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KR101136183B1 - 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 - Google Patents

신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 Download PDF

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KR101136183B1
KR101136183B1 KR1020087004378A KR20087004378A KR101136183B1 KR 101136183 B1 KR101136183 B1 KR 101136183B1 KR 1020087004378 A KR1020087004378 A KR 1020087004378A KR 20087004378 A KR20087004378 A KR 20087004378A KR 101136183 B1 KR101136183 B1 KR 101136183B1
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KR
South Korea
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trifluoromethyl
acetamide
hydroxy
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히데하루 우치다
나오토 코스가
츠토무 사토
다이도 호타
토모유키 카미노
요시타카 마에다
켄-이치 아마노
야스시게 아카다
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모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I'로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 및 TRPV1(Transient Receptor Potential Type I) 수용체 길항제를 제공한다.
<화학식 I'>
Figure 112008013409021-pct00074
(식 중, m, n, p는 0 내지 2, q는 0 내지 1, R1은 할로겐, 탄화수소기, 복소환기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 술파모일기, CN기, NO2기 등, R2는 할로겐, 아미노, 탄화수소기, 방향족 복소환기, 옥소기, X1은 O, -NR3-, -S(O)r-, X2는 메틸렌기, O, -NR3-, -S(O)r-, Q'는 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 치환 아릴기, 아랄킬기, 사이클부는 아릴환, 헤테로아릴환, 파선은 E체, Z체를 나타냄)
의약 조성물, TRPV1 수용체 길항제

Description

신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체{NOVEL HETEROCYCLIDENE ACETAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 일과성 수용체 포텐셜 유형 I (Transient Receptor Potential Type I) 수용체(이하, "TRPV1 수용체"라고 기록함) 길항 작용을 갖는 화합물, 특히 헤테로시클리덴 골격을 갖는 아세트아미드 유도체, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 TRPV1 수용체 길항제, 또는 동통을 포함하는 TRPV1 수용체가 관여하고 있는 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
발통(發痛)의 메커니즘에 대한 연구 중에서, 고추의 주된 매운맛 성분인 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노난아미드)의 수용체(TRPV1 수용체)가 1997년에 클로닝되었다(Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, Levine JD, Julius D.: Nature, 389권: 816-824페이지, 1997년). TRPV1 수용체는 캡사이신을 인식하는 수용체이며, 통각에 관여하는 1차 감각 뉴런이나 C 섬유 신경 말단을 포함하는 구심성 감각 섬유에 다수 발현하고 있고, 향후 대부분의 TRP 패밀리가 클로닝되었다.
TRP 패밀리는 구조로서 유사하며, 6회 막관통 도메인을 갖고, N 말단측과 C 말단측이 세포 내에 존재한다. TRPV1 수용체는 캡사이신 자극 또는 산(pH 6.0 이하), 또는 열(43 ℃ 이상)에 반응하여 칼슘 이온, 나트륨 이온 등의 양이온을 세포 내에 유입시킨다. 따라서 발현 부위 및 캡사이신의 작용으로부터, TRPV1 수용체의 신경 흥분으로의 큰 기여가 상정되었다. 또한, TRPV1 수용체의 생체로의 기여는 다수의 이미 알려진 정보로부터 분명하며, 특히 TRPV1 수용체를 결실(deletion)한 마우스(TRPV1 녹아웃 마우스)는, 신경인성 동통에 의한 열감수성 항진이 관찰되지 않는다는 것, 프로인드 완전 애주번트 (Complete Freund's Adjuvant(CFA)) 야기 염증성 동통 모델에서 부종이 억제되어 있다는 것(Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J.: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 314권: 111-119페이지, 2005년), 또는 이미 알려진 TRPV1 수용체 작동약에 의한 탈감작 작용이 신경인성 동통 모델이나 염증성 동통 모델에서 진통 효과를 나타낸다는 것 등으로부터, TRPV1 수용체의 동통으로의 관여가 시사되어 있다(Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 304권: 940-948페이지, 2003년).
캡사이신의 도포는 일과성이 격한 동통을 야기하지만, 그 후 탈감작을 유도하여 진통 효과를 미치게 하고, 이 특성에 기초하여 캡사이신 크림을 비롯하여 다수의 TRPV1 수용체 작동약이 진통약으로서 개발중이다(Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE, Archives of Neurology, 59권: 990-994페이지, 2002년).
최근, 스트렙토조토신을 투여하여 유발된 당뇨병성 동통 모델 래트의 후근 신경절 세포는 캡사이신 자극에 의한 탈분극이 항진되고 있다고, 즉 TRPV1 수용체 의 감수성이 항진되고 있다고 보고되어 있으며, 당뇨병성 동통에 대한 TRPV1 수용체의 관여가 시사되어 있다(Hong S, Wiley JW: The Journal of Biological Chemistry, 280권: 618-627페이지, 2005년). 또한, TRPV1 수용체 작동약인 캡사이신의 탈감작 작용이 방광 기능 개선에 유망하다는 보고가 있으며, 배뇨로의 기여도 시사되어 있다(다께다 마사유끼, 아라끼 이사오, 일본 약리학 잡지, 121권, 325-330페이지, 2003년). 또한, 캡사이신 자극에 의한 기관지의 수축이나 이 작용에 대한 TRPV1 수용체 길항약의 저해 효과 등의 보고도 있으며, 호흡기로의 관여도 시사되어 있는 등, TRPV1 수용체가 다양한 질환에 관여하고 있다는 것이 분명하다. 이들 정보로부터 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는, 소위 TRPV1 수용체 조절제의 유용성이 기대되고 있다.
TRPV1 조절제 중 TRPV1 수용체를 자극하여 탈감작을 유도하는 작동약 및 길항약은 모두 다양한 질환에 대한 유용성이 기대되고 있지만, 이 중 작동약은 일과성이 격한 자극에 의한 발통을 야기하기 때문에, 이러한 자극에 의한 흥분을 유발하지 않는 TRPV1 수용체 길항약이 주목받고 있다. 현재, TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물은, 진통약, 요실금 치료약, 호흡기 질환 치료약 등 폭넓은 유용성이 기대되고 있다.
"통증은, 조직의 실질적 또는 잠재적인 상해에 기초하여 발생하는 불쾌한 감각적ㆍ정동적 체험, 또는 이러한 표현을 사용하여 언급되는 감각ㆍ정동 체험도 포함된다"로 정의되어 있다. 통증은 크게 3 가지로 분류되며, 1. 침해 수용성 동통, 2. 신경인성 동통, 3. 심인성 동통으로 분류된다.
침해 수용성 동통이란, 기계 자극, 온도 자극, 화학적 자극에 의해 발생되는 생리적인 통증이며, 일반적으로 말하는 급성통이다. 이러한 통증은 위험으로부터 몸을 지키기 위한 불쾌한 감각 체험에 기초한 생체 센서로서의 역할을 행하고 있다. 그러나, 류마티스 등의 통증은 확실히 급성 동통이라고 생각되지만, 발증으로부터의 기간이 길어져 염증이 만성화됨으로써, 만성 동통이 된다.
조직 손상 후나 염증시에는 열 자극이나 기계 자극에 대한 통각 과민이 발생한다. 열 자극이나 기계 자극에 대한 통각 과민의 설명으로서 동통 유발 물질, 동통 유발 자극에 대한 수용체의 감작이 보고되어 있으며, 염증 국소에 출현하는 염증성 메디에이터나 pH 저하에 의한 통증 수용체의 감작, 염증 국소의 온도 상승에 의한 브래디키닌이나 히스타민에 대한 반응성의 증대, 신경 성장 인자(NGF)에 의한 감작 등을 들 수 있다(참조 문헌: 통증 -기초ㆍ진단ㆍ치료-하나오까 가즈오[편집] 아사쿠라 서점 2004년). 구체적인 질환으로서는 만성 관절 류마티스, 변형성 무릎 관절증 등의 질환을 대표적인 예로서 들 수 있다. 만성 류마티스성 관절염이나 변형성 무릎 관절증에 의해 발생되는 동통을 포함하는 염증성 동통에 대하여, 오랫동안 비스테로이드성 소염 진통약(NSAIDs)이 사용되었지만, 소화기 장해, 신장 장해에 의한 부작용이 있기 때문에 사용이 제한되었다. 또한, 최근 NSAIDs의 부작용을 경감시키기 위해 개발된 시클로옥시게나제2 선택적 저해제(COX2 저해제)는 심부전이 발생하는 부작용이 염려되며, 사회적인 문제로 발전하고 있다. 따라서, 경구 투여에서 보다 높은 유효성을 나타내고, 부작용이 적은 염증성 동통 치료제가 요구되고 있다.
술후 동통은 기본적으로 조직 손상에 따른 염증성 동통이며, 이것에 신경 손상에서 유래하는 신경 손상의 동통의 요소도 가미된다. 술후통은, 크게 체성통과 내장통으로 분류되며, 체성통은 추가로 천부통과 심부통으로 분류된다. 이 중 강한 술후통을 방치하면 신경 감작이 발생하여, 닿거나 누르는 등의 비침해성 자극에 대해서도 통증을 느낀다(이질통증(allodynia)). 이러한 통증이 발생한 경우에는, 신경 차단 요법이나, NSAIDs나 항간질약이나 오피오이드 작동약 등의 약물 투여에 의해 조절할 수 없는 난치 증례도 많고, 사용되는 각 약물은, 예를 들면 NSAIDs이면 소화기 장해ㆍ신장 장해에 의한 부작용; 항간질약에서 카르바마제핀, 페니토인이면 비틀거림, 발진, 소화기 증상, 심독성 등, 가바펜틴이면 경면(傾眠)이나 현기증 등의 부작용; 오피오이드 작동약이면 변비 등의 각각 부작용을 동반하기 때문에, 보다 높은 유효성을 나타내며, 부작용이 적은 술후 동통 치료제가 요구되고 있다.
신경인성 동통은, 말초로부터 중추로의 신경 전달계의 어떠한 부분의 일차적 손상에 의해 야기되거나, 기능 이상에 의해 발생되는 통증이다(도설 최신 마취 과학 시리즈 4, 통증의 임상 제1장, 단 겐지로, 1998년, 메디컬 뷰사 )
신경인성 동통을 발생시키는 원인이 되는 신경의 상해는, 대표적으로 말초 신경, 신경총 또는 신경 주위 연조직으로의 외상 또는 상해 등이지만, 중추성의 체성 감각 경로(척수, 뇌간, 시상 또는 피질 레벨에서의 상행 체성 감각 경로 등)로의 상해에 의해서도 발생한다. 예를 들면 신경 변성 질환, 골변성 질환, 대사 이상 질환, 암, 감염, 염증, 외과적 수술 후, 외상, 방사선 치료, 항암제에 의한 치 료 등 중 어느 하나에 의해서도 발생할 수 있다. 그러나, 그 병태 생리학 또는 특히 발증의 분자적 메커니즘이 완전히 분명한 것은 아니다.
신경인성 동통을 특징짓는 피부의 반응 이상으로서, 예를 들면 알로디니아(Allodynia)가 알려져 있다. 알로디니아란 정상적인 인간이면 통증을 느끼지 않는 자극에서 통증을 느끼는 상태이다. 알로디니아에서는 촉각 자극에 의해 통증이 발생된다는, 즉 감각 반응의 질적인 전환이 있다는 점, 및 그 역치 자체가 저하되어 있다는 점이 알로디니아의 기본적인 특징이라고 생각되고 있다. 신경인성 동통의 대표인 헤르페스 후신경통에서는, 87 ％의 환자에게서 알로디니아가 확인되었다. 그리고, 헤르페스 후신경통의 통증의 강도는, 알로디니아의 정도에 비례하고 있다. 환자의 자유를 현저하게 속박하는 증상으로서 알로디니아가 헤르페스 후신경통의 치료 대상으로서 주목받고 있다.
헤르페스는, 1회 감염된 헤르페스 바이러스가 신경에서 재활성화되어 발증하는 질환이며, 헤르페스 환자의 70 ％가 강한 동통을 느낀다. 이 동통은 질환의 치유와 함께 소실되지만, 10 ％ 전후의 환자는 치유 후에도 통증이 오랜 세월에 걸쳐서 잔존하는, 소위 헤르페스 후신경통 때문에 괴로워하고 있다. 발증 메커니즘은, 헤르페스 바이러스의 재증식이 신경절로부터 발생하며, 이때 발생한 신경 상해가 시냅스의 재편성을 재촉하여 신경인성 동통인 알로디니아를 발생시킨다고 한다. 임상 현장에서는 고령자일수록 헤르페스 후신경통이 발증하기 쉽고, 70 ％ 이상은 60세 이상의 증례이다. 치료약으로서 항경련약, 비스테로이드성 항염증약, 스테로이드 등이 사용되고 있지만, 완전한 치료법은 없다(참조 문헌: 통증 -기초ㆍ진단ㆍ 치료-하나오까 가즈오[편집] 아사꾸라 서점 2004년).
당뇨병성 동통은 고혈당을 급속히 시정했을 때 발증하는 급성 동통과, 탈수(脫髓), 신경 재생 등의 요인으로 발증하는 만성 동통으로 크게 분류된다. 이 당뇨병성 동통 중, 만성 동통은 당뇨병에 의한 혈류의 저하에 의해 후근 신경절의 염증이 발생하고, 이어서 발생하는 신경 섬유의 재생에 의해, 신경의 자연 발화나 흥분이 발생하기 쉬워지는 신경인성 동통이다. 치료법으로서는 비스테로이드성 항염증약, 항우울제, 캡사이신 크림 등이 사용되고 있지만, 단일 약제로 모든 당뇨병성 동통을 치유할 수 있는 완전한 당뇨병성 동통 치료약은 없다(참조 문헌: 의약의 발달 제211권ㆍ제5호 2004년, 특집 "통증 시그널의 제어 기구와 최신 치료 근거").
신경인성 동통에서 만성적인 동통 증상을 호소하며, 동통 그 자체가 일상 생활에 지장을 초래하고 있는 환자에 대하여 진통 요법을 행하는 것은, 직접 생활(생명)의 질(Quality of Life)을 개선하는 것으로 연결된다. 그러나, 신경인성 동통에는 모르핀을 대표로 하는 중추성 진통약, 비스테로이드성 소염 진통약이나 스테로이드는 효과가 없기 때문에, 실제 약물 요법에서는 아미트립틸린 등의 항우울약의 처방이나, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 페니토인 등의 항간질약, 멕실레틴 등의 항부정맥약이 대신 처방되고 있다. 그러나, 이들 약물에는 부작용으로서, 아미트립틸린에는 목마름, 졸음, 진정, 변비, 배뇨 곤란 등이, 카르바마제핀, 페니토인에는 비틀거림, 발진, 소화기 증상, 심독성 등이, 가바펜틴에는 경면이나 현기증이, 멕실레틴에는 현기증이나 소화기 증상 등이 알려져 있다. 특이적인 신경인성 동통 치료약이 아닌 이들 약물은, 약효와 부작용의 괴리가 있고, 치료의 만 족도가 낮다. 따라서, 경구 투여에서 보다 높은 유효성을 나타내고, 부작용이 적은 신경인성 동통 치료제가 요구되고 있다.
최근, TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 연구가 진행되고 있다. 아미드 결합을 갖는 복소환 화합물로서, 예를 들면 국제 공개 제03/049702호 공보(특허 문헌 1), 국제 공개 제04/056774호 공보(특허 문헌 2), 국제 공개 제04/069792호 공보(특허 문헌 3), 국제 공개 제04/100865호 공보(특허 문헌 4), 국제 공개 제04/110986호 공보(특허 문헌 5), 국제 공개 제05/016922 호 공보(특허 문헌 6), 국제 공개 제05/030766호 공보(특허 문헌 7), 국제 공개 제05/040121호 공보(특허 문헌 8), 국제 공개 제05/046683호 공보(특허 문헌 9), 국제 공개 제05/070885호 공보(특허 문헌 10), 국제 공개 제05//095329호 공보(특허 문헌 11), 국제 공개 제06/006741호 공보(특허 문헌 12), 국제 공개 제06/038871호 공보(특허 문헌 13), 국제 공개 제06/058338호 공보(특허 문헌 14) 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 특허 문헌에는 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체의 개시는 없다.
헤테로시클리덴 골격을 갖는 화합물을 개시한 종래 기술로서, 국제 공개 제94/26692호 공보(특허 문헌 15), 국제 공개 제95/06035호 공보(특허 문헌 16), 국제 공개 제98/39325호 공보(특허 문헌 17), 국제 공개 제03/042181호 공보(특허 문헌 18), 일본 특허 공개 제2001-213870호 공보(특허 문헌 19), 국제 공개 제06/064075호 공보(특허 문헌 20), Journal of Heterocyclic Chemistry, 제22권, 제6호, 1511-18페이지, 1985년(비특허 문헌 1), Tetrahedron Letters, 제42권, 제18호, 3227-3230페이지, 2001년(비특허 문헌 2), Chemical Pharmaceutical Bulletin, 제47권, 3호, 329-339페이지, 1999년(비특허 문헌 3)을 들 수 있다.
특허 문헌 15에는, 근육 이완제로서 2H-1-벤조피란-4-일리덴 골격 또는 1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리덴 골격을 갖고, 아세트아미드 구조의 N 원자에 수소 원자, 알킬기 또는 시클로알킬기가 결합된 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있지만, N 원자에 치환 아릴기 또는 헤테로아릴기 등이 결합된 화합물의 개시는 없다. 또한, 특허 문헌 16 내지 18에는 아르기닌바소프레신 길항약 또는 옥시토신 길항약으로서, 4,4-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조디아제핀 골격을 갖고, 상기 골격의 1 위치의 N 원자에 아릴이 결합한 아릴카르보닐기가 결합된 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 19에는, 정전 사진 토너용의 신규 전하 제어제로서, 2-(1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-일리덴 1,1-디옥시드)아세트아미드 유도체로서 아세트아미드의 N 원자에 치환 페닐기를 갖는 특정한 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 20에는, 칼파인 저해제로서, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-4-일리덴의 아미드 유도체로서 3 위치에 sec-부틸기를 갖는 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
비특허 문헌 1에는, 옥시인돌 유도체의 합성에 대한 보고에서, 2-(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)-N,N-디메틸-아세트아미드가 개시되어 있지만, N 원자에 치환 아릴기 또는 헤테로아릴기 등은 결합되어 있지 않다.
비특허 문헌 2에는, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 길항제로서, (1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-5H-1,4,-벤조디아제핀-5-일리덴)아세트아미드 유도체로서 아 세트아미드의 N 원자에 페닐기가 결합된 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
비특허 문헌 3에는, 비펩티드성 아르기닌바소프레신 길항약으로서, (2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조디아제핀-5-일리덴)아세트아미드 유도체로서 아세트아미드의 N 원자에 2-피리딜메틸기가 결합하고, 해당 벤조디아제핀 골격에는 치환기를 갖지 않는 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 15 내지 20 및 비특허 문헌 1 내지 3에 개시된 헤테로시클리덴 골격을 갖는 화합물에는, TRPV1 수용체의 길항 작용에 대하여 어떠한 개시도 시사도 없다.
의약품 개발에서는 목적으로 하는 약리 활성 뿐만 아니라, 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 다양한 면에서 엄격한 기준을 만족하는 것이 요구된다. 예를 들면 약물 상호 작용, 탈감수성 내지 내성, 경구 투여시의 소화관 흡수, 소장 내로의 이행 속도, 흡수 속도와 초회 통과 효과, 장기 배리어, 단백 결합, 약물 대사 효소의 유도, 배설 경로나 체내 클리어런스, 적용 방법(적용 부위, 방법, 목적) 등에서 다양한 검토가 요구되고 있으며, 이들을 만족하는 것은 아직 발견되지 않았다.
TRPV1 수용체 길항약에 대해서도 이들 의약품 개발상의 종합적 과제는 항상 존재하며, 아직 해결되지 않았다. 보다 구체적으로는 TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서도, 예를 들면 대사 안정성이 낮고 경구 투여가 곤란하며, 부정맥을 일으킬 위험성이 있는 hERG(human ether-a-go-go related gene) 채널의 저해 활성을 나타내거나, 또는 약물 동태가 양호하지 않다는 등, 유용성이나 안전성의 면에서 과제가 있고, 이들 과제를 해결하여, 활성이 높은 화합물이 요구되고 있 는 것이다.
또한, 상술한 현재 신경인성 동통을 포함한 동통의 치료에 사용되고 있는 종래의 약물보다 부작용이 적은 화합물이 요구되고 있는 것이다.
이러한 상황하에서 경구 투여가 가능하며, 안전성이 높고, 유효성이 우수한 TRPV1 수용체 길항제, 또는 TRPV1 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제, 특히 동통의 예방 또는 치료제가 요구되고 있다. 특히, 상술한 바와 같은 종래 기술에서의 문제점, 보다 구체적으로는 아미트립틸린의 부작용인 목마름, 졸음, 진정, 변비, 배뇨 곤란 등, 카르바마제핀, 페니토인의 부작용인 발진, 소화기 증상, 심독성 등, 가바펜틴의 부작용인 경면이나 현기증 등, 멕실레틴의 부작용인 현기증이나 소화기 증상 등, 비스테로이드성 소염 진통약의 부작용인 소화기 장해 등, 또는 COX2 저해제의 부작용인 심부전 등, 또는 hERG 전류의 억제 작용이 없고, 대사 안정성이 우수하며, 경구 투여가 가능하거나, 또는 약물 동태의 양호 등, 이 중 1개 이상을 극복한 인간을 포함한 포유 동물에 대하여 경구 투여 가능한 약제, 특히 임상상 사용 조건이 우수한 동통의 예방 또는 치료제가 요망되고 있다.
본 발명은, TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 특히 화학식 I로 표시되는 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 TRPV1 수용체 길항제, 또는 동통의 예방 또는 치료제, 특히 신경인성 동통의 예방 또는 치료제, 염증성 동통의 예방 또는 치료제로 이루어지는 것이다.
<발명의 효과>
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 안정성이 높고, 유효성이 우수한 TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 얻기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 헤테로시클리덴 골격을 갖는 아세트아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이 우수한 TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 이 화합물군은 hERG 채널 저해 작용이 없고, 안전성이 높으며, 대사 안정성이 높을 뿐만 아니라, 우수한 경구 흡수성을 갖기 때문에, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 경구 투여 가능한 동통의 예방 또는 치료제, 특히 신경인성 동통의 예방 또는 치료제, 염증성 동통의 예방 또는 치료제로서 기대된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명은, 이하의 양태로 표시되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제, 또는 동통의 예방 또는 치료제, 화학식 I'로 표시되는 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체 또는 그의 염, 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 및 상기 유도체 또는 그의 염의 의약 용도를 제공한다.
이하 본 발명의 각 양태에 대하여 설명한다. 또한, 본 발명 화합물에 따른 설명에서, 예를 들면 "C1-6"이란, 특별히 언급하지 않는 한 쇄상의 기에 대해서는 "구성 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄"를 의미한다. 또한, 환상의 기에 대해서는 그 "환의 구성 탄소원수"를 의미한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 분자량 1000 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 분자량 700 이하이다. 이러한 분자량의 한정은, 최근의 드럭 디자인(drug design)에서 화합물의 구조를 특정할 때, 약리학적인 특징이 있는 기본 골격 뿐만 아니라, 다른 큰 한정 요인으로서 일상적으로 사용된다. 특히, 약물의 경구 흡수성을 고려하는 경우에는, 분자량 700 이하가 바람직하다.
