센과 같은 시스템을 의미하고; (C8-C12) 카르보폴리사이클은 노보난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 시스템을 의미한다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모(parent) 구조에 결합된 선형, 분지형, 시클릭 형태 및 이의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자 기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 의미한다. 메톡시가 바람직하다. 본 출원의 목적을 위해, 알콕시 및 저급 알콕시는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
옥소알킬은 하나 이상의 탄소가 산소에 의해 대체된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등을 포함한다.
아실은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는, -C(=O)-를 통해 결합되는 치환기를 의미한다. 상기 기는 또한 산소 및 질소와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 아실은 포르밀, 및 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 결합된, 선형, 분지형, 시클릭 형태, 포화, 불포화 및 방향족 및 이의 조합의 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 기를 의미한다. 아실 잔기 내의 하나 이상의 탄소는 모에 대한 결합 지점이 카르보닐에서 유지되는 한 질소, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, -C(=O)NH2 등을 포함한다. 저급-아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 의미한다. (C1-C10)아실의 예는 또한 톨루오일, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아크릴로일, 옥살릴 및 -C(=O)N(R11)2를 포함하고, 여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬, 또는 일괄적으로, N(R11)2는 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이다. 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클은, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-CBZ피페라진 또는 아제판일 수 있다. 당업자는 기 -C(=O)N(R11)2가 이와 결합하는 고리 질소와 함께 우레아로도 명명될 수 있음을 인지할 것이다. 특정 구체예에서, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999]]에 기재된 다른 (C1-C10)아실기가 또한 고려될 수 있다.
아릴(Ar) 및 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이시클릭 9 또는 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 트리시클릭 13 또는 14원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 방향족의 6 내지 14원의 카르보시클릭 고리는, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌을 포함하고, 5 내지 10원의 방향족 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 잔기가 알킬을 통해 모 구조에 결합된 치환기를 의미한다. 예로는 벤질, 펜에틸 등이다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통해 모 구조에 결합된 치환기를 의미한다. 예로는, 예를 들어, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
헤테로사이클은 1 내지 3개의 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 시클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있고, 질소 헤테로원자는 4차화되거나 4차화되지 않을 수 있다. 본 발명의 범위에 해당하는 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환기로서 존재하는 경우에 통상적으로 메틸렌디옥시페닐로 언급됨), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 헤테로아릴이, 헤테로사이클이 방향족인 헤테로사이클의 서브셋임이 인지되어야 한다.
치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 등은 각각의 잔기 내의 3개 이하의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 카르보알콕시(알콕시카르보닐로도 언급됨), 카르복사미도(알킬아미노카르보닐로도 언급됨), 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 알킬티오, 술폭시드, 술폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 대체된 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 작용기와 관련된 용어는 본 출원 전체에 걸쳐 존재한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 잘 이해되며, 일련의 시약을 이용한 연속적인 처리를 포함하는 방법의 상황에서 사용된다. 상기 상황에서, 보호기는 다른 경우에는 반응하나, 이러한 반응이 요망되지 않는, 방법 단계에서 작용기를 감추는데 사용되는 기를 의미한다. 보호기는 상기 단계에서 반응을 방지하나, 본래의 작용기를 노출시키기 위해 이후에는 제거될 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 상기 작용기가 방해할 수 있는 반응 또는 반응들의 완료 후에 발생한다. 따라서, 본 발명의 방법에서와 같이 시약의 순서가 특정한 경우, 당업자는 "보호기"로서 적합할 수 있는 기들을 용이하게 예상할 수 있다.
본 발명의 경우, 보호되어야 할 작용기는 아민, 및 종종 카르복실산 및 알코올을 포함한다. 상기 목적에 적합한 기는 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999]]에 논의되어 있다. 특히 "아미노기에 대한 보호(Protection for the Amino Group)"를 표제로 하는 챕터(494-614 페이지)가 주의를 끈다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 톨루엔술포닐 및 메탄술포닐이다. 유기 화학자(즉, 당 분야의 당업자)에 의해 이용되는 약어의 포괄적인 목록은 유기 화학의 저널의 각각의 권의 첫번째 호에 기재되어 있다. "약어의 표준 목록"을 표제로 하는 표에 통상적으로 제시되는 목록이 참조로서 본원에 포함된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "이소프로판올", "이소프로필 알코올" 및 "2-프로판올"은 동등하며, CAS Registry No: 67-63-0로 제시된다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 산의 예는 술폰산 또는 루이스산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 술폰산의 예는 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 루이스산의 예는 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄 클로라이드 또는 아연 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 염의 예는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 염기의 예는 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘 또는 트리알킬아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 염기는 NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 및 (iPr)2NEt를 포함한다.
하기에 기재되는 다양한 구체예에서의 산 또는 염기에 대한 언급은 상기 나열된 물질 중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1에 제시된다.
반응식 1
Figure 112010063628662-pct00031
본 발명의 첫번째 양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112010063628662-pct00032
의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4]티아제핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 티아제핀 고리를 형성시키고, 이러한 방법은 화학식
Figure 112010063628662-pct00033
의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌을 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 다합체, 및 산으로 처리하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, Ar은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다. 예로는 Ar이 벤젠(벤조티아제핀)인 화합물 뿐만 아니라 Ar이, 예를 들어, 나프탈렌, 피리딘 또는 벤조푸란인 화합물을 포함한다.
R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R3은 (C1-C10)아실, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R5는 이의 존재 각각에서 독립적으로 H, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴, 할로겐, 아실, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -N3 또는 -P(O)R8R9이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오로에닐메톡시, 아다만틸옥시, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 및 R17은 이의 존재 각각에서 각각 독립적으로 H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나, R6a 및 R6b는 이들이 결합되는 질소와 함께 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이다.
R13은 NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=0)R17, NH(C=O)R17, -0(C=O)R17 또는 -P(O)R8R9이고; m은 1 내지 10의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 단, R5가 -C(=0)R6인 경우, R5는 황 측쇄와 관련하여 오르토 위치에 존재하지 않는다.
본원에서 의도되는 바와 같이, 아실은 -C(=0)-를 통해 결합되고, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 치환기를 의미한다. 상기 기는 또한 헤테로원자, 예를 들어, 산소 및 질소를 함유할 수 있다. (C1-C10)아실의 예는 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아크릴로일, 옥살릴 및 -C(=O)N(R19)2를 포함하고, 여기서 각각의 R19는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이거나, 일괄적으로, N(R19)2는 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이다. 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클은, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-CBZ피페라진 또는 아제판일 수 있다. R3의 서브셋에서, R3a는 화학식 -C(=0)-R18의 (C1-C10)아실이고; R18은 H, C1-C4 알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시일 수 있다. 특정 구체예에서, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts]에 기재된 다른 (C1-C10)아실기가 또한 고려될 수 있다. 당업자는 기 -C(=O)N(R19)2가 이와 결합되는 고리 질소와 함께 우레아로도 명명될 수 있는 것을 인지할 것이다.
