KR101235100B1 - 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 두 개의 서로 다른 알킨 작용기와 하나의 트리아졸 연결체의 말단에 아민 또는 카르복실산 작용기를 갖는 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 3차 아민에서 아민 또는 카르복실산 및 선택적인 클릭화학과 탈보호기화를 단계적으로 수행함으로써 세 가지의 각각 기능을 갖는 다기능성 화합물의 높은 수율과 손쉬운 합성을 가능하도록 한다. 본 발명은 의약화학, 약물전달 시스템, 신약개발 및 분자영상분야에서 다기능성 또는 다중영상, 이합체 또는 삼합체 화합물 등이 신물질 합성에 보편적으로 적용될 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 생명과학 분야에 응용되는 다기능성 화합물 제조에 용이한 삼중연결고리 화합물의 제조방법 및 응용에 관한 것으로서, 특히 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
효과적인 질병치료를 위해 복잡한 인체내의 생물학적 기능들을 이해하고, 질병에 관련된 특이적 바이오마커를 탐색하여 이를 선택적으로 표지하는 물질을 개발함으로써 질병의 초기단계에서 진단 및 치료가 가능하도록 발전하고 있다. 이를 위해서 다양한 기능을 할 수 있는 분자들의 조합의 형태인 화합물의 설계 및 합성이 필요하다. 그러므로, 한 분자 내에 여러 기능을 할 수 있는 다기능성 화합물을 이용하여 보다 진보적인 질병 치료제 및 진단의약품 연구에 이바지 할 수 있다.
상기 목적에 이용할 수 있는 화합물을 기능별로 분류하면, 1) 특정 단백질과 강한 결합력 및 선택성을 갖는 질병-표적 화합물 2) 독성이 없으며 인체내 면역반응이나 효소에 의한 분해가 일어나지 않도록 안정성을 주는 화합물 3) 광학/형광색소, 방사성 동위원소, 양자점 및 자성 화합물과 같이 분자의 위치를 파악할 수 있는 리포터 화합물 4) 극성을 조절하여 인체 내 흡수, 분포, 대사, 배출을 용이하게 하는 화합물 5) 질병이 발생한 곳으로 약물을 효과적으로 싣고 갈 수 있는 운반체 화합물등으로 구분할 수 있다. 상기 열거된 화합물을 연구 분야의 목적에 맞게 설계 및 제조할 수 있는 연결고리화합물의 개발 및 응용이 요구되고 있는 실정이다.
현재까지 연구되어온 다기능성 화합물의 예를 하기와 같이 열거하였다.
생체내 면역시스템이나 효소활성으로 인한 생체활성물질의 빠른 분해과정을 효과적으로 늦춰 약물의 효과를 지속시키기 위한 방법으로 사용되는 PEG화(PEGylation)도 이러한 기능성 분자 연구의 결과라 할 수 있으며, 실제로 항바이러스제인 인터페론에 PEG화한 "PEG-INTRON"과 "PEGASYS"는 블럭버스터 의약품으로 판매되고 있다. 또한, 약물전달 시스템에 이용되는 리포좀과 바이러스 캡시드(viral capsid)의 생체내 안정성을 높이기 위해서도 PEG화가 이용되고 있다.
또 다른 기능성 화합물로, 질병-특이 단백질에 결합력과 선택성이 큰 화합물을 방사성 동위원소나 형광색소로 표지하여 질병이 진행중인 조직의 영상을 얻는 분자탐침이 있다. 특히, 방사성 동위원소를 표지한 방사성의약품들은 인체 적용 가능한 최첨단 분자영상기술로 주목받고 있으며 반감기가 비교적 짧은 동위원소의 특성상 인체내 약물의 분포 및 축적도가 빨리 이루어지도록 분자 설계되어져야. 최근에는 치료 (therapeutics)와 진단 (diagnosis)의 복합어인 테라그노스틱스 (theragnostics)라는 새로운 연구분야가 개발되었고, 이는 새롭게 얻어진 질병-특이 바이오마커에 대한 선택적인 화합물을 방사선동위원소로 표지하여 초기 질병 진단에 사용할 뿐만 아니라, 같은 화합물로 질병을 치료하는 개념이다.
RGD(arginine-glycine-aspartic acid)는 종양세포 표면에 많이 분포되어 있는 인테그린 단백질과 강한 결합력을 갖고 있으며 종양 진단용 방사성의약품으로 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 PET용 방사성의약품으로 "cRGDyK"에 단당류인 갈락토스(galactose)와 양전자방출 방사성 동위원소인 18F를 결합시킨 "galacto-[18F]cRDGyK" 화합물이 보고되었으며, 추가적인 갈락토스 잔기가 화합물의 약물동태학(pharmacokinetics)적 활성을 향상시켜 보다 좋은 진단 영상을 제공하는 역할을 수행한다고 알려졌다. 하지만, 여러 단계의 복잡한 합성 경로를 가지고 있으며, 각 단계에서의 합성이 어렵고 수율이 낮다는 단점이 있다.
나노입자는 약물 전달 시스템에 새로운 운반체로서 연구되어지고 있는 물질로서, 표면에 여러 가지 기능을 부여하기 위한 노력이 있어왔다. 수동적인 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과로 인한 약물 전달과는 반대로, 능동형 약물 전달 시스템은 질병-표적(disease-targeting) 리간드 화합물을 나노입자 표면에 도입함으로써 약물을 질병이 발생한 부분에 효과적으로 전달시킨다. 또한, 나노입자의 표면을 PEG화 처리하면 안정성을 높이고 비특이적 결합을 억제하고 독성을 줄이는 효과를 줄 수 있다.
목적단백질에 대한 생체활성분자의 결합력을 높여 약물 효과를 극대화시키기 위한 가장 일반적인 방법으로 약물을 여러 개 결합시킨 이합체(dimer), 삼합체(trimer) 화합물이 사용된다. 이는 동일한 치환기를 갖는 스페이서(spacer) 분자들을 이용하여 비교적 손쉽게 제조할 수 있다.
분자 영상 분야에서 현재 가장 주목받고 있는 연구중에 하나는 다중영상(multimodality) 기술이라 할 수 있다. 이는 각 영상기술의 단점을 보완하여 보다 우수한 영상을 얻는 목적을 갖는다. 질병-표적 리간드 화합물에 두 가지 이상의 리포터 화합물을 표지하는 것으로, 광학/형광 색소와 방사성 동위원소를 동시에 표지하여 광학영상과 핵의학영상을 동시에 한 분자를 이용하여 얻을 수도 있으며, 양전자방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography, PET)과 핵자기공명(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 영상을 동시에 얻기 위한 분자 탐침 연구가 보고된 바 있다. 리포좀을 이용하여 광학영상-MRI 영상, PET 영상-광학영상을 동시에 다채롭게 구현할 수 있는 기술도 연구되었다.
상기 열거한 다기능성 화합물은 여러가지 컨쥬게이션 방법으로 제조되었으며, 일반적인 아미드 결합, 옥심 결합, 펩타이드 시스테인 잔기의 ―SH 와의 1,4-첨가반응(thio-ene), Staudinger 아미드 결합등이 사용되고 있다. 또한 2003년 보고된 대표적인 클릭화학인 구리(I)-촉매하의 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응(copper(I)-catalyzed alkyne/azide [3+2]cycloaddition, CuAAC)은 현재까지 가장 활발하게 응용되고 있는 바이오컨쥬게이션(bioconjugation) 방법이다. 클릭화학은 상온에서 비교적 빠르게 진행되며, 알킨과 아자이드 작용기에만 반응하는 높은 반응선택성을 갖고 수용액에서도 반응이 잘 진행된다는 장점들이 있기 때문에 기존의 바이오컨쥬게이션 방법을 대체할 수 있는 반응으로 주목받고 있다.