[본 발명의 양태]
[1] 본 발명의 양태 1
본 발명의 제1 양태는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
Figure 112008013409021-pct00001
(식 중, m, n, p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고, q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R1은 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기, C1-6알카노일기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술피닐기, C1-6알킬술포닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기로부터 임의로 선택되는 기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기로부터 임의로 선택되는 기이거나, 같은 자리 또는 이웃 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2-6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성할 수도 있고, X1은 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)을 나타내고, X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)을 나타내고, Q는 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기, 치환될 수도 있는 아릴기 또는 치환될 수도 있는 아랄킬기를 나타내고, 사이클부는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로아릴환을 나타내고, 파선은 2개의 환의 축합을 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타냄)
이하에, 상기 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 상기 화학식 I 중의 각 기에 대하여 구체적으로 설명한다. 이하의 설명에서 "C1-6"은 탄소 원자수 1 내지 6인 것을 나타내고, 예를 들면 C1-6알킬기는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기인 것을 나타낸다.
[1-1] 화학식 I의 화합물에서, R1은 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기, C1-6알카노일기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술피닐기, C1-6알킬술포닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기이고, 바람직하게는 치환될 수도 있는 탄화수소기이다.
"할로겐 원자"의 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서는, 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 및 아릴기를 들 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소기이다.
"치환될 수도 있는 지방족 탄화수소기"에서 "지방족 탄화수소기"의 예로서는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예를 들면 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다.
"알킬기"로서는, 예를 들면 C1- 10(보다 바람직하게는 C1-6)의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 1-메틸-헵틸, n-노닐 등을 들 수 있다.
"알케닐기"의 예로서는, C2-6의 알케닐기, 예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.
"알키닐기"의 예로서는 C2-6의 알키닐기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
"지환식 탄화수소기"의 예로서는, 포화 또는 불포화된 지환식 탄화수소기를 포함하여, 예를 들면 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 시클로알칸디에닐기 등을 들 수 있다.
"시클로알킬기"의 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로 헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등의 C3- 9의 시클로알킬기 등을 들 수 있다.
"시클로알케닐기"의 예로서는, 1-시클로프로펜-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 1-시클로헥센-1-일 등의 C3-6의 시클로알케닐기를 들 수 있다.
"시클로알칸디에닐기"의 예로서는, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등의 C4- 6의 시클로알칸디에닐기를 들 수 있다.
"아릴기"의 예로서는, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등, 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C6-14아릴기를 들 수 있다.
R1에서의 "치환될 수도 있는 복소환기"의 복소환기의 예로서는, 방향족 복소환기, 포화 또는 불포화된 비방향족 복소환기를 들 수 있다. 이들 환은, 탄소 원자 이외에 N, O, S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자(바람직하게는 1 내지 4개)를 포함하는 5 내지 14원환, 바람직하게는 5 내지 12원환을 갖는 환을 들 수 있다.
"방향족 복소환기"로서는 단환식 또는 축환식인 것이 있지만, 단환식 방향족 복소환기로서는 환원수 5 내지 6인 것이 바람직하고, 예를 들면 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐 등을 들 수 있다.
또한, 축환식 방향족 복소환기로서는 환원수 8 내지 12인 것이 바람직하고, 이것에는 상기한 5 내지 6원의 방향환이 1 내지 복수개(바람직하게는 1 내지 2개)의 방향환(예를 들면 벤젠환 등)과 축합하여 형성된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기 등이 포함된다.
구체적으로는 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐(-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤즈인다졸릴, 벤조옥사졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤조옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-)테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-)테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, (1,2,3,4-)테트라히드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2- b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐 등을 들 수 있다(괄호 내의 기재는 바람직한 양태를 나타내고 있음).
또한, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로나프트피리디닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 디히드로벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 프테리디닐, 2,3-히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등의 부분적으로 수소화된 축환식 방향족 복소환기 등도 들 수 있다.
"비방향족 복소환기"의 예로서는, 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기를 포함하여, 예를 들면 아제티디닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 C1-6알콕시기"에서 C1-6알콕시기의 예로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, tert-펜틸 옥시기, 네오펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 1-시클로프로필에틸옥시기, 2-시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, 2-시클로부틸에틸옥시기, 시클로펜틸메틸옥시기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기"에서 C1-6알콕시카르보닐기의 예로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로부틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 시클로프로필메틸옥시카르보닐기, 1-시클로프로필에틸옥시카르보닐기, 2-시클로프로필에틸옥시카르보닐기, 시클로부틸메틸옥시카르보닐기, 2-시클로부틸에틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기"에서, C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기란, 아미노기 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "C1-6알킬기"로 치환될 수도 있는 아미노기를 의미한다. 구체적으로는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥 실아미노기, 이소헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디-이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸프로필아노기, 에틸프로필아미노기, 부틸메틸아미노기, 부틸에틸아미노기, 부틸프로필아미노기 등을 들 수 있다.
"보호될 수도 있는 수산기"의 보호기로서는, 메틸기ㆍtert-부틸기ㆍ벤질기ㆍ트리메틸기ㆍ메톡시메틸기 등의 알킬계 보호기, 트리메틸실릴기ㆍtert-부틸디메틸실릴기 등의 실릴계 보호기, 포르밀기ㆍ아세틸기ㆍ벤조일기 등의 아실계 보호기, 메톡시카르보닐기ㆍ벤질옥시카르보닐기 등의 카르보네이트계 보호기 등을 들 수 있다.
"보호될 수도 있는 카르복실기"의 보호기로서는, 메틸기ㆍ에틸기ㆍtert-부틸기ㆍ벤질기ㆍ디페닐메틸기ㆍ트리틸기 등의 알킬에스테르계 보호기, 트리메틸실릴기ㆍtert-부틸디메틸실릴기 등의 실릴에스테르계 보호기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기"에서, C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기란, 카르바모일기의 질소 원자 위의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "C1-6알킬기"로 치환될 수도 있는 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 이소펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기, 이소헥실카르바모일기, 디메틸카르 바모일기, 디에틸카르바모일기, 디프로필카르바모일기, 디-이소프로필카르바모일기, 디부틸카르바모일기, 디펜틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 에틸프로필카르바모일기, 부틸메틸카르바모일기, 부틸에틸카르바모일기, 부틸프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
"C1-6알카노일기"의 예로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
"C1-6알킬티오기"의 예로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 헥실티오기, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로프로필메틸티오기, 1-시클로프로필에틸티오기, 2-시클로프로필에틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 2-시클로부틸에틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기 등을 들 수 있다.
"C1-6알킬술피닐기"의 예로서는, 예를 들면 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술필닐기, 부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, sec-부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기, 펜틸술피닐기, 이소펜틸술피닐기, tert-펜틸술피닐기, 네오펜틸술피닐기, 2-메틸부틸술피닐기, 1,2-디메틸프로필술피닐기, 1-에틸프로필술피닐기, 헥실술피닐기, 시클로프로필술피닐기, 시클로부틸술피닐기, 시클로펜틸 술피닐기, 시클로헥실술피닐기, 시클로프로필메틸술피닐기, 1-시클로프로필에틸술피닐기, 2-시클로프로필에틸술피닐기, 시클로부틸메틸술피닐기, 2-시클로부틸에틸술피닐기, 시클로펜틸메틸술피닐기 등을 들 수 있다.
"C1-6알킬술포닐기"의 예로서는, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, tert-펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, 2-메틸부틸술포닐기, 1,2-디메틸프로필술포닐기, 1-에틸프로필술포닐기, 헥실술포닐기, 시클로프로필술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 시클로펜틸술포닐기, 시클로헥실술포닐기, 시클로프로필메틸술포닐기, 1-시클로프로필에틸술포닐기, 2-시클로프로필에틸술포닐기, 시클로부틸메틸술포닐기, 2-시클로부틸에틸술포닐기, 시클로펜틸메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기"에서, C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기란, 술파모일기의 질소 원자 위의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "C1-6알킬기"로 치환될 수도 있는 술파모일기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 술파모일기, 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, 시클로프로필술파모일기, 부틸술파모일기, 이소부틸술파모일기, 펜틸술파모일기, 이소펜틸술파모일기, 헥실술파모일기, 이소헥실술파모일기, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 디프로필술파모일기, 디-이소프로필술파모일기, 디부틸술파모일기, 디펜틸술파모일기, 에틸메틸술파모일기, 메틸프로필숲파모일기, 에틸프로필술파모일기, 부틸메틸술파모일기, 부틸에틸술파모일기, 부틸프로필술파모일기 등을 들 수 있다.
R1의 "치환될 수도 있는 탄화수소기", "치환될 수도 있는 복소환기", "치환될 수도 있는 C1-6알콕시기", "치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기", "치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기", "치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기", 또는 "치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기"의 "치환기"로서는, (a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, (b) 복소환기, (c) 아미노, (d) 이미도일, 아미디노, 히드록시, 티올, 옥소, (e) 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노, 니트로, (f) 카르복실, (g) 카르바모일, 티오카르바모일, 술포닐, 술피닐, 술피드 및 아실 등을 들 수 있다. 상기 (a) 내지 (g) 중, (e)를 제외한 기는 추가로 치환기를 가질 수도 있다. 이들 치환기로 1 내지 5개 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환기로서의 (a) 내지 (g)를 이하에 구체적으로 설명한다.
(a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐의 각 기는, 상술한 R1의 "탄화수소기"로서 예시된 "알킬기", "알케닐기", "알키닐기", "아릴기", "시클로알킬기" 또는 "시클로알케닐기"이지만, 바람직하게는 C1-6알킬기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐기, C6-14아릴기, C3-7시클로알킬기 또는 C3-6시클로알케닐기이다.
이들은 추가로 임의의 치환기 RI(RI은 C1-6의 알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복실, C1-6알킬로 모노 또는 디 치환될 수도 있는 카르바모일, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알킬로 모노 또는 디 치환될 수도 있는 아미노, C2-6알케노일아미노, 니트로, 히드록시, 페닐, 페녹시, 벤질, 피리딜, 옥소, 시아노 또는 아미디노로부터 선택되는 기를 나타냄)을 포함할 수도 있다.
(b) 복소환기는, 상술한 R1의 "복소환기"로서 예시된 "방향족 복소환기", "비방향족 복소환기"이고, 보다 바람직하게는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) "5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기", (ii) "8 내지 12원의 축합식 방향족 복소환기", (iii) "3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기"이다.
이들은 추가로 임의의 치환기 RII(RII은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 벤조일기를 나타냄)를 1 내지 3개 포함할 수도 있다.
(c) "치환될 수도 있는 아미노기"란, 치환기 RIII(RIII는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1-6알킬ㆍ할로겐ㆍ트리플루오로메틸로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 1 또는 2개 치환될 수도 있는 아미노기나, C1-6알킬, C7-10아랄킬 또는 C6-10아릴로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기를 들 수 있다.
(d) "치환될 수도 있는 이미도일기, 동 아미디노기, 동 히드록시기 또는 동 티올기"에서의 치환기로서는, 상기 (c)의 RIII(RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1-6알킬ㆍ할로겐ㆍ트리플루오로메틸로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되는 기를 나타냄)을 들 수 있다.
따라서 (d)로서는, 예를 들면 C1-6알킬이미도일기, 포름이미도일기 또는 아미디노기, C1-6의 알콕시기, 벤질옥시기, C1-6알카노일옥시기, 페녹시기, C1-6알킬ㆍ할로겐ㆍ트리플루오로메틸로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 피리딜옥시기 및 옥소기 등이 예시된다.
(e) 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
(f) "치환될 수도 있는 카르복실기"란, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, C7-12아릴옥시카르보닐기 또는 C6-10아릴-C1-4알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 (f) 중의 아릴기는, 추가로 치환기 RIV로 치환될 수도 있다. 여기서 RIV는, 치 환기 RII'(RlI'는 C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 벤조일기를 나타냄)로 1 내지 2개까지 치환될 수도 있는 아미노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 알콕시기를 나타낸다.
(g) "치환될 수도 있는 카르바모일기, 동 티오카르바모일기, 동 술포닐, 동 술피닐, 동 술피드 및 동 아실기"란, 예를 들면 -CONRgRg', -CSNRgRg', -SOy-Rg, -CO-Rg로 표시되는 기이고, 여기서 Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV(RV는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, C7-10아랄킬 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)를 나타내고, Rg'는 수소 원자 또는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬기 또는 C7-10아랄킬기로부터 선택되는 기이고, y는 0, 1 또는 2이다.
[1-1-a]
양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 할로겐 원자 및 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환 기 또는 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기 등을 들 수 있다. "치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면
(1) C1-10알킬기, (2) C2-6알케닐기, 또는 (3) C2-6알키닐기, (4) C3-9시클로알킬기, (5) C3-6의 시클로알케닐기, (6) C4-6시클로알칸디에닐기, (7) C6-14아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기, 또는 (9) 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기이고, 상기 (1) 내지 (9)의 각각의 기는, 치환되지 않거나 또는 이하에 표시되는 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환될 수도 있다.
여기서 각 클래스는,
(a-1): C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-14아릴기, C3-7시클로알킬기 또는 C3-6시클로알케닐기이고, 이들 각각의 치환기는 추가로 치환기 RI(RI은 C1-6의 알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복실, C1-6알킬로 모노 또는 디 치환될 수도 있는 카르바모일, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6알킬로 모노 또는 디 치환될 수도 있는 아미노, C2-6알케노일아미노, 니트로, 히드록시, 피리딜, 옥소, 시아노 또는 아미디노로부터 선택되는 기를 나타냄)로 치환될 수도 있고,
(b-1): 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 복소환기는 추가로 치환기 RII(RII는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알카노일 또는 벤조일로부터 선택되는 기를 나타냄)로 치환될 수도 있고,
(c-1): 치환기 RIII(RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1-6알킬ㆍ할로겐ㆍ트리플루오로메틸로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 치환될 수도 있는 아미노기, 또는 C1-6알킬, C7-10아랄킬 또는 C6-10아릴로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기이고,
(d-1): 이미도일기, 아미디노기, 히드록시기, 티올기 또는 옥소기이고, 이들 각각의 치환기는 추가로 상기 (c-1)의 치환기 RIII으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고,
(e-1): 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
(f-1): 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, C7-12아릴옥시카르보닐기 또는 C6-10 아릴-C1-4알콕시카르보닐기이고; (f-1) 중의 아릴기는 추가로 치환기 RIV'(RIV'는 상기 (c-1)의 RIII으로부터 선택되는 기로 1 내지 2개까지 치환될 수도 있는 아미노, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 니트로, 시아노로부터 선택되는 기를 나타냄)로 치환될 수도 있고,
(g-1): 기 -CONRgRg', -CSNRgRg', -CO-Rg 또는 -SOy-Rg이고, Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV(RV는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, C7-10아랄킬 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)를 나타내고, Rg'는 수소 원자 또는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬기 또는 C7-10아랄킬기로부터 선택되는 기이고, y는 0, 1 또는 2이다.
여기서, 상기한 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서 "특히 바람직한 기"로서는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티 오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕키카르보닐-C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환될 수도 있다.
[1-1-b] 바람직하게는, R1은 할로겐 원자 및 (1) C1-6알킬기, (2) C2-6알케닐기, (7) C6-14아릴기, (9) C1-6알콕시기이고, 여기서 (1), (2), (7) 및 (9) 의 각 기는, 추가로 상술한 [1-1] (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 "특히 바람직한 기"로서 열거된 기)로 임의로 1 내지 5개 치환될 수도 있다.
[1-1-c] 보다 바람직하게는, R1은 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 할로겐 원자로 1 내지 5개 치환될 수도 있는 C1-6알킬기(특히 C1- 4의 알킬기) 또는 C1-6알콕시기(특히 C1-4알콕시기)이다.
[1-1-d] 더욱 바람직하게는, R1은 할로겐 원자(특히 불소 원자, 염소 원자가 바람직함) 및 할로겐 원자로 1 내지 5개 치환될 수도 있는 C1-4의 알킬기 또는 C1-4알콕시기이고, 보다 구체적으로는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
[1-1-e] 특히 바람직하게는 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이고, 가장 바람직하게는 R1은 트리플루오로메틸이다.
[1-2] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, n은 0 내지 2의 정수이지만, 바람직하게는 n이 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.
R1의 치환 위치는, 사이클로 표시되는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 축합 위치 이외의 모든 위치가 허용되지만, 보다 바람직하게는,
[1-2-1]
사이클이 6원환일 때, R1 중 1개 이상이 하기 부분 구조도(A1 내지 A4는 각각 CH 또는 N 중 어느 하나임)에서의 시클리덴의 탄소에 가까운 축합 위치로부터 시계 방향으로 계산하여 4번째의 위치(A2)에 결합되어 있는 것이 바람직하다.
Figure 112008013409021-pct00002
이 위치는, 예를 들면
[1-2-1a]
m=1, q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀린환 등, 또는 m=0, q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7 위치에 해당한다.
또한,
[1-2-1b]
m=2, q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1, q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8 위치에 해당한다.
[1-2-2]
또한, 사이클이 5원환일 때, R1 중 1개 이상이 하기 부분 구조도(B1 내지 B3은 각각 CH, N, O, S 중 어느 하나임)에서의 시클리덴의 탄소에 가까운 축합 위치로부터 시계 방향으로 계산하여 3번째의 위치(B2)에 결합되어 있는 것이 바람직하다.
Figure 112008013409021-pct00003
이 위치는, 예를 들면
[1-2-2a]
m=1, q=0의 골격에 속하는 2,3-디히드로-4H-피라노[2,3b]피롤환 또는 2,3-디히드로-티에노[2,3-b]피란환의 6 위치에 해당한다. 또한, m=1, q=0의 골격에 속하는 5,6-디히드로-푸로[2,3-b]피란환의 2 위치에 해당한다.
여기서, [1-2]로부터 [1-2-2b]까지의 모든 양태에서, 1개 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
[1-3] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, R2는 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기이다.
"할로겐 원자"의 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 아미노기"란, 치환기 RIII(RIII은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일, 벤조일, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 1 또는 2개 치환될 수도 있는 아미노기나, C1-6알킬, C7-10아랄킬 또는 C6-10아릴로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기를 들 수 있다.
이들 치환기 중의 방향환은, 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환될 수도 있다.
"치환될 수도 있는 탄화수소기"란, 상기 양태 [1-1]의 R1 중에 설명된 것과 동일한 의미를 나타내고, "탄화수소기"로서 알킬기(예를 들면, C1-10(보다 바람직하 게는 C1-6)의 알킬기), 알케닐기(예를 들면, C2-6의 알케닐기), 시클로알킬기(예를 들면, C3- 9의 시클로알킬기), 시클로알케닐기(예를 들면, C3-6의 시클로알케닐기), 아릴기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 방향족 복소환기"의 "방향족 복소환기"란, 상기 R1 중에 설명된 것과 동일한 의미를 나타낸다.
이들 치환기로서는, 상술한 R1 중의 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서 "특히 바람직한 기"로서 예시된 기와 동일하다.
[1-3-a] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, R2는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 치환기 RIII으로 1개 치환될 수도 있는 아미노기, C1-6알킬기, 페닐기이다. 보다 바람직하게는 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)이다. 메틸인 것이 보다 바람직하다.
[1-4] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, p는 0 내지 2의 정수이지만, 0 또는 2인 것이 바람직하다.
[1-4-a] 단, 화학식 I로 표시되는 화합물에서 R2가 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 2인 것이 보다 바람직하다. 또 한 같은 자리 또는 이웃 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2 -6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성할 수도 있다. 예를 들면 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환 등을 형성할 수 있다. 이와 같이 크로만환 중의 탄소 원자가 시클로환을 형성하는 경우로서, 예를 들면 2,2-시클로부틸크로만환을 들 수 있다.
[1-4-b] 단, 화학식 I로 표시되는 화합물에서 R2가 불소 원자인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 2인 것이 보다 바람직하다.
[1-4-c] 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물에서 R2가 치환기 RIII으로 1개 치환될 수도 있는 아미노기 또는 옥소기인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
[1-5] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서 m은 0 내지 2이지만, 1 또는 2인 것이 바람직하고, 어떠한 경우에도 해당하는 탄소 원자에 R2가 치환될 수 있다.
[1-6] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, X1은 산소 원자 또는 -NR3-(R3은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)이다.
R3이 치환될 수도 있는 탄화수소기 또는 치환될 수도 있는 복소환기인 경우에는, 상술한 [1-1]에서 예시된 "치환될 수도 있는 탄화수소기", "치환될 수도 있는 복소환기"를 들 수 있고, 이들 기는 (a) 내지 (g)에 예시된 "치환기" 1 내지 3개로 치환될 수도 있다.
R3이 "치환될 수도 있는 아실기"인 경우에는, 상술한 [1-1]의 (g)의 -CO-Rg(Rg는, 상술한 것과 동일한 의미를 나타냄)를 나타낸다.
[1-6-a] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, 바람직하게는 X1은 산소 원자 또는 -NR3'-(R3'는 R3 중에 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임)이다. 보다 바람직하게는, X1은 산소 원자이다.
[1-6-b] X1이 -NR3'-인 경우에는, R3'는 바람직하게는 "치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서,
예를 들면
(1) C1-10알킬기, (2) C2-6알케닐기 또는 (3) C2-6알키닐기, (4) C3-9시클로알킬기, (5) C3-6의 시클로알케닐기, (6) C4-6시클로알칸디에닐기, (7) C6-14아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12 원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 상기 (1) 내지 (8)의 각각의 기는, 치환되지 않거나 또는 상술한 [1-1-a] 이하에 표시되는 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환될 수도 있고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면
-CO-Rg''(Rg''는 치환기 RV(RV는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, C7-10아랄킬 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)임)를 들 수 있다.
[1-6-c] 보다 바람직하게는, X1이 -NR3'-인 경우 R3'는
"치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면
치환기 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 여기서 "특히 바람직한 기"로서 열거한 기)로 1개 치환될 수도 있는 (1') C1-6알킬기, (2') C2-6알케닐기, (4') C3-6시클로알킬기, (7') C6-14아릴기 또는 (8') 탄소 원자 이 외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면
-CO-Rg'''(Rg'''는 치환기 RV'(RV'는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)임)를 들 수 있다.
[1-6-d] 더욱 바람직하게는, X1이 -NR3'-인 경우 R3'는
"치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면
치환기 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 "특히 바람직한 기"로서 열거한 기)로 1개 치환될 수도 있는 (1'') C1-6알킬기, (4'') C3-6시클로알킬기, (7'') C6-14아릴기 또는 (8'') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원 자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면
-CO-Rg''''(Rg''''는 치환기 RV''(RV''는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 3개 치환될 수도 있음)임)를 들 수 있다.