대안으로서, R2 및 R3는 일괄적으로 옥소 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예로는 피롤리돈, 옥사졸리디논 또는 피페리디논을 포함한다. 이러한 헤테로사이클에서, 옥소는, 예를 들어, 하기와 같이 질소에 인접할 수 있다:
Figure 112010063628662-pct00034
알데히드 성분에서, R4는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬일 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 잔기 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. R4가 H인 경우, 알데히드는 포름알데히드이다. 포름알데히드 자체는 기체이고, 따라서, 이는 종종 이의 시판되는 올리고머 및 중합체 중 하나, 즉 1,3,5-트리옥산 및 파라포름알데히드로 보다 용이하게 다루어질 수 있다. 유사하게, 아세트알데히드는 이의 시판되는 트리머인 파랄데히드 (2,4,6-트리메틸-1,3,5-트리옥산)로 이용될 수 있거나, 알데히드는 파라포름알데히드이다. 임의의 알데히드의 다합체가 본 발명의 방법에서 알데히드 대신에 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
카르보사이클 상의 치환기(들)인 (R5)q는 독립적으로 H, (C1-C10)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, -N(R6)C(=O)OR7, -C(=O)N(R6)2, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -N3 또는 -P(O)R8R9일 수 있다. 이러한 치환기에서, R6은 H, (C1-C10)하이드로카본, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬일 수 있고; R7은 (C1-C10)하이드로카본, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 아릴알킬일 수 있고; R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C10)하이드로카본, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬일 수 있다. 특정 구체예에서, R5는 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 및 -O-(C1-C4)할로알킬일 수 있고; R6는 H 또는 (C1-C6)하이드로카본일 수 있다. R5가 -C(=O)R6이고, 황 측쇄와 관련하여 오르토 위치인 경우, 이는 요망되는 반응을 방해할 수 있고, 티아제핀의 낮은 수율을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 두번째 양태에서, 티아제핀 고리는 하나 대신 두개의 단계로 닫힌다. [2-(아실아미노에틸)티오]아렌은 상기 기재된 알데히드 및 염기와 반응되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00035
의 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌이 형성된다.
[N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌은 산으로 처리되어, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4] 티아제핀이 형성된다. 본 발명의 한 구체예에서, R3이 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실, 또는 질소 보호기, OH이고, 여기서 R18이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 경우, 상기 방법은 화학식
Figure 112010063628662-pct00036
의 화합물을 화학식
Figure 112010063628662-pct00037
의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
전환 단계는 R3기를 분해시켜 화학식
Figure 112010063628662-pct00038
의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고; 상기 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시키고; 상기 에스테르를 제거함으로써 달성된다. 한 구체예에서, 에스테르는 가수분해에 의해 제거된다. 이러한 구체예에 따르면, 가수분해는 에스테르에 염기 또는 산을 처리함으로써 달성된다. 그러나, 또 다른 구체예에서, 에스테르가 수소화반응에 의해 분해가능한 작용기(예를 들어, 벤질 에스테르)를 포함하는 경우, 벤질 또는 다른 분해가능한 기는 촉매 수소화반응, 예를 들어, H2 및 금속 촉매, 예를 들어, Pd/C 및 Pt/C를 이용함으로써 제거될 수 있다.
M은 H, 암모늄, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 또는 알칼리토금속(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘)일 수 있다. 용어 "암모늄"은 아르기닌, NH4 +, N알킬H3 +, N(알킬)2H+, N(알킬)3H+ 및 N(알킬)4 +를 포함하는 양이온성 질소 화합물의 모든 종을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물이 수화 형태, 예를 들어, 모노히드레이트, 데히드레이트, 트리히드레이트 등일 수 있거나, 이들이 무수 형태일 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 유사하게, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 유기 용매, 예를 들어, 알코올과의 용매화물, 예를 들어, 메탄올레이트, 에탄올레이트 등의 형태일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 방법은 R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 COOR인 물질을 이용하여 상기 기재된 바와 같이 수행된다. 생성된 에스테르는 분해되어 산이 생성되고, 이는 M이 상기 기재된 바와 같은 상기 산의 염으로 전환되거나 전화되지 않을 수 있다. 한 일반적으로 바람직한 구체예에서, M은 나트륨이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식
Figure 112010063628662-pct00039
의 화합물을 제조하는 것을 포함하고, 여기서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌은 화학식
Figure 112010063628662-pct00040
을 갖고, 알데히드는 파라포름알데히드이고, 산은 톨루엔술폰산 또는 염산이고, 상기 반응은 화학식
Figure 112010063628662-pct00041
의 CBZ-보호된 벤조티아제핀을 생성시킨다.
카르보벤질옥시기는 산으로 분해되어, 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀이 생성되고, 이는 메틸 클로로옥살레이트로 아실화된다. 메틸 에스테르는 수성 염기로 가수분해된 후, 이는 산 화합물로 산성화된다.
산 화합물은 M이 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
Figure 112010063628662-pct00042
의 화합물로 전환되거나 전환되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R3이 R3a인 2,3,4,5-테트라히드로벤조[1,4]티아제핀은 화학식
Figure 112010063628662-pct00043
의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌을 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 다합체, 및 산으로 처리하여 화학식
Figure 112010063628662-pct00044
의 화합물을 생성시킴으로써 제조되고, 상기 식에서, R3a는 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실 또는 질소 보호기이고, 여기서, R18은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이다.
R3a 치환기는 추가로 분해되어 화학식
Figure 112010063628662-pct00045
의 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀이 생성될 수 있다.
4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀은 R3X로 추가로 아실화되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00046
의 화합물이 생성된다.
치환기 R3은 (C1-C10)아실, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; X는 할로겐, (C1-C10)아실옥시, 또는 활성화된 에스테르 잔기이다.
한 특정 구체예에서, R3 치환기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐이고; R3X는 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 또는 카르바믹 클로라이드이다.
한 특정 구체예에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌 화합물은 화학식
Figure 112010063628662-pct00047
를 갖고, 이는 포름알데히드 또는 이의 다합체 및 산과 반응되어 화학식
Figure 112010063628662-pct00048
의 보호된 벤조티아제핀이 형성될 수 있거나, 포름알데히드 또는 이의 다합체 및 염기와 반응되어 화학식
Figure 112010063628662-pct00049
의 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠이 형성될 수 있다.
[N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠은 산과 추가로 반응되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00050
의 보호된 벤조티아제핀이 생성될 수 있다.
R3a 치환기는 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실 또는 질소 보호기이고, 치환기 R5a는 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고, 치환기 R6는 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이고; 치환기 R18은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이다.
추가의 분해는 화학식
Figure 112010063628662-pct00051
의 화합물을 생성시킨다.
상기 화합물은 R3X로 추가로 아실화되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00052
의 화합물이 수득될 수 있다.
