[go: up one dir, main page]

KR101253941B1 - 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 - Google Patents

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 Download PDF

Info

Publication number
KR101253941B1
KR101253941B1 KR1020127011155A KR20127011155A KR101253941B1 KR 101253941 B1 KR101253941 B1 KR 101253941B1 KR 1020127011155 A KR1020127011155 A KR 1020127011155A KR 20127011155 A KR20127011155 A KR 20127011155A KR 101253941 B1 KR101253941 B1 KR 101253941B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
latanoprost
bak
purified water
base
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020127011155A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120051098A (ko
Inventor
히로유키 아사다
아키오 기무라
Original Assignee
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20120051098A publication Critical patent/KR20120051098A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101253941B1 publication Critical patent/KR101253941B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 라타노프로스트 점안액의 보다 우수한 처방을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 라타노프로스트를 유효 성분으로 하고, 방부제로서 염화벤잘코늄을 배합한 점안액에 있어서, 1) 계면활성제를 배합하는 수단, 2) 염화벤잘코늄으로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 수단, 및 3) 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 수단에서 선택되는 하나 이상의 수단에 의해, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 점안액을 제공한다.

Description

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액{TRANSPARENT EYE DROPS CONTAINING LATANOPROST}
기술 분야
본 발명은 녹내장 치료제로서 유용한 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명하면서 안정한 점안액에 관한 것이다.
배경 기술
라타노프로스트는 화학명 이소프로필-(Z)-7[(1R, 2R, 3R, 5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵타노에이트로 표시되는 프로스타글란딘계의 녹내장 치료약이다. 라타노프로스트는 선택적 FP 수용체 작용제로서, 방수(房水)의 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시킨다(예컨대, 일본 특허 제2721414호 명세서 참조). 라타노프로스트의 투여 경로는 점안 투여로서, 0.005% 라타노프로스트 함유 점안액(상품명: 크살라탄 점안액)이 시판되고 있다.
본 발명은 라타노프로스트 점안액의 보다 우수한 처방을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
점안액의 방부제로서는 효과 등의 관점에서 염화벤잘코늄(이하 BAK라 약기함)이 가장 범용되고 있다. 그러나 BAK는 우수한 방부력을 갖는 반면, 높은 농도로 사용하면 각막 장해를 일으킬 가능성이 있다. 따라서, BAK를 점안액에 배합할 때에는 가능한 한 농도를 낮추는 것이 바람직하다.
여기서 말하는 BAK란 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되는 화학 구조를 가지며, 그 알킬기(R로 표시되어 있음)가 C8H17∼C18H37인 것의 혼합물을 의미한다.
일본·미국·유럽의 약전에는 다음과 같이 정의되어 있다.
일본 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되고, R은 C8H17∼C18H37이며, 주로 C12H25 및 C14H29로 이루어진다.
미국 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl의 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, R은 C8H17보다 장쇄의 전부 또는 몇 개의 알킬기의 혼합을 나타내며, 대부분은 C12H25, C14H29 및 C16H33으로 구성된다.
유럽 약전: 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, 알킬기는 C8∼C18의 쇄 길이를 갖는다.
한편, 점안액에는 통상 등장성을 유지하기 위해서 첨가물(등장화제)이 배합되어 있는데, 그 대표적인 것은 염화나트륨 등의 알칼리 금속염이나 염화마그네슘 등의 알칼리 토류 금속염의 무기염류이다.
또한, 점안액에 있어서는, 통상 pH의 변동을 막기 위한 첨가물(완충제)이 배합되어 있는데, 그 대표적인 것은 인산나트륨, 붕산나트륨 등의 무기염류나 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 탄산나트륨 등의 유기염류이다.
시판되고 있는 라타노프로스트 점안액에는 이들 등장화제나 완충제가 배합되어 있다.
그래서, 본 발명자들은 이들 범용 첨가물을 배합한 라타노프로스트 점안액을 조제하여 여러 가지 검토를 하였다.
그 결과, 놀랄만하게도, BAK를 0.015% 이상의 농도로 하면 백탁은 생기지 않지만, 0.01% 이하의 농도로 하면 백탁이 생기는 것이 판명되었다. 이것은 소수성이 높은 라타노프로스트와 BAK가 복합체를 형성하고, 첨가물인 염류의 염석 효과에 의해 라타노프로스트-BAK 복합체가 석출되기 때문이라고 생각되지만, BAK의 농도를 0.01% 이하의 농도로 했을 때 비로소 석출이 일어나는 것은 놀랄만한 발견이다. 실제로 시판되고 있는 라타노프로스트 점안액(상품명: 크살라탄 점안액)에서는 BAK가 0.02% 배합되어 있기 때문에, 백탁이라는 문제는 발생하지 않는다. 그러나, 전술한 바와 같이 BAK는 우수한 방부제이기는 하지만 높은 농도로 사용하면 각막 장해를 일으킬 가능성이 있다. 따라서, BAK를 점안액에 배합할 때에는 가능하면 농도를 낮추는 것이 바람직하다.
발명의 개시
본 발명자들은 우선 백탁을 방지하기 위한 첨가물을 여러 가지 검토한 결과, 계면활성제를 배합하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
또한, BAK의 종류에 주목하여 예의 연구를 행한 결과, 알킬기의 탄소수가 8∼18인 혼합물을 사용하지 않고, 탄소수 12의 BAK를 사용하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
또한, 등장화제로서 염류를 사용하는 것이 백탁의 원인 중 하나일거라고 생각하여 등장화제의 종류에 주목하여 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 등장화제로서 비이온성 등장화제를 사용하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 라타노프로스트를 유효 성분으로 하고, 방부제로서 염화벤잘코늄을 배합한 점안액에 있어서,