[1-6-e] 특히 바람직하게는, X1이 -NR3'-인 경우 R3'는
"치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면
할로겐 원자로 치환될 수도 있는 (1''') 메틸, 에틸, (4''') 시클로헥실, (7''') 페닐, 나프틸(예를 들면 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등) 또는 (8''') 피리딜(예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등)을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 3-클로로 페닐, 4-클로로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 등을 들 수 있고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면
-CO-Rg'''''(Rg'''''는 치환기 RV'''(RV'''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 테트라히드로피란-4-일, 피리딜(예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등), 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 3-플루오로시클로펜틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 페닐메틸, 1,1-디플루오로프로필, 1-플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 치환될 수도 있음)임)를 들 수 있고,
-CO-Rg'''''로서, 보다 구체적으로는 아세틸, 펜타노일, 2-에틸부타노일, 시클로헥산카르보닐, 4-피라노일, 벤조일, 니코티노일, 시클로펜탄카르보닐, 펜타노일, 시클로부탄카르보닐, 3,3-디메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 4-메틸펜타노일, 3-메틸펜타노일, 2-메틸펜타노일, 2,2-디메틸펜타노일, 4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐, 3-시클로펜탄카르보닐, 1-메틸시클로프로판카르보닐, 1-메틸시클로부탄카르보닐, 4,4,4-트리플루오로부타노일, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 5,5,5-트리플루오로펜타노일, 1-페닐아세틸, 2,2-디플루오로부타노일, 2-플루오로-2-메틸프로파노일 등의 할로겐화될 수도 있는 아실기 등을 들 수 있다.
[1-7] X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR4-(R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)이다.
[1-7-a] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, 바람직하게는 X2는 메틸렌기 또는 -NH-기이다. 보다 바람직하게는, X2는 메틸렌기이다.
[1-8] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, Q는 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기), 치환될 수도 있는 아릴기 또는 치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)이다. 후술하는 본 발명 화합물의 제조 방법에서 설명하지만, 이 Q 부분은 Q-NH2(후술하는 화학식 (IX), 예를 들면 공지된 아민)와 아실 부분(예를 들면, 후술하는 화학식 (VIII)의 화합물)을 반응시켜, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 분자 내의 부분 구조가 된다.
"치환될 수도 있는 헤테로아릴기"의 방향족 복소환의 예로서는, 상술한 [1-1]의 R1에서의 "치환될 수도 있는 복소환기"의 복소환기로서 예시되어 있으며, 이들 환은, 탄소 원자 이외에 N, O, S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자(바람직하게는 1 내지 4개)를 포함하는 5 내지 14원환, 바람직하게는 5 내지 12원환을 갖는 환을 들 수 있다.
Q에서의 "헤테로아릴기"로서는 단환식 또는 축환식인 것이 있지만, 단환식 헤테로아릴기로서는 환원수 5 내지 6인 것이 바람직하고, 예를 들면 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐 등을 들 수 있다.
또한, 축환식 헤테로아릴기로서는 환원수 8 내지 12인 것이 바람직하고, 이것에는 상기한 5 내지 6원의 방향환이 1 내지 복수개(바람직하게는 1 내지 2개)의 방향환(예를 들면 벤젠환 등)과 축합하여 형성된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기 등이 포함된다.
구체적으로는, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐(-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤즈인다졸릴, 벤조옥사졸릴(-2- 일), 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤조옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-)테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-)테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, (1,2,3,4-)테트라히드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐 등을 들 수 있다(괄호 내의 기재는 바람직한 양태를 나타내고 있음).
또한, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로나프트피리디닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 디히드로벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 프테리디닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등의 부분적으로 수소화된 축환식 헤테로아릴기 등도 들 수 있다. 여기 서 부분적으로 수소화된 축환식 헤테로아릴기 등이란, 상기한 기 중 환원수 8 내지 12인 것이 바람직하고, 이것에 5 내지 6원의 방향환이 1 내지 복수개(바람직하게는 1 내지 2개)의 방향환(예를 들면 벤젠 등)과 축합하여 형성된 환이 부분적 수소화된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기를 의미하고, 방향족 부분의 수소 원자 또는 수소화된 부분의 수소 원자 중 어느 하나가 제거될 수도 있다. 예를 들면, 테트라히드로퀴놀리닐기이면 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기 등이 포함된다. 이들 기에는, 임의의 수소 원자를 제거하는 위치에 따라, 예를 들면 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기이면 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일기 또는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일기 등이 예시되고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기이면, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일기 등이 예시된다. 또한,
"치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)"의 방향족 복소환-C1-6알킬기의 예로서는, 상기 "헤테로아릴기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-6알킬기에 결합된 경우를 들 수 있고, C1-6알킬기의 예는 상기 [1-1]의 알킬기에 예시되어 있다.
"치환될 수도 있는 아릴기"의 아릴기의 예로서는, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등, 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C6-14아릴기를 들 수 있다. 여기서 부분적으로 수소화된 아릴기란, 부분적 수소화된 환으로부터 임 의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기를 의미하고, 방향족 부분의 수소 원자 또는 수소화된 부분의 수소 원자 중 어느 하나가 제거될 수도 있다. 예를 들면, 테트라히드로나프틸기이면 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(-1-일, -2-일, -3-일, -4-일)기 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(-1-일, -2-일, -3-일, -4-일)기 등이 포함된다. 보다 상세하게는, 예를 들면 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일, 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"의 아릴-C1-6알킬의 예로서는, 상기 "아릴기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-6알킬기에 결합된 경우를 들 수 있고, C1-6알킬기의 예로서는 상기 [1-1]의 알킬기에 예시되어 있다.
Q에서, "치환될 수도 있는 헤테로아릴기", "치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)", "치환될 수도 있는 아릴기" 또는 "치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"의 "치환기"로서는 상술한 [1-1]의 (a) 내지 (g)를 들 수 있고, (e)를 제외한 기는 추가로 치환기를 가질 수도 있다. 이들 치환기로 1 내지 5개 임의로 치환될 수 있다.
[1-8-a] 화학식 I로 표시되는 화합물에서, Q는 바람직하게는
"치환될 수도 있는 헤테로아릴기"로서, 예를 들면
피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥 사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐;
인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐(-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤즈인다졸릴, 벤조옥사졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤조옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-)테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-)테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, (1,2,3,4-)테트라히드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미디닐 등(괄호 내의 기재는 바람직한 양태를 나타내고 있음), 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로나프트피리디닐, 테트라히드로퀴녹살 리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 디히드로벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 프테리디닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등의 부분적으로 수소화된 축환식 헤테로아릴기 등도 들 수 있다. 또한, "치환될 수도 있는 헤테로아릴기"로서 1H-인돌릴, 1,1-디옥소벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-디히드로-2-옥소-퀴놀릴, 1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀릴, 1,2-디히드로-3H-3-옥소-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 2,3-디히드로-3-히드록시-1H-인데닐, 2,3-디히드로-2-옥소-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1H-인데닐, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-인데닐, 3-디히드로-1-메틸-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-벤조티아졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌릴, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤족사지닐, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아지닐, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아지닐, 3,4-디히드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-1-메틸-퀴놀리닐, 1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-7-일, 4-메 틸-2-퀴놀론-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-에타노퀴놀린-7-일, 3,3-디메틸인돌리닐, 1-메틸-3,3-디메틸인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-(N,N-디메틸아미노) 에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-히드록시퀴놀린-4-일, 6-히드록시이소퀴놀린-4-일, 7-히드록시이소퀴놀린-1-일, 6-히드록시퀴나졸린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-히드록시에틸)-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-퀴놀리닐, 3-히드록시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일, 1-메틸이소퀴놀리닐, 3-메틸이소퀴놀리닐, 1,3-디메틸이소퀴놀리닐, 2-메틸퀴놀리닐, 인돌-4-일, 1-메틸인돌-4-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-4-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-4-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-4-일, 인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-6-일, 인돌린-6-일, 1-메틸-인돌린-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 5-트리플루오로메틸-피리디닐, 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일, 2-메틸-(2H)1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일, 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로피리딘-5-일, 3-아세틸피리딘-5-일, 2-(시클로헥산카르보닐)피리딘-4-일, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일, 2,2'-비피리딘-3-일, 2,2'-비피리딘-4-일, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2- 디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일, 2-클로로피리딘-4-일을 들 수 있다.
Q는, 바람직하게는 "치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)"로서, 예를 들면 상기 "헤테로아릴기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-4알킬기에 결합된 경우를 들 수 있고;
Q는, 바람직하게는 "치환될 수도 있는 아릴기"로서, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등, 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C6-14아릴기를 들 수 있고, 3-플루오로-4-메탄술포닐아미노벤질, 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 5-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인데닐, 5-히드록시-나프틸, 7-히드록시-나프틸, 2,4-디브로모-7-히드록시-나프틸, 2,4-디클로로-7-히드록시-나프틸, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 7-히드록시나프탈렌-2-일, 6-히드록시나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-2-일, 인단-2-올-5-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6,7-디올-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-8-올-2-일, 3-아세틸페닐, 3-아세틸-4-메틸페닐, 3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐, 3-n-부티닐페닐, 3-시클로헥시닐페닐, 3-(피콜리닐)페닐, 8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 8-(N,N-디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메탄술포닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메탄술포 닐페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-이소프로필페닐, 2-(히드록시에틸)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐을 들 수 있고;
Q는, 바람직하게는 "치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"로서, 예를 들면 상기 "아릴기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-4알킬기에 결합된 경우를 들 수 있고;
Q에서의 이들 각각의 기는, 바람직하게는 치환되지 않거가 또는 [1-1-a]에 표시된 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 3개 치환될 수도 있다. 여기서, 이 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서, "특히 바람직한 기"로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로 1 내지 3개 치환될 수도 있다.
[1-8-b] 보다 바람직하게는, Q는
티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 1H-인다졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등을 들 수 있고, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 5-벤조티아졸릴, 1,1-디옥소벤조[b]티엔-6-일, 4-히드록시-2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸이소퀴놀린-5-일, 1-메틸이소퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조티아졸-5-일, 3-메틸-신놀리닐-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1,2-디히드로-2-옥소-5-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-3H-3-옥소-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-3-히드록시-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-2-옥소-5-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-6-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로- 1-메틸-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-5-벤조티아졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-6-일, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-6-일, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤족사진-6-일, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-6-일, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-6-일, 3,4-디히드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사진-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-1-메틸-퀴놀린-5-일; 1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-7-일, 4-메틸-2-퀴놀론-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-에타노퀴놀린-7-일, 3,3-디메틸인돌린-6-일, 1-메틸-3,3-디메틸인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-일, 4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 6-히드록시퀴놀린-4-일, 6-히드록시이소퀴놀린-4-일, 7-히드록시이소퀴놀린-1-일, 6-히드록시퀴나졸린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 3-히드록시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일, 1-메틸이소퀴놀린-5-일, 3-메틸이소퀴놀린-5-일, 1,3-디메틸이소퀴놀린-5-일, 2-메틸퀴놀린-7-일, 인돌-4-일, 1-메틸인돌-4-일, 1-(2-히드록시 에틸)인돌-4-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-4-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-4-일, 인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-6-일, 인돌린-6-일, 1-메틸-인돌린-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일, 2-메틸-(2H)1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일, 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로피리딘-5-일, 3-아세틸피리딘-5-일, 2-(시클로헥산카르보닐)피리딘-4-일, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일, 2,2'-비피리딘-3-일, 2,2'-비피리딘-4-일, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일, 2-클로로피리딘-4-일, 인단-5-일, 3-플루오로-4-메탄술포닐아미노벤질, 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 5-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 5-히드록시-2-나프탈레닐, 7-히드록시-1-나프틸, 2,4-디브로모-7-히드록시-1-나프틸, 2,4-디클로로-7-히드록시-1-나프틸, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 7-히드록시나프탈렌-2-일, 6-히드록시나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-2-일, 인단-2-히드록시-5-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6,7-디올-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-8-올-2-일, 3-아세틸페닐, 3-아세틸-4-메틸페닐, 3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐, 3-n- 부테닐페닐, 3-시클로헥시닐페닐, 3-(피콜리닐)페닐, 8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 8-(N,N-디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메탄술포닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메탄술포닐페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-이소프로필페닐, 2-(히드록시에틸)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐; 2-(2-클로로페닐)에틸을 들 수 있다.
[1-8-c] 더욱 바람직한 Q를 보다 구체적으로 예를 들면,
"치환될 수도 있는 헤테로아릴기"로서, 구체적으로 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴녹살린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일기, 2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 2-모르폴리노피리딘-3-일기, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일기, 6-페녹시피리딘-2-일기, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일기, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일기, 1H-인다졸-3-일기, 1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸로-2-일기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일기, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8-일기, 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸로-5-일기, 4-페닐티아졸로-2-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7- 일기, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일기, 2-퀴놀론-7-일기, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1-메틸인돌-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일기, 1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3-히드록시메틸인돌-4-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일기, 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, (1-(2-히드록시-1-옥소)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일기, 2-퀴놀론-8-일기, 1-메틸인돌-6-일기, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온-7-일기, 2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 3-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-5-일기, 6-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-4-일기, 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기, 3-히드록시퀴놀린-5-일기, 6-히드록시퀴놀린-4-일기, 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시프로피노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일기, 5-(2-히드록시메틸페닐)-3-피리딜기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5- 일기, 3-클로로-5-히드록시메틸-2-피리딜기, 6-히드록시크로만-4-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-7-일기, 3-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)"로서, 구체적으로 1-(피리딘-2-일)에틸기, 페닐(피리딘-2-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸기, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-3-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸기, (2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸기, (1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 아릴기"로서, 구체적으로는 4-tert-부틸페닐기, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-메톡시페닐기, 7-히드록시나프탈렌-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일기, 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐기, 4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐기, 4-((5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐기, 3-(퀴녹살린-2-일)페닐기, 3-((피리딘-4-일)메틸)페닐기, 2-(히드록시에틸)페닐기, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-트랜스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-시스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 6-히드록시나프탈렌-1-일기, 7-히드록시나프탈렌-2-일기, 7-메톡시나프탈렌-1-일기, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐기, 5-히드록시나프탈렌-1-일기, 인단-1- 온-6-일기, 인단-2-아세톡시-4-일기, 인단-2-올-4-일기, 7-디메틸아미노-나프탈렌-1-일기, 8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일기, 7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일기, 인단-1-올-6-일기, 3-히드록시-2-카르복시메틸페닐기, 3-히드록시-2-카르바모일메틸페닐기, 6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 3-((3-히드록시메틸)-2-피리딜)페닐기, 2-(3-히드록시-2-피리딜)페닐기, 2-히드록시-1,1'-비페닐-2'-일기, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐기, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)페닐기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"로서, 구체적으로 2-모르폴리노페닐메틸기, 4-(1,2,3-티아디아졸로-4-일)페닐메틸기, 4-(1H-피라졸로-1-일)페닐메틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(2-클로로페닐)에틸기 등을 들 수 있다.
[1-8-d] 상기 [1-8-c]에서 예시한 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기, 치환된 아릴기 또는 치환될 수도 있는 아랄킬기 중에서, 보다 바람직한 Q는 이환성의 기, 또는 이환성의 기와 NH 사이에 C1-6의 알킬렌기를 개재하는 기(예를 들면, 이환성의 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬 기), 또는 이환성의 아랄킬기(아릴-C1-5알킬기))이다. 예를 들면, 상기 [1-8]에 기재된 치환될 수도 있는 이환성의 헤테로아릴기로서는, 축환식 헤테로아릴기(환원수 8 내지 12인 것이 바람직하고, 이것에는 상기 5 내지 6원의 방향환이 1개의 방향환(예를 들면 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환, 푸란환 등)과 축합하여 형성된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기 등이 포함됨), 또는 부분적으로 수소화된 축환식 헤테로아릴기 등도 들 수 있다. 이들 1가의 기는, 방향족 부분의 수소 원자 또는 수소화된 부분의 수소 원자 중 어느 하나가 제거될 수도 있다. "치환된 이환성의 아릴기"의 아릴기의 예로서는, 나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C10 내지 12아릴기를 들 수 있다. 여기서 부분적으로 수소화된 아릴기란, 부분적 수소화된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기를 의미하고, 방향족 부분의 수소 원자 또는 수소화된 부분의 수소 원자 중 어느 하나가 제거될 수도 있다. 예를 들면, 테트라히드로나프틸기이면 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(-1-일, -2-일, -3-일, -4-일)기 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(-1-일, -2-일, -3-일, -4-일)기 등이 포함된다. 보다 상세하게는, 예를 들면 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일, 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기 등을 들 수 있다. 이들 Q로서의 헤테로아릴기 또는 아릴기는, -CONH-의 NH와 결합한 C1-6알킬기에 결합될 수도 있고, C1-6알킬기의 예로서는 상기 [1-1]의 알킬기에 예시되어 있다.
상기한 Q로서, 이환성의 기는 하기 화학식 A로 표시되며, (CH2)y의 결합 위치는 방향족 부분일 수도 있고, 환 부분일 수도 있다. 화학식 A는, 화학식 I 중의 Q로 치환할 수 있다. 구체예는 양태 [1-8-c]에 기재되어 있다.
Figure 112008013409021-pct00004
(식 중, 방향족은 방향족의 단환의 헤테로아릴환 또는 벤젠환을 나타내고, 환은 지환식의 탄화수소환 또는 수소화될 수도 있는 단환의 헤테로환을 나타내고, 방향족 부분과 환 부분이 축합되어 있고, y는 0 내지 6의 정수를 나타냄)
보다 바람직하게는, Q로서의 이환성의 기는 하기 화학식 B로 표시된다. y는 0 내지 4인 것이 바람직하고, y가 0, 1, 2, 3 중 어느 하나인 것이 보다 바람직하다.
Figure 112008013409021-pct00005
(식 중, 환 및 y는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
화학식 B의 구체예로서,
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴녹살린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일기, 2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일기, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일기, 2-퀴놀론-7-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1-메틸인돌-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일기, 1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3-히드록시메틸인돌-4-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일기, 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, (1-(2-히드록시-1-옥소)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일기, 2-퀴놀론-8-일기, 1-메틸인돌-6-일기, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온-7-일기, 2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 3-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-5-일기, 6-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-4-일기, 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기, 3-히드록시퀴놀린-5-일기, 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시프로파노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-7-일기;
(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸기, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4〕디옥신-3-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸기, (2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸기, (1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸기; 7-히드록시나프탈렌-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일기, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-트랜스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-시스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 6-히드록시나프탈렌-1-일기, 7-히드록시나프탈렌-2-일기, 7-메톡시나프탈렌-1-일기, 5-히드록시나프탈렌-1-일기, 인단-1-온-6-일기, 인단-2-아세톡시-4-일기, 인단-2-올-4-일기, 7-디메틸아미노-나프탈렌-1-일기, 8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일기, 7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-8-일기, 인단-1-올-6-일기, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(2-클로로페닐)에틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기 등을 들 수 있다.
[1-8-e]
상기 양태 [1-8-c], [1-8-d]에 기재된 Q에서의 구체예의 각각의 기는, 그 이상 치환되지 않거나, 또는 [1-1-a]에 기재된 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로, 추가로 임의로 1 내지 3개 치환되거나, 또는 구체예 중의 치환기와 임의로 교환될 수도 있다. 여기서, 이 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서 "특히 바람직한 기"로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보 닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로 1 내지 3개 치환될 수도 있다.
[1-9] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, r은 0 또는 1의 정수이다. r이 0인 것이 바람직하다.
[1-10] 양태 [1]의 의약 조성물에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물에서, 사이클 부분은 상술한 R1에서 "아릴기"로서 설명된 환, 또는 "방향족 복소환기로서 설명된, 탄소 원자 이외에 N, O, S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자(바람직하게는 1 내지 4개)를 포함하는 5 내지 14원환, 바람직하게는 5 내지 12원환을 갖는 환이 예시된다.
[1-10-a] 보다 바람직하게는 사이클 부분이 단환식의 환이며, 원환수 5 내지 6인 환을 들 수 있고, 벤젠환 이외에 상술한 양태 [1-1]의 R1에서의 단환식 방향족 복소환기로서 예시되어 있는 기의 일부가 해당되는 환이다. 구체적으로는, 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피롤환, 티오펜환, 푸란환, 이미다졸환, 티아졸환, 이소티아졸환 등을 들 수 있다.
여기서, 단환식 방향족 복소환의 축합 형식은, 1개 이상의 헤테로 원자가 하기 화학식에서 A1, A2 내지 A3, 또는 B1, B2 내지 B3에 위치하는 배치가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1개 이상의 헤테로 원자가 A1 또는 B1에 위치하는 배치이다.
Figure 112008013409021-pct00006
[1-10-b] 사이클 부분에는 상술한 R1이 0 내지 2 결합할 수 있다. 즉, n은 =0 내지 2의 정수를 나타내지만, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 1이다.
[1-10-C]
n이 1일 때 R1의 치환 위치는, 예를 들면 m=1, q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀린 환 등, 또는 m=0, q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7 위치에 해당한다. 또한, m=2, q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1, q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8 위치에 해당한다. 여기서, R1의 치환 위치에서 1개 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I의 화합물에서 바람직한 화합물은, 상기 [1-1] 내지 [1-10]의 임의의 조합에 따라 설정할 수 있다. 구체적인 조합을 가진 화합물의 예로서는, [1-11]에 예시된다.