R3 치환기는 (C1-C10)아실, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오로에닐메톡시, 아다만틸옥시, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; R13은 NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17, NH(C=O)R17, -0(C=O)R17, 또는 -P(O)R8R9이고; m은 1 내지 10의 정수이고; R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 및 R17은 이의 존재 각각에서 각각 독립적으로 H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)하이드로카본, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각은 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나, R6a 및 R6b는 이들이 결합되는 질소와 함께 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이고; X는 할로겐, (C1-C10)아실옥시, 또는 활성화된 에스테르 잔기이다.
또 다른 구체예에서, 화학식
Figure 112010063628662-pct00053
의 화합물의, M이 H, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
Figure 112010063628662-pct00054
의 화합물로의 추가의 전환은, R3a 기를 분해시켜 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고, 상기 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시키고, 상기 에스테르를 가수분해시킴으로써 달성된다.
가수분해 단계는 에스테르를 염기 또는 산으로 처리하고, 임의로, M이 H인 경우 산성화시키는 단계를 포함한다. M이 H인 생성된 생성물은 M이 양이온, 예를 들어, Na+, Ca++, Mg++ 또는 암모늄일 수 있는 상기 생성물의 염으로 전환되거나 전환되지 않는다.
한 단계 및 두 단계에서 사용되는 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌 화합물은 임의로, 염기의 존재하에서 화학식
Figure 112010063628662-pct00055
의 화합물과 화학식
Figure 112010063628662-pct00056
의 화합물을 반응시켜 화학식
Figure 112010063628662-pct00057
의 화합물을 생성시킴으로써 수득될 수 있다. LG는 티오에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이다. 티올에 의한 치환을 위한 이탈기는 당 분야에 공지되어 있다. 이들은 할로겐 및 술포네이트를 포함한다. 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 니트로페닐술포네이트 및 브로모페닐술포네이트를 포함한다.
또 다른 구체예에서, [2-(아실아미노에틸)티오]아렌 화합물은 임의로, 염기의 존재하에서 화학식
Figure 112010063628662-pct00058
의 화합물과 화학식
Figure 112010063628662-pct00059
의 화합물을 반응시켜 화학식
Figure 112010063628662-pct00060
의 화합물을 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 아실 치환기 R3는 임의로, 염기의 존재하에서 화학식 R3X의 화합물에 의해 두번째 단계 반응에서 첨가될 수 있다. LG는 티올에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이고, X는 아민에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이다. 따라서, R3X는 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드 또는 카르바믹 클로라이드일 수 있다. "활성화된 에스테르"는 당 분야, 특히 펩티드 합성의 분야에서 널리 공지된 용어이고, 이는 아민과의 치환 반응을 통해 아미드를 형성할 수 있는 에스테르를 의미한다. 상기 용어는 전자-끌기(electron-withdrawing) 치환기에 인접함으로써 "활성화된" 에스테르를 포함한다. 예로는 페놀의 에스테르, 특히 전기음성적으로 치환된 페놀 에스테르, 예를 들어, 펜타플루오로페놀 에스테르; 이소우레아의 O-에스테르, 예를 들어, 카르보디이미드와의 상호작용으로부터 발생한 이소우레아의 O-에스테르; N-히드록시이미드 및 N-히드록시 헤테로사이클의 O-에스테르를 포함한다. 특정 예로는 S-t-부틸 에스테르, S-페닐 에스테르, S-2-피리딜 에스테르, N-히드록시피페리딘 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르 및 N-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R3 기를 분해하여 화학식
Figure 112010063628662-pct00061
의 화합물을 제조한 후, 임의로, 염기의 존재하에서 X가 아민에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기인 화학식 R3X의 화합물과의 반응에 의해 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]티아제핀을 제조하는 방법을 포함한다. R3X는 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 및 카르바믹 클로라이드로부터 선택된다.
한 특정 구체예에서, 화학식
Figure 112010063628662-pct00062
의 화합물은 X가 할로겐이고, R'이 알킬인 화학식 X-CH2-COOR'의 화합물과 반응되어, 화학식
Figure 112010063628662-pct00063
의 에스테르 화합물이 형성된다.
상기 에스테르의 가수분해 후, 화학식
Figure 112010063628662-pct00064
의 화합물이 형성된다.
한 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식
Figure 112010063628662-pct00065
의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R4, R5 및 q는 상기 정의된 바와 같고, R3는 -C(=O)-R20이고, 여기서, R20은 N(R19)2이고, 여기서, 각각의 R19는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; N(R19)2는 함께 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이다. 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클은, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-CBZ피페라진 또는 아제판일 수 있다. 이러한 구체예에 따르면, 상기 방법은 Ar, R1, R2, R4, R5 및 q가 상기 정의된 바와 같고, R3a가 -C(=O)-R21이고, 여기서, R21이 (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 화학식
Figure 112010063628662-pct00066
의 화합물을 각각의 R19가 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 화학식 HN(R19)2의 아민을 반응시켜, 화학식
Figure 112010063628662-pct00067
의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
이러한 구체예는 본 발명의 방법을 통한 카르바메이트의 간단하고 높은 수율의 합성, 및 높은 수율로 높은 품질의 생성물을 생성시키는 간단하고 효과적인 방법에서 카르바메이트의 우레아 유도체의 추가 전환의 장점을 갖는다.
화학식
Figure 112010063628662-pct00068
또는
Figure 112010063628662-pct00069
의 화합물이, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 US 특허 출원 일련 번호 제 11/506,285호(US 2007/0173482호), 11/212,413호(US 2007/0049572호), 11/212,309호(US 2006/0194767호) 및 10/809,089호(US 2005/0215540호)에 기재된 것과 같은 다양한 1,4-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백하다.
실시예
본 발명의 범위에 해당하는 예시적 방법이 하기에 기재된다.
실시예 1: 2-(7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)-2- 옥소아세트산(6)의 합성(반응식 2).
반응식 2
Figure 112010063628662-pct00070
2-(4- 메톡시페닐티오 ) 에탄아민 (1)
4-메톡시티오페놀(50 g, 0.357 mol), 2-클로로에틸아민 모노히드로클로라이드(39.8 g, 0.343 mol.), K2CO3(78.8 g, 0.57 mol) 및 디이소프로필 에틸아민(32 mL, 0.178 mol)을 200 mL의 THF 중에서 혼합하였다. 혼합물을 감압하에서 5분 동안 탈기시키고, 밤새 아르곤 하에서 환류시켰다. 용매를 제거하고, 물(300 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기물을 수거하고, 디클로로메탄을 제거하고, 50 mL의 농축된 HCl을 첨가한 후, 200 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 1:1의 EtOAc/헥산(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 수성층을 2M NaOH를 이용하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 무색 액체로서 61 g의 표적 화합물을 생성시켰고, 이의 수율은 97%였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.44 (s, 2H).