1) 계면활성제를 배합하는 수단,
2) 염화벤잘코늄으로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 수단, 및
3) 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 수단
에서 선택되는 하나 이상의 수단에 의해, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.
상기 3가지 수단은 각각 단독으로 사용하여도 좋고, 이들을 조합하여 사용하여도 좋다.
본 발명에 있어서의 점안액의 유효 성분인 라타노프로스트의 농도는 0.001∼0.01%(W/V)가 바람직하고, 특히 0.005%(W/V)가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 제1 수단은 계면활성제를 배합하는 데에 있다. 계면활성제를 배합하면, 등장화제의 종류나 BAK의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유, 모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜, 매크로골 4000, 레시틴, 자당 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 스테아린산 폴리옥실, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등을 들 수 있지만, 바람직하게는, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유이다. 계면활성제의 농도는 0.001∼0.5%가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 제2 수단은 방부제로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 것이다. 여기서 말하는 알킬기의 탄소수가 12인 염화벤잘코늄(이하 BAK-C12라 약기함)이란 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되는 화학 구조를 가지며, 그 알킬기(식 중 R로 표시되어 있음)가 C12H25인 것을 나타낸다.
BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, 등장화제의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다.
BAK-C12는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. BAK-C12의 농도는 0.01%(W/V) 이하가 바람직하다. BAK 농도가 너무 낮으면 충분한 방부력를 얻을 수 없기 때문에, 보다 바람직한 BAK 농도 범위는 0.003∼0.01%(W/V)이다.
본 발명에 있어서의 제3 수단은 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 것이다. 비이온성 등장화제를 사용함으로써, BAK의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다. 비이온성 등장화제를 사용하면, 점안액 중의 염류의 총량을 줄일 수 있으므로 그 결과, 염석 효과의 영향이 감소되고, 백탁이 억제된다.
비이온성 등장화제로서는, 통상 점안액으로 사용되고 있는 것이면 좋고, 구체적으로는 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스, 수크로오스 등을 들 수 있다. 비이온성 등장화제의 농도는 물질별로 등장화할 수 있는 농도로 설정하면 좋다.
본 발명의 점안액의 조제에는 필요에 따라 pH 완충제, pH 조정제, 가용화제, 증점제 등을 첨가할 수 있다. pH 완충제로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등의 인산염; 붕산나트륨, 붕산칼륨 등의 붕산염; 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 등의 시트르산염; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산염, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산염 등을 들 수 있다. pH 조정제로서는, 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 가용화제로서는 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000 등을 들 수 있다. 증점제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
또한, 수단 1 및 2에는 등장화제로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 염류를 첨가할 수 있다.
본 발명 점안액의 pH는 3∼8, 특히 4∼7로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 점안액은 범용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
계면활성제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, 비이온성 등장화제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
수단 1)에 의한 실시예
실시예 1-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리솔베이트 80 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 1-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 1-3
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리옥실 35 피마자유 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
수단 2)에 의한 실시예
실시예 2-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, BAK-C12 0.01 g을 정제수 약90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 2-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, BAK-C12 0.005 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
수단 3)에 의한 실시예
실시예 3-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 농글리세린 2.3 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 만니톨 4.5 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-3
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, PEG 400 8.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-4
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 프로필렌 글리콜 2.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-5
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 트레할로스 9.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실험 1: 라타노프로스트의 잔존율 측정 및 외관 관찰