[1-11] 화학식 I에서,
<화학식 I>
Figure 112008013409021-pct00007
R1이 할로겐 원자 및 (1) C1-6알킬기, (2) C2-6알케닐기, (7) C6-14아릴기, (9) C1-6알콕시기이고, 여기서 (1), (2), (7) 및 (9)의 각 기는, 추가로 상술한 [1-1] (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 "특히 바람직한 기"로서 열기된 기)로 임의로 1 내지 3개 치환될 수도 있고,
보다 바람직하게는, R1은 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 및 할로겐 원자로 1 내지 3개 치환될 수도 있는 C1-6알킬기(특히 C1-4의 알킬기) 또는 C1-6알콕시기(특히 C1-4알콕시기)이고, 더욱 바람직하게는, R1은 할로겐 원자(특히 불소 원자, 염소 원자가 바람직함) 및 할로겐 원자로 1 내지 3치환될 수도 있는 C1-4의 알킬기 또는 C1-4알콕시기이고, 보다 구체적으로는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시이고,
특히 바람직하게는, R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이고, 가장 바람직하게는, R1은 트리플루오로메틸이고,
n은 0 내지 2의 정수이지만, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 1이고,
R2가 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기이고,
바람직하게는, R2는 불소 원자, 염소 원자, 치환기 RIII으로 1개 치환될 수 도 있는 아미노기, C1-6알킬기, 페닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)이고, 더욱 바람직하게는 메틸이고,
p는 0 내지 2의 정수이지만, 보다 바람직하게는 0 또는 2이고,
단, 화학식 I로 표시되는 화합물에서, R2가 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 2인 것이 보다 바람직하고, p가 2이고, 같은 자리 또는 이웃 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2 -6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성할 수도 있다. 예를 들면 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환 등을 형성할 수 있다. 이와 같이 크로만환 중의 탄소 원자가 시클로환을 형성하는 경우로서, 예를 들면 2,2-시클로부틸크로만환을 들 수 있고;
또한, R2가 불소 원자인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 2인 것이 보다 바람직하고, R2가 치환기 RIII으로 1개 치환될 수도 있는 아미노기 또는 옥소기인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하고,
m은 0인 내지 2이고, 1 또는 2인 것이 바람직하고,
X1이 산소 원자 또는 -NR3'-(R3'는, R3 중에 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임)이고, 보다 바람직하게는 산소 원자이고,
X1이 -NR3'-인 경우, 보다 바람직하게는 R3'는
"치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면
치환기 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 "특히 바람직한 기"로서 열거된 기)로 1개 치환될 수도 있는 (1') C1-6알킬기, (2') C2-6알케닐기, (4') C3-6시클로알킬기, (7') C6-C14아릴기 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''(Rg'''는 치환기 RV'(RV'는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)임)이고,
X1이 -NR3'-인 경우, 더욱 바람직하게는 R3'는
"치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기(그 중에서도 "특히 바람직한 기"로서 열거된 기)로 1개 치환될 수도 있는 (7'') C6-14아릴기 또는 (8'') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면,
-CO-Rg''''(Rg''''는 치환기 RV''(RV''는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴 또는 복소환기를 나타내고, 해당 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 3개 치환될 수도 있음)임)이고,
X1이 -NR3'-인 경우, 특히 바람직하게는 R3'는 "치환될 수도 있는 탄화수소기" 또는 "치환될 수도 있는 복소환기"로서, 예를 들면,
할로겐 원자로 1개 치환될 수도 있는 (7''') 페닐, 나프틸(예를 들면, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등) 또는 (8''') 피리딜(예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등)이고, 보다 구체적으로는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 등을 들 수 있고,
"치환될 수도 있는 아실기"로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''''(Rg'''''는, 치환기 RV'''(RV'''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등), 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 3-플루오로시클로펜틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 페닐메틸, 1,1-디플루오로프로필, 1-플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는, 추가로 상기 (f)의 치환기 RIV로 치환될 수도 있음)임)이고,
-CO-Rg'''''로서 보다 구체적으로는, 아세틸, 펜타노일, 2-에틸부타노일, 시클로헥산카르보닐, 4-피라노일, 벤조일, 니코티노일, 시클로펜탄카르보닐, 펜타노일, 시클로부탄카르보닐, 3,3-디메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 4-메틸펜타노일, 3-메틸펜타노일, 2-메틸펜타노일, 2,2-디메틸펜타노일, 4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐, 3-플루오로시클로펜탄카르보닐, 1-메틸시클로프로판카르보닐, 1-메틸시클로부탄카르보닐, 4,4,4-트리플루오로부타노일, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 5,5,5-트리플루오로펜타노일, 1-페닐아세틸, 2,2-디플루오로부타노일, 2-플루오로-2-메틸프로파노일 등의 할로겐화될 수도 있는 아실기이고,
X2가 메틸렌기 또는 -NH-기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌기이고,
Q가 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기), 치환될 수도 있는 아릴기 또는 치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)이고,
바람직하게는, Q는
"치환될 수도 있는 헤테로아릴기"로서, 예를 들면,
피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티 아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐;
인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐(-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤즈인다졸릴, 벤조옥사졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤조옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-)테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-)테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, (1,2,3,4-)테트라히드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐(괄호 내의 기재는 바람직한 양태를 나타내고 있음);
또한, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로나프트피리디닐, 테트라히드로 퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 디히드로벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 프테리디닐 등의 부분적으로 수소화된 축환식 헤테로아릴기 등이고, 1H-인돌릴, 1,1-디옥소벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-디히드로-2-옥소-퀴놀릴, 1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀릴, 1,2-디히드로-3H-3-옥소-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 2,3-디히드로-3-히드록시-1H-인데닐, 2,3-디히드로-2-옥소-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1H-인데닐, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-인데닐, 3-디히드로-1-메틸-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-벤조티아졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌릴, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤족사지닐, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아지닐, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아지닐, 3,4-디히드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-1-메틸-퀴놀리닐, 1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-7-일, 4-메틸-2-퀴놀론-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-에타노퀴놀린-7-일, 3,3-디메틸인돌리닐, 1-메틸-3,3-디메틸인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에 틸)인돌리닐, 3,3-디메틸-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,1-디옥소-4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아지닐, 1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐,
2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사지닐, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-히드록시퀴놀린-4-일, 6-히드록시이소퀴놀린 -4-일, 7-히드록시이소퀴놀린-1-일, 6-히드록시퀴나졸린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-히드록시에틸)-3-히드록시-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-3-히드록시-퀴놀리닐,
1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-퀴놀리닐, 3-히드록시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일, 1-메틸이소퀴놀리닐, 3-메틸이소퀴놀리닐, 1,3-디메틸이소퀴놀리닐, 2-메틸퀴놀리닐, 인돌-4-일, 1-메틸인돌-4-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-4-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-4-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-4-일, 인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-6-일, 인돌린-6-일, 1-메틸-인돌린-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 5-트리플루오로메틸-피리디닐, 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일, 2-메틸-(2H)1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일, 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로피리딘-5-일, 3-아세틸피리딘-5-일, 2-(시클로헥산카르보닐)피리딘-4-일, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일, 2,2'-비피리딘-3-일, 2,2'-비피리딘-4-일, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일, 2-클로로피리딘-4-일이고,
"치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)"로서, 예를 들면 상기 "헤테로아릴기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-4알킬기에 결합된 기이고;
"치환될 수도 있는 아릴기"로서, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등, 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C6-14아릴기이고, 3-플루오로-4-메탄술포닐아미노벤질, 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 5-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인데닐, 5-히드록시-나프틸, 7-히드록시-나프틸, 2,4-디브로모-7-히드록시-나프틸, 2,4-디클로로-7-히드록시-나프틸, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 7-히드록시나프탈렌-2-일, 6-히드록시나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-2-일, 인단-2-올-5-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6,7-디올-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-8-올-2-일, 3-아세틸페닐, 3-아세틸-4-메틸페닐, 3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐, 3-n-부티닐페닐, 3-시클로헥시닐페닐, 3-(피콜리닐)페닐, 8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 8-(N,N-디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메탄술포닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메탄술포닐페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-이소프로필페닐, 2-(히드록시에틸)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐이고,
"치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"로서, 예를 들면 상기 "아릴 기"가 -CONH-의 NH와 결합한 C1-4알킬기에 결합된 기이고;
Q에서의 이들 각각의 기는, 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 [1-1-a]에 표시된 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 3개 치환될 수도 있고;
특히 바람직한 치환기로서는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로 치환될 수 도 있고,
보다 바람직하게는, Q는 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 1H-인다졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등을 들 수 있고, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 5-벤조티아졸릴, 1,1-디옥소벤조[b]티엔-6-일, 4-히드록시-2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸이소퀴놀린-5-일, 1-메틸이소퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조티아졸-5-일, 3-메틸-신놀리닐-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 1,2-디히드로-2-옥소-5-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2-디히드로-3H-3-옥소-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-3-히드록시-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-2-옥소-5-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-6-벤조옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1H-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-5-벤조티아졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-6-일, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-6-일, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤족사진-6-일, 3,4-디히드로-3-옥소-2H- 1,4-벤조티아진-6-일, 3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-6-일, 3,4-디히드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사진-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-1-메틸-퀴놀린-5-일; 1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-7-일, 4-메틸-2-퀴놀론-7-일, 1-메틸-2-퀴놀론-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-에타노퀴놀린-7-일, 3,3-디메틸인돌린-6-일, 1-메틸-3,3-디메틸인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 3,3-디메틸-1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 1,1-디옥소-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1,1-디옥소-4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]티아진-6-일, 1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트 라히드로퀴놀린-7-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-메틸-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4-(2-(4-모르폴리노)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-(2-(4-모르폴리노)에틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 6-히드록시퀴놀린-4-일, 6-히드록시이소퀴놀린-4-일, 7-히드록시이소퀴놀린-1-일, 6-히드록시퀴나졸린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올-5-일, 3-히드록시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일, 1-메틸이소퀴놀린-5-일, 3-메틸이소퀴놀린-5-일, 1,3-디메틸이소퀴놀린-5-일, 2-메틸퀴놀린-7-일, 인돌-4-일, 1-메틸인돌-4-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-4-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-4-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-4-일, 인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)인돌-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌-6-일, 인돌린-6-일, 1-메틸-인돌린-6-일, 1-(2-히드록시에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(N,N-디메 틸아미노)에틸)인돌린-6-일, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)인돌린-6-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온-8-일, 2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일, 2-메틸-(2H)1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일, 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소인돌린-5-일, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로피리딘-5-일, 3-아세틸피리딘-5-일, 2-(시클로헥산카르보닐)피리딘-4-일, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일, 2,2'-비피리딘-3-일, 2,2'-비피리딘-4-일, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일, 2-클로로피리딘-4-일, 인단-5-일, 3-플루오로-4-메탄술포닐아미노벤질, 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 5-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 5-히드록시-2--나프탈레닐, 7-히드록시-1-나프틸, 2,4-디브로모-7-히드록시-1-나프틸, 2,4-디클로로-7-히드록시-1-나프틸, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 7-히드록시나프탈렌-2-일, 6-히드록시나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-2-일, 인단-2-히드록시-5-일, 5,6,7,8-테트라히드로-7-나프톨-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6,7-디올-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-8-올-2-일, 3-아세틸페닐, 3-아세틸-4-메틸페닐, 3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐, 3-n-부티닐페닐, 3-시클로헥시닐페닐, 3-(피콜리닐)페닐, 8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 8-(N,N-디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메탄술포닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메탄술포닐페닐, 4-트리플루오로메톡시페 닐, 4-이소프로필페닐, 2-(히드록시에틸)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐; 2-(2-클로로페닐)에틸을 들 수 있고,
더욱 바람직하게는, Q는 "치환될 수도 있는 헤테로아릴기"로서, 구체적으로 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴녹살린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일기, 2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 2-모르폴리노피리딘-3-일기, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일기, 6-페녹시피리딘-2-일기, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일기, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일기, 1H-인다졸-3-일기, 1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸로-2-일기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일기, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8-일기, 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸로-5-일기, 4-페닐티아졸로-2-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일기, 2-퀴놀론-7-일기, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1-메틸인돌-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일기, 1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-트리플루오로아세틸- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3-히드록시메틸인돌-4-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일기, 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, (1-(2-히드록시-1-옥소)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일기, 2-퀴놀론-8-일기, 1-메틸인돌-6-일기, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온-7-일기, 2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 3-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-5-일기, 6-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-4-일기, 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기, 3-히드록시퀴놀린-5-일기, 6-히드록시퀴놀린-4-일기, 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시프로피노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일기, 5-(2-히드록시메틸페닐)-3-피리딜기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 3-클로로-5-히드록시메틸-2-피리딜기, 6-히드록시크로만-4-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-7-일기, 3-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기(방향족 복소환-C1-6알킬기)"로서, 구체 적으로 1-(피리딘-4-일)에틸기, 1-(피리딘-2-일)에틸기, 페닐(피리딘-2-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸기, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-3-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸기, (2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 아릴기"로서, 구체적으로는 4-tert-부틸페닐기, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-메톡시페닐기, 7-히드록시나프탈렌-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일기, 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐기, 4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐기, 4-((5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐기, 3-(퀴녹살린-2-일)페닐기, 3-((피리딘-4-일)메틸)페닐기, 2-(히드록시에틸)페닐기, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-트랜스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-시스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 6-히드록시나프탈렌-1-일기, 7-히드록시나프탈렌-2-일기, 7-메톡시나프탈렌-1-일기, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐기, 5-히드록시나프탈렌-1-일기, 인단-1-온-6-일기, 인단-2-아세톡시-4-일기, 인단-2-올-4-일기, 7-디메틸아미노-나프탈렌-1-일기, 8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일기, 7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드 로나프탈렌-8-일기, 인단-1-올-6-일기, 3-히드록시-2-카르복시메틸페닐기, 3-히드록시-2-카르바모일메틸페닐기, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 3-((3-히드록시메틸)-2-피리딜)페닐기, 2-(3-히드록시-2-피리딜)페닐기, 2-히드록시-1,1'-비페닐-2'-일기, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐기, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)페닐기 등을 들 수 있고;
"치환될 수도 있는 아랄킬기(아릴-C1-6알킬기)"로서, 구체적으로 2-모르폴리노페닐메틸기, 4-(1,2,3-티아디아졸로-4-일)페닐메틸기, 4-(1H-피라졸로-1-일)페닐메틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(2-클로로페닐)에틸기 등을 들 수 있고;
더욱 바람직한 Q란, 이환성의 기로서 하기 화학식 B로 표시되고, y는 0 내지 4인 것이 바람직하고, y가 0, 1, 2, 3 중 어느 하나인 것이 보다 바람직하고,
<화학식 B>
Figure 112008013409021-pct00008
(식 중, 환 및 y는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
화학식 B의 구체예로서,
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-7-일 기, 퀴녹살린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일기, 2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일기, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일기, 2-퀴놀론-7-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조[b]디옥세핀-7-일기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일기,
1-메틸인돌-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일기, 1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3-히드록시메틸인돌-4-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일기, 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, (1-(2-히드록시-1-옥소)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일기, 2-퀴놀론-8-일기, 1-메틸인돌-6-일기, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온-7-일기, 2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 3-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-5-일기, 6-히드록 시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-4-일기, 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기, 3-히드록시퀴놀린-5-일기, 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시프로피노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 7-히드록시나프탈렌-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일기, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-7-일기;
(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸기, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-3-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸기, (2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸기, (1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸기; 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-트랜스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-시스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 6-히드록시나프탈렌-1-일기, 7-히드록시나프탈렌-2-일기, 7-메톡시나프탈렌-1-일기, 5-히드록시나프탈렌-1-일기, 인단-1-온-6-일기, 인단-2-아세톡시-4-일기, 인단-2-올-4-일기, 7-디메틸아미노-나프탈렌-1-일기, 8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일기, 7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일기, 인단-1-올- 6-일기, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(2-클로로페닐)에틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기 등을 들 수 있고;
본 양태 [1-11]에 기재된 Q에서의 구체적인 각각의 기는, 그 이상 치환되지 않거나, 또는 [1-1-a]에 표시된 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로, 추가로 임의로 1 내지 3개 치환되거나, 또는 구체예 중의 치환기와 임의로 교환될 수도 있다. 여기서, 이 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서 "특히 바람직한 기"로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C1-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C1-6알케노일아미노로 1 내지 3개 치환될 수도 있고;
r이 0 또는 1의 정수이고, 0인 것이 바람직하고,
사이클 부분이 단환식의 환이고, 원환수 5 내지 6인 환을 들 수 있고, 구체적으로는 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환 등을 들 수 있고,
사이클 부분에는 상술한 R1이 0 내지 2개 결합할 수 있고, 즉 n이 0 내지 2인 정수를 나타내고, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 1이고,
n이 1일 때 R1의 치환 위치는, 예를 들면 m=1, q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀린 등, 또는 m=0, q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7위치에 해당하고, 또는 m=2, q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1, q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8위치에 해당하고, 여기서 R1의 치환 위치에서 1개 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메 틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은, E체(안티체, 트랜스체) 또는 Z체(신체, 시스체)의 결합을 나타낸다. 즉, 화학식 I로 표시되는 화합물에는, E체 또는 Z체의 이성체가 존재한다는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물로서는, E체의 이성체인 것이 바람직하다. 이하, 본 명세서 중의 각 식 중의 파선은 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 바람직한 화합물로서 이하의 것이 예시된다.
(E)-2-(크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드(실시예 1);
(E)-2-(크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 2);
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)-아세트아미드(실시예 3);
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 4);
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 5);
(E)-2-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-아세트아미드(실시예 6);
(E)-2-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)-아세트아미드(실시예 7);
(E)-2-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)-아세트아미드(실시예 8);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드(실시예 9);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 10);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 11);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴녹살린-6-일)아세트아미드(실시예 12);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 13);
(E)-N-(4-tert-부틸페닐)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 14);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(실시예 15);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드(실시예 16);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 17);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 18);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드(실시예 19);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드(실시예 20);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)아세트아미드(실시예 21);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6-페녹시피리딘-3-일)아세트아미드(실시예 22);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일)아세트아미드(실시예 23);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일)아세트아미드(실시예 24);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)아세트아미드(실시예 25);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐)아세트아미드(실시예 26);
(E)-N-(4-(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 27);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드(실시예 28);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-((피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드(실시예 29);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드(실시예 30);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(페닐(피리딘-2-일)메틸)아세트아미드(실시예 31);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아세트아미드(실시예 32);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드(실시예 33);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)아세트아미드(실시예 34);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸)아세트아미드(실시예 35);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-모르폴리노페닐)메틸-아세트아미드(실시예 36);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(1,2,3-티아디아졸로-4-일)페닐메틸)아세트아미드(실시예 37);
(E)-N-(4-(1H-피라졸로-1-일)페닐메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 38);
(E)-N-((2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 39);
(2E)-N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 40);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드(실시예 41);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-3-일)아세트아미드(실시예 42);
(E)-N-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸로-2-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 43);
(2E)-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 44);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8-일)아세트아미드(실시예 45);
(E)-N-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸로-5-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 46);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-페닐티아졸로-2-일)아세트아미드(실시예 47);
(E)-2-(1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 48);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 49);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 50);
(E)-2-(1-(2-에틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 51);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로헥산카르보닐퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 52);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(4-피라노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 53);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-벤조일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 54);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-니코티노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 55);
(E)-2-(1-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4(1H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 56);
(E)-2-(1-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 57);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(피리딘-3-일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 58);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드(실시예 59);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2-히드록시에틸)페닐-1-일)아세트아미드(실시예 60);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 61);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 62);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 63, 강한 극성);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 64, 약한 극성);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(트랜스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 65);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(시스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 66);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 67);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 68);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 69);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 70);
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 73);
(E)-2-(1-펜타노일-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 74);
(E)-2-(1-시클로부탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 75);
(E)-2-(1-(3,3-디메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 76);
(E)-2-(1-(3-메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 77);
(E)-2-(1-(4-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 78);
(E)-2-(1-(3-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 79);
(E)-2-(1-(2-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 80);
(E)-2-(1-(2,2-디메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 81);
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 82);
(E)-2-(1-펜타노일-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 83);
(E)-2-(1-시클로부탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 84);
(E)-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 85);
(E)-2-(1-(4-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 86);
(E)-2-(1-(3-메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 87);
(E)-2-(1-(3-플루오로시클로펜탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 88);
(E)-2-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 89);
(E)-2-(1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 90);
(E)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미 드(실시예 91);
(E)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 92);
(E)-2-(1-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 93);
(E)-2-(1-페닐아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 94);
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 95);
(E)-2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 96);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로헥실퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 97);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(4-메틸벤젠술포닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 98);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로프로판카르보닐퀴놀린- 4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 99);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(3-메톡시프로파노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 100);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(3-(카르보메톡시)프로파노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 101);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(시클로펜틸아세틸)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 102);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로프로판카르보닐퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 105);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 106);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-히드록시(1H)퀴놀린-2-온-5-일)아세트아미드(실시예 107);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 108);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-((2,2-디메틸시클로프로판)카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 109);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥 산)카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 110);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(2-푸란카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 111);
(E)-2-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 112);
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 113);
(E)-2-(1-포르밀-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 114);
(E)-2-(1-(1-플루오로시클로펜탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 115);
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 116);
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린 -4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 117);
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 118);
(E)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 119);
(E)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 120);
(E)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 121);
(E)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 122);
(E)-N-(3-히드록시-크로만-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 125);
(E)-N-(6-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드(실시예 126);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드 메탄술폰산염(실시예 127);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7- 히드록시나프탈렌-2-일)아세트아미드(실시예 128);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 129);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 130);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일)아세트아미드(실시예 133);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-7-일)아세트아미드(실시예 134);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(실시예 135);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(실시예 136);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인돌-6-일)아세트아미드(실시예 137);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인돌-5-일)아세트아미드(실시예 138);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]디옥세핀-7-일)아세트아미드(실시예 142);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N- (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세트아미드(실시예 143);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세트아미드(실시예 144);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸인돌-5-일)아세트아미드(실시예 149);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(5-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 150):
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일)아세트아미드(실시예 151);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸인돌-6-일)아세트아미드(실시예 152);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-온-6-일)아세트아미드(실시예 157);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-4-일)아세트아미드(실시예 160);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-아세톡시-4-일)아세트아미드(실시예 161);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-2-올-4-일)아세트아미드(실시예 163);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1- (2-히드록시에틸)인돌-5-일)아세트아미드(실시예 164);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아세트아미드(실시예 165);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드(실시예 166);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 167);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[b]옥시렌-3-일)아세트아미드(실시예 169);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일)아세트아미드(실시예 174);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-6-일)아세트아미드(실시예 175);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드(실시예 176);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 178);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(실시예 179);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3- 히드록시-크로만-5-일)아세트아미드(실시예 183);
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 184);
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 185);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-1-펜타노일-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 190);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 191);
(E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 192);
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 193);
(E)-2-(1-(4-메틸벤젠술포닐)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 194);
(E)-2-(1-아세틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 195);
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 196);
(E)-2-(1-시클로펜틸메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 197);
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 198);
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 199);
(E)-2-(1-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 200);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 202);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드(실시예 204);
(E)-2-(7-이소프로필-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 206);
(E)-2-(7-이소프로필-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 207);
(E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 208);
(E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 209):
(E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 210);
(E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 211);
(E)-2-(7-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 212);
(E)-2-(7-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 213);
(E)-2-(6-플루오로-7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 214);
(E)-2-(6-플루오로-7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 215);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드(실시예 216);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 218, 219);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 220):
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드(실시예 221);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-클로로-5-히드록시메틸-2-피리딜)아세트아미드(실시예 224);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미드(실시예 226);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필)아세트아미드(실시예 227);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드(실시예 229);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드(실시예 231);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드(실시예 233);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4- (2-히드록시에틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드(실시예 234);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]이소옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 235);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]이소옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 236);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-이소크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 237);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 238);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 239);
(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 240);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 241-A);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 242, 243);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 244);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 245, 246);
(Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드(실시예 247);
(E)-2-(7-플루오로-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 248);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(실시예 251);
(E)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)아세트아미드(실시예 252);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-4-일)아세트아미드(실시예 253);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-7-일)아세트아미드(실시예 254);
또는 이들 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
[1-12] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-A의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00009
화학식 I-A에서 A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, Q의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-11]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
여기서, q는 0 또는 1의 정수이지만, q가 0인 경우에는 화학식 (I-A-1)로서, q가 1인 경우에는 화학식 (I-A-2)로서 표시할 수 있다.
[1-13] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I-A의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-B의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00010
화학식 I-B에서, A1은 -N= 또는 -CH=를 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, X2, n, p, Q의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-11]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다. 여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I-B-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I-B-2)로서 표시할 수 있다.
[1-14] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I-B의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-C의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00011
화학식 I-C에서 m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, n, p, Q의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-1l]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다. 여기서, m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I-C-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I-C-2)로서 표시할 수 있 다.
[1-15] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I-C의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-D의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00012
화학식 I-D에서 m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, n, p, Q, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-11]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다. 여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I-D-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I-D-2)로서 표시할 수 있다.
[1-16] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I-C의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-E의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00013
화학식 I-E에서 m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, R3, n, p, Q, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-11]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다. 여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I-E-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I-E-2)로서 표시할 수 있다.
[1-17] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I-C의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 I-F의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00014
화학식 I-F에서, R1A는 수소 원자 또는 상기 R1과 동일한 정의이고, R1, R2, X1, m, p, Q의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태 [1-11]의 정의와 동일하다. 또한, "CO-NH-Q"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I-F-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I-F-2)로서 표시할 수 있다.