클릭화학을 이용한 여러 화합물간의 컨쥬게이션 방법들이 보고된 바 있으며, 가장 손쉬운 방법으로 동일한 화합물에 대한 이합체, 사합체 합성이 연구되었다. 또한, 단계적인 클릭화학의 반응선택성을 부여하기 위해 펩타이드 화합물 말단에 두 개의 서로 다른 알킨 그룹을 도입하여 선택적으로 두 가지 아자이드 화합물을 차례로 도입하는 화합물 합성 방법이 발표되었다. 하나의 실릴 보호기를 통해 연속된 두 번의 클릭화학을 높은 반응선택성으로 수행할 수 있었지만, 방법적인 활용에 있어 특정 펩타이드에 국한된다는 단점이 있다. 2008년도에는 여러 기능을 갖는 올리고 뉴클레오타이드를 합성하기 위해 서로 다른 알킨기를 갖는 뉴클레오타이드 단량체를 합성하고 세 가지의 서로다른 아자이드 화합물을 단계적으로 도입하는 연구가 보고된 바 있다. 두 개의 서로 다른 실릴 보호기를 통해 세 번의 클릭화학을 높은 반응선택성으로 수행할 수 있었지만, 올리고 뉴클레오타이드 응용에 국한되어, 일반적으로 이용할 수 없다는 단점이 있었다.
최근에는 구리 촉매를 사용하지 않는 효과적인 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응 연구가 보고되었고, 이를 이용하여 구리촉매 없는 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응과 구리(I)-촉매하의 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 차례대로 적용하여 서로 다른 두 화합물을 단백질 표면에 도입한 연구가 보고되었다. 그러나, 현재까지 다기능성 화합물 제조에 보편적으로 사용할 수 있는 연결고리 화합물 및 이를 이용한 다기능성 화합물 제조방법은 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 다양한 생명과학 분야에 유용한 다기능성 화합물을 쉽고 다양하게 제조할 수 있는 삼중연결고리 3차 아민 화합물 및 이를 이용한 여러 다기능성 화합물의 제조방법을 구축하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 다양한 기능의 화합물을 손쉽게 치환할 수 있는 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 삼중연결고리 3차 아민 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 삼중연결고리 3차 아민 화합물을 이용한 다기능성 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 두 개의 서로 다른 알킨 작용기와 하나의 트리아졸 연결체의 말단에 아민 또는 카르복실산 작용기를 갖는 3차 아민 화합물을 제공한다.
(상기 화학식 1에서, l, m, n, o, p 및 R, P, X는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1-1의 3차 아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, l, m, n, o, p 및 P, X, Y는 명세서에서 정의한 바와 같다)
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 3차 아민 화합물과 화학식 5로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1-2의 3차 아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, l, m, n, o, p 및 P, Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 3차 아민 화합물로부터 A, B, C의 세 가지 화합물이 결합된 화학식 2의 삼중 다기능성 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 1);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 2);
화학식 8의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 3); 및
화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시키는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 2의 화합물 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, l, m, n, o, p 및 R1, R2, X, W, A, B, C는 명세서에서 정의한 바와 같다)
나아가, 본 발명은 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
화학식 11의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 3) 및
화학식 13의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 2의 화합물 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
(상기 반응식 4에서, l, m, n, o, p 및 R1, R2, X, W, A, B, C는 명세서에서 정의한 바와 같다)
또한, 상기 반응식 3과 반응식 4의 화학식 2의 화합물을 제조하는 데 있어서, A, B, C 화합물을 도입하는 합성순서는 상기 반응식 3와 반응식 4의 순서에 국한되지 않으며 경우에 따라 바뀔 수 있다.
또한, 상기 반응식 3과 반응식 4에서 R1이 ―NH2일 경우 화합물의 극성과 물성을 좋게 하기 위해 카바메이트(―NH(CO2-tBu) 또는 ―NH(CO2-CH2Ph)) 화합물을 사용할 수도 있다.
또한, 상기 반응식 3과 반응식 4에서 R1이 ―CO2H일 경우 화합물의 극성과 물성을 좋게 하기 위해 에스터(―CO2-tBu 또는 ―CO2-CH2Ph) 화합물을 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른, 상기 화학식 1의 3차 아민 화합물은 서로 다른 반응 선택성을 갖는 세 개의 작용기를 갖고 있으며, 클릭화학을 통해 기능성 화합물을 도입할 수 있는 2개의 말단 알킨기와 추가적인 기능성 화합물을 도입할 수 있는 아민 또는 카르복실산 작용기를 갖고 있다. 또한, 두개의 말단 알킨기는 그 중 하나를 실릴 보호기화시킬 수 있어 클릭화학에 대한 반응 선택성을 갖도록 한 특징이 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 3차 아민 화합물은 세 가지의 독립적인 기능을 갖는 다기능성 화합물을 손쉽게 높은 수율로 합성할 수 있도록 한다. 따라서 본 발명은 의약화학, 약물전달 시스템, 신약개발 및 분자영상분야에서 다기능성 또는 다중영상, 이합체 또는 삼합체 화합물 등의 신물질 합성에 보편적으로 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 3차 아민 화합물로부터 단계적인 클릭화학과 아마이드 축합반응을 통해 세 가지 독립적인 기능을 갖는 다기능성 화합물을 제조하는 방법의 개요도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 두 개의 서로 다른 알킨 작용기와 하나의 트리아졸 연결체의 말단에 아민 또는 카르복실산 작용기를 갖는 3차 아민 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
P는 수소, 트라이C1-C4알킬 실릴기, 다이C1-C4알킬C3-C8아릴 실릴기, 또는 다이C3-C8아릴C1-C4알킬 실릴기이고,
l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
X는 독립적으로 단일결합, 카보닐(C=O), ―NHCO- 또는 ―CONH-이고,
R은 ―NH-Y, 또는 ―CO2-Z이고,
Y는 수소, ―CO2-tBu, ―CO2-CH2Ph, 또는 ―CO2-t-C(Ph)3)이고,
Z는 수소, ―tBu,―CH2Ph 또는 ―CO2-t-C(Ph)3이다.