벤질 2-(4- 메톡시페닐티오 ) 에틸카르바메이트 (2)
첫번째 방법
0℃에서 화합물(1)(8.0 g, 43.7 mmol), 중탄산나트륨(12.1 g, 144 mmol), 물(100 mL) 및 디클로로메탄(200 mL)을 함유하는 플라스크에 벤질 클로로포르메이트(8.2 g, 48.1 mmol, 100 mL의 디클로로메탄에 희석됨)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 수거하고, 수용액을 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 200 mL의 THF/헥산(1:10)으로 분쇄시켰다. 고형물을 수거하고, 건조시켜, 93%의 수율로 표적 생성물(12.9 g)을 생성시켰다.
대안적 방법
0℃에서 200 mL의 디클로로메탄 중의 화합물(1)(10 g, 54.6 mmol) 및 트리에틸아민(15 mL, 106 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(7.24 mL, 51.5 mmol, 100 mL의 디클로로메탄에 희석됨)를 적가하였다. 첨가 후, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 용액을 100 mL의 0.1M HCl 및 100 mL의 포화 탄산나트륨으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고형물을 생성시키고, 3시간 동안 200 mL의 THF/헥산(1:20)에서 교반하였다. 여과에 의해 고형물을 수거하여, 87%의 수율로 14.2 g의 표적 화합물을 생성시켰다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(m, 7H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.07 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
벤질 7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)- 카르복실레이트 (3)
250 mL의 톨루엔 중의 화합물(2)(7.3 g, 23 mmol), 파라포름알데히드(6.9 g 0.23 mol) 및 p-톨루엔술폰산(1.45 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과시켰다. 용액을 포화된 탄산나트륨(100 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후에 액체로서 표적 생성물(7.4 g)을 97%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 0.77H), 7.32 (m, 5.60H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 0.33H), 6.68 (m, 1.30H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (ss, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.80 (ss, 1.23 H), 3.55 (s, 1.97H), 2.76 (m, 2H).
7- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 히드로브로마이드(4 HBr 염)
첫번째 방법
HBr의 용액(아세트산 중 33%, 10 mL)을 화합물(3)(4.2 g, 12.8 mmol)에 첨가하였다. 첨가 후, 이산화탄소가 발생하기 시작하였고, 백색 고형물이 형성되었다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 실온에서 방치시켰다. 디에틸 에테르(150 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형물을 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 진공하에서 건조시켜, 91.8%의 수율로 3.40 g의 표적 화합물을 생성시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.02 (br, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 2H).
대안적 방법(유리 염기 4a)
화합물(3)(10 g, 30 mmol)을 50 mL의 농축된 HCl, 50 mL의 물 및 30 mL의 디옥산과 혼합하였다. 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 대부분의 용매 및 HCl을 제거하였다. 물(100 mL)을 용액에 첨가하고, 고형물을 여과하였다. 수용액을 EtOAc/헥산(1:1, 3 x100 mL)으로 추출하고, 15 g의 NaOH를 첨가하여 염기화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 결합된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 액체를 생성시키고, 실온에서 방치시킨 후에 고형화시켜, 6.2 g의 표적 화합물을 생성시켰다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, H), 6.68 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.76 (s, 3 H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H).
메틸 2-(7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)-2- 옥소아세테이트 (5)
20 mL의 디클로로메탄 중의 화합물(4)(580 mg, 2.97 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(1.0 mL, 5.5 mmol)의 용액에 메틸 클로로옥소아세테이트(301 μl, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 40 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M HCl(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 89%의 수율로 표적 화합물(740 mg)을 생성시켰다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.76 (br, 2H), 4.06 (m, 0.6H), 3.87 (m, 7.4H), 2.81 (m, 2H).
2-(7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)-2- 옥소아세트산 (6)
화합물(5)(740 mg)을 30 mL의 THF, 메탄올 및 1M NaOH(1:1:1)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 1N HC로 산성화시켰다. 유기 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 수거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 진공하에서 건조시켜, 85%의 수율로 600 mg의 고형물을 생성시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.43 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.66 (ss, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.73 (ss, 3H), 2.83 (m, 2H).
실시예 2: 화합물(38)(예를 들어, 7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)(피페라진-1-일) 메타논 ( ARM064 ))의 합성(반응식 3).
반응식 3
Figure 112010063628662-pct00071
화합물(1)을 ClC(=O)OR과 반응시켜, R이 페닐, 4-NO2-페닐, 메틸, 에틸, 벤질, 알릴, CH2CCl3, CH2CF3, 또는 결합되는 산소와 함께 아민과 반응하는 경우 이탈기로서 작용할 수 있는 다른 기인 화합물(36)을 형성시켰다. 화합물(36)을 산 중에서 (CH2O)n과 반응시켜 화합물(37)을 형성시켰다. 염기 또는 촉매, 예를 들어, Al(CH3)3(Janda, K. D. et . al . Tetrahedron 2004, 60, 3439) 또는 γ-Al2O3(Vauthey, I. et . al . Tetrahedron Lett . 2000, 41,6347)의 존재하에서 화합물(37) 및 아민(HNR")의 혼합물을 가열하여 화합물(38)을 생성시켰다. 대안적으로, 화합물(37)과 아민(HNR") 사이의 반응은 금속 촉매, 예를 들어, Zr(Ot-Bu)4(Porco, J. A. et. al. Organic Lett. 2007, 1517)를 이용하여 촉매될 수 있다. ARM064의 제조를 위해, HNR"는 피페라진 또는 Boc-보호된 피페라진이다. Boc-보호된 피페라진이 사용되는 경우, Boc 기는 산, 예를 들어, TFA에서 제거될 수 있다. 생성된 화합물(38)은 ARM064이다. 수율: 85%-95%.
실시예 3: 화합물(38)(예를 들어, 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(피페라진-1-일)메타논( ARM064 ))의 합성(반응식 4).
반응식 4
Figure 112010063628662-pct00072
화합물(1)을 ClC(=O)OR과 반응시켜, R이 페닐, 4-NO2-페닐, 메틸, 에틸, 벤질, 알릴, CH2CCl3, CH2CF3, 또는 아민과 반응하는 경우 이탈기로 작용할 수 있는 다른 기인 화합물(36)을 형성시켰다. 화합물(36)을 산 중에서 (CH2O)n과 반응시켜 화합물(37)을 형성시켰다. 이후, 카르바메이트기를 제거하여, 유리 아민인 화합물(4a)를 생성시켰다. R이 벤질인 경우, 카르바메이트(37)는 화합물(3)의 화합물(4) 및 (4a)로의 전환에 관한 실시예 1에 기재된 바와 같이 화합물(4) 또는 이의 유리 염기 화합물(4a)로 전환될 수 있다. 화합물(4a)(또는 4)를 임의로, 염기의 존재하에서 트리포스젠과 반응시킨 후, 아민(HNR")과 반응시켰다. ARM064의 제조를 위해, HNR"는 바람직하게는 Boc-보호된 피페라진이다. Boc-보호된 피페라진이 사용되는 경우, Boc 기는 산, 예를 들어, TFA 중에서 제거될 수 있다. 생성된 화합물(38)은 ARM064이다.