본 명세서 중, 특히 본 발명의 제1 양태에서 "TRPV1 수용체 길항제"란, "TRPV1 수용체 조절제"의 한 양태이다. "TRPV1 수용체 조절제"란, TRPV1 수용체의 기능을 조절하는 화합물을 함유하는 제를 의미하고, 보다 구체적으로는 TRPV1 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 포함하는 제이다. 상기 화합물에는 TRPV1 수용체와 결합하고, 내재성의 리간드에 길항함으로써 TRPV1 수용체 활성화를 억제하는 화합물(TRPV1 수용체 길항제), 및 TRPV1 수용체를 지속적으로 활성화하여 해당 수용체가 존재하는 신경을 탈감작함으로써, 그 후의 해당 수용체의 활성화를 억제하는 화합물(TRPV1 수용체 작동제)가 있다. 따라서, TRPV1 조절제란, TRPV1 수용체 길항제 및 TRPV1 수용체 작동제의 총칭이다. 본 발명의 TRPV1 수용체 조절제로서 바람직하게는, TRPV1 수용체 길항제이다. 본 발명의 TRPV1 길항제는, 이하의 각종 질환에 대하여 유망한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것이 기대되고, 구체적으로는 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통(causalgia), 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염 좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견괄절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 클론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증의 치료 등을 들 수 있다. 특별히 한정하면 신경인성 동통, 염증성 동통, 요실금에 대하여 유망한 치료 효과를 기대할 수 있다.
[2] 본 발명의 제2 양태는, 하기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00015
(식 중, m, n, p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고, q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R1은 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시, 치환될 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 아미노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 카르바모일기, C1-6알카노일기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술피닐기, C1-6알킬술포닐기, 치환될 수도 있는 C1-6알킬기로 일- 또는 이- 치환될 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기로부터 임의로 선택되는 기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기로부터 임의로 선택되는 기를 나타내거나, 같은 자리 또는 이웃 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2 -6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성할 수도 있고, X1은 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 O 내지 2의 정수)을 나타내고, X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임), 또는 -S(0)r-(r은 0 내지 2의 정수)을 나타내고, Q'는 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기, 치환된 아릴기 또는 치환될 수 도 있는 아랄킬기를 나타내고, 사이클부는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로아릴환을 나타내고, 파선은 2개의 환의 축합을 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타내되, 단 m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, R2가 불소 원자, p가 2인 경우; X1=-S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수), r=2 및 X2=-NR3-인 경우; p=2, R2=옥소기 및 sec-부틸기이고, q가 1인 경우; R2=옥소기이고, m이 0 또는 2인 경우; m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, n=0인 경우를 각각 제외함)
여기서, 식 중, R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 사이클 부분, 파선의 정의는 상기 양태 [1]과 동일한 의미를 나타내고, Q'는 치환될 수도 있는 헤테로아릴기, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬기, 치환된 아릴기 또는 치환될 수도 있는 아랄킬기를 나타낸다(단, m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, R2가 불소 원자, p가 2인 경우; X1=-S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수), r=2 및 X2=-NR3-인 경우; p=2, R2=옥소기 및 sec-부틸기이고, q가 1인 경우; R2=옥소기이고, m이 0 또는 2인 경우; m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, n=0인 경우;를 각각 제외함). 또한, X1 및 X2의 정의 중에는 R3의 정의를 포함한다.
보다 구체적으로는, 화학식 I'에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 사이클 부분, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 것 이외에는, 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다. 바람직하게는 R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 사이클 부분, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
보다 상세하게는, 이하의 양태가 바람직하다.
[2-1]
본 발명의 제2-1 양태는, 하기 화학식 I'-A로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00016
(식 중, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, Q', 파선의 정의는 상기 양태 [2]와 동일한 의미를 나타냄(단, m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, R2가 불소 원자, p가 2인 경우; X1=-S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수), r=2 및 X2=-NR3-인 경우; p=2, R2=옥소기 및 sec-부틸기이고, q가 1인 경우; R2=옥소기이고, m이 0 또는 2인 경우; m=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, n=0인 경우를 각각 제외함)).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-A에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 것 이외에는, 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다. 바람직하게는 R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 사이클 부분, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
여기서 q는 0 또는 1의 정수이지만, q가 0인 경우에는 화학식 (I'-A-1)로서, q가 1인 경우에는 화학식 (I'-A-2)로 호칭한다.
보다 바람직하게는, 화학식 I'-A, 화학식 (I'-A-1) 및 (I'-A-2) 중 어느 하나에서, n=1 내지 2이고, R1 중 1개 이상이 A2위치에 치환되어 있는 것이다. 이러 한 경우, 예를 들면 화학식 I'-A는 하기 화학식으로서 표시될 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00017
[2-2]
본 발명의 제2-2 양태는, 하기 화학식 I'-B로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00018
(식 중, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, X2, n, p, Q'의 정의는 상기 양태 [2]와 동일한 의미를 나타냄(단, m'=2, X1=-NR3, X2=메틸렌기이고, R2가 불소 원자, p가 2 인 경우; R2=옥소기이고, m'=2인 경우; m'=2, X1=-NR3-, X2=메틸렌기이고, n=0인 경우를 각각 제외함)).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-B에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 것 이외에는, 같이 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다.
바람직하게는, R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, A1이 -N= 또는 -C=를 나타내고, A2, A3, A4는 모두 -CH=를 나타내는 것이다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I'-B-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I'-B-2)로 호칭한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I'-B, (I'-B-1) 및 (I'-B-2) 중 어느 하나에서, n=1 내지 2이고, R1 중 1개 이상이 A2위치에 치환되어 있는 것이다.
[2-3]
본 발명의 제2-3 양태는, 하기 화학식 I'-C로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00019
(식 중, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, n, p, Q'는 상기와 동일한 의미를 나타냄(단, m'=2, X1=-NR3이고, R2가 불소 원자, p가 2인 경우; m'=2, X1=-NR3이고, n=0인 경우를 각각 제외함)).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-C에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 정의와 동일하고, 그 이외에는 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다. 바람직하게는 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 A1, A2, A3, A4가 모두 -CH=를 나타내는 것이다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I'-C-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I'-C-2)로 호칭한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I'-C, (I'-C-1) 및 (I'-C-2) 중 어느 하나에서 n=1 내지 2이고, R1 중 1개 이상이 A2위치에 치환되어 있는 것이다.
[2-4]
본 발명의 제2-4 양태는, 하기 화학식 I'-D로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00020
(식 중, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, n, p, Q'는 상기와 동일 의미를 나타냄).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-D에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 것 이외에는, 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다. 바람직하게는 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, A1, A2, A3, A4가 모두 -CH=를 나타내는 것이다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I'-D-1)로서, m'가 2인 경우에는 화학식 (I'-D-2)로 호칭한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I'-D, (I'-D-1) 및 (I'-D-2) 중 어느 하나에서 n=1 내지 2이고, R1 중 1개 이상이 A2위치에 치환되어 있는 것이다.
[2-5]
본 발명의 제2-5 양태는, 하기 화학식 I'-E로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00021
(식 중, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=를 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, R3, n, p, Q'는 상기 양태 [1]과 동일한 정의를 나타냄(단, m'=2, R2가 불소 원자, p가 2인 경우; m'=2이고, n=0인 경우를 각각 제외함)).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-E에서 R1, R2, X1, X2, m, n, p, 사이클 부분, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 정의와 동일하고, 그 이외에는 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다. 바람직하게는 R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, 사이클 부분, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 A1, A2, A3, A4가 모두 -CH=를 나타내는 것이다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I'-E-1)로, m'가 2인 경우에는 화학식 (I'-E-2)로 호칭한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I'-E, (I'-E-1) 및 (I'-E-2) 중 어느 하나에서 n=1 내지 2이고, R1 중 1개 이상이 A2위치에 치환되어 있는 것이다.
[2-6]
본 발명의 제2-6 양태는, 하기 화학식 I'-F로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00022
(식 중, R1A는 수소 원자 또는 상기 R1과 동일한 정의이고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, p, Q'는 상기와 동일한 의미를 나타냄(단, m'=2, X1=-NR3-이고, R2가 불소 원자, p가 2인 경우를 제외함)).
보다 구체적으로는, 화학식 I'-F에서 R1, R2, X1, m, p, 파선의 정의는 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, Q'는 Q로부터 비치환 아릴기만을 제거한 정의와 동일하고, 그 이외에는 마찬가지로 상기 양태 [1-1] 내지 [1-11] 중 어느 하나의 Q의 정의와 동일하다.
바람직하게는 R1, R2, X1, m, p, 파선의 정의 및 Q'가 상기 양태 [1-11]의 정 의를 따른 것이다. 또한, "CO-NH-Q'"가 결합되어 있는 파선은 E체의 결합인 것이 바람직하다.
여기서 m'는 1 또는 2의 정수이지만, m'가 1인 경우에는 화학식 (I'-F-1)로, m'가 2인 경우에는 화학식 (I'-F-2)로 호칭한다.
[2-7]
본 발명의 제2-7 양태는, 상기 양태 [1-11]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 용매화물이다.
[2-8]
본 발명의 제2 양태 및 제2-1 내지 제2-6 양태에 기재된 각 식 중의 Q'는, 보다 바람직하게는 이하의 이환성의 기로서, 하기 화학식 B로 표시된다.
<화학식 B>
Figure 112008013409021-pct00023
(식 중, 환 및 y는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
y는 0 내지 4인 것이 바람직하고, 0 내지 3인 것이 보다 바람직하다. 화학식 B의 구체예로서는,
이하의 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴녹살린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일기, 2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일기, 1,3-디히드로-1-옥소 이소벤조푸란-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일기, 2-퀴놀론-7-일기, 3,4-디히드로-2H-1, 5-벤조[b]디옥세핀-7-일기, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1-메틸인돌-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일기, 1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 3-히드록시메틸인돌-4-일기, 1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일기, 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, (1-(2-히드록시-1-옥소)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일기, 2-퀴놀론-8-일기, 1-메틸인돌-6-일기, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온-7-일기, 2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일기, 3-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-5-일기, 6-히드록시-2,3-디히드로-(1H)4-벤조피란-4-일기, 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기, 3-히드록시퀴놀린-5-일기, 2-아세틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시프로피노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기, 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-7-일기; (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸기, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸기, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-3-일)메틸기, (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸기, (2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸기, (1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸기; 7-히드록시나프탈렌-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일기, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-트랜스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-시스-6,7-디히드록시나프탈렌-1-일기, 6-히드록시나프탈렌-1-일기, 7-히드록시나프탈렌-2-일기, 7-메톡시나프탈렌-1-일기, 5-히드록시나프탈렌-1-일기, 인단-1-온-6-일기, 인단-2-아세톡시-4-일기, 인단-2-올-4-일기, 7-디메틸아미노-나프탈렌-1-일기, 8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일기, 7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1일기, (Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, (E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일기, 인단-1-올-6-일기, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(2-클로로페닐)에틸기 등으로 이루어지는 군으로 부터 선택할 수 있고, 보다 바람직하게는 2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸-5-일기, 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일기, 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기, 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기 등을 들 수 있다.
[2-9]
상기 양태 [2-8]에 기재된 Q에서의 구체적인 각각의 기는, 그 이상 치환되지 않거나, 또는 [1-1-a]에 표시된 (a-1) 내지 (g-1)로부터 선택되는 클래스의 치환기로, 추가로 임의로 1 내지 3개 치환되거나, 또는 구체예 중의 치환기와 임의로 교환될 수도 있다. 여기서, 이 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에서 "특히 바람직한 기"로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노/디 C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일아미노, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 카르바모일-C1-6알킬, N-C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, N,N-디 C1-6알킬카르바모일-C1-6알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있지만, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노/디 C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디 C1-6알킬카르바모일 및 C2-6알케노일아미노로 1 내지 3개 치환될 수도 있다.
[3] 본 발명의 제3 양태는, 상기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[3-1]
본 발명의 제3-1 양태는, 상기 화학식 I'-A로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-2]
본 발명의 제3-2 양태는, 상기 화학식 I'-B로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-3]
본 발명의 제3-3 양태는, 상기 화학식 I'-C로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-4]
본 발명의 제3-4 양태는, 상기 화학식 I'-D로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-5]
본 발명의 제3-5 양태는, 상기 화학식 I'-E로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-6]
본 발명의 제3-6 양태는, 상기 화학식 I'-F로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3-7]
본 발명의 제3-7 양태는, 상기 양태 [1-11]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[4] 본 발명의 제4 양태는, 상기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[4-1]
본 발명의 제4-1 양태는, 상기 화학식 I'-A로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-2]
본 발명의 제4-2 양태는, 상기 화학식 I'-B로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-3]
본 발명의 제4-3 양태는, 상기 화학식 I'-C로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-4]
본 발명의 제4-4 양태는, 상기 화학식 I'-D로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-5]
본 발명의 제4-5 양태는, 상기 화학식 I'-E로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-6]
본 발명의 제4-6 양태는, 상기 화학식 I'-F로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[4-7]
본 발명의 제4-7 양태는, 상기 양태 [1-11]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5] 본 발명의 제5 양태는, 상기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
보다 상세하게는, 이하의 양태가 바람직하다.
[5-1]
본 발명의 제5-1 양태는, 상기 화학식 I'-A로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-2]
본 발명의 제5-2 양태는, 상기 화학식 I'-B로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-3]
본 발명의 제5-3 양태는, 상기 화학식 I'-C로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-4]
본 발명의 제5-4 양태는, 상기 화학식 I'-D로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-5]
본 발명의 제5-5 양태는, 상기 화학식 I'-E로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-6]
본 발명의 제5-6 양태는, 상기 화학식 I'-F로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[5-7]
본 발명의 제5-7 양태는, 상기 양태 [1-11]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상 을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6] 본 발명의 제6 양태는, 상기 화학식 I'로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
보다 상세하게는, 이하의 양태가 바람직하다.
[6-1]
본 발명의 제6-1 양태는, 상기 화학식 I'-A로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-2]
본 발명의 제6-2 양태는, 상기 화학식 I'-B로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-3]
본 발명의 제6-3 양태는, 상기 화학식 I'-C로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-4]
본 발명의 제6-4 양태는, 상기 화학식 I'-D로 표시되는 화합물 또는 제약학 적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-5]
본 발명의 제6-5 양태는, 상기 화학식 I'-E로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-6]
본 발명의 제6-6 양태는, 상기 화학식 I'-F로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
[6-7]
본 발명의 제6-7 양태는, 상기 양태 [1-11]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 또는 치료제이다.
제2 내지 제6 양태, 및 이들 바람직한 양태에서, 상기 화학식 I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F로 표시되는 화합물에서, 바람직한 치환기 또는 이들의 조합은 제1 양태에 기재되어 있다.
상기 본 발명의 [1] 내지 [6]의 각각에 기재된 각 양태에서, TRPV1 수용체 길항 활성(예를 들면, 후술하는 실험예 2: FDSS-6000을 사용한 Ca 유입의 측정)이 면, A2값으로 1 μM 이하, 바람직하게는 100 nM 이하, 보다 바람직하게는 30 nM 이하인 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
[7] 본 발명의 제7 양태는, 하기 화학식 VIII-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이다.
Figure 112008013409021-pct00024
(식 중, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1A는 수소 원자 또는 상기와 동일한 정의이고, R1B는 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 1 내지 5개 치환될 수도 있는 C1-4의 알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타내고, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4의 알킬기를 나타내고, R2A 및 R2B는 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)
R1A는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 헬로겐 원자로 1 내지 5개 치환될 수도 있는 C1-4의 알킬기 또는 C1-4알콕시기인 것이 바람직하다. R1A는 보다 구체적으로, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 R1A는 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이다.
R1B는 보다 구체적으로, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sce-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 R1B는 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이고, 특히 바람직하게는 R1B는 트리플루오로메틸이다.
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있고, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다. R2A 및 R2B는 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 환을 형성할 수도 있고, 시클로부틸환을 들 수 있다.
R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)를 들 수 있다.
이상의 모든 양태에서 "화합물"의 문언을 사용할 때, "그 제약학적으로 허용되는 염"에 대해서도 언급하는 것으로 한다. 또한, 본 발명 화합물은 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있고, 본 발명 화합물에는 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다. 이러한 입체 이성체의 단리, 정제는, 우선 정출(晶出)이나 칼럼 크로마토그래피를 사용한 광학 분할 또는 비대칭 합성을 통해 당업자가 통상적인 기술에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F의 화합물은, 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는, 제약학적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 에난트산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 락트산, 소르브산, 만델산 등의 지방족 모노카르복실산, 벤조산, 살리실산 등의 방향족 모노카르복실산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산 등의 지방족 디카르복실산, 시트르산 등의 지방족 트리카르복실산 등의 유기 카르복실산; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산 등의 지방족 술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 방향족 술폰산 등의 유기 술폰산류; 아스 파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산류 등의 산부가염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 등의 금속과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나, 암모늄염 등을 들 수 있다.
이들 염은 통상법, 예를 들면 당량의 본 발명 화합물과 원하는 산 또는 염기 등을 포함하는 용액을 혼합하고, 원하는 염을 여과 취출하거나, 용매를 증류 제거하여 포집함으로써 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 물, 에탄올, 글리세롤 등의 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 염에는, 모노염 및 디염이 포함된다. 또는 본 발명 화합물은 측쇄의 치환기에 따라, 산부가염과 염기의 염을 동시에 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F로 표시되는 화합물의 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정 다형인 것 등도 포함된다. 또한, 물론 본 발명은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않으며, 본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것이다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명에 사용되는 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F, (I''), (I'''), (I''''), (II), (IV), (V), (V-a), (V-a-1), (V-a-2), (V-b), (VI), (VI-a), (VIII) 또는 (IX)으로 표시되는 화합물 및 후술하는 (반응식) 또는 제조 방법 A 내지 J에 기재된 각 식으로 표시되는 관련 화합물의 식은, 이하에 표시되는 제조법에 의해 얻을 수 있다. 이하, 각 반응 공정에 대하여 설명한다.
제조법 중의 반응 조건에 대해서는, 특별히 언급하지 않는 한 이하와 같다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도의 범위이고, 반응 시간은 반응이 충분히 진행되는 시간이다. 또한, 반응에 불활성인 용매란, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물 등의 극성 용매, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기성 용매, 아세트산 등의 유기산 용매, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 또는 이들 혼합 용매이고, 반응 조건에 따라 적절하게 선택된다. 염기란 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 염기이고, 산이란 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이다. 단, 앞서 기재한 것으로 반드시 한정되지 않는다.
본 발명 화합물인 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 염은, 시판된 화합물 또는 시판된 화합물로부터 문헌 공지된 방법 등에 의해 용이하게 제조하는 것이 가능하며, 이하에 나타내는 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 이하에 설명하는 제조 방법으로 한정되지 않는다.
이하, 제조법을 상세히 설명한다.
이하의 설명 중의 화학식 (I), (I''), (I'''), (I''''), (II), (IV), (V), (V-a), (V-a-1), (V-a-2), (V-b), (VI), (VI-a), (VIII) 또는 (IX)으로 표시되는 화합물, 및 후술하는 (반응식) 또는 제조 방법 A 내지 J에 기재된 각 식으로 표시되는 관련 화합물의 식 중의 R1, R2, R3, Q, X1, X1', X2, m, m', n, p는 특별히 언급하지 않는 한, 화학식 I에 기재된 정의와 동일하다. R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기(특히 C1-4알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등), R5는 알킬기, R6은 아릴술포닐기, 아실기, 카르바모일기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기), p-톨루엔술포닐기 등의 보호기를 나타낸다. Y, Z는 할로겐 등의 이탈성 치환기를 나타낸다. M은 Li, Na, K 등의 금속을 나타낸다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은, 화학식 (VIII)로 표시되는 카르복실산과 화학식 (IX)으로 표시되는 아민(Q-NH2)의 축합 반응으로 얻어진다.
Figure 112008013409021-pct00025
(반응식)
<q=0, X2=CH2인 경우; X1'=O, N-R3 또는 S>
Figure 112008013409021-pct00026
(반응식)
<공정 1>
R4=H인 경우, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III-a)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 31(1), 230-243페이지, 1988년]에 기재된 방법에 준하여, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에, 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (III-b)의 화합물을 사용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [국제 공개 제01/036381호 공보, 360-361페이지]에 기재된 방법에 준하여, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에, 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
R4=알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸기 등)인 경우, 상기 R4=H인 경우와 마찬가지로 반응을 행함으로써 얻어지는 에스테르를 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산ㆍ아미노산ㆍ펩티드, 1-43페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에, 물 및 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식)
<공정 2>
화학식 (IV)의 화합물을 사용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 31(1), 230-243페이지, 1988년]에 기재된 방법 에 준하여, 폴리인산(PPA), 폴리인산에틸에스테르(PPE), 오산화이인(P2O5), 이튼즈 시약(메탄술폰산과 오산화이인의 혼합물) 등의 환화 탈수 시약 중, 또는 이들의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써, 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 삼염화알루미늄, 사염화주석 등의 루이스산 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, O ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써, 화학식 (V-a)의 화합물을 마찬가지로 제조할 수 있다.
(반응식)
<공정 3>
화학식 (V-b)의 화합물(식 중, p'는 1 또는 2를 나타냄)은, 이하와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (V-a)의 화합물을 사용하여, R2=할로겐 원자, 예를 들면 불소 원자 (F)인 경우, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, 25(51), 5953-5956페이지, 1984년]에 기재된 방법에 준하여, 트리메틸실릴에놀에테르로 변환한 후, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Organic Letters, 1(10), 1591-1594페이지, 1998년]에 기재된 방법에 준하여, 불소화제에 크세논디플루오라이드(XeF2), 불소(F2), 1-플루오로-4-메틸-1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄트리플루오로메탄술폰산염, N-플루오로-O-벤젠술폰이미드, N-플루오로벤젠술폰이미드, 하이 포플루오로산트리플오루로메틸에테르, 1-플루오로피리딘트리플루오로메탄술폰산염 등의 불소화 시약의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써, 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R2=아미노기인 경우, 트리메틸실릴에놀에테르를 사용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron, 51(41), 11075-11086페이지, 1995년]에 기재된 방법에 준하여, 디암모늄세륨헥사니트레이트 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 아지드화나트륨을 반응시켜 아지드 화합물로 유도를 행하고, 이어서 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 26, 유기 합성 VIII, 비대칭 합성ㆍ환원ㆍ당ㆍ표지 화합물, 251-266페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 팔라듐-탄소(Pd-C), 라니-니켈(Raney-Ni), 산화백금(PtO2) 등의 촉매 존재하에, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산 등의 산 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 수소 가스를 첨가함으로써, 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R2=옥소기인 경우, 상기한 트리메틸실릴에놀에테르를 사용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 26, 유기 합성 V, 산화 반응, 225-298페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 3-클로로과벤조산, 과산화 수소수 등을 반응시켜 에폭시 화합물에 유도하고, 이어서 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Greene 외의 Protective Groups in Organic Synthesis, 미국, 제3판, 1999년] 등에 기재된 방법에 의해 트리메틸실릴기를 제거함으로써, 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식)
<공정 4>
화학식 (V-a)의 화합물 또는 화학식 (V-b)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 19, 유기 합성 I, 탄화수소ㆍ할로겐 화합물, 53-298페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 에톡시카르보닐메틸트리페닐포스포늄클로라이드, 에톡시카르보닐메틸트리페닐포스포늄브로마이드, 트리페닐포스포라닐리덴에틸아세테이트, 비스-2,2,2-트리플루오로에톡시포스피닐아세테이트, 디오르토톨릴포스포노에틸아세테이트, 디메틸포스포노에틸아세테이트, 디에틸포스포노에틸아세테이트, 1-트리메틸실릴에틸아세테이트 등의 위티히 시약, 호너ㆍ에몬스 시약 및 수소화나트륨, 부틸리튬, 피페라진, 모르폴린, 트 리에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 포스파젠베이스-P4-tert-부틸 등의 염기 존재하에, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여, 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식)
<공정 5>
화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>(R4=알킬기(예를 들면 메틸, 에틸기 등)의 경우)과 동일한 방법으로 반응을 행하여, 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식)
<공정 6>
화학식 (VIII-a)의 화합물, 화학식 (IX)의 화합물(예를 들면, 공지된 아민)을 사용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 화학식 (VIII-a)의 화합물이 카르복실산인 경우, 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산ㆍ아미노산ㆍ펩티드, 191-309페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSCㆍHCl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드(BOP-Cl), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로포스페이트(CIP), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등의 축합제의 존재하에 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써, 화학식 (I'')의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (VIII-a)의 화합물을 산할라이드로 변환한 경우, 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산ㆍ아미노산ㆍ펩티드, 144-146페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써, 화학식 (I'')의 화합물을 마찬가지로 제조할 수 있다.