바람직하게는,
P는 수소 트라이메틸실릴(trimethylsilyl, TMS); 트라이에틸실릴 (triethylsilyl, TES); 트라이이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS); t-부틸다이메틸실릴(t-butyldimethylsilyl, TBDMS); t-부틸다이페닐실릴(t-butyldiphenylsilyl, TBDPS) 또는 트라이페닐실릴(triphenylsilyl, TPS)이고,
l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
X는 단일결합, 카보닐(C=O), ―NHCO- 또는 ―CONH-이고,
R은 ―NH2, ―NH(CO2-tBu), ―NH(CO2-CH2Ph), ―CO2H, ―CO2-tBu, 또는 ―CO2-CH2Ph이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 구조의 3차 아민의 바람직한 예는 하기 표 1과 같다.
| 구분 | 화합물 |
| 1 |
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| 2 |
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| 3 |
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| 4 |
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| 5 |
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| 6 |
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| 7 |
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| 8 |
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| 9 |
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| 10 |
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상기 표 1의 화학식 1로 표시되는 새로운 구조의 3차 아민의 화합물명은 하기와 같다:
(1a) t-부틸-3-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필카바메이트,
(1b) N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)―N-(3-(t-부틸다이메틸실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질아민,
(1c) t-부틸-3-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필카바메이트,
(1d) N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)―N-(3-(트라이아이소프로필실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질아민,
(1e) 4-(3-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필아미노)-옥소부타노익산,
(1f) 4-(3-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필아미노)-옥소부타노익산,
(1g) t-부틸-2-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트,
(1h) 2-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산,
(1i) t-부틸-2-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트, 및
(1j) 2-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3차 아민 화합물(화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물)의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1-1의 3차 아민 화합물의 제조방법.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, l, m, n, o, p 및 P, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Y는 수소, ―CO2-tBu, ―CO2-CH2Ph, 또는 ―CO2-t-C(Ph)3이다.
상기 제법 1에서 얻어지는 화학식 1-1의 화합물에서 Y가 ―CO2-tBu, ―CO2-CH2Ph 또는 ―CO2-t-C(Ph)3인 경우 통상적인 탈보호기화 반응을 통해 Y를 수소로 치환하여 사용할 수 있다.
제법 2:
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 3차 아민 화합물과 화학식 5로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1-2의 3차 아민 화합물의 제조방법.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서 l, m, n, o, p 및 P, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Z는 수소, -tBu, -CH2Ph 또는 t-C(Ph)3이다.
본 발명에 따른 상기 제법 1과 2에 있어서, 상기 반응식 1과 2에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide), 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 제법 1과 2에 있어서, 상기 반응식 1과 2에서 사용되는 구리 촉매는 CuI, CuBr, CuCl 등의 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuO 등의 산화수가 2인 구리 촉매를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제법 1과 2에 있어서, 상기 반응식 1과 2에서 사용되는 구리 촉매의 산화수가 1인 경우 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등과 같은 염기를 추가로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제법 1과 2에 있어서, 상기 반응식 1과 2에서 사용되는 구리 촉매의 산화수가 2인 경우 Na-아스코베이트(ascorbate), 소듐 설파이트(Na2SO3), 디티오트레이톨(dithiothreitol)등과 같은 환원제를 추가로 사용할 수 있다.
또한, 상기 제법 2에서 얻어지는 화학식 1-2의 화합물에서 Z가 tBu, -CH2Ph, 또는 t-C(Ph)3인 경우 통상적인 탈보호기화 반응을 통해 Z를 수소로 치환하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 3차 아민 화합물로부터 반응식 3 또는 4와 같이 A, B, C의 세 가지 화합물이 결합된 화학식 2의 삼중 다기능성 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
제법 3:
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 1);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 2);
화학식 8의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 3); 및
화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시키는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 2의 화합물 제조방법.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서,
l, m, n, o, p및 P, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 R과 같고,
R2는 ―CO2H; -COF -COCl; -COBr; 
-OCOCl; ―NCO; ―NCS; -SO2Cl; 또는 ―NH2이고,
W는 ―NHCO-; ―NHCOO-; ―NHCONH-; ―NHCSNH-; ―NHSO2-; 또는 ―CONH- 이고,
A, B, C는 각각 독립적으로
생체내 특정 단백질 및 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 유기화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 1);
생체내 특정 단백질 및 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 펩타이드, 당, 지질, 뉴클레오타이드 또는 이들로 구성된 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 2);
생체내 분자영상 진단을 위한 형광색소 근적외선 형광색소 광학색소 양자점(quantum dots) 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 3);
생체내 분자영상 진단을 위한 방사성 동위원소를 포함하는 착물 방사성 동위원소가 포함된 보결그룹으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 4);
생체내 분자영상 진단을 위한 자성 및 초자성을 갖는 가돌리늄(gadolinium), 산화철(iron oxide), 망간(manganese) 금속의 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 5);
생체내 분자영상 진단을 위한 바이오틴(biotin)유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 6);
생체내 안정성을 위한 올리고 에틸렌글리콜 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 7);
생체내 약물동태학을 위한 단당류(saccharide) 또는 다당류(oligo-saccharide) 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 8); 및
생체내 약물 운반을 위한 유기고분자 덴드리머(dendrimer); 바이러스 캡시드 키토산 나노입자 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 9)이다.
제법 4:
나아가, 본 발명은 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
화학식 11의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 3); 및
화학식 13의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 2의 화합물 제조방법.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서,
l, m, n, o, p및 P, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R1, R2, X, W 및 A, B, C는 상기 반응식 3에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 제법 3과 4에 있어서, 상기 반응식 3의 단계 4와 반응식 4의 단계 1에서 요구되는 반응은 아민과 카르복실산 유도체인 ―CO2H; ―COF; ―COCl; ―COBr; 
와의 통상적인 아미드화 반응; 아민과 클로로포메이트 (-OCOCl) 와의 통상적인 카바메이트화 반응; 아민과 아이소시아네이트 (―NCO)와의 통상적인 유레아화 반응; 아민과 아이소싸이오시아네이트 (―NCS)와의 통상적인 싸이오유레아화 반응; 아민과 술포닐 할라이드 (-SO2Cl) 또는 무수 술포닐 산((-SO2)O)과의 통상적인 술폰아미드화 반응중에서 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 제법 3과 4에 있어서, 상기 반응식 3의 단계 1과 3 및 반응식 4의 단계 2과 단계 4에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 제법 3과 4에 있어서, 상기 반응식 3의 단계 1과 3 및 반응식 4의 단계 2와 단계 4에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr, CuCl 등의 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuO 등의 산화수가 2인 구리 촉매를 사용할 수 있다.
산화수가 1인 구리촉매를 사용할 경우 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등과 같은 염기를 추가로 사용할 수 있다.
산화수가 2인 구리촉매를 사용할 경우 쓰이는 환원제로 Na-아스코베이트, 소듐 설파이트(Na2SO3), 디티오트레이톨(dithiothreitol) 등과 같은 환원제를 추가로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 제법 3과 4에 있어서, 상기 반응식 3의 단계 2 및 반응식 4의 단계 3 에서 요구되는 탈보호기화 반응은 통상적으로 알려져 있는 디실릴레이션 (desilyation) 방법을 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예와 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
제조예
1> N,N-
다이프로파질
―N-(3-(t-
부틸다이메틸실릴
)
프로프
-2-인일)아민 (3a)의 제조
트라이프로파질 아민 14a (10.75 mL, 76 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹이고 질소하에서 -78℃에서 2.5 M 부틸리튬/헥산 용액(18 mL, 91.2 mmol)을 방울방울 가하였다. 반응물을 30분 간 -78℃에서 교반하고 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBDMS-Cl, 15a, 5.7 g, 37.5 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 녹인 용액을 방울방울 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고 포화 염화암모늄 수용액을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨으로 탈수하고 여과한 뒤 감압증류하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여 목적 화합물 3a (5.5 g, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 26.1, 41.7, 43.0, 73.3 78.5, 88.6, 100.8.
<
제조예
2> N,N-
다이프로파질
―N-(3-(
트라이아이소프로필실릴
)
프로프
-2-인일)아민 (3b)의 제조
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (15a) 대신에 트라이아이소프로필실릴 클로라이드 (15b)를 사용하는 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 목적화합물 3b(oil, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 1.06 (S, 18H), 1.07 (S, 3H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.1, 18.6, 41.7, 43.0, 73.2, 78.6, 86.5, 101.7.