실시예 4: 메틸 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(8)의 합성(반응식 5).
반응식 5
Figure 112010063628662-pct00073
2-(4-메톡시페닐티오)에탄아민 히드로클로라이드(1- HCl )
DMF(200 mL) 중의 4-메톡시벤젠티올(25 g), 2-클로로에틸아민 HCl(1.1 당량) 및 Cs2CO3(2.4 당량)의 혼합물을 2일 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하고, 미정제 생성물을 300 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 H2O(2 x 50 mL)로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 200 mL의 1N HCl에 용해시키고, EtOAc(2 x 50 ml)로 세척하였다. 수성상을 증발시켜 HCl 염 및 백색 고형물로서 요망되는 생성물을 생성시켰다. 수율: 34.8 g, 91%. (유리 아민은 1N NaOH를 이용한 염의 처리에 의해 수득될 수 있음).
메틸 2-(4- 메톡시페닐티오 ) 에틸카르바메이트 (7)
~0℃로 냉각된 CH2Cl2(20 mL) 중의 화합물(1-HCl)(0.466 g)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(1.1 당량) 및 트리에틸아민(2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 1N HCl, 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 480 mg, 98%의 수율로 백색 고형물로서 생성물(7)을 생성시켰다.
1N-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (브로드(broad), 1H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
메틸 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(8)
벤젠(4 mL) 중의 화합물(7)(95 mg), 파라포름알데히드(95 mg, 과량), p-톨루엔술폰산(30 mg)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. TLC에 의한 분석은 새로운 스폿(spot) 및 출발 물질의 완전한 소실을 나타내었다. 여과 후의 농축 및 SiO2 상에서의 크로마토그래피는 92 mg의 순수한 생성물(8)을 생성시켰다. 수율: 95%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, 브로드, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
실시예 5: 메틸 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(8)의 합성(반응식 6)
반응식 6
Figure 112010063628662-pct00074
메틸 히드록시메틸 (2-(4-메톡시페닐티오)에틸)카르바메이트(9)
THF(50 mL) 중의 화합물(7)(2.0 g), 파라포름알데히드(1.5 g), Cs2CO3(1.2 당량)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매의 여과 및 농축은 순수한 백색 고형물로서 표제 생성물(9)을 생성시켰다. 수율: 2.2 g, 98%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.7 (브로드, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
메틸 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(8)
Ar 하에서 10 mL CH2Cl2 중의 화합물(9)(20.0 mg)의 용액에 1.1 당량의 BF3-OEt2를 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 생성시키고, TLC 분석은 하나의 주요한 스폿을 나타내었다. 미정제 생성물을 SiO2 컬럼 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물(16 mg)을 생성시켰다. 구조를 NMR 및 7-MeO-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀과 메틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 제조된 확실한 샘플과의 TLC 비교에 의해 확인하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, 브로드, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
실시예 6: 1-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에타논(11)의 합성(반응식 7)
반응식 7
Figure 112010063628662-pct00075
N-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸)아세트아미드(10)
~0℃로 냉각된 CH2Cl2(15 mL) 중의 화합물(1-HCl)(0.44 g)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.0 mL) 및 트리에틸아민(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl, 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 고형물로서 생성물(10)을 생성시켰다(TLC에 의한 정제 및 NMR). 수득량: 0.5 g.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.90 (s, 브로드, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.1 (s, 3H).
1-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에타논(11)
벤젠(4 mL) 중의 화합물(11)(70 mg), 파라포름알데히드(70 mg), p-톨루엔술폰산(40 mg)의 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 여과 후의 포화된 NaHCO3 용액을 이용한 세척으로 미정제 생성물을 생성시켰고, 이를 SiO2 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 91% 수율로 표적 화합물(11)을 생성시켰다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.50 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 7.10 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.70 (m, 1H), 4.70 (s, 0.4 x 2H), 4.60 (s, 0.6 x 2H), 4.10 (s, 브로드, 0.6 x 2H), 3.90 (s, 브로드, 0.4 x 2H), 3.80 (s, 0.4 x 3H), 3.79 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H), 2.2 (s, 0.4 x 3H), 2.06 (s, 0.6 x 3H).
실시예 7: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에타논(13)의 합성(반응식 8)
반응식 8
Figure 112010063628662-pct00076
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸)아세트아미드(12)
~4℃로 냉각된 CH2Cl2(20 mL) 중의 화합물(1)(히드로클로라이드로서, 1.8 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 고형물로서 생성물(12)을 생성시켰다(TLC에 의한 정제 및 NMR). 수득량: 2.5 g.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, 브로드, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에타논(13)
톨루엔(10 mL) 중의 화합물(12)(100 mg), 파라포름알데히드(100 mg), p-톨루엔술폰산(60 mg)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 여과 후의 포화된 NaHCO3 용액에 의한 세척으로 TLC 및 NMR에 의해 ~70%의 추정 수율로 미정제 생성물(13)을 생성시켰다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H).
실시예 8: 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르브알데히드(15)의 합성(반응식 9)
반응식 9
Figure 112010063628662-pct00077
N-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸)포름아미드(14)
HCO2Et(20 mL) 중의 화합물(1)(550 mg) 및 Et3N(1 mL)의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여, 고형물로서 생성물(14)을 생성시켰다: 606 mg. 미정제 생성물은 TLC 및 NMR에 의해 순수한 것으로 나타났고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, 브로드, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르브알데히드(15)
벤젠(5 mL) 중의 화합물(14)(100 mg), 파라포름알데히드(100 mg), p-톨루엔술폰산(60 mg)의 혼합물을 2일 동안 70-75℃에서 교반하였다. 여과, 포화된 NaHCO3를 이용한 세척 및 농축으로 TLC 및 NMR에 의해 ~70%의 추정 수율로 미정제 생성물(15)을 생성시켰다.
1H-NMR (CDCl3): δ: 8.2 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.80 (s, 브로드, 2H), 4.10 (s, 브로드, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (m, 2H).