상기 반응식 중의 중간체인 화학식 (V-a)의 화합물 또는 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)은 이하의 제조법 A 내지 D에 의해서도 제조할 수 있다. 식 중, X1'=0, N-R3 또는 S이다.
(제조법 A)
Figure 112008013409021-pct00027
<공정 1>
화학식 (A-I)의 화합물 및 화학식 (A-II)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산ㆍ아미노산ㆍ펩티드, 1-82페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 염산, 황산, 염화티오닐, 염화아세틸 등의 산성 시약 존재하에, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 용매를 사용하여 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여, 화학식 (A-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (A-III)의 화합물 및 화학식 (III-a)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (A-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 A-IV의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Organic Reactions, 1,274페이지, 1942년] 등에 기재된 방법에 준하여, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산 화칼륨 등의 염기성 시약 존재하에, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하여, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하고, 그 후 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매와 물, 또는 염산, 아세트산 등의 산성 수용액의 혼합 용매하에, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행함으로써, 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 B)
Figure 112008013409021-pct00028
<공정 1>
화학식 (B-I)의 화합물 및 화학식 (B-II)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (B-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (B-III)의 화합물 및 화학식 (B-IV)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, 25(51), 5953-5956페이지, 1984년] 등에 기재된 방법에 준하여, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(TBSCl), tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf) 등의 실릴화제, 및 수소화나트 륨, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기 존재하에, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (B-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 (B-V)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron, 60(13), 3017-3035페이지, 2004년] 등에 기재된 방법에 준하여, 벤질리덴비스트리시클로헥실포스핀루테늄디클로라이드, 트리시클로헥실포스핀-1,3-비스-2,4,6-트리메틸페닐-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴벤질리덴루테늄디클로라이 드, 루테늄-1,3-비스-2,4,6-트리메틸페닐-2-이미다졸리디닐일리덴디클로로-2-1-메틸에톡시페닐메틸렌 등의 루테늄 촉매 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 C)
Figure 112008013409021-pct00029
<공정 1>
화학식 (C-I)의 화합물 및 화학식 (C-II)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (C-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (C-III)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, 28(44), 5291-5294페이지, 1987년] 등에 기재된 방법에 준하여, 디아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 등의 팔라듐 촉매 존재하에, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)을 제조할 수 있다.
(제조법 D)
Figure 112008013409021-pct00030
<공정 1>
화학식 (D-I)의 화합물 및 화학식 (D-II)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (D-III)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Synlett, No.6, 848-850페이지, 2001년] 등에 기재된 방법에 준하여, 디아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 등의 팔라듐 촉매 및 탄산은 등의 염기 존재하에, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)을 제조할 수 있다.
또한, 중간체인 (D-III)을 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 (D-I)의 화합물 및 화학식 (D-IV)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (D-V)의 화합물 및 화학식 (D-VI)의 화합물을 사용하여, (제조법 B)의 <공정 3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (D-I)의 화합물 및 화학식 (D-VII)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 6>
화학식 (D-VIII)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 26 유기 합성 VIII 비대칭 합성ㆍ환원ㆍ당ㆍ표지 화합물, 159-266페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 수소화디이소프로필알루미늄(DIBAH), 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 나트륨비스-2-메톡시에톡시알루미늄히드리드, 라니-니켈(Raney-Ni)-포름산 등의 환원제와, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (D-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 7>
화학식 (D-IX)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 (V-a)의 화합물에서 m'=1이고, X1'=NH인 화학식 (V-a-1)의 화합물 또는 X1'=N-R3'(R3'는 R3으로 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임)인 화학식 (V-a-2)의 화합물은, 이하의 제조법 E에 의해서도 제조할 수 있다.
(제조법 E)
Figure 112008013409021-pct00031
<공정 1>
화학식 (E-I)의 화합물 및 화학식 (E-II)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올ㆍ아민, 280-372페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되 는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (E-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (E-III)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 2>와 동일한 방법에 의해, 화학식 (V-a-1)의 화합물(상기 화학식 (V-a)의 화합물 중, X1=N-R3; R3=H; m'=1로 표시되는 화합물)을 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 (V-a-1)의 화합물 및 화학식 (E-V)의 화합물(예를 들면, 목적으로 하는 알킬할라이드, 아실할라이드, 아릴할라이드, 헤테로아릴할라이드 등; R3'는 R3 중에 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기임)을 사용하여, 화학식 (V-a-2)의 화합물(상기 화학식 (V-a)의 화합물 중, X=N-R3'; R3'는 R3 중에 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기; m'=1로 표시되는 화합물)을 제조할 수 있다. 예를 들면, R3'=알킬인 경우, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올ㆍ아민, 280-372페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a-2)의 화합물을 제조할 수 있다. R3'=아실인 경우 (반응식)의 <공 정 6>과 동일한 방법에 의해, 화학식 V-a-2의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R3'=아릴 또는 복소환인 경우, 문헌 공지된 방법, 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올ㆍ아민, 187-243페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a-2)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 중 화학식 (VIII-a)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물(상기 반응식 중의 화학식 (V-a) 및 화학식 (V-b)의 화합물을 포함함)로부터 이하의 제조법 F에 의해서도 제조할 수 있다.
(제조법 F)
Figure 112008013409021-pct00032
<공정 1>
화학식 V의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 20, 유기 합성 II, 알코올, 82-94페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 아연 존재하에 브로모아세트산에틸, 브로모아세트산-tert-부틸 등의 α-할로아세트산에스테르로 제조한 레포르마츠키 시약(화학식 (XII)의 화합물)과의 반응, 또는 트리메틸실릴아세트산에틸 등의 실릴아세트산에스테르와 포스파젠 베이스-P4-tert-부틸 등의 염기 존재하의 반응을 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (X)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 19, 유기 합성 I, 탄화수소, 194-236페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 황산수소칼륨, 농황산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 염화티오닐, 옥시염화인 등의 탈수제 존재하에 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 5>(R5=알킬기(예를 들면 메틸, 에틸기 등)인 경우)와 동일한 방법으로 반응을 행하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R5=tert-부틸기인 경우, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 반응을 행하여, 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (X)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 5>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (XI)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 2>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 중 화학식 (I'')의 화합물에서, X1'=N-R3; R3=H; m'=1로 표시되는 화학식 (I)-e-1의 화합물 및 X1'=N-R3'; R3'=R3 중에 정의된 치환될 수도 있는 탄화수소기, 치환될 수도 있는 복소환기 또는 치환될 수도 있는 아실기; m'=1로 표시되는 화학식 (I)-e-2의 화합물은, 이하의 제조법 G에 의해서도 제조할 수 있다.
(제조법 G)
Figure 112008013409021-pct00033
<공정 1>
화학식 (V-a-1)의 화합물을 사용하여, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 보호기를 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Greene외의 Protective Groups in Organic Synthesis), (미국),제3판, 1999년] 등에 기재된 방법에 의해 도입하여, 화학식 (G-I)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (G-I)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 1>의 방법에 따라 화학식 (G-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 3>
화학식 (G-II)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 3>의 방법에 따라 화학식 (G-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (G-III)의 화합물, 화학식 (IX)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 6>의 방법에 따라 화학식 (G-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (G-IV)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 5>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (G-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 6>
화학식 (G-V)의 화합물을 사용하여, 도입된 보호기를 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Greene외의 Protective Groups in Organic Synthesis, (미국), 제3판, 1999년] 등에 기재된 방법에 의해 제거하여, 화학식 (I)-e-1의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 7>
화학식 (I)-e-1의 화합물을 사용하여, (제조법 E)의 <공정 3>과 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (I)-e-2의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 8>
화학식 (G-III)의 화합물을 사용하여, (제조법 G)의 <공정 5>와 동일하게 반응을 행하여 화학식 (G-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 9>
화학식 (G-VI)의 화합물을 사용하여, (제조법 G)의 <공정 4>와 동일하게 반 응을 행하여 화학식 (I)-e-1의 화합물을 제조할 수 있다.
<상기 화학식 I에서 X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=CH2, p=0인 경우>
(제조법 H)
Figure 112008013409021-pct00034
<공정 1>
화학식 (H-I)의 화합물 및 화학식 (C-II)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (H-II)의 화합물을 사용하여, (제조법 C)의 <공정 2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (H-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 이하의 방법에 따라 (H-III)을 제조할 수 있다.
Figure 112008013409021-pct00035
<공정 3>
화학식 (H-I)의 화합물 및 화학식 (D-II)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (H-IV)의 화합물을 사용하여, (제조법 D)의 <공정 2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (H-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 중간체인 (H-IV)는 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (H-I)의 화합물 및 화학식 (H-V)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 6>
화학식 (H-VI)의 화합물 및 화학식 (H-VII)의 화합물을 사용하여, (제조법 B)<공정 3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 7>
화학식 (H-I)의 화합물 및 화학식 (H-VIII)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 8>
화학식 (H-IX)의 화합물을 사용하여, (제조법 D)의 <공정 6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 9>
화학식 (H-X)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 I)
<상기 화학식 I에서 X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=CH2, q=0, m=1, R2=알킬, p=2인 경우>
Figure 112008013409021-pct00036
<공정 1>
화학식 (I-I)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 46(13), 2683-2696페이지, 2003년]에 기재된 방법에 준하여, 메틸리튬(MeLi)의 존재하에 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (I-II)의 화합물 및 화학식 (I-III)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 32, 1393-1395페이지, 1995년]에 기재된 방법에 준하여, 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아 민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 중 R2', R2''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 알킬기이고, R2', R2''는 동일하거나 각각 독립된 것일 수도 있다. 또한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환을 형성할 수도 있고, 해당 환 중에는 S, O, N 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
<공정 3>
화학식 (I-IV)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 25, 유기 합성 VII, 유기 금속 시약에 의한 합성, 59-72페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 비닐마그네슘클로라이드, 또는 비닐마그네슘브로마이드의 존재하에, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (I-V)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, 30(9), 1033-1036페이지, 1989년]에 기재된 방법에 준하여, 피리디늄디크로메이트(PDC), 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 산화크롬(CrO3) 등의 산화제의 존재하에, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (I-VI)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [실험 화학 강좌 제4판 23, 유기 합성 V, 산화 반응, 472-513페이지, 1992년, 마루젠] 등에 기재된 방법에 준하여, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘 등의 산화제의 존재하에 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 0 ℃ 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 6>
화학식 (I-VII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (I''')의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 중간체인 화학식 (I-VII)은 이하의 방법에 따라 합성하는 것도 가능하다.
<공정 7>
화학식 (I-IV)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 1>에 준한 방법에 의해 화학식 (I-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 8>
화학식 (I-IX)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 4>와 동일한 방법 에 의해 화학식 (I-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 9>
화학식 (I-X)의 화합물을 사용하여, (제조법 F)의 <공정 2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (I-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 J)
<상기 화학식 I에서 X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=NH, m=1, R2=알킬, p=2인 경우>
Figure 112008013409021-pct00037
<공정 1>
화학식 (J-I)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 6>에 준한 방법에 의해 화학식 (J-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
화학식 (J-II)의 화합물 및 화학식 (J-III)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Greene외의 Protective Groups in Organic Synthesis, 미국, 제3판, 1999년] 등에 기재된 방법에 의해 도입하여, 화학식 (J-IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 중 R2', R2''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 알킬기이고, R2', R2''는 동일하거나 각각 독립된 것일 수도 있다. 또한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환을 형성할 수도 있고, 해당 환 중에는 S, O, N 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
<공정 3>
화학식 (J-IV)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Bulletin des Socictes Chimiques Belges, 87, 229페이지, 1978년]에 기재된 방법에 준하여, 로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드) 존재하에, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 0 ℃에서 용매가 환류되는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (J-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 4>
화학식 (J-V)의 화합물 및 화학식 (J-VI)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Synlett, No.11, 1117-1118페이지, 1996년] 등에 기재된 방 법에 준하여, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들 혼합 용매를 사용하여, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (J-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 5>
화학식 (J-VII)의 화합물을 사용하고, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Synlett, No.11, 1117-1118페이지, 1996년] 등에 기재된 방법에 준하여, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀계 시약, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리프로필포스파이트, 트리부틸포스파이트 등의 포스파이트계 시약, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에, 실온 내지 용매가 환류되는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (I'''')의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 6>
화학식 (J-V)의 화합물 및 화학식 (J-1X)의 화합물을 사용하여, (제조법 J)의 <공정 4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 7>
화학식 (J-X)의 화합물을 사용하여, (제조법 J)의 <공정 5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 8>
화학식 (J-XI)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-XII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 9>
화학식 (J-XII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물을 사용하여, (반응식)의 <공정 6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (J-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 용매화물은, 상기 (반응식) 및 제조 방법 A 내지 J에 기재된 방법, 또는 그에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은, 화학식 (VIII)로 표시되는 카르복실산과 화학식 (IX)으로 표시되는 아민(Q-NH2)의 축합 반응으로 얻어진다.
Figure 112008013409021-pct00038
화학식 (VIII)의 일반식에 포함되는 다양한 카르복실산 유도체는, 상기 방법으로 합성 가능할 뿐만 아니라, 시판된 화합물 또는 시판된 화합물로부터 문헌 공지된 방법 등, 또는 이 분야의 당업자가 통상적으로 이용하는 방법을 응용함으로써 용이하게 제조하는 것이 가능하다. 이하에 화학식 (VIII)의 카르복실산 유도체 및 그 원료 화합물의 일례를 나타내어 설명한다.
하기 화학식에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기를 나타낸다.
Figure 112008013409021-pct00039
화학식 (1)의 카르복실산은, 5-에틸-3(2H)-벤조푸라닐리덴아세트산(기재 번호 (RN)=879935-06-5)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재(收載)되어 있다.
화학식 (2)의 카르복실산은, α-(2-옥소-3(2H)-벤조푸라닐리덴)-벤젠아세트산(기재 번호 (RN)=374919-95-6)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재되어 있다.
화학식 (3)의 카르복실산은, 2-(3-클로로-5-에톡시-2,5-디히드로-1H-2,4-벤조디아제핀-1-일리덴)-프로판산(기재 번호 (RN)=300695-65-2)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재되어 있다.
화학식 (4)의 카르복실산은, 3,4-디히드로-1-벤조티에핀-△5(2H)-α-아세트산(기재 번호 (RN)=14861-92-8)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재되어 있다.
화학식 (5)의 카르복실산은, (1,2-디히드로-3H-인돌--3-일리덴)히드록시아세트산(기재 번호 (RN)=5818-74-6)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재되어 있다.
화학식 (6)의 카르복실산은, 1,3-벤조디옥산-△4,α-아세트산(기재 번호 (RN)=4442-50-6)으로서, 상용 데이터 베이스, STN 인터내셔널의 CHEMCATS 파일에 수재되어 있다.
화학식 (7)의 카르복실산은, [5-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-2-페닐벤조[b]티엔-3(2H)-일리덴]아세트산(기재 번호 (RN)=869593-14-6)으로서, 항종양제로서의 디히드로벤조티오펜을 개시한 국제 공개 제06/108355호 공보의 제26페이지, 117의 화합물로서 기재되어 있다.
화학식 (8)의 카르복실산은, [(3S)-2,3-디히드로-3-메틸-1-옥소-4(1H)-이소 퀴놀리닐리덴]아세트산(기재 번호 (RN)=496802-73-4)으로서, 헤테로환이 하이브리드된 신규 펩티드에 관한 문헌(Advanced Synthsis&Catalysis), 344(8), 855-867페이지, 2002년)에 원료로서 기재되어 있다.
화학식 (9)의 카르복실산은, 4(E)-4-(카르복시메틸렌)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린카르복실산 2-에틸에스테르(기재 번호 (RN)=294626-49-6)로서, 글리신 길항제에 관한 문헌(Canadian Journal of Chemistry, 78(6), 809-815페이지, 2000년)에 원료로서 기재되어 있다.
화학식 (10)의 카르복실산은, (1,1-디옥시드-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-일리덴)아세트산(기재 번호 (RN)=34981-46-9)으로서, 정전 사진 토너용의 신규 전하 제어제를 개시한 US5849450호 공보에 기재되어 있다.
화학식 (11)의 카르복실산은, (2,3-디히드로-1,1-디옥시드-4H-1-벤조티오피란-4-일리덴)아세트산(기재 번호 (RN)=134997-72-1)으로서, 레닌 억제제로서의 일본 특허 공개 (평)3-41090호 공보의 제조예 D5(c)에 기재되어 있다.
화학식 (12)의 카르복실산은, 6-히드록시-△3(2H), α-벤조푸란아세트산(기재 번호 (RN)=855221-04-4)으로서, 벤조피란 유도체에 관한 문헌(Jounarl of Scientific&Industrial Research, 12B, 346-9페이지, 1953년)에 기재되어 있다.
예 (13)의 카르복실산 유도체(에스테르)는, (2-페닐-4H-3,1-벤조옥사진-4-일리덴)아세트산메틸에스테르(기재 번호 (RN)=68510-67-2)로서, 벤조옥사진 유도체, 퀴나졸린-2-온 유도체, 및 퀴놀린-4-온의 합성에 관한 문헌(Journal of 0rganic Chemistry), 69(7), 2469-2477페이지, 2004년)에 기재되어 있다.
예 (14)의 카르복실산은, (6-브로모-2,3-디메틸-4(3H)-퀴나졸리닐리덴)-아세트산(기재 번호 (RN)=221198-87-4)으로서, 신규 스피로퀴나졸린 유도체의 합성에 관한 문헌(Bulletin of the Polish Academy of Science, Chemistry), 46(4), 353-359, 1998년)에 원료로서 기재되어 있다.
예 (15)의 화합물은, 2,3-디히드로-2,2-디메틸-4H-피라노[2,3-c]피리딘-4-온(기재 번호 (RN)=122262-34-4)으로서, 피리도닐아자크로멘 유도체에 관한 일본 특허 공개 (평)1-102080호 공보에 기재되어 있다.
상기한 각 제조법에 의해 합성한 각 화합물에 치환기로서 수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 반응성기가 있는 경우에는, 각 제조 공정에서 이들 기를 적절하게 보호하고, 적당한 단계에서 해당 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 이러한 보호기의 도입ㆍ제거의 방법은, 보호되는 기 또는 보호기의 형태에 따라 적절하게 행해지지만, 예를 들면 문헌 [Greene외의 Protective Groups in Organic Synthesis, (미국), 제3판, 1999년] 등에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
[약리 실험예]
이하에 실험예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
[인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주에서의 캡사이신 유발성 Ca 유입의 측정]
(1) 인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주의 수립
인간 바닐로이드 수용체1(hTRPV1) cDNA를 인간뇌로부터 클로닝하였다. 클로닝한 hTRPV1 cDNA를 pCAGGS 벡터에 조립하고, 이것을 CHO-K1 세포주에 유전자 도입 하여 형질 전환을 행하였다. 한계 희석에 의해 얻어진 클론을 캡사이신으로 자극하고, Ca 농도 증가를 지표로서 고응답의 클론을 선택하였다. 선택된 클론을 실험에 사용하였다.
(2) FDSS-6000을 사용한 Ca 유입의 측정
인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포를 96웰 플레이트(흑벽, 투명 바닥/Greiner사 제조)에 1웰당 4만 세포의 밀도로 파종하였다. 밤새 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 배양한 후, 2.5 mmol/L 프로베네시드를 첨가한 FLIPR Calcium 3 assay kit(Molecular Devices사 제조)의 로딩 용액 (loading solution)을 각 웰에 배지와 동량 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 60분간 배양하였다. 캡사이신(1 ㎚ol/L-1 μmol/L) 자극 후 3분간 FDSS-6000(λex: 480 ㎚, λem: 540 ㎚, 하마마쯔 포토닉스)을 사용하여 세포 내 Ca 농도의 변화를 측정하였다. 본 발명의 화합물 처치군 및 매체군의 각각에서 세포 내 Ca 농도 증가율의 적분값을 산출하고, 캡사이신의 농도 반응 곡선을 제조하였다. 매체군 처치시의 캡사이신의 농도 반응 곡선을 우측으로 2배 이동시키는 본 발명의 화합물의 농도(A2값)를 산출하고, 이 값을 지표로서 시험 화합물의 저해 효과를 비교하였다.
또한, 본 발명의 화합물이 작동약인 경우, 캡사이신 자극 전에 본 발명의 화합물을 처치했을 때 Ca 유입이 관찰된다. 또한, A2값이 100 nM 미만인 본 발명의 화합물을 A로서, A2값이 100 nM 이상인 화합물을 B로서 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 상기한 방법에 의해 A값을 측정하면, 1 μM 이하의 강도를 나타낸 다.
(3) CFA 유발 래트 염증성 동통 모델에 대한 화합물의 효과
CFA 유발 래트 염증성 동통 모델은 일반적인 방법, 예를 들면 Pomonis JD 등의 법으로 제조한다(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 306권: 387-393). 구체적으로는, 래트의 발 뒤쪽에 100 μL의 CFA를 투여하여 염증을 발생시킨다.
본 발명의 화합물을 CFA 투여 1일 후, 또는 1주 후에 래트에 경구 투여함으로써 동통 역치의 저하가 억제되기 때문에, 염증성 동통 치료약으로서의 유효성이 증명된다.
(4) 신경인성 동통 모델 래트에 대한 화합물의 효과
본 발명의 화합물을 Chung 모델 래트, Seltzer 모델 래트, STZ 유발 당뇨병성 동통 모델 래트 중 어느 하나에 경구 투여함으로써, 동통 역치의 저하가 억제되기 때문에, 신경인성 동통 치료약으로서의 유효성이 증명된다.
(5) 안전성 시험
본 발명의 화합물을 100 ㎎/㎏의 용량으로 래트에 2주간 경구 투여하여도 사망예는 관찰되지 않기 때문에, 본 발명의 안전성을 확인할 수 있다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 TRPV1 수용체에 길항 작용을 갖는다는 것을 알 수 있다. 또한, in vivo의 염증성 동통 모델, 신경인성 동통 모델에서의 진통 효과를 나타내고, 안전성 시험에서 어떠한 이상도 관찰되지 않았기 때문에, 본 발명의 낮은 독성을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, hERG 채널 저해 작용을 나타내지 않는다. 또한, 대사 안정성이 높고, 약물 동태도 양호하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 수용체 길항제로서, 동통의 예방 또는 치료제, 특히 염증성 동통 또는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은, 이들 각종 질환에 대하여 유망한 예방, 또는 치료 효과를 나타내는 것이 기대된다. 구체적으로는 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견괄절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증의 치료를 위해 사용할 수 있다. 특별히 한정하면 신경인성 동통, 염증성 동통, 요실금에 대하여 유망한 치료 효과를 기대할 할 수 있다.