<
제조예
3> N,N-
다이프로파질
―N-(3-(
트라이에틸실릴
)
프로프
-2-인일)아민 (3c)의 제조
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (15a) 대신에 트라이에틸실릴 클로라이드 (15c)를 사용하는 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 목적화합물 3c(54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 8H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 4.3, 7.4, 42.1, 43.4, 73.2, 78.6, 87.7, 101.2.
<
제조예
4> N,N-
다이프로파질
―N-(3-(
트라이페닐
)
프로프
-2-인일)아민 (3d)의 제조
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (15a) 대신에 트라이페닐실릴 클로라이드 (15d)를 사용하는 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 목적화합물 3d(30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 7.32-7.46 (m, 9H), 7.63-7.68 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 42.0, 43.3, 73.5, 78.5, 85.7, 105.3, 128.0, 130.0, 133.3, 135.5.
<
실시예
1> 화합물 1a와 1b의 제조
단계 1: 화합물 1a의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 3a (4.42 g, 18.0 mmol)를 아세토나이트릴 (110 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요요드화구리 용액 (12.0 mL, 1.2 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (6.0 mL, 1.2 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (73.0 mL)에 녹인 아지도 화합물 4a (1.2 g, 6.0 mmol)를 넣고, 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 1a (1.37 g, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (S, 6H), 0.94 (S, 9H), 1.43 (S, 9H), 2.06 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (brs, 1H) 7.57 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 26.1, 28.3, 30.7, 37.3, 41.9, 43.2, 47.5, 47.9, 73.2, 78.7, 79.5, 88.5, 101.0, 123.2, 144.7, 156.0.
단계 2: 화합물 1b의 제조
상기 단계 1에서 얻은 1a (1.1 g, 2.47 mmol)에 20% 테트라플루오로아세트산/다이클로로메탄 용액 (175 ml)을 넣은 후 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응물을 감압하에서 농축한 후 정제 과정 없이 액체인 목적화합물 1b (845 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, acetone-d 6) δ 0.10 (S, 6H), 0.94 (S, 9H), 2.29 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H); MS (ESI) m/z 346.4 (M+H)+.
<
실시예
2> 화합물 1c와 1d의 제조
단계 1: 화합물 1c의 제조
화합물 3a 대신 상기 제조예 2에서 얻은 화합물 3b를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 1c(oil, 1.4 g, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 18H), 1.08 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.08 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (brs, 1H) 7.57 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.2, 18.6, 28.4, 30.7, 37.3, 42.0, 43.3, 47.6, 47.9, 73.2, 79.0, 79.5, 86.5, 102.0, 123.2, 145.0, 156.2.
단계 2: 화합물 1d의 제조
화합물 1a 대신 상기 단계 1에서 얻은 화합물 1c를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2과 동일한 방법으로 목적화합물 1d(oil, 1.19 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, acetone) δ 0.10 (S, 6H), 0.94 (S, 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.24-3.50 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H); MS (ESI) m/z 388.5(M+H)+.
<
실시예
3> 화합물 1e의 제조
화합물 4a 대신에 화합물 5a (1.1 g, 4.5 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 고체인 목적화합물 1e (77.5 mg, 12%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.10 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.27 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.3, 16.4, 26.0, 29.8, 30.0, 30.9, 36.5, 41.4, 42.8, 47.5, 47.8, 74.0, 77.8, 89.3, 100.0, 123.9, 143.6, 173.0, 176.1.
<
실시예
4> 화합물 1f의 제조
화합물 4a 대신 화합물 5a를 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 고체인 목적화합물 1f(130 mg, 18%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 18H), 1.08 (s, 3H), 2.15 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.35 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.1, 18.6, 30.0 (2C), 30.9, 36.5, 41.4, 42.9, 47.6, 47.9, 74.1, 77.9, 87.4, 101.0, 124.0, 143.5, 173.1, 175.9.
<
실시예
5> 화합물 1g와 1h의 제조
단계 1: 화합물 1g의 제조
화합물 4a 대신 화합물 5b를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물 1g (560 mg, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 26.1, 27.9, 41.9, 43.2, 47.9, 51.6, 73.3, 78.8, 83.8, 88.6, 101.1, 124.2, 144.9, 165.2.
단계 2: 화합물 1h의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1g (400 mg, 1 mmol)을 상온에서 20% 테트라플루오로아세트산/다이클로로메탄 용액 (70 ml)에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압하에서 농축한 후 다이클로로메탄에 녹이고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수용액층을 다시 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 여과한 뒤 농축하였다. 정제 과정 없이 고체인 목적 화합물 1h (263 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.13 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.69 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 8.15 (s, 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ-5.1, 16.4, 25.9, 41.3, 42.8, 47.2, 51.3, 71.5, 79.4, 92.7, 96.2, 128.4, 136.9, 169.2.
<
실시예
6> 화합물 1i와 1j의 제조
단계 1: 화합물 1i의 제조
화합물 4a 대신 화합물 5b를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 액체인 목적화합물 1i (580 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (S, 18H), 1.08 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 2.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.64 (s, 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.2, 18.6, 27.9, 42.0, 43.2, 47.9, 51.5, 73.3, 79.1, 83.8, 86.5, 102.0, 124.2, 145.0, 165.1.
단계 2: 화합물 1j의 제조
화합물 1g 대신 상기 단계 1에서 얻은 화합물 1i 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 액체인 목적화합물 1j (294 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (m, 21H), 2.45 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.1, 18.5, 40.9, 42.3, 47.0, 51.9, 75.0, 76.3, 90.3 97.8, 126.3, 140.4, 169.7.
본 발명은 상기 실시예 1-6에서 얻어진 새로운 삼중연결고리 화합물 1a-1j를 이용하여 세 가지 화합물을 도입하는 제조방법을 제공한다. 이를 위해 하기 열거된 아지도 화합물, 카르복실산 유도체 화합물, 아민 유도체 화합물을 사용하였다.
아지도
화합물
카르복실산
유도체 화합물
아민 유도체 화합물
<
실시예
7> 화합물 2a의 제조
단계 1: 화합물 7a의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 1b (124.4 mg, 0.360 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (4.5 mL)에 녹이고, 황산 구리 (7.50 mg, 0.030 mmol)와 소듐 아스코베이트 (Na-Asc., 11.9 mg, 0.060 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 벤질 아자이드 6c (0.037 mL, 0.300 mmol)와 물 (4.5 mL)을 넣고, 12 시간 동안 상온에서 교반시킨 다음 물을 가한 뒤 다이클로로메탄으로 유기화합물을 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수한 다음 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (4% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 7a (70 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.01 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.7, 26.3, 33.6, 38.7, 43.5, 47.8, 48.0, 48.1, 54.3, 89.0, 101.3, 123.1, 123.3, 128.2, 128.9, 129.3, 134.8, 144.8, 145.3.
단계 2: 화합물 8a의 제조
상기 단계 1에서 얻은 7a (60.5 mg, 0.126 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.5 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.32 mL, 0.320 mmol)를 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체 인 목적 화합물 8a (38.0 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.5, 38.6, 42.0, 47.0, 47.6, 47.7, 54.1, 73.7, 78.4, 123.1, 123.2, 128.0, 128.7, 129.1,134.6, 144.2, 144.8.