1) 비교 처방 1∼4를 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 염화나트륨 0.9 g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하여, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 50, 100, 150 또는 200 ㎕ 첨가하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 1에 나타낸다.
2) 처방 1∼3을 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.9 g 및 계면활성제를 표 2에 나타낸 농도가 되도록 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 또는 묽은 염산을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 100 ㎕ 투입하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 2에 나타낸다.
3) 처방 4∼5를 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 염화나트륨 0.9 g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK-C12 용액을 50 및 100 ㎕ 첨가하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 3에 나타낸다.
4) 처방 6∼10을 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 비이온성 등장화제를 표 4에 나타낸 농도가 되도록 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 또는 묽은 염산을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 100 ㎕ 투입하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 4에 나타낸다.
5) 이상과 같이 하여 조제한 각 조제액의 외관 관찰을 행하고, 각각 1 ㎖씩 25 ㎖ 메스플라스크에 정확히 샘플링하였다. 나머지 액을 각각 9 ㎖씩 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다.
6) 여과 전후의 액에 대해서 고속 액체 크로마토그래프에 의해 라타노프로스트 농도를 측정하여 잔존율을 산출하였다.
비교 처방 1 비교 처방 2 비교 처방 3 비교 처방 4
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9 0.9 0.9
BAK 0.02 0.015 0.01 0.005
묽은 염산 q.s. q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 1 처방 2 처방 3
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9 0.9
BAK 0.01 0.01 0.01
폴리솔베이트 80 0.01 - -
폴리옥시에틸렌
경화 피마자유 60		 - 0.01 -
폴리옥실 35 피마자유 - - 0.01
묽은 염산 q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 4 처방 5
라타노프로스트 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9
BAK-C12 0.01 0.005
묽은 염산 q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 6 처방 7 처방 8 처방 9 처방 10
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
결정 인산
이수소나트륨		 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BAK 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
농글리세린 2.5 - - - -
만니톨 - 5 - - -
PEG 400 - - 8.5 - -
프로필렌 글리콜 - - - 2.1 -
트레할로스 - - - - 9.25
묽은 염산 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
<결과>
표 5에 비교 처방 1∼4의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 라타노프로스트에 BAK를 0.02% 또는 0.015% 배합한 비교 처방 1 및 2에서는, 외관은 무색 투명하고 잔존율도 96.8∼99.4%이며 배합 변화는 일어나지 않았다. 그러나, BAK 0.01% 또는 0.005% 배합한 비교 처방 3 및 4는 백탁하고, 잔존율도 감소하여 배합 변화가 일어났다.
표 6에 처방 1∼3(수단 1)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여, 계면활성제를 배합한 처방 1∼3에서는, 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 97.2∼99.8%로 높은 값을 유지하고 있었다. 이 결과로부터, 계면활성제를 배합하면, 라타노프로스트와 BAK의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
표 7에 처방 4 및 5(수단 2)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. BAK를 사용한 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여, BAK 대신에 BAK-C12를 배합한 처방 4 및 5에서는 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 97.3∼98.2%이며, 배합 변화는 일어나지 않았다. 이 결과로부터, BAK 대신에 BAK-C12를 배합하면 이것이 라타노프로스트와의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
표 8에 처방 6∼10(수단 3)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 등장화제로서 염화나트륨을 사용한 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여 염화나트륨 대신에 비이온성 등장화제를 사용한 처방 6∼10에서는, 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 94.6∼98.6%이며, 배합 변화는 일어나지 않았다. 이 결과로부터, 등장화제로서 비이온성인 것을 배합하면 라타노프로스트와 BAK의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
비교 처방 1 비교 처방 2 비교 처방 3 비교 처방 4
외관 무색 투명 무색 투명 백탁 백탁
잔존률(%) 99.4 96.8 67.3 83.5
처방 1 처방 2 처방 3
외관 무색 투명 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 99.8 98.0 97.2
처방 4 처방 5
외관 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 97.3 98.2
처방 6 처방 7 처방 8 처방 9 처방 10
외관 무색 투명 무색 투명 무색 투명 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 98.6 96.0 94.6 98.2 96.2
실험 2: 보존 효력 시험
상기 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에 대해서 보존 효력 시험을 행하였다. 보존 효력 시험은 제13 개정 일본 약전의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다.
시험 결과를 표 9에 나타낸다. 균을 접종하고 나서 4주간 후의 균수는, 세균은 모두 검출되지 않고, 진균은 검출되지 않거나 또는 접종 균수보다 현저히 줄어들고 있으며, 방부 효과는 충분히 발휘되고 있는 것을 알 수 있었다.