본 발명 화합물은, 다른 약품과 병용하는 것도 가능하다.
예를 들면, 진통약으로서는 모르핀을 대표로 하는 오피오이드 작동약, 또는 가바펜틴 이외에 프레가발린, 둘록세틴, 또는 아미트립틸린 등의 항우울약; 카르바 마제핀, 페니토인 등의 항간질약; 멕실레틴 등의 항부정맥약 등의 신경인성 동통 대신에 처방되고 있는 것이나 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센을 대표로 하는 NSAIDs, 셀레브렉스를 대표로 하는 COX-2 저해약 등의 항염증약을 들 수 있다. 바람직하게는 모르핀, 가바펜틴 또는 프레가발린, 디클로페낙, 셀레브렉스이다.
다른 약품과 병용하여 사용할 뿐만 아니라, 다른 치료법과 조합하여 치료를 행하는 것도 가능하다. 구체적으로는 침 치료, 레이저 치료, 신경 블록 등을 들 수 있다.
동통 이외의 TRPV1가 관여하는 질환에는, 각각의 영역에서 사용되고 있는 약물과의 병용이 가능하다. 예를 들면, 만성 류마티스성 관절염 등에서는 일반적으로 사용되고 있는 NSAIDs, DMARDs나 항TNFα 항체, 가용성 TNFα 수용체, 스테로이드, 면역 억제제 등과의 병용이 가능하다. 또한, COPD나 알레르기 질환에서는 β2 수용체 작용약이나 스테로이드 등의 일반적인 치료약과의 병용이 가능하다. 또한, 과활동성 방광이나 요실금에서는, 항콜린약과의 병용이 가능하다.
상기 질환에 대하여 기존약과 병용함으로써, 기존약의 투약량을 높이는 것이 가능하고, 기존약의 부작용을 경감하는 것이 가능해진다. 물론, 해당 약물을 사용한 병용 방법은 상기 질환으로 한정되지 않으며, 병용되는 약물도 상기에 예시한 화합물로 한정되지 않는다.
본 발명 화합물과 병용되는 약물을 조합하여 사용하는 경우에는, 각각의 제제일 수도 있고, 합제일 수도 있다. 또한, 각각의 제제에서는, 양자를 동시에 복 용하는 것도 가능하고, 시간을 두고 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 의약은, 의약 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I', I'-A, I'-B, I'-C, I'-D, I'-E, I'-F, (I''), (I''') 또는 화학식 (I'''')로 표시되는 화합물 중 1개 이상을 포함할 수 있으며, 의약상 허용되는 첨가제와 조합하여 제조된다. 보다 상세하게는, 부형제(예; 젖당, 백당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 규산, 옥수수 전분, 감자 전분), 결합제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)), 결정 셀룰로오스, 당류(젖당, 만니톨, 백당, 소르비톨, 에리트리톨, 크실리톨), 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), α화 전분, 덱스트린, 폴리비닐피롤리든(PVP), 마크로골, 폴리비닐알코올(PVA)), 활택제(예; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르복시메틸셀룰로오스), 붕괴제(예; 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈), 피막제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 메타크릴산 공중합체 LD), 가소제(예; 시트르산트리에틸, 마크로골), 은폐제(예; 산화티탄), 착색제, 향미제, 방부제(예; 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산에스테르), 등장화제(예; 글리세린, 염화나트륨, 염화칼슘, 만니톨, 포도당), pH 조절제(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 염산, 황산, 인산 완충액 등의 완충액), 안정화제(예; 당, 당알코올, 산탄검), 분산제, 산화 방지제(예; 아스코르브산, 부틸히드록시아니솔 (BHA), 갈산프로필, dl-α-토코페롤), 완충제, 보존제(예; 파라벤, 벤질알코올, 염화벤잘코늄), 방향제(예; 바닐린, 1-멘솔, 장미유), 용해 보조제(예; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜, 인지질 콜레스테롤, 트리에탄올아민), 흡수 촉진제(예; 글리콜산나트륨, 에데트산나트륨, 카프르산나트륨, 아실카르니틴류, 리모넨), 겔화제, 현탁화제, 또는 유화제, 일반적으로 사용되는 적당한 첨가제 또는 용매류를 본 발명의 화합물과 적절하게 조합하여 다양한 제형으로 할 수 있다.
다양한 제형이란 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 에어졸제, 흡입제, 연고제, 접착제, 좌제, 주사제, 트로키제, 액제, 주정제, 현탁제, 엑기스제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 또한, 경구, 피하 투여, 근육 내 투여, 비강 내 투여, 경피 투여, 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 신경 주위 투여, 경막 외 투여, 경막 하강 내 투여, 뇌실 내 투여, 직장 내 투여, 흡입 등에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 통상적으로 성인 1일당 0.005 ㎎ 내지 3.0 g, 바람직하게는 0.05 ㎎ 내지 2.5 g, 보다 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 1.5 g이지만, 증상 또는 투여 경로에 따라 적절하게 증감할 수 있다.
전량을 1회 또는 2 내지 6회로 분할하여 경구 또는 비경구 투여하거나, 점적 정맥 주사 등, 연속 투여하는 것도 가능하다.
[제제예]
이하에 본 발명의 의약 조성물의 예를 든다.
제제예 1 정제
실시예 3의 화합물 100 g
젖당 137 g
결정 셀룰로오스 30 g
히드록시프로필셀룰로오스 15 g
카르복시메틸스타치나트륨 15 g
스테아르산마그네슘 3 g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 타정하여 중량 150 ㎎의 정제로 한다.
제제예 2 필름 코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 g
마크로골 6000 1 g
산화티탄 2 g
상기 성분을 칭량한 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골 6000을 물에 용해하고, 산화티탄을 분산시킨다. 이 액체를 제제예 1의 정제 300 g에 필름 코팅하여 필름 코팅정을 얻는다.
제제예 3 캡슐제
실시예 7의 화합물 50 g
젖당 435 g
스테아르산마그네슘 15 g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 혼합물을 캡슐 봉입기로 적당 한 하드 캡슐에 중량 300 ㎎씩 충전하여 캡슐제로 한다.
제조예 4 캡슐제
실시예 9의 화합물 100 g
젖당 63 g
옥수수 전분 25 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g
탈크 2 g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 9의 화합물, 젖당, 옥수수 전분을 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 첨가하여, 습식 조립법에 의해 과립을 제조한다. 이 과립에 탈크를 균일하게 혼합하고, 적당한 하드 캡슐에 중량 200 ㎎씩 충전하여 캡슐제로 한다.
제조예 5 산제
실시예 25의 화합물 200 g
젖당 790 g
스테아르산마그네슘 10 g
상기 성분을 각각 칭량한 후, 균일하게 혼합하여 20 ％ 산제로 한다.
제제예 6 과립제, 세립제
실시예 48의 화합물 100 g
젖당 200 g
결정 셀룰로오스 100 g
부분 α화 전분 50 g
히드록시프로필셀룰로오스 50 g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 48의 화합물, 젖당, 결정 셀룰로오스, 부분 α화 전분을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 수용액을 첨가하여 습식 조립법에 의해 과립 또는 세립을 제조한다. 이 과립 또는 세립을 건조하여, 과립제 또는 세립제로 한다.
제제예 7 크림제
실시예 51의 화합물 0.5 g
아세트산dl-α-토코페롤 0.1 g
글리틸레틴산산스테아릴 0.05 g
스테아르산 3 g
고급 알코올 1 g
스쿠알렌 10 g
미리스트산옥틸도데실 3 g
트리메틸글리신 7 g
방부제 적량
비누화제 적량
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 51의 화합물을 혼화하여 용해한다. 정제수를 적량 첨가하여 50 g으로 하여, 크림 제제로 한다.
제제예 8 좌제
실시예 57의 화합물 100 g
폴리에틸렌글리콜 1500 180 g
폴리에틸렌글리콜 4000 720 g
실시예 57의 화합물을 막자 사발로 충분히 연마하여 미세한 분말로 한 후, 용융법에 의해 1 g씩 좌제로 한다.
이어서, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 실시예를 나타내지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다.
핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는, 제올 JNM-LA300(JEOL JNM-LA300) FT-NMR(닛본 덴시(주) 제조) 또는 제올 JNM-EX270(JEOL JNM-EX270) FT-NMR(닛본 덴시(주) 제조)을 사용하였다. LC 질량은 Waters FractionLynx MS 시스템(Waters 제조)을 사용하고, 칼럼에는 Waters 제조, SunFire 칼럼(4.6 ㎜×5 ㎝, 5 ㎛)을, 이동상에는 아세토니트릴, 0.05 ％ 아세트산 수용액을 사용하고, (A법) 아세토니트릴:0.05 ％ 아세트산 수용액=1:9(0분) 내지 1:1(6분) 내지 9:1(9분) 내지 9:1(9.5분)의 그래디언트 또는 (B법) 아세토니트릴:0.05 ％ 아세트산 수용액=1:9(0분) 내지 9:1(5분) 내지 9:1(9.5분)의 그래디언트 또는 (C법) 아세토니트릴:0.05 ％ 아세트산 수용액=1:9(0분) 내지 9:1(5분) 내지 9:1(7분)의 그래디언트 조건을 사용하여 분석하였다(측정법 A법, B 법은 실시예 번호 우측에 기재, C법은 무기재).
(실시예 1)
(E)-2-(크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> (E)-크로만-4-일리덴아세트산에틸의 합성
60 ％ 수소화나트륨(1.2 g)의 테트라히드로푸란(40 mL) 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트(5.9 mL)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 내온 20 ℃ 이하에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 4-크로마논(2.0 g)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(1.24 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> 크로만-4-일리덴아세트산의 합성
<공정 1>에서 얻어진 화합물(1.2 g)의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 물(6 mL), 수산화리튬(0.35 g)을 첨가하고, 6 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 반응액을 1규정 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(0.55 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드의 합성
<공정 2>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 빙냉하에 1,4-벤조디옥산-6-아민(40 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염 산염(53 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 고화시키며, 디에틸에테르로 세정한 후, 표기 화합물(47 ㎎)을 다백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 2)
(E)-2-(크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 1의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)로부터 표기 화합물(21 ㎎)을 담황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 3)
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> (E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 1의 <공정 1>과 동일한 방법으로, 7-tert-부틸-크로만-4-온(1.5 g)으로부터 표기 화합물(0.56 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실험예 3의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(0.56 g)로부터 표기 화합물(0.22 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실험예 3의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)로부터 표기 화합물(35 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 4 및 실시예 5의 화합물을 실시예 1과 동알한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 4)
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 5)
(E)-2-(7-tert-부틸-크로만-4-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 6)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
<공정 1-A법> 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로피온산의 합성
3-히드록시벤조트리플루오라이드(25 g)의 2규정 수산화나트륨 수용액(120 mL)에 3-클로로프로피온산(25 g)을 적하하였다. 5규정 수산화나트륨 수용액으로 pH=10 이상을 유지하면서 1 시간 동안 가열 환류를 행하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 용액을 디에틸에테르로 세정하였다. 1규정 염산을 사용하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 결정화시켜, 표기 화합물(6.1 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 1-B법> 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로피온산의 합성
3-히드록시벤조트리플루오라이드(2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 용액에 수소화나트륨(550 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. β-프로피오락톤(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 2규정 염산을 사용하여 pH=2로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 결정화시켜, 표기 화합물(2.2 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> 7-트리플루오로메틸크로만-4-온의 합성
실시예 6의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(4.7 g)을 폴리인산(100 g)에 용해하고, 외온 100 내지 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(4.2 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 1의 <공정 1>과 동일한 방법으로, 실시예 6의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(4.2 g)로부터 표기 화합물(1.36 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 6의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(1.0 g)로부터 표기 화합물(0.35 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴 놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 6의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터 표기 화합물(108 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 7 및 실시예 8의 화합물을 실시예 6의 <공정 5>와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 7)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 8)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 9)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 4-트리플루오로메틸-2-히드록시-벤조산메틸의 합성
빙냉하에 메탄올(200 mL)에 염화티오닐(11 mL)을 적하하였다. 적하 후, 4-트리플루오로메틸-2-히드록시-벤조산(10 g)을 첨가하고, 8 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 반응 용액을 증류 제거한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 표기 화합물(9.4 g)을 무색 액체로서 얻었다.
<공정 2> 2-(3-(메톡시카르보닐)프로판옥시)-4-트리플루오로메틸-벤조산메틸의 합성
실시예 9의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(9.4 g)의 아세톤(300 mL) 용액에 탄산칼륨(7.7 g), 요오드화칼륨(0.7 g), 4-브로모부탄산메틸(9.25 g)을 첨가하고, 12 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 반응 용액을 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 표기 화합물(13.1 g)을 무색 액체로서 얻었다.
<공정 3> 8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온의 합성
실시예 9의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(2.0 g)의 디메틸술폭시드(15 mL) 용액을 60 ％ 수소화나트륨(206 ㎎)의 디메틸술폭시드(15 mL) 용액에 빙냉하에 1 시간에 걸쳐서 적하하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 재차 디메틸술폭시드(5 mL), 물(1 mL)에 용해하며, 150 ℃에서 10 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리칼 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제 하여, 표기 화합물(0.4 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 4> (E)-(8-트리플루오로메틸-3.4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산에틸 및 (Z)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 1의 <공정 1>과 동일한 방법으로, 실시예 9의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(2.8 g)로부터 (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산에틸(170 ㎎)을 무색 결정으로서, (Z)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산에틸(3.2 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 5> (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 9의 <공정 4>에서 얻어진 (E)체의 화합물(160 ㎎)로부터 표기 화합물(120 ㎎)을 담황백색 결정으로서 얻었다.
<공정 6> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터 표기 화합물(101 ㎎)을 담황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 9-별도의 방법 A)
<공정 1> 2-요오드-5-트리플루오로메틸페놀의 합성
수소화나트륨(7.1 g)의 톨루엔(300.0 mL)의 현탁액에, 빙냉하에 3-트리플루오로메틸페놀(16.6 g)의 톨루엔(200.0 mL) 용액을 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 요오드(26.0 g)를 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 3규정 염산을 첨가하여 pH=2로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 조화합물(30.8 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 3-(5-메톡시카르보닐-4-펜텐)옥시-4-요오드-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(100.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 용액에, 탄산칼륨(52.8 ㎎), 6-브로모-2-헥센산메틸에스테르(57.5 ㎎), 18-크라운에테르(촉매량)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 조화합물(66.0 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 3> (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산메틸의 합성
실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(65.0 ㎎)의 테트라히드로푸란(1.0 mL) 용액에 아세트산팔라듐(3.7 ㎎), 트리페닐포스핀(8.6 ㎎), 탄산은(45.0 ㎎)을 첨가하고, 질소 기류하에 8 시간 동안 가열 환류를 행하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증 류 제거하여, 표기 화합물(47.0 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(47.0 ㎎)로부터 표기 화합물(7.0 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 9-별도의 방법 B)
<공정 1> 3-(3-시아노프로판)옥시-4-요오드-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(60.0 g)과 4-브로모부티로니트릴(31.5 g)로부터, 표기 조화합물(72.4 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> 3-(5-에톡시카르보닐-4-펜텐)옥시-4-요오드-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 B의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(100.0 g)의 톨루엔(600.0 mL) 용액에 -78 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(톨루엔 용액, 341 mL)을 적하하고, 동일한 온도에서 30분간, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.5규정 황산(1.4 L)을 첨가하고, 헥산으로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 중간체(알데히드)를 담황색 무수물로서 얻었다. 얻어진 알데히드의 테트라히드로푸란(1.0 L) 용액에 디에틸포스포노아세트산에틸(25.8 g)을 첨가하고, 빙냉하에 수산화칼륨(7.9 g)의 테트라히드로푸란(200.0 mL) 현탁액을 첨가하여, 실온에서 8 시간 동안 교반 하였다. 물을 첨가하고, 헥산으로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(111.6 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
(실시예 9-별도의 방법 C)
<공정 1> 3-(4-펜텐)옥시-4-요오드-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 9-별도의 방법 A의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(5.0 g), 5-브로모-1-펜텐(2.5 mL)으로부터 표기 화합물(3.1 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 3-(5-메톡시카르보닐-4-펜텐)옥시-4-요오드-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 C의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(1.5 g)과 메틸아크릴레이트(7.6 mL)의 염화메틸렌(10.0 mL) 용액에, 트리시클로헥실포스핀-1,3-비스-2,4,6-트리메틸페닐-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴벤질리덴루테늄디클로라이드(0.18 g)를 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여, 표기 화합물(1.15 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 10 내지 실시예 47까지의 화합물을 실시예 9와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 10)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 11)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 12)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴녹살린-6-일)아세트아미드
(실시예 13)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 14)
(E)-N-(4-tert-부틸페닐)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 15)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
(실시예 16)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
(실시예 17)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N- (1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 18)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 19)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드
(실시예 20)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드
(실시예 21)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)아세트아미드
(실시예 22)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6-페녹시피리딘-3-일)아세트아미드
(실시예 23)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일)아세트아미드
(실시예 24)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸란-6-일)아세트아미드
(실시예 25)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)아세트아미드
(실시예 26)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐)아세트아미드
(실시예 27)
(E)-N-(4-(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 28)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드
(실시예 29)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-((피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
(실시예 30)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
(실시예 31)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(페닐(피리딘-2-일)메틸)아세트아미드
(실시예 32)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)아세트아미드
(실시예 33)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드
(실시예 34)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신--2-일)메틸)아세트아미드
(실시예 35)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸)아세트아미드
(실시예 36)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-모르폴리노페닐)메틸-아세트아미드
(실시예 37)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4- (1,2,3-티아디아졸로-4-일)페닐메틸)아세트아미드
(실시예 38)
(E)-N-(4-(1H-피라졸로-1-일)페닐메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 39)
(E)-N-((2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 40)
(E)-N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 41)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피딘-3-일)아세트아미드
(실시예 42)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-3-일)아세트아미드
(실시예 43)
(E)-N-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸로-2-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 44)
(E)-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 45)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8-일)아세트아미드
(실시예 46)
(E)-N-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸로-5-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 47)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-페닐티아졸로-2-일)아세트아미드
(실시예 48)
(E)-2-(1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산의 합성
3-아미노벤조트리플루오라이드(75 g)에 물(150 mL) 및 아크릴산(48 g)을 첨가하였다. 100 ℃에서 1 시간 동안 가열 교반을 행하였다. 실온까지 냉각한 후, 1규정 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH=10으로 하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 1규정 염산을 사용하여 pH=3으로 하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 표기 화합물(82 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 2> 7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온의 합성
실시예 6의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 48의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(70 g)로부터 표기 화합물(29 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> 1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온의 합성
실시예 48의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(1.0 g)의 염화메틸렌(20 mL) 용액에 빙냉하에 피리딘(0.6 mL) 및 염화아세틸(0.4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 행하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 1규정 염산, 물, 1규정 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(1.2 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정 4> 1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4-(트리메틸실릴옥시)-4-아세트산에틸의 합성
실시예 48의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(1.1 g) 및 트리메틸실릴아세트산에틸(1.6 mL)의 테트라히드로푸란(25 mL) 용액에, -78 ℃에서 포스파젠 베이스-P4-tert-부틸헥산 용액(0.4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반을 행하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거 하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 표기 화합물(530 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정 5> 1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4-히드록시-4-아세트산의 합성
실시예 48의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(0.7 g)의 에탄올(7 mL) 용액에 1규정 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후, 반응액을 1규정 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(0.5 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 6> (E)-2-(1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)아세트산의 합성
실시예 48의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(0.5 g)의 톨루엔(40 mL) 용액에 농황산(1 방울)을 첨가하고, 60 ℃에서 30분간 가열 교반하였다. 방냉한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표기 화합물(70 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 7> (E)-2-(1-아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 48의 <공정 6>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)과 7-아미노퀴놀린으로부터 표기 화합물(29 ㎎)을 담황백색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 49 내지 실시예 58까지의 화합물을 알킬할라이드, 아실할라이드, 아릴할라이드, 헤테로아릴할라이드 등을 사용하여, 실시예 48과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 49)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 50)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 51)
(E)-2-(1-(2-에틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 52)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로헥산카르보닐퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 53)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(4-피라노일)퀴놀린-4(1H)-일리 덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 54)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-벤조일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 55)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-니코티노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 56)
(E)-2-(1-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4(1H)-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-7-일아세트아미드
(실시예 57)
(E)-2-(1-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 58)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(피리딘-3-일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 59)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)과 2-히드록시메틸-5-아미노- 1,3-벤조티아졸로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 표기 화합물(27 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 60)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-((2-히드록시에틸)페닐-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(70 ㎎)과 2-(2-아미노페닐)에틸알코올로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 표기 화합물(48 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 61)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
국제 공개 제05/40100호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(50.6 ㎎)과 실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(110 ㎎)로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(102.1 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(실시예 62)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 61로부터 얻어진 화합물(50 ㎎)의 메탄올 용액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(2.5 ㎎)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건 조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 n-헥산으로 고화시켜 표기 화합물(43.6 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다.
(실시예 63, 64)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 62에서 얻어진 화합물(140 ㎎)을 분취 크로마토그래피(칼럼(주) 다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AD-H, 용매 EtOH:Et2NH=100:0.1)를 사용하여 광학 분할을 행함으로써, 표기 화합물의 각 에난티오머를 제1 분획(62 ㎎, 백색 고체, 99.9 ％ee, 유지 시간 8.9분: 실시예 63) 및 제2 분획(51 ㎎, 백색 고체, 99.4 ％ee, 유지 시간 14.5분: 실시예 64)으로서 얻었다.
(실시예 65)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(트랜스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-아민의 합성
문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, (1989), 32(6), 1217-1230페이지]에 기재된 방법에 따라 합성한 N-(1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일)트리플루오로아세트아미드를 메탄올 중에서 탄산칼륨과 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)- N-(1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[2,3-b]옥시렌-3-일)아세트아미드의 합성
실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물과 실시예 65의 <공정 1>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(트랜스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 65의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)의 테트라히드로푸란(3.0 mL) 용액에 물(3.0 mL), 농황산(1 방울)을 첨가하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70)로 정제하며, 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켜 표기 화합물(44 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 66)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(시스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)과 1-아미노-시스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌으로부터 표기 화합물(54 ㎎)을 얻었다.
(실시예 67)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
국제 공개 제05/044802호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 5-아미노-3-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(25.2 ㎎)과 실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(50 ㎎)로부터, 실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(25.8 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 68)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
국제 공개 제05/044802호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(9.05 ㎎)과 실시예 9의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(10 ㎎)로부터, 실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로 표기 화합물(13.9 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 69)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 68에서 얻어진 화합물(30 ㎎)의 디클로로에탄(1 mL) 용액에, 빙냉하에 36 ％ 포름알데히드 수용액(32 μL), 수소화트리아세톡시붕소나트륨(22.8 ㎎)을 첨가하고, 빙냉하에서 1 시간 동안, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 탄산수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:1)로 정제하여, 표기 화합물(13.7 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 70)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
(실시예 70-A법)
<공정 1> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
국제 공개 제05/040100호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(59.2 ㎎)과 실시예 6의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(52.0 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 70-A법의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(40 ㎎)로부터, 실시예 62와 동일한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(30.3 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다.