단계 3: 화합물 9a의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 8a (29.2 mg, 0.08 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL)에 녹이고, 황산 구리 (2.0 mg, 0.008 mmol)와 소듐 아스코베이트 (Na-Asc., 3.17 mg, 0.016 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 4-메톡시벤질 아자이드 6d (10.88 mg, 0.067 mmol)와 물 (1.2 mL)을 넣고, 12 시간 동안 상온에서 교반시킨 다음 물을 가한 뒤 다이클로로메탄으로 유기화합물을 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 9a (12.0 mg, 34%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.45 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.5, 38.6, 42.0, 47.0, 47.6, 47.7, 54.1, 73.7, 78.4, 123.1, 123.2, 128.0, 128.7, 129.1, 134.6, 144.2, 144.8
단계 4: 화합물 2a의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 9a (25.0 mg, 0.052 mmol)를 테트라하이드로 퓨란 (4.0 mL)에 녹이고, 테트라하이드로퓨란 (0.2 mL)에 녹인 페닐 아이소시아네이트 10a (7.46 mg, 0.063 mmol) 용액을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 농축시켰다. 농축물의 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적화합물 2a (70 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.01 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H),7.20-7.40 (m, 7H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.5, 38.6, 46.9, 47.0, 47.1, 47.6, 47.8, 53.7, 54.1, 55.3, 114.4, 123.5, 123.8, 124.0, 126.7, 128.0, 128.7, 129.1, 129.6, 134.7,143.7, 144.2, 144.3, 159.8.
<
실시예
8> 화합물 2b의 제조
단계 1: 화합물 7b의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 1a (500 mg, 1.12 mmol)를 아세토나이트릴 (7 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (2.2 mL, 0.22 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (1.1 mL, 0.22 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (4.7 mL)에 녹인 벤질 아자이드 5c (179 mg, 1.34 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 7b (384 mg, 59%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.10 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70-4.00 (m, 4H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.90 (brs, 1H), 5.52 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.5, 16.4, 26.1, 28.3, 30.6, 37.3, 43.3, 47.6 (3C), 54.1, 79.4, 88.9, 101.0, 123.0, 123.3, 128.0, 128.7, 129.0, 134.5, 144.7, 144.9, 156.0.
단계 2: 화합물 8b의 제조
상기 단계 1에서 얻은 7b (348.3 mg, 0.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (8.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (1.5 mL, 1.5 mmol)를 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 8b (260 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.08 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90 (brs, 1H), 5.52 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2, 30.6, 37.2, 42.0, 47.4, 47.6 (2C), 54.0, 73.7, 78.3, 79.3, 122.9, 123.3, 127.9, 128.6, 129.0, 134.6, 144.3, 144.7, 156.0.
단계 3: 화합물 9b의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 8b (97 mg, 0.209 mmol)를 아세토나이트릴 (1.3 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.58 mL, 0.058 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.29 mL, 0.058 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴(0.88 mL)에 녹인 아지도 화합물 6a (93.5 mg, 0.251 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 9b (142 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 1.44 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.94 (brs, 1H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ 20.1, 20.4, 20.5, 20.7, 28.3, 30.5, 37.3, 47.0, 47.1, 47.6, 52.4, 54.1, 61.4, 67.6, 70.4, 72.5, 75.0, 79.4, 85.7, 122.4, 123.8, 124.1, 128.0, 128.7, 129.0, 134.6, 143.7, 144.2, 144.6, 156.0, 168.8, 169.3, 169.9, 170.5.
단계 4: 화합물 9c의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 9b (111.4 mg, 0.133 mmol)를 다이클로로메탄 (9.3 mL)에 녹이고 20% 트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄 (9.3 mL)를 가하였다. 반응혼합물을 1시간 교반하고 강압하에서 농축한 뒤 다이클로로메탄에 녹이고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 물층을 다시 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤, 감압하에서 농축하여 고체인 목적화합물 9c (98.2 mg, 99%)을 얻었다.
MS (ESI): m/z = 738 [M+1]+.
단계 5: 화합물 2b의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 화합물 9c (17.50 mg, 0.024 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.1 mL)에 녹인 반응 용기에, 플로레신 아이소싸이오시아네이트 (Fluoroscein isothiocyanate, 10b, 9.24 mg, 0.024 mmol)의 용액을 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하에 농축시켰다. 정제과정 없이 고체인 목적화합물 2b (26 mg, 99%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z = 1127 [M+1]+.
<
실시예
9> 화합물 2c의 제조
단계 1: 화합물 7c의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 1a (200 mg, 0.449 mmol)를 아세토나이트릴 (2.8 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화구리 용액 (0.9 mL, 0.09 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.45 mL, 0.09 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (1.9 mL)에 녹인 아자이드 화합물 6a (201.0 mg, 0.539 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 7c (304 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 3.10 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.96-4.20 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.86 (brs, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 5.30-5.42 (m, 2H), 5.80-5.88 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.5, 16.4, 20.1, 20.4, 20.5, 20.6, 26.1, 28.3, 30.6, 37.2, 43.2, 47.5, 47.6, 47.8, 61.4, 67.6, 70.3, 72.4, 75.0, 79.4, 85.7, 88.9, 100.9, 121.3, 123.1, 144.7, 145.5, 156.0, 168.8, 169.3, 169.8, 170.4.
단계 2: 화합물 8c의 제조
상기 단계 1에서 얻은 7c (243.3 mg, 0.297 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.74 mL, 0.743 mmol)을 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 8c (145.0 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.96-4.20 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.18-5.26 (m, 1H), 5.38-5.44 (m, 2H), 5.82-5.90 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.2, 20.49, 20.52, 20.7, 28.3, 30.7, 37.3, 42.0, 47.5, 47.6, 47.8, 61.5, 67.6, 70.4, 72.5, 73.9, 75.1, 78.3, 79.5, 85.7, 121.5, 123.3, 144.5, 145.3, 156.1, 168.9, 169.3, 169.9, 170.5.
단계 3: 화합물 9d의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 화합물 8c (100 mg, 0.142 mmol)를 아세토나이트릴 (0.88 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화구리 용액 (0.28 mL, 0.028 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.14 mL, 0.028 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.6 mL)에 녹인 아자이드 화합물 6e (86.4 mg, 0.17 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 9d (112.1 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 1.43 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92-2.22 (m, 6H), 2.31-2.38 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.39-4.10 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 4,21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.40 (m, 7H), 4.98 (brs, 1H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (brs, 1H), 6.81 (brs, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ 20.0, 20.40, 20.41, 20.6, 27.9, 28.2, 28.5, 29.5, 29.8, 30.5, 32.4, 36.2, 37.2, 46.8, 47.0, 47.6, 54.0, 61.4, 66.8, 67.5, 70.3, 72.4, 74.9, 79.3, 82.2, 85.6, 119.8, 122.5, 124.1, 124.4, 125.0, 125.1, 126.9, 127.6, 141.1, 143.6, 143.8, 144.6, 156.0, 156.3, 168.7, 169.2, 169.8, 170.4, 171.1, 172.6.
단계 4: 화합물 9e의 제조
상기 단계 3에서 얻은 9d (91.3 mg, 0.075 mmol)를 20% 트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄 (5.3 mL)에 넣은 후, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 다이클로로메탄으로 녹였다. 유기용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 수용액층을 다시 다이클로로메탄으로 추출한 다음 무수 황산 나트륨으로 탈수하고 감압하에 농축시켜 정제 과정 없이 고체인 목적 화합물 9e (91 mg, 100%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z = 1078 [M+Na]+.