 접종시의
균수		 4주간 후의 균수
실시예 1-1 실시예 2-1 실시예 3-1

세균		 E.coli 1.4×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
P.areruginosa 8.9×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
S.aureus 2.2×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
진균
 C.albicans 8.2×106 검출되지 않음 검출되지 않음 1.1×103
A.niger 9.0×106 검출되지 않음 10 이하 검출되지 않음
산업상 이용 가능성
계면활성제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, 비이온성 등장화제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.

Claims (6)

  1. 0.005%(W/V) 농도의 라타노프로스트만을 유효 성분으로 하고, 방부제로서 0.003∼0.01%(W/V) 농도의 염화벤잘코늄을 함유하는 녹내장 치료용 점안액에 있어서, 비이온성 등장화제를 함유시킴에 의하여, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 녹내장 치료용 점안액.
  2. 제1항에 있어서, 비이온성 등장화제가 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스 또는 수크로오스인 것인 녹내장 치료용 점안액.
  3. 0.005%(W/V) 농도의 라타노프로스트만을 유효 성분으로 하고, 방부제로서 0.003∼0.01%(W/V) 농도의 염화벤잘코늄을 배합한 녹내장 치료용 점안액에, 비이온성 등장화제를 함유시킴에 의하여, 배합 변화에 따른 백탁을 방지하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 비이온성 등장화제가 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스 또는 수크로오스인 것인 배합 변화에 따른 백탁을 방지하는 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
KR1020127011155A 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 Expired - Fee Related KR101253941B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2002-263030 2002-09-09
JPJP-P-2002-263035 2002-09-09
JP2002263035 2002-09-09
JP2002263039 2002-09-09
JPJP-P-2002-263039 2002-09-09
JP2002263030 2002-09-09
PCT/JP2003/011402 WO2004022063A1 (ja) 2002-09-09 2003-09-08 ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001951A Division KR101182496B1 (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120051098A KR20120051098A (ko) 2012-05-21
KR101253941B1 true KR101253941B1 (ko) 2013-04-16