실시예 9: (7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)(모르폴리노)메타논(17)의 합성(반응식 10)
반응식 10
Figure 112010063628662-pct00078
N-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸)모르폴린-4-카르복사미드(16)
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물(1)(400 mg)의 용액에 트리포스젠(1.0 당량) 및 트리에틸아민(2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 모르폴린(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지(~4시간) 교반하고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3(3x10 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 생성물(16)(520 mg)을 생성시켰다. 미정제 생성물이 TLC 및 NMR에 의해 순수한 것으로 나타났고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)- 일 )(모르폴리노)메타논(17)
벤젠(5 mL) 중의 화합물(16)(100 mg), 파라포름알데히드(110 mg), p-톨루엔술폰산(60 mg)의 혼합물을 14시간 동안 70-75℃에서 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 농축하여, TLC 및 NMR에 의해 ~50%의 추정 수율로 미정제 표제 생성물(17)을 생성시켰다. SiO2 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/Et0Ac 10:1)로 구조 확인을 위한 순수한 샘플을 생성시켰다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 브로드, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
실시예 10: 벤질 4-(7-메톡시-2,3,4,5- 테트라히드로벤조 [f][1,4] 티아제핀 -4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(19)의 합성(반응식 11)
반응식 11
Figure 112010063628662-pct00079
벤질 4-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트(18)
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물(1)(183 mg)의 용액에 트리포스젠(0.7 당량) 및 트리에틸아민(1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N-Cbz-피페리딘(1.5 당량) 및 Et3N(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3(3x5mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 표제 생성물(18)을 생성시키고, 이를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/Et0Ac 10:1)에 의해 정제하였다. 수득량: 360 mg.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, 브로드, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
벤질 4-(7-메톡시-2,3,4,5- 테트라히드로벤조 [f][1,4] 티아제핀 -4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(19)
벤젠(5 mL) 중의 화합물(18)(30 mg), 파라포름알데히드(100 mg), p-톨루엔술폰산(30 mg)의 혼합물을 2일 동안 70-75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 농축시켜, 미정제 생성물(19)을 생성시키고, 이를 SiO2 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/Et0Ac 10:1)로 정제하였다. 수율: 21 mg, 69%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 브로드, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
실시예 11: 벤질 8-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(22) 및 벤질 6-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(23)의 합성(반응식 12)
반응식 12
Figure 112010063628662-pct00080
2-(3-메톡시페닐티오)에탄아민(20)
CH3CN(60 mL) 중의 3-메톡시벤젠티올(5 g), 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드(1.1 당량) 및 Cs2CO3(2.2 당량)의 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(100 mL)를 첨가하고, H2O(2x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축시켜 생성물(20)(수율: 6.2 g, 95%)을 생성시키고, 이는 TLC 및 NMR에 의해 순수한 것으로 나타났고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용하였다.
벤질 2-(3- 메톡시페닐티오 ) 에틸카르바메이트 (21)
~0℃로 냉각된 EtOAc(50 mL) 중의 화합물(20)(1.0 g)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(1.1 당량) 및 트리에틸아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl, 및 포화된 NaHCO3(2x10 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 미정제 표제 생성물을 생성시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고형물로서 화합물(21)을 생성시켰다. 수득량: 1.61 g.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (s, 5H), 7.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.15 (s, 브로드, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
벤질 8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)- 카르복실레이트 (22) 및 벤질 6- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)- 카르복실레이트 (23)
벤젠(5 mL) 중의 화합물(21), 파라포름알데히드(100 mg), p-톨루엔술폰산(50 mg)의 혼합물을 20시간 동안 76℃에서 교반하였다. 여과 후의 농축 및 SiO2 상에서의 크로마토그래피로 50:1의 비로 생성물(22) 및 (23)의 혼합물을 생성시켰다. 전체 수득량: 83 mg.
1H-NMR (CDCl3): 7.80 (d, 0.5 x 1H), 7.45-7.2 (m, 6H), 7.08 (m), 6.95 (s, 0.4 x 1H), 6.80 (d), 6.68 (d), 6.70 (d, 0.6 x 1H), 5.1 (s), 5.0 (s), 4.7 (s, 브로드), 4.6 (s), 4.05 (s, 브로드, 2H), 3.82 (s, 0.6 x 3H), 3.80 (s, 0.3 x 3H), 2.8 (m, 2H).
실시예 12: 벤질 7-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트(26)의 합성(반응식 13)
반응식 13
Figure 112010063628662-pct00081
2-(p-톨릴티오)에탄아민(24)
CH3CN(30 mL) 중의 4-메틸벤젠티올(1.24 g), 2-클로로에틸아민 HCl(2.3 g) 및 Cs2CO3(5.3 g)의 혼합물을 2일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(50 mL) 및 H2O(30 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, H2O(2 x 30 mL)로 세척하고, 감압하에서 농축시켜, 생성물(24)을 생성시켰다. 수율: 1.67 g, 95%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.3 (s, 3H).
벤질 2-(p-톨릴티오)에틸카르바메이트(25)
EtOAc(100 mL) 중의 화합물(24)(1.60 g)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(2.0 g, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(3.2 g, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL)의 첨가 후, 유기상을 분리시키고, 1N HCl(2 x 30 mL), 및 포화된 NaHCO3(2 x 30 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 백색 고형물로서 생성물(25)을 생성시켰다. 수율: 2.4 g, 79.7%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ: 7.35 (m, 5H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.1 (s, 브로드, 2H), 3.4 (s, 브로드, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H).
벤질 7-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(26)
톨루엔(10 mL) 중의 화합물(25)(120 mg), 파라포름알데히드(120 mg, 과량), p-톨루엔술폰산(40 mg)의 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3(2 x 5 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 TLC 및 NMR에 의해 순수한 생성물로서 생성물(26)을 생성시켰다. 수율: 110 mg, 89%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
실시예 13: 벤질 7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)- 카르복실레이트(28)의 합성(반응식 14)
반응식 14
Figure 112010063628662-pct00082
벤질 7-(메틸티오)-2,3-디히드로벤조[f][1,4] 티아제핀 -4(5H)-카르복실레이트(28)
벤젠(120 mL) 중의 화합물(27)(3 g), 파라포름알데히드(3.5 g, 과량), p-톨루엔술폰산(1.5 g)의 혼합물을 14시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3(3 x 30 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 백색 고형물로서 화합물(28)을 생성시켰다. 수율: 2.98 g, 90%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H).
실시예 14: 7-( 트리플루오로메톡시 )-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 히드로브로마이드(31)의 합성(반응식 15)
반응식 15
Figure 112010063628662-pct00083
벤질 7-( 트리플루오로메톡시 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)- 카르복실레이트 (30)
벤젠(15 mL) 중의 벤질 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐티오)에틸카르바메이트(29)(300 mg), 파라포름알데히드(300 g), p-톨루엔술폰산(100 g)의 혼합물을 3일 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3(2 x 5 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 백색 고형물로서 화합물(30)을 생성시켰다. 생성물을 SiO2 상에서의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)에 의해 정제하였다. 수율: 235 mg, 76%.
1H-NMR (CDCl3): δ:7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H).
7-(트리플루오로메톡시)-2,3,4,5- 테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 히드로브로마이드 (31)
1시간 동안 출발 물질(30)(200 mg)을 3 mL의 HBr/AcOH 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르(20 mL)를 첨가하였다. 백색 고형물을 여과하여 HBr 염으로서 표제 화합물을 생성시켰다. 수득량: 182 mg.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ:7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3(d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H).
MS: 250 (M+1).