단계 5: 화합물 2c의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 화합물 9e (25.50 mg, 0.0242 mmol)와 화합물 10c (13.53 mg, 0.0242 mmol)를 0.1 M 탄산 나트륨 수용액에 녹인 후 상온에서 20시간 동안 교반시켰다. 감압하에 물을 제거한 후, 분리정제 없이 고체인 목적화합물 9d (36.1 mg, 99%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z = 1507 [M+H]+.
<
실시예
10> 화합물 2d의 제조
단계 1: 화합물 11a의 제조
N-(t-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌 (10d, 69.85 mg, 0.263 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL)에 녹인 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 53.4 mg, 0.395 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 126.8 mg, 0.395 mmol)을 가하였다. 반응물에 다이클로로메탄 (1.6 mL)에 녹인 화합물 1b (91 mg, 0.263 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.79 mmol)을 적가한 후 상온에서 1시간 교반시켰다. 포화 중탄산 나트륨으로 반응물을 세척하고 다시 0.1 M 염산 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 11a (129 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.98 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.00-3.16 (m, 3H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.14-4.24 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.28 ( t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.54 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ -4.4, 16.6, 26.4, 28.4, 30.1, 36.2, 38.6, 42.0, 43.4, 47.3, 48.1, 56.3, 73.4, 78.9, 80.3, 88.7, 101.2, 123.3, 127.2, 128.9, 129.4, 136.8, 144.9, 155.4, 171.8.
단계 2: 화합물 12a의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 11a (99.6 mg, 0.168 mmol)를 아세토나이트릴 (1.0 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화구리 용액 (0.34 mL, 0.034 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.17 mL, 0.034 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.6 mL)에 녹인 벤질 아자이드 6c (24.6 mg, 0.185 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (4% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 12a (75 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.98 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 5.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ -4.5, 16.5, 26.1, 28.2, 29.7, 36.3, 38.4, 43.5, 47.0, 47.5, 48.1, 54.2, 56.1, 80.2, 88.9, 101.1, 122.9, 123.5, 127.0, 128.1, 128.7 (2C), 129.1, 129.3, 134.6, 136.7, 144.5, 145.1, 155.4, 171.7.
단계 3: 화합물 13a의 제조
상기 단계 2에서 얻은 12a (70 mg, 0.096 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1.0 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.24 mL, 0.24 mmol)를 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 13a (53.8 mg, 91%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 1.40 (s, 9H), 2.00 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.35 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 5.07 (brs, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ 28.2, 29.8, 36.1, 38.4, 42.2, 47.0, 47.6, 47.8, 54.1, 56.1, 80.3, 73.7, 78.4, 123.0, 123.6, 127.0, 128.0, 128.7 (2C), 129.1, 129.3, 134.6, 136.6, 144.4, 144.9, 155.4, 171.7.
단계 4: 화합물 2c의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 13a (46 mg, 0.075 mmol)을 아세토나이트릴 (0.5 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.15 mL, 0.015 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.075 mL, 0.015 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.32 mL)에 녹인 아지도 화합물 6b (19.96 mg, 0.09 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (6% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 2c (51.8 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 1.39 (s, 9H), 2.01 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-3.10 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 16H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (dt, J = 48.0, 4.0 Hz, 2H), 5.21 (brs, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 10H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ 28.2, 29.5, 36.0, 38.5, 46.9, 47.0, 47.1, 47.2, 50.2, 54.1, 56.0, 69.4, 70.3 (d, J = 19.8Hz, 1C), 70.48, 70.50, 70.54, 70.7, 80.1, 83.1 (d, J= 168 Hz, 1C) 123.7, 124.5, 124.7, 126.9, 127.9, 128.6 (2C), 129.1, 129.3, 134.7, 136.7, 143.7, 143.8, 144.3, 155.3, 171.8.
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실시예
11> 화합물 2e의 제조
단계 1: 화합물 11b의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 1b (100 mg, 0.289 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 용액에, 페닐 아이소시아네이트 10a (37.7 mg, 0.317 mmol)를 녹인 테트라하이드로퓨란 용액 (1 mL)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 농축시켰다. 농축물의 컬럼 크로마토그래피 (80% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 액체인 목적화합물 11b (73.7 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.14 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ -4.4, 16.7, 26.3, 30.9, 37.2, 42.1, 43.4, 47.9, 48.3, 73.7, 78.6, 89.0, 101.0, 120.1, 123.1, 123.6, 129.2, 139.4, 144.9, 156.4.
단계 2: 화합물 12b의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 11b (64 mg, 0.138 mmol)를 아세토나이트릴 (0.8 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 요오드화구리 용액 (0.1 M, 0.27 mL, 0.027 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 트라이에틸아민 용액 (0.2 M, 0.13 mL, 0.027 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.6 mL)에 녹인 벤질 아자이드 6c (0.019 mL, 0.152 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 12b (67 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.12 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.19 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ -4.3, 16.7, 26.3, 30.0, 36.9, 44.0, 46.9, 47.8, 49.1, 54.5, 89.4, 100.8, 119.6, 128.3, 129.1, 129.3, 129.4, 134.4, 139.7, 145.2, 145.3, 156.4
단계 3: 화합물 13b의 제조
상기 단계 2에서 얻은 12b (67 mg, 0.11 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1.0 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.28 mL, 0.28 mmol)를 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 13b (50.5 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 2.14 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ 30.2, 36.8, 42.4, 47.2, 47.7, 48.3, 54.3, 74.0, 78.0, 119.4, 122.6, 123.2, 124.1, 128.1, 128.9, 129.0, 129.2, 134.4, 139.5, 144.6, 144.9, 156.3
단계 4: 화합물 2e의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 13b (30 mg, 0.06 mmol)을 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.12 mL, 0.012 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.06 mL, 0.012 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴(0.26 mL)에 녹인 4-메톡시벤질 아자이드 6d (10.8 mg, 0.006 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 액체인 목적 화합물 2e (31.8 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.12 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.19 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δδ -4.3, 16.7, 26.3, 30.0, 36.9, 44.0, 46.9, 47.8, 49.1, 54.5, 89.4, 100.8, 119.6, 128.3, 129.1, 129.3, 129.4, 134.4, 139.7, 145.2, 145.3, 156.4
<
실시예
12> 화합물 2f의 제조
단계 1: 화합물 11c의 제조
상기 실시예 5의 단계 2에서 얻은 화합물 1h (100 mg, 0.289 mmol)를 다이클로로메탄 (1.5 mL)에 녹인 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 58.5 mg, 0.433 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 139 mg, 0.433 mmol)을 가하였다. 반응물에 다이클로로메탄 (1.8 mL)에 녹인 화합물 10g (81.3 mg, 0.289 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.866 mmol)을 적가한 후 상온에서 1시간 교반하시켰다. 포화 중탄산 나트륨으로 반응물을 세척하고 다시 0.1 M 염산 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 11c (106.3 mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.65 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.5, 16.4, 26.4, 27.9, 37.0, 41.8, 43.2, 47.8, 49.2, 52.6, 73.2, 78.7, 81.9, 82.7, 88.4, 101.1, 124.3, 145.2, 164.8, 168.9, 169.9.