Family

ID=31982142

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011155A Expired - Fee Related KR101253941B1 (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액
KR1020117001951A Expired - Fee Related KR101182496B1 (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액
KR1020057003916A Ceased KR20050057251A (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001951A Expired - Fee Related KR101182496B1 (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액
KR1020057003916A Ceased KR20050057251A (ko) 2002-09-09 2003-09-08 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8143312B2 (ko)
EP (1) EP1547599B1 (ko)
JP (2) JP5171606B2 (ko)
KR (3) KR101253941B1 (ko)
AU (1) AU2003261981A1 (ko)
CA (3) CA2707067C (ko)
WO (1) WO2004022063A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2294361T3 (es) * 2002-08-23 2008-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Colirios estables que contienen latanoprost como principio activo.
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
EP1655021B1 (en) 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
GB0501192D0 (en) 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
AU2011211356B2 (en) * 2005-03-16 2014-06-05 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
WO2010102078A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US20100120908A1 (en) * 2007-02-07 2010-05-13 Teika Pharmaceutical Co., Ltd Eye drop preparation comprising latanoprost
EP1985298A1 (en) 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins
US8609634B2 (en) 2007-05-16 2013-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods
US9579341B2 (en) 2007-05-16 2017-02-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods
US9456980B2 (en) * 2007-08-29 2016-10-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Latanoprost-containing aqueous pharmaceutical composition
TWI544927B (zh) 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
WO2010119305A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Using of quaternary ammonium compounds in dissolving of latanoprost
DE102009021372A1 (de) * 2009-05-14 2010-11-18 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung zur Glaukombehandlung
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
FR2962044B1 (fr) * 2010-04-21 2013-02-22 Horus Pharma Emulsion lacrymimetique
MX368621B (es) 2013-01-31 2019-10-08 Senju Pharma Co Solucion acuosa clara.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62277323A (ja) * 1986-02-19 1987-12-02 Sankyo Co Ltd フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法
WO1997023225A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU499860B2 (en) 1975-04-24 1979-05-03 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Deflector plate to equalise fuel distribution in induction gas flow
ES2213504T1 (es) 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
AU665287B2 (en) * 1992-12-21 1995-12-21 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
JP3480549B2 (ja) * 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
CA2291777A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US6646001B2 (en) * 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
WO2000004898A1 (en) 1998-07-21 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JP3876355B2 (ja) * 2000-09-13 2007-01-31 参天製薬株式会社 点眼液
JP4300347B2 (ja) 2002-01-29 2009-07-22 参天製薬株式会社 ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
ES2294361T3 (es) * 2002-08-23 2008-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Colirios estables que contienen latanoprost como principio activo.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62277323A (ja) * 1986-02-19 1987-12-02 Sankyo Co Ltd フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法
WO1997023225A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop

Also Published As

Publication number Publication date
CA2707067C (en) 2013-07-16
KR20120051098A (ko) 2012-05-21
JP5087702B2 (ja) 2012-12-05
AU2003261981A1 (en) 2004-03-29
US20060069162A1 (en) 2006-03-30
US8183291B2 (en) 2012-05-22
KR20110025844A (ko) 2011-03-11
JP2009102373A (ja) 2009-05-14
EP1547599B1 (en) 2017-11-01
JP5171606B2 (ja) 2013-03-27
KR101182496B1 (ko) 2012-09-12
WO2004022063A1 (ja) 2004-03-18
KR20050057251A (ko) 2005-06-16
JP2012062324A (ja) 2012-03-29
CA2707067A1 (en) 2004-03-18
US20100331407A1 (en) 2010-12-30
CA2707068A1 (en) 2004-03-18
CA2498233C (en) 2012-08-14
US8143312B2 (en) 2012-03-27
EP1547599A4 (en) 2010-06-30
EP1547599A1 (en) 2005-06-29
CA2498233A1 (en) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101253941B1 (ko) 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액
ES2324058T3 (es) Solucion oftalmica de bimatoprost mejorada.
JP2013056948A (ja) 安定なプロスタグランジン含有組成物
ES2393675T3 (es) Composición conservante para uso oftálmico
KR101027454B1 (ko) 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 안정한 점안액
JPH06247853A (ja) 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
JP2004123729A (ja) ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液
KR101748057B1 (ko) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물
JP2005263792A (ja) 澄明なラタノプロスト点眼液
US8785497B2 (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents
JP4892291B2 (ja) 眼科用防腐組成物
CN101278936B (zh) 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂
KR20120099365A (ko) 보존제로서 프로피온산 유도체를 함유하는 약제학적 안과 액제 조성물
WO2011027778A1 (ja) 高眼圧症および緑内障処置のための眼局所投与用組成物
JP2010132587A (ja) 眼科用剤
WO2005079809A1 (ja) 澄明なラタノプロスト点眼液

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A16-div-PA0104

St.27 status event code: A-0-1-A10-A18-div-PA0104

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

Fee payment year number: 1

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160318

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Fee payment year number: 4

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170302

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Fee payment year number: 5

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Not in force date: 20180406

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

PC1903 Unpaid annual fee

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20180406

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000