실시예 15: 1-(7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일) 프로프 -2-엔-1-온(33)의 합성(반응식 16)
반응식 16
Figure 112010063628662-pct00084
N-(2-(4-메톡시페닐티오)에틸)아크릴아미드(32)
EtOAc(50 mL) 중의 화합물(1)(1.83 g)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.35 g, 1.5 당량) 및 Na2CO3(2.12 g, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 트리에틸아민을 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 혼합물을 H2O(20 mL), 1N HCl(2 x 20 mL) 및 포화된 NaHCO3(2 x 20 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 백색 고형물로서 생성물(32)을 생성시켰다(TLC 상에서의 하나의 스폿). 수율: 2.2 g, 92.8%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.95 (브로드, 1H, NH), 5.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H).
1-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)프로프-2-엔-1-온(33)
벤젠(7.0 mL) 중의 화합물(32)(280 mg), 파라포름알데히드(600 mg), p-톨루엔술폰산(140 mg)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 3 mL)으로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 오일로서 생성물(33)을 생성시켰다. 수율: 253 mg, 86%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s, 브로드, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (m, 2H).
실시예 16: 7-메톡시-1,2,11,11 a - 테트라히드로 벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]티아제핀-3(5H)-온(35)의 합성(반응식 17)
반응식 17
Figure 112010063628662-pct00085
(R)-5-((4-메톡시페닐티오)메틸)피롤리딘-2-온(34)
CH3CN(30 mL) 중의 (R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 122-32; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 664-670)(1.05 g, 3.9 mmol)의 용액에 4-메톡시벤젠티올(0.55 g, 3.9 mmol) 및 Cs2CO3(5 g, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용액에 EtOAc(50 mL) 및 H2O(30 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일로서 표제 화합물(0.91g, 98%)을 생성시켰다. TLC 및 NMR은 생성물이 다음 단계에 대해 충분히 순수한 것을 나타내었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.19 (s, br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.8(dd, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
7-메톡시-1,2,11,11 a - 테트라히드로벤조[f]피롤로[2,1-c][1,4]티아제핀-3(5H)-온(35)
벤젠(60 mL) 중의 5-((4-메톡시페닐티오)메틸)피롤리딘-2-온(34)(160 mg), 파라포름알데히드(2.0 g), p-톨루엔술폰산(200 mg)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 용매를 감압하에서의 증발에 의해 제거하여 오일로서 미정제 생성물(34)을 생성시켰다. 생성물을 SiO2 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/Et0Ac=5/1)에 의해 정제하였다. 수율: 140 mg, 87.5%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.6 (d, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H).
실시예 17: 화합물(40) 2-(7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)아세트산( ARM1 11)의 합성(반응식 18).
반응식 18
Figure 112010063628662-pct00086
화합물(1)이 실시예 1에 기재된 바와 같이 화합물(4) 또는 이의 유리 염기(4a)로 전환된다. 화합물(40)을 제조하기 위해, 적절한 시간 동안 화합물(4) 또는 이의 유리 염기(4a), 메틸 1-브로모아세테이트 및 피리딘의 혼합물이 DMF 중에서 반응된다. 이러한 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 필요시 반응 혼합물이 염기성 용액(예를 들어, NaHCO3), 또는 물로 세척된다. 오일로서 생성 화합물(39)(ARM110)이, 예를 들어, SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이후, 염기(예를 들어, 1N NaOH)가 용매(예를 들어, MeOH) 중의 화합물(39)에 첨가되고, 혼합물이 적절한 시간 동안 반응된다. 이후, 용매가, 예를 들어, 감압하에서 제거된 후, 잔여물이 수용액, 예를 들어, 물에서 용해될 수 있다. 수성상이 에틸 아세테이트로 세척될 수 있고, 예를 들어, 1N HCl을 이용하여 약 4의 pH로 산성화될 수 있다. 이후, 용매가, 예를 들어, 감압하에서 제거되어, 미정제 화합물(40)이 생성될 수 있다. NaCl이 알코올, 예를 들어, 에탄올을 이용하여 제거되어, 고형물로서 순수한 화합물(40)이 생성될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 구체예에 의한 범위로 한정되지 않는다. 또한, 본원에 기재된 것 외에 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변형이 상술된 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 본원에 기재된 범위에 해당된다.

Claims (33)

  1. 화학식
    Figure 112012090745349-pct00087
    의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌과 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 올리고머 또는 중합체, 및 산을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식
    Figure 112012090745349-pct00088
    의 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀을 제조하는 방법으로서,
    상기 식에서,
    Ar이 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이고;
    R1, R2 및 R4가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R3가 (C1-C10)아실; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; R2 및 R3가 함께 옥소-치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    R5가 이의 존재 각각에서 H, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴, 할로겐, 아실, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -N3 또는 -P(O)R8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R10 및 R11이 각각 독립적으로 H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오로에닐메톡시, 아다만틸옥시, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R6, R6a, R6b, R7, R8, R9, R12, R14, R15, R16 및 R17이 각각 독립적으로 이의 존재 각각에서 H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나, R6a 및 R6b가 이들이 결합되는 질소와 함께 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클이고;
    R13이 NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=0)R17, NH(C=O)R17, -0(C=O)R17 또는 -P(O)R8R9이고; m이 1 내지 10의 정수이고; q가 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 단, R5가 -C(=0)R6인 경우, R5가 황 측쇄와 관련하여 오르토 위치에 존재하지 않는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌을 먼저 알데히드 또는 이의 올리고머 또는 중합체 및 염기와 반응시켜 화학식
    Figure 112012090745349-pct00089
    의 [N-히드록시메틸-2-[아실아미노에틸)티오]아렌을 형성시킨 후, 상기 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]아렌에 산(술폰산 또는 루이스산임)을 처리하여 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀을 형성시키는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘, 또는 트리알킬아민인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 염기가 NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 또는 (iPr)2NEt인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 산이 술폰산 또는 루이스산인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 술폰산이 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 루이스산이 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄 클로라이드 및 아연 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 알데히드 또는 이의 올리고머 또는 중합체가 포름알데히드, 파라포름알데히드 또는 1,3,5-트리옥산인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, R3이 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아크릴로일, 옥살릴 또는 -C(=O)N(R19)2,이고, 여기서 각각의 R19가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이거나, 일괄적으로, N(R19)2가 5, 6 또는 7원 고리의 질소 함유 헤테로사이클인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, R5가 (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고; R6가 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이거나; Ar이 페닐이거나; R2 및 R3가 함께 피롤리돈, 옥사졸리디논 또는 피페리디논을 형성하거나; R1, R2 및 R4가 수소인 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고; R1, R2 및 R4가 수소이고;
    R3가 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실, 또는 질소 보호기이고, 여기서 R18이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시이고;
    R5가 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고,
    R6가 H 또는 (C1-C6)하이드로카본인 방법으로서;
    상기 방법이 화학식
    Figure 112010063628662-pct00090
    의 화합물을 M이 H, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00091
    의 옥살레이트 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 전환 단계가 R3기를 분해시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00092
    의 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고; 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시키고; 상기 에스테르를 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 가수분해 단계가, 상기 에스테르를 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘, 또는 트리알킬아민의 염기로 처리하고, 임의로, M이 H인 경우, 산성화시키는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 염기가 NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 또는 (iPr)2NEt인 방법.