단계 2: 화합물 12c의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 11c (101 mg, 0.176 mmol)를 아세토나이트릴 (1.1 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.35 mL, 0.035 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.17 mL, 0.035 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.74 mL)에 녹인 벤질 아자이드 6c (28.1 mg, 0.211 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 12c (84 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.66 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.65 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.5, 16.5, 26.1, 27.8, 28.0, 37.0, 43.4, 47.8, 47.9, 49.3, 52.7, 54.1, 82.0, 82.8, 88.9, 101.1, 122.9, 124.6, 128.1, 128.7, 129.1, 134.6, 145.2, 145.1, 164.8, 168.9, 169.9.
단계 3: 화합물 13c의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 12c (71.7 mg, 0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.3 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1.0 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.25 mL, 0.25 mmol)를 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 13c (40 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.57 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.8, 28.0, 37.0, 42.1, 47.6, 47.9, 49.3, 52.6, 54.1, 73.7, 78.4, 82.0, 82.8, 123.0, 124.6, 128.0, 128.7, 129.1, 134.7, 144.9, 145.0, 164.8, 168.9, 170.0.
단계 4: 화합물 2f의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 13c (30 mg, 0.05 mmol)를 아세토나이트릴 (0.4 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.1 mL, 0.01 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.05 mL, 0.01 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 녹인 아자이드 화합물 6b (13.4 mg, 0.06 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 2f (23 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 10H), 3.72-3.82 (m, 6H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.54 (dt, J = 48.0, 4.0 Hz, 2H), 4.67 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.0, 47.0 (2C), 47.2, 49.2, 50.1, 52.5, 54.0, 69.3, 70.2 (d, J = 19.4 Hz, 1C), 70.39, 70.41, 70.45, 70.6, 81.7, 82.5, 83.0 (d, J = 167.6 Hz, 1C), 123.8, 124.7, 125.4, 127.9, 128.5, 128.9, 134.7, 143.6, 144.3 (2C), 164.8, 168.9, 169.8.
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실시예
13> 화합물 2g의 제조
단계 1: 화합물 11d의 제조
상기 실시예 5의 단계 2에서 얻은 화합물 1h (100 mg, 0.289 mmol)를 다이클로로메탄 (1.5 mL)에 녹인 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 58.5 mg, 0.433 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 139 mg, 0.433 mmol)을 가하였다. 반응물에 다이클로로메탄 (1.8 mL)에 녹인 벤질 아민 10e (31 mg, 0.289 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.866 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반하시켰다. 포화 중탄산 나트륨으로 반응물을 세척하고 다시 0.1 M 염산 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 11d (82 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 26.1, 41.9, 43.3, 43.7, 47.7, 53.1, 73.4, 78.6, 88.7, 100.8, 124.5, 127.7, 127.8, 128.8, 137.0, 145.4, 164.9.
단계 2: 화합물 12d의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 11d (61.9 mg, 0.142 mmol)를 아세토나이트릴 (0.88 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.28 mL, 0.028 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.14 mL, 0.028 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.6 mL)에 녹인 화합물 6c (22.7 mg, 0.171 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 12d (60 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.37 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.42 (d J = 5.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.82 (brs, 1H), 7.19-7.40 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ -4.5, 16.4, 26.1, 38.5, 43.6, 47.7, 47.8, 52.9, 54.1, 89.0, 100.8, 122.9, 124.7, 127.5, 127.7, 128.0, 128.6, 128.7, 129.1, 134.5, 137.4, 144.9, 145.1, 165.1.
단계 3: 화합물 13d의 제조
상기 단계 2에서 얻은 12d (42.8 mg, 0.075 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1.0 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.19 mL, 0.19 mmol)를 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 13d (28.6 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 10H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 42.2, 43.6, 47.7, 47.8, 52.9, 54.1, 73.9, 78.2, 123.0, 124.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.6, 128.7, 129.1, 134.5, 137.3, 144.8, 144.9, 165.1.
단계 4: 화합물 2g의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 13d (28.5 mg, 0.063 mmol)를 아세토나이트릴 (0.4 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.12 mL, 0.013 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.06 mL, 0.013 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.3 mL)에 녹인 화합물 6a (22.7 mg, 0.171 mmol)을 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 2g (44 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 3.68-3.80 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38-5.48 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.80-5.88 (m, 1H), 7.18-7.37 (m, 10H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.1, 20.4, 20.5, 20.7, 43.5, 47.0 (3C), 53.0, 54.2, 61.4, 67.6, 70.4, 72.5, 75.1, 85.7, 122.4, 123.7, 125.6, 127.5, 127.7, 128.1, 128.4, 128.6, 128.7, 129.0, 134.5, 137.4, 144.2 (2C), 144.6, 165.1, 168.9, 169.3, 169.9, 170.5.
<
실시예
14> 화합물 2h의 제조
단계 1: 화합물 11e의 제조
상기 실시예 5의 단계 2에서 얻은 화합물 1h (100 mg, 0.289 mmol)을 다이클로로메탄 (1.5 mL)에 녹인 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 58.5 mg, 0.433 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 139 mg, 0.433 mmol)을 가하였다. 반응물에 다이클로로메탄 (1.8 mL)에 녹인 트립트아민 10f (46.2 mg, 0.289 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.866 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반하시켰다. 포화 중탄산 나트륨으로 반응물을 세척하고 다시 0.1 M 염산 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 11e (109 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR 400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.55 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.92-5.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ -4.6, 16.5, 24.6, 26.1, 39.5, 42.1, 43.3, 47.7, 53.1, 73.6, 78.6, 89.0, 100.9, 111.4, 111.8, 118.5, 119.4, 122.2, 122.4, 124.3, 126.9, 136.4, 145.2, 164.9.
단계 2: 화합물 12e의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 11e (103 mg, 0.211 mmol)를 아세토나이트릴 (1.25 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.42 mL, 0.042 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.21 mL, 0.042 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.88 mL)에 녹인 아자이드 화합물 6a (94.5 mg, 0.253 mmol)를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 12e (88.3 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.01 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92-5.98 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ-4.5, 16.5, 20.1, 20.50, 20.53, 20.7, 24.5, 26.1, 39.4, 43.3, 47.5, 47.9, 53.1, 61.4,67.6, 70.5, 72.4, 75.2, 85.8, 89.4, 100.7, 111.47, 111.49, 118.4, 119.2, 121.4, 122.0, 122.6, 124.4, 126.9, 136.5, 145.3, 145.5, 165.0, 169.2, 169.4, 169.9, 170.5.
단계 3: 화합물 13e의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 12e (64.4 mg, 0.075 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 1.0 M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란 (0.19 mL, 0.19 mmol)을 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 13e (15 mg, 27%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.55 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.25 (t, J = 9.2, 1H), 5.40 (t, J = 9.2, 1H), 5.44 (t, J = 9.2, 1H), 5.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); MS (ESI): m/z =770 [M+Na]+.
단계 4: 화합물 2h의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 13e (9.7 mg, 0.013 mmol)를 아세토나이트릴 (0.2 mL)에 녹이고, 아세토나이트릴에 녹인 0.1 M 요오드화 구리 용액 (0.026 mL, 0.026 mmol)와 아세토나이트릴에 녹인 0.2 M 트라이에틸아민 용액 (0.013 mL, 0.003 mmol)을 가했다. 반응혼합물에 아세토나이트릴 (0.1 mL)에 녹인 아자이드 화합물 6e (7.9 mg, 0.016 mmol)를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 고체인 목적 화합물 2h (5 mg, 31%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 12.8, 5.2, Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 5.24-5.28 (m, 1H), 5.41-5.47 (m, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83-5.90 (m, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); MS (ESI): m/z 1255.7 (M+H)+, 1278.0 (M+Na)+.