  14. 제 11항에 있어서, M이 H인 상기 옥살레이트 화합물을 M이 양이온인 상기 옥살레이트 화합물의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 11항에 있어서, q가 1이고, R5가 상기 벤조티아제핀 고리의 위치 7에서 OCH3인 상기 화합물이 M이 수소, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00093
    을 갖는, 방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    [2-(아실아미노에틸)티오]아렌이 화학식
    Figure 112010063628662-pct00094
    를 갖고, 알데히드가 파라포름알데히드이고, 산이 톨루엔술폰산 또는 염산이고, 상기 반응이 화학식
    Figure 112010063628662-pct00095
    의 CBZ-보호된 벤조티아제핀을 생성시키는, 화학식
    Figure 112010063628662-pct00096
    의 화합물을 특별히 제조하는 방법으로서,
    상기 방법이,
    카르보벤질옥시기를 산으로 분해하여 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키는 단계;
    상기 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 메틸 클로로옥살레이트로 아실화시키는 단계;
    상기 메틸 에스테르를 수성 염기로 가수분해시키는 단계;
    산성화시켜 산 화합물을 형성시키는 단계; 및
    임의로, 상기 산 화합물을 M이 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00097
    의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제 1항에 있어서, R3이 R3a인 상기 2,3,4,5-테트라히드로[1,4]벤조티아제핀이 화학식
    Figure 112012090745349-pct00098
    의 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌에 화학식 R4CHO의 알데히드 또는 이의 올리고머 또는 중합체, 및 산을 처리하여, R3a가 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실 또는 질소 보호기이고, 여기서 R18이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 화학식
    Figure 112012090745349-pct00099
    의 화합물을 생성시킴으로써 제조되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, R3a를 분해시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00100
    의 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 R3X로 아실화시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00101
    의 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 식에서, R3가 (C1-C10)아실; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; R2 및 R3가 함께 옥소-치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고; X가 할로겐, (C1-C10)아실옥시, 또는 활성화된 에스테르 잔기인, 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 4-비치환된-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을, X가 할로겐이고, R'이 알킬인 화학식 X-CH2-COOR'의 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00102
    의 에스테르 화합물을 형성시키고; 상기 에스테르를 가수분해시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00103
    의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제 17항에 있어서, R3a가 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐인 방법.
  22. 제 17항에 있어서, 상기 방법이, R3a가 -C(=O)-R18이고, 여기서 R18이 (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00104
    의 화합물을 각각의 R19가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이거나, 일괄적으로, N(R19)2가 5, 6 또는 7원 고리의 질소-함유 헤테로사이클인 화학식 HN(R19)2의 아민으로 처리하여 화학식
    Figure 112010063628662-pct00105
    의 화합물을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 17항에 있어서, 상기 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌 화합물이 화학식
    Figure 112010063628662-pct00106
    를 갖고, 이를 (ⅰ) 포름알데히드 및 산과 반응시켜, 화학식
    Figure 112010063628662-pct00107
    의 보호된 벤조티아제핀을 형성시키거나; (ⅱ) 포름알데히드 및 염기와 반응시켜, 화학식
    Figure 112010063628662-pct00108
    의 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠을 형성시키고, 상기 [N-히드록시메틸-2-(아실아미노에틸)티오]벤젠을 산과 추가로 반응시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00109
    의 보호된 벤조티아제핀을 생성시키고,
    상기 식에서,
    R3a가 화학식 -C(=O)-R18의 (C1-C10)아실 또는 질소 보호기이고;
    R5a가 H, (C1-C4)하이드로카본, 할로겐, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)할로알킬 또는 -O-(C1-C4)할로알킬이고;
    R6가 H 또는 (C1-C6)하이드로카본이고;
    R18이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, 플루오레닐메톡시 또는 아다만틸옥시인, 방법.
  24. 제 23항에 있어서, R3a 기를 분해시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00110
    의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 4-비치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]벤조티아제핀을 R3X로 아실화시켜 화학식
    Figure 112010063628662-pct00111
    의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 식에서,
    R3이 (C1-C10)아실; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, 질소 보호기, OH, (C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-시클로알킬, (C1-C6)알킬-헤테로시클릴 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 각각이 할로겐, 알킬, 알콕실, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X가 할로겐, (C1-C10)아실옥시 또는 활성화된 에스테르 잔기인, 방법.
  26. 제 23항에 있어서, 화학식
    Figure 112010063628662-pct00112
    의 화합물을 M이 H, 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00113
    의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 전환이 R3a 기를 분해시켜 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 생성시키고, 상기 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 옥살레이트 에스테르로 아실화시키고, 상기 에스테르를 가수분해시킴으로써 달성되고;
    상기 가수분해 단계가 상기 에스테르를 염기(여기서, 염기는 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘 또는 트리알킬아민임)로 처리하고, 임의로, M이 H인 경우 산성화시키는 단계, 및 임의로, M이 H인 생성된 생성물을 M이 양이온인 상기 생성물의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 임의로, 염기의 존재하에서 화학식
    Figure 112010063628662-pct00114
    의 화합물과 화학식
    Figure 112010063628662-pct00115
    의 화합물을 반응시켜, 화학식
    Figure 112010063628662-pct00116
    의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 R3X의 화합물과 반응시킴으로써 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 식에서, LG가 티올에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기이고, X가 아민에 의한 친핵성 치환을 위한 이탈기인 방법.
  29. 제 28항에 있어서, LG가 할로겐 또는 술포네이트이고, 염기가 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘 또는 트리알킬아민이고, R3X가 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 또는 카르바믹 클로라이드이고; 여기서, 상기 술포네이트가 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 니트로페닐술포네이트 및 브로모페닐술포네이트로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 할로겐이 클로로, 요오도 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 [2-(아실아미노에틸)티오]아렌이 임의로, 염기의 존재하에서 화학식
    Figure 112010063628662-pct00117
    의 화합물과 위한 이탈기인 화학식
    Figure 112010063628662-pct00118
    의 화합물을 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
  31. 제 30항에 있어서, LG가 할로겐 또는 술포네이트이고, 염기가 알칼리 금속 하이드라이드, 히드록시드 또는 카보네이트, 피리딘 또는 트리알킬아민이고, 여기서, 상기 술포네이트가 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 니트로페닐술포네이트 및 브로모페닐술포네이트로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 할로겐이 클로로, 요오도 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 14항에 있어서, 상기 양이온이 Na+, Mg++, Ca++ 또는 암모늄인 방법.
  33. 제 19항에 있어서, R3X가 산 클로라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 클로로포르메이트 또는 카르바믹 클로라이드인 방법.
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