Claims (20)
- 하기 화학식 1로 표시되는 3차 아민 화합물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
P는 수소, 트라이C1-C4알킬 실릴기, 다이C1-C4알킬C3-C8아릴 실릴기, 또는 다이C3-C8아릴C1-C4알킬 실릴기이고,
l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
X는 독립적으로 단일결합, 카보닐(C=O), ―NHCO- 또는 ―CONH-이고,
R은 ―NH-Y, 또는 ―CO2-Z이고,
Y는 수소, ―CO2-tBu, ―CO2-CH2Ph, 또는 ―CO2-t-C(Ph)3)이고,
Z는 수소, ―tBu,―CH2Ph 또는 ―CO2-t-C(Ph)3이다. - 제1항에 있어서,
P는 수소, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이이소프로필실릴(TIPS), t-부틸다이메틸실릴(TBS), 트라이이소프로필실릴(TIPS), t-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 또는 트리페닐실릴(TPS)이고,
l, m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
X는 단일결합, 카보닐(C=O), ―NHCO- 또는 ―CONH-이고,
R은 ―NH2, ―NH(CO2-tBu), ―NH(CO2-CH2Ph), -CO2H, -CO2-tBu, 또는 -CO2-CH2Ph인 것을 특징으로 하는 3차 아민 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 3차 아민 화합물이
(1a) t-부틸-3-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필카바메이트;
(1b) N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)―N-(3-(t-부틸다이메틸실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질아민;
(1c) t-부틸-3-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필카바메이트;
(1d) N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)―N-(3-(트라이아이소프로필실릴)프로프-2-인일)―N-프로파질아민;
(1e) 4-(3-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필아미노)-옥소부타노익산;
(1f) 4-(3-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필아미노)-옥소부타노익산;
(1g) t-부틸-2-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트;
(1h) 2-(4-(((N-3-(t-부틸다이메틸실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산;
(1i) t-부틸-2-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트; 및
(1j) 2-(4-(((N-3-(트라이아이소프로필실릴)프로핀-2-일)―N-프로파질)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 3차 아민 화합물. - 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하되,
하기 반응식 1에 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고,
하기 반응식 1에 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr, 및 CuCl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 2인 구리 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 1-1의 3차 아민 화합물의 제조방법.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
l, m, n, o, p 및 P, X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Y는 수소, ―CO2-tBu, ―CO2-CH2Ph, 또는 ―CO2-t-C(Ph)3이다) - 삭제
- 삭제
- 제4항에 있어서,
반응식 1 에서 산화수가 1인 구리촉매인 경우,
중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로부터 선택되는 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-1의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 제4항에 있어서,
반응식 1 에서 산화수가 2인 구리촉매인 경우,
Na-아스코베이트, 소듐 설파이트(Na2SO3), 또는 디티오트레이톨(dithiothreitol)인 환원제를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-1의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 3차 아민 화합물과 화학식 5로 표시되는 아지도 화합물을 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화 반응시키는 단계를 포함하되,
하기 반응식 1에 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고,
하기 반응식 1에 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr, 및 CuCl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 2인 구리 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 1-2의 3차 아민 화합물의 제조방법.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서,
l, m, n, o, p 및 P, X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Z는 수소, -tBu, -CH2Ph 또는 t-C(Ph)3이다) - 삭제
- 삭제
- 제9항에 있어서,
반응식 2에서 산화수가 1인 구리촉매인 경우,
중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로부터 선택되는 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-2의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
반응식 1 에서 산화수가 2인 구리촉매인 경우,
Na-아스코베이트, 소듐 설파이트(Na2SO3), 또는 디티오트레이톨(dithiothreitol)인 환원제를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1-2의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 1);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 2);
화학식 8의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 3); 및
화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시키는 단계(단계 4)를 포함하되,
하기 반응식 3의 클릭화학 단계에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용매이고,
하기 반응식 3의 클릭화학 단계에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr 및 CuCl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 1인 구리 촉매 또는 C uSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 2인 구리 촉매이고,
상기 탈보호기화하는 단계는 디실릴레이션 (desilyation) 방법으로 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물 제조방법.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서,
l, m, n, o, p는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 R과 같고,
R2는 ―CO2H; ―COF; ―COCl; ―COBr;―OCOCl; ―NCO; ―NCS; ―SO2Cl; 또는 ―NH2이고,
W는 ―NHCO-; ―NHCOO-; ―NHCONH-; ―NHCSNH-; ―NHSO2-; 또는 ―CONH-이고,
A, B, C는 각각 독립적으로
생체내 특정 단백질 및 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 유기화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 1);
생체내 특정 단백질 및 생체고분자 화합물, 생체 조직에 선택적인 결합력을 갖는 펩타이드, 당, 지질, 뉴클레오타이드 또는 이들로 구성된 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 2);
생체내 분자영상 진단을 위한 형광색소 근적외선 형광색소 광학색소 양자점(quantum dots) 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 3);
생체내 분자영상 진단을 위한 방사성 동위원소를 포함하는 착물 방사성 동위원소가 포함된 보결그룹으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 4);
생체내 분자영상 진단을 위한 자성 및 초자성을 갖는 가돌리늄(gadolinium), 산화철(iron oxide), 망간(manganese) 금속의 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 5);
생체내 분자영상 진단을 위한 바이오틴(biotin)유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 6);
생체내 안정성을 위한 올리고 에틸렌글리콜 유도체 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 7);
생체내 약물동태학을 위한 단당류(saccharide) 또는 다당류(oligo-saccharide) 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 8); 및
생체내 약물 운반을 위한 유기고분자 덴드리머(dendrimer); 바이러스 캡시드 키토산 나노입자 군으로부터 선택되는 어느 하나(그룹 9) 구성되는 군으로부터 선택된다. - 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 1과 화학식 10의 화합물을 유기용매하에서 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
화학식 11의 화합물을 화학식 6-1의 아지도 화합물과 함께 반응용매 및 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2);
화합물의 P 보호기를 탈보호기화하는 단계 (단계 3) 및
화학식 13의 화합물을 화학식 6-2의 아지도 화합물과 함께 구리촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 4)를 포함하되,
하기 반응식 4의 클릭화학 단계에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용매이고,
하기 반응식 4의 클릭화학 단계에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr 및 CuCl로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수가 2인 구리 촉매이고,
상기 탈보호기화하는 단계는 디실릴레이션 (desilyation) 방법으로 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물 제조방법.
[반응식 4]
(상기 반응식 4에서,
l, m, n, o, 및 p는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R1, R2, X, W 및 A, B, C는 제14항의 반응식 3에서 정의한 바와 같다) - 삭제
- 삭제
- 제14항 또는 제15항에 있어서,
클릭화학 단계에서 산화수가 1인 구리촉매를 사용하는 경우, 사용되는 염기는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 또는 콜리딘인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
클릭화학 단계에서 산화수가 2인 구리촉매를 사용하는 경우 환원제로는 Na-아스코베이트, 소듐 설파이트(Na2SO3), 또는 디티오트레이톨(dithiothreitol)인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 3차 아민 화합물의 제조방법. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
탈보호기화 단계에서, 디실릴레이션(desilyation) 방법을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 3차 아민 화합물의 제조방법.
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