(실시예 70-B법)
<공정 1> 7-트리플루오로메틸크로만-4-온의 합성
메탄술폰산(18.0 g)에 오산화이인(2.0 g)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 외온 70 내지 80 ℃에서 실시예 6의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(2.0 g)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 방냉하여 빙수(100 mL)에 부었다. 아세트산에틸(100 mL, 20 mL)로 추출하고, 결합시킨 유기층을 물(15 mL), 반포화 탄산수(15 mL), 물(10 mL), 포화 식염수(10 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하여, 표기 화합물(1.7 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정 2> 7-트리플루오로메틸-크로만-4-히드록시-4-아세트산에틸의 합성
아연(300 ㎎)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 현탁하고, 외온 70 ℃에서 실시예 70의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(500 ㎎), 브로모아세트산에틸(590 ㎎)의 톨루엔(8 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 가열 환류하고, 아연(300 ㎎), 브로모아세트산에틸(590 ㎎)을 첨가하였다. 30분간 가열 환류하고, 방냉한 후, 반응액에 1규정 염산을 첨가하였다. 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 결합시켜, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하여 표기 화합물(700 ㎎)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정 3> 7-트리플루오로메틸-크로만-4-히드록시-4-아세트산의 합성
실시예 48의 <공정 5>와 동일한 방법으로, 실시예 70의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(700 ㎎)로부터 표기 화합물(590 ㎎)을 진한 주황색 비정질로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 70의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(120 ㎎)을 톨루엔(1 mL)에 현탁하 고, 농황산(1 방울)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 결합시켜 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 디에틸에테르/n-헥산으로 고화시킨 후, 여과 취출하여 표기 화합물(22 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
국제 공개 제05/040100호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(59.2 ㎎)과 실시예 70-B법의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터, 실시예 9에 준한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(52.0 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다.
<공정 6> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 70-B법의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(40 ㎎)로부터, 실시예 62와 동일한 방법으로 반응을 행하여 표기 화합물(30.3 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다.
(실시예 71, 72)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 70에서 얻어진 화합물(160 ㎎)을 분취 크로마토그래피(칼럼(주) 다이셀가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AD-H, 용매 EtOH:Et2NH=100:0.1)를 사용하여 광학 분 할을 행함으로써, 표기 화합물의 각 에난티오머를 제1 분획(69 ㎎, 백색 고체, 99.9 ％ee, 유지 시간 9.9분: 실시예 71) 및 제2 분획(71 ㎎, 백색 고체, 99.3 ％ee, 유지 시간 17.3분: 실시예 72)으로서 얻었다.
(실시예 73)
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 1-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4-(1H)-온의 합성
실시예 48의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(7.00 g)의 아세토니트릴(253 mL) 용액에 이탄산-디-tert-부틸(9.23 g), N,N-디메틸아미노피리딘(0.20 g)을 첨가하고, 외온 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(8.73 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 2> 1-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4-트리메틸실릴옥시-4-아세트산에틸의 합성
실시예 48 의 <공정 4>와 동일한 방법으로, 실시예 73의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(8.37 g)로부터 표기 화합물(10.00 g)을 담황색 액체로서 얻었다.
<공정 3> 1-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4-히드록시-4-아세트산의 합성
실시예 48의 <공정 5>와 동일한 방법으로, 실시예 73의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(10.00 g)로부터 표기 화합물(7.95 g)을 황색 비정질로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 73의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(2.00 g)을 사용하여 축합체(1.6 g)를 얻었다. 또한, 실시예 48의 <공정 4>와 동일한 방법으로 반응을 행하여, 표기 화합물(647 ㎎)을 황색 분말로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 73의 <공정 4>에서 얻어진 화합물 (20 ㎎)을 피리딘(1.2 mL)에 용해하고, N,N-디메틸아미노피리딘을 촉매량 첨가하였다. 외온 80 ℃ 가열하에 염화시클로펜탄카르보닐(28 μL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(1 mL), 포화 탄산수(1 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(16.6 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
이하의 실시예 74 내지 실시예 96까지의 화합물을 실시예 73과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 74)
(E)-2-(1-펜타노일-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 75)
(E)-2-(1-시클로부탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 76)
(E)-2-(1-(3,3-디메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 77)
(E)-2-(1-(3-메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 78)
(E)-2-(1-(4-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 79)
(E)-2-(1-(3-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 80)
(E)-2-(1-(2-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 81)
(E)-2-(1-(2,2-디메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린- 4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 82)
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 83)
(E)-2-(1-펜타노일-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 84)
(E)-2-(1-시클로부탄카르보닐-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 85)
(E)-2-(1-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 86)
(E)-2-(1-(4-메틸펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 87)
(E)-2-(1-(3-메틸부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 88)
(E)-2-(1-(3-플루오로시클로펜탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 89)
(E)-2-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 90)
(E)-2-(1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 91)
(E)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 92)
(E)-2-(1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 93)
(E)-2-(1-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 94)
(E)-2-(1-페닐아세틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 95)
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 96)
(E)-2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
또한, 이하에 나타내는 실시예 97 내지 189의 화합물도, 상기 실시예 1 내지 96과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 97)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로헥실퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 98)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(4-메틸벤젠술포닐)퀴놀린- 4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 99)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로프로판카르보닐퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 100)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(3-메톡시프로파노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 101)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(3-(카르보메톡시)프로파노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 102)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(시클로펜틸아세틸)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 103)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(4-(N,N-디메틸아미노)부타노일)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 104)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(3-피롤리딘카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 105)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-시클로프로판카르보닐퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 106)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 107)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-히드록시(1H)퀴놀린-2-온-5-일)아세트아미드
(실시예 108)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 109)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-((2,2-디메틸시클로프로판)카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 110)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥산)카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 111)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-(2-푸란카르보닐)퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 112)
(E)-2-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 113)
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 114)
(E)-2-(1-포르밀-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 115)
(E)-2-(1-(1-플루오로시클로펜탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 116)
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 117)
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로펜타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 118)
(E)-2-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 119)
(E)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 120)
(E)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 121)
(E)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 122)
(E)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 123)
(E)-N-((Z)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 124)
(E)-N-((E)-7-히드록시이미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 125)
(E)-N-(3-히드록시-크로만-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 126)
(E)-N-(6-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)아세트아미드
(실시예 127)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드메탄술폰산염
(실시예 128)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-2-일)아세트아미드
(실시예 129)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 130)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 131)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-(4-모르폴리노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 132)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 133)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일)아세트아미드
(실시예 134)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-7-일)아세트아미드
(실시예 135)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
(실시예 136)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4- 클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
(실시예 137)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인돌-6-일)아세트아미드
(실시예 138)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인돌-5-일)아세트아미드
(실시예 139)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-메탄술포닐페닐)아세트아미드
(실시예 140)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메탄술포닐페닐)아세트아미드
(실시예 141)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
(실시예 142)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2H-벤조[b]디옥세핀-7-일)아세트아미드
(실시예 143)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일아세트아미드
(실시예 144)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세트아미드
(실시예 145)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소인돌린-6-일)아세트아미드
(실시예 146)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드
(실시예 147)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(2-클로로페닐)에틸)아세트아미드
(실시예 148)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)아세트아미드
(실시예 149)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸인돌-5-일)아세트아미드
(실시예 150)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(5-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 151)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)인돌-6-일)아세트아미드
(실시예 152)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸인돌-6-일)아세트아미드
(실시예 153)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(1-옥소펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 154)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-((1-옥소-2-아세톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 155)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 156)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3- (히드록시메틸)인돌-4-일)아세트아미드
(실시예 157)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-온-6-일)아세트아미드
(실시예 158)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-온-4-일)아세트아미드
(실시예 159)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일)아세트아미드
(실시예 160)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-4-일)아세트아미드
(실시예 161)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-아세톡시-4-일)아세트아미드
(실시예 162)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-2-아세톡시-4-일)아세트아미드
(실시예 163)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-2-올-4-일)아세트아미드
(실시예 164)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)인돌-5-일)아세트아미드
(실시예 165)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아세트아미드
(실시예 166)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드
(실시예 167)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 168)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 169)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[b]옥시렌-3-일)아세트아미드
(실시예 170)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-디메틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 171)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-8-일)아세트아미드
(실시예 172)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드
(실시예 173)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 174)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일)아세트아미드
(실시예 175)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-6-일)아세트아미드
(실시예 176)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2- 히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드
(실시예 177)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-온-7-일)아세트아미드
(실시예 178)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드
(실시예 179)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드
(실시예 180)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6-히드록시퀴놀린-4-일)아세트아미드
(실시예 181)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 182)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일옥시))-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 183)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-크로만-5-일)아세트아미드
(실시예 184)
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 185)
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 186)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드
(실시예 187)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드
(실시예 188)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-2-카르복시메틸페닐-1-일)아세트아미드
(실시예 189)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-2-카르바모일메틸페닐-1-일)아세트아미드
(실시예 190)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-1-펜타노일-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산메틸의 합성
2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산(25.0 g)의 메탄올(150 mL) 용액에 염화티오닐(19 mL)을 첨가하고, 27 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하며, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물(24.6 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산메틸의 합성
실시예 190의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(24.6 g)의 메탄올(490 mL) 용액에 10 ％ Pd-C(2.5 g)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물(21.3 g)을 회백색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> 4-메틸-N-(2-메톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐)벤젠술포닐아미드의 합성
실시예 190의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(13.0 g)의 피리딘(40 mL) 용액에 토실산클로라이드(12.4 g)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨 가하여 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 물, 1규정 염산, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(18.9 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> 4-메틸-N,N'-(3-메톡시카르보닐프로필)-(2-메톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐)벤젠술포닐아미드의 합성
수소화나트륨(15.6 g)의 N,N-디메틸포름아미드(1.2 L)현탁액에 실시예 190의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(132 g)을 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 30분, 40 ℃에서 10분간 교반한 후, 메틸-4-브로모부틸레이트(75 g)를 첨가하여 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(99.0 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> 1-(톨루엔-4-술포닐)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온의 합성
tert-부톡시칼륨(42.0 g)의 톨루엔(1.0 L)현탁액에 실시예 190의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(89.0 g)의 톨루엔(500 mL) 용액을 3 시간에 걸쳐서 적하한 후, 10분간 교반하였다. 빙냉하에 1규정 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사에 디메틸술폭시 드(1.0 L), 물(35 mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 150 ℃에서 90분간 교반하였다. 포화 식염수(2.5 L)를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 75:25)로 정제하여, 표기 화합물(50.0 g)을 다백색(茶白色) 결정으로서 얻었다.
<공정 6> 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온의 합성
실시예 190의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(5.9 g)에 폴리인산(609)을 첨가하고, 80 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 물(2.5 L)에 붓고, 디에틸에테르로 추출하여 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여, 표기 화합물(3.0 g)을 녹백색 결정으로서 얻었다.
<공정 7> 1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀-5-온의 합성
실시예 190의 <공정 6>에서 얻어진 화합물(200 ㎎)과 바렐로일클로라이드(0.12 mL)로부터 실시예 48의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 표기 화합물(280 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 8> (E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 190의 <공정 7>에서 얻어진 화합물(280 ㎎)과 에틸디페닐포스포노아세테이트(570 ㎎)로부터 실시예 9의 <공정 4>와 동일한 방법으로, 표기 화합물(47 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 9> (E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 190의 <공정 8>에서 얻어진 화합물(134 ㎎)과 수산화리튬(22 ㎎)으로부터 실시예 9의 <공정 5>와 동일한 방법으로, 표기 화합물(74 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 10> (E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 190의 <공정 9>에서 얻어진 화합물(37.3 ㎎)과 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸아민(17.5 ㎎)으로부터 실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 표기 화합물(20.0 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 11> (E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 62와 동일한 방법으로, 실시예 190의 <공정 10>에서 얻어진 화합물(20.0 ㎎)과 수소화붕소나트륨(1.0 ㎎)으로부터 표기 화합물(8.0 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(실시예 191)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
<공정 1> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 190의 <공정 6>에서 얻어진 화합물(4.0 g)과 에틸디페닐포스포노아세테이트(5.9 g)로부터 실시예 9의 <공정 4>와 동일한 방법으로, 표기 화합물(1.0 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 191의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(1.0 g)과 수산화리튬(210 ㎎)으로부터 실시예 9의 <공정 5>와 동일한 방법으로, 표기 화합물(820 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 실시예 191의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(220 ㎎)과 7-아미노퀴놀린(130 ㎎)으로부터 표기 화합물(200 ㎎)을 황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 192)
(E)-2-(1-펜타노일-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5- 일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
실시예 48의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(20.0 ㎎)과 발레로일클로라이드(7.2 μL)로부터 표기 화합물(3.8 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(실시예 193)
(E)-2-(1-시클로펜탄카르보닐-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
실시예 48의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(20.0 ㎎)과 시클로펜탄카르보닐클로라이드(7.3 μL)로부터 표기 화합물(12.3 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(실시예 194)
(E)-2-(1-(4-메틸벤젠술포닐)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
실시예 48의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(20.0 ㎎)과 토실산클로라이드(11.5 ㎎)로부터 표기 화합물(7.6 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 195)
(E)-2-(1-아세틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
실시예 48의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어 진 화합물(20.0 ㎎)과 아세틸클로라이드(18 μL)로부터 표기 화합물(8.5 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 196)
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
37 ％ 포르말린 수용액(8.1 ㎎)에 물(0.4 mL)을 첨가한 수용액에, 농황산(123.0 ㎎)을 빙냉하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(20.0 ㎎)과 수소화붕소나트륨(9.6 ㎎)의 테트라히드로푸란(1.0 mL) 용액을 적하한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 n-헥산을 첨가하여 고화시켜, 표기 화합물(13.3 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
(실시예 197)
(E)-2-(1-시클로펜틸메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
실시예 196과 동일한 방법으로, 실시예 191의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(30.0 ㎎)과 시클로펜탄카르발데히드(14.8 ㎎)로부터, 표기 화합물(25.0 ㎎)을 황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 198)
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> (E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 196과 동일한 방법으로, (E)-2-(8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)아세트산(400 ㎎)과 37 ％ 포르말린 수용액(88.5 ㎎)으로부터, 표기 화합물(360.0 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 실시예 198의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)과 7-히드록시-1-나프틸아민(95.0 ㎎)으로부터 표기 화합물(57.0 ㎎)을 황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 199)
(E)-2-(1-메틸-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5H-벤조[b]아제핀-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 실시예 198의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(56.0 ㎎)로부터 표기 화합물(40.0 ㎎)을 황백색 결정으로서 얻었다.
(실시예 200)
(E)-2-(1-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드 로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2,3-디클로로-5-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리딘의 합성
2,3-디클로로-5-히드록시메틸피리딘(1.5 g)의 클로로포름 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(1.1 mL), 염화주석 이수화물(0.38 g)을 첨가하고, 실온에서 63 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:O 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(1.7 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-tert-부틸디메틸실릴옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 106의 화합물(850 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(17.0 mL) 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(800.0 ㎎), 이미다졸(360.0 ㎎), N,N-디메틸아미노피리딘(25.8 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 행하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(700.0 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(1-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-tert-부틸디메틸실릴옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 200의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(100.0 ㎎)의 톨루엔(2.0 mL) 용액에 실시예 247의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(55.8 ㎎), 아세트산팔라듐(8.7 ㎎), 탄산세슘(130.0 ㎎), 바이나프틸(BINAP)(36.2 ㎎)을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류를 행하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여, 표기 화합물(69.0 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(1-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 200의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(60.0 ㎎)의 아세트산에틸(3.0 mL) 용액에, 4규정 염화수소-아세트산에틸 용액(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 메탄올(0.5 mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하며, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 0:100)로 정제하여, 표기 화합물(33.0 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 201 내지 실시예 216까지의 화합물을 실시예 1과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 201)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-히드록시에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드
(실시예 202)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 203)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3-(3-히드록시메틸)-피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
(실시예 204)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(실시예 205)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5-(2-히드록시메틸페닐)-피리딘-3-일)아세트아미드
(실시예 206)
(E)-2-(7-이소프로필-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 207)
(E)-2-(7-이소프로필-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 208)
(E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 209)
(E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 210)
(E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 211)
(E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 212)
(E)-2-(7-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 213)
(E)-2-(7-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 214)
(E)-2-(6-플루오로-7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시- 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 215)
(E)-2-(6-플루오로-7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
(실시예 216)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(2-히드록시메틸-1,3-벤조티아졸로-5-일)아세트아미드
(실시예 217)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,3-디플루오로크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 7-트리플루오로메틸-3,3-디플루오로크로만-4-온의 합성
칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(69.0 mL, 0.5 M 톨루엔 용액)에 -78 ℃에서 브롬화망간(9.9 g)을 첨가하고, 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 실시예 6의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(2.49 g)의 테트라히드로푸란(120 mL) 용액을 적하하고, 추가로 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. N-플루오로벤젠술폰이미드(14.5 g)를 첨가하고, 0 ℃까지 4 시간에 걸쳐서 승온시킨 후, 1규정 염산으로 중화하였다. 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(1.0 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,3-디플루오로크로만-4-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 1의 <공정 1>과 동일한 방법으로, 실시예 217의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(1.0 g)과 트리에틸포스포노아세테이트(1.7 mL)로부터 표기 화합물(348 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,3-디플루오로크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 217의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(330 ㎎)로부터 표기 화합물(174 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,3-디플루오로크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 217의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(30.0 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(41.6 ㎎)로부터 표기 화합물(67.7 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 218, 219)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 68에서 얻어진 화합물(200.0 ㎎)을 분취 크로마토그래피(칼럼(주) 다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AD-H, 용매 EtOH)를 사용하여 광학 분할을 행함으로써, 표기 화합물의 각 에난티오머를 제1 분획(88 ㎎, 담황색 고체, 99.9 ％ee, 유지 시간 8.1분, 실시예 218) 및 제2 분획(94 ㎎, 담황색 고체, 99.2 ％ee, 유지 시간 15.0분: 실시예 219)으로서 얻었다.
이하의 실시예 220 내지 실시예 234까지의 화합물을 실시예 9와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 220)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 221)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(실시예 222)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6-히드록시크로만-4-일)아세트아미드
(실시예 223)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(3-히드록시-피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
(실시예 224)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-클로로-5-히드록시메틸-2-피리딜)아세트아미드
(실시예 225)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시-1,1'-비페닐-2'-일)아세트아미드
(실시예 226)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미드
(실시예 227)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필)아세트아미드
(실시예 228)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드
(실시예 229)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드
(실시예 230)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아세트아미드
(실시예 231)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 232)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시프로파노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 233)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 234)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드
(실시예 235)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]이소옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 4-트리플루오로메틸-tert-부틸페닐카르바메이트의 합성
4-트리플루오로메틸아닐린(10 mL)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 디-tert-부틸디카르바메이트(30 mL)를 첨가한 후, 10 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 물로 고화시킨 후 헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물(18.7 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> 4-트리플루오로메틸-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조산의 합성
실시예 235의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(18.5 g)의 테트라히드로푸란(190 mL) 용액에 -78 ℃에서 테트라메틸에틸렌디아민(32 mL), n-부틸리튬(131 mL)을 첨 가하였다. -30 ℃로 승온시켜 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 재차 -78 ℃로 하여 드라이 아이스(32 g)를 첨가하였다. 실온까지 승온시켜 12 시간 동안 교반하였다. 1규정 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(18.7 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정 3> 4-트리플루오로메틸안트라닐산의 합성
실시예 235의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(26.0 g)의 에탄올(230 mL) 용액에 1규정 염산(60 mL)을 첨가하고, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 1규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(13.2 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> 2-요오드-5-트리플루오로메틸벤조산의 합성
실시예 235의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(13.0 g)의 농염산(15 mL), 물(80 mL)의 현탁액에 물(12 mL)에 용해한 차아염소산나트륨(5.25 g)을 빙냉하에 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 물(30 mL), 농황산(5 mL)에 용해한 요오드화칼륨(21 g) 수용액에 첨가하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여,표기 화합물(19.1 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> 2-요오드-5-(트리플루오로메틸)페닐메탄올의 합성
실시예 235의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(17.2 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 용액(120 mL)을 빙냉하에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(16.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 6> 2-브로모메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 235의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(16.0 g)의 디에틸에테르(130 mL) 용액에 삼브롬화인(5 mL)을 빙냉하에 첨가한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(16.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 7> 2-(3-부텐옥시)메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
3-부텐-1-올(5.2 mL)의 테트라히드로푸란(200 mL) 용액에 수소화나트륨(2.3 g)을 빙냉하에 첨가한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 실시예 235의 <공정 6>에서 얻어진 화합물(14.8 g)과 테트라-n-부틸암모늄요오다이드(1.5 g)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표기 화합물(13.9 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 8> 2-(4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-3-부텐옥시)메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 C의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 235의 <공정 7>에서 얻어진 화합물(12.8 g)과 tert-부틸아크릴레이트(53 mL)로부터 표기 화합물(11.9 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 9> (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[c]이소옥세핀-5-일리덴)아세트산 tert-부틸에스테르의 합성
실시예 235의 <공정 8>에서 얻어진 화합물(11.8 g)의 테트라히드로푸란(130 mL) 용액에 아세트산팔라듐(1.74 g), 트리페닐포스핀(4.1 g), 탄산은(7.1 g)을 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표기 화합물(7.6 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 10> (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[c]이소옥세핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 235의 <공정 9>에서 얻어진 화합물(7.5 g)을 포름산(100 mL)에 용해하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(300 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과한 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물(5.5 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 11> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]이소옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 실시예 235의 <공정 10>에서 얻어진 화합물(3.0 g)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(1.8 g)로부터 표기 화합물(3.0 g)을 담도색 결정으로서 얻었다.
(실시예 236)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]이소옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
실시예 1의 <공정 3>에 준한 방법으로, 실시예 235의 <공정 10>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)과 5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(60 ㎎)로부터 표기 화합물(41 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 237)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-이소크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2-(3-프로펜옥시)메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 235의 <공정 6>에서 얻어진 화합물(500 ㎎)의 테트라히드로푸란(20.0 mL) 용액에 수소화나트륨(100 ㎎)을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 알릴브로마이드(0.2 mL), 테트라-n-부틸암모늄아이오다이드(62 ㎎)를 첨가하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표기 화합물(430 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 2-(4-메톡시카르보닐-3-프로펜옥시)메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 9-별도의 방법 C의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 237의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(350 ㎎)과 메틸아크릴레이트(1.9 mL)로부터 표기 화합물(280 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 3> 2-(4-히드록시카르보닐-3-프로펜옥시)메틸-1-요오드-4-트리플루오로메틸벤젠의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 237의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(280 ㎎)로부터 표기 화합물(253 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> (E)-(7-트리플루오로메틸-이소크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 235의 <공정 9>와 동일한 방법으로, 실시예 237의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(240 ㎎)로부터 표기 조화합물(270 ㎎)을 녹색 고체로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-이소크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 237의 <공정 4>에서 얻어진 조화합물(120 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(77.6 ㎎)로부터 표기 화합물(35 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 238)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2-클로로-3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘의 합성
2,2,6,6-테트라메틸피롤리딘(0.93 mL)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 n-부틸리튬(3.8 mL) 헥산 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘(1.0 g)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 적하하고, 추가로 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 요오드(1.54 g)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시켰다. 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여 유기층을 아황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표기 화합물(750 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 2-(3-부텐옥시)-3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘의 합성
실시예 235의 <공정 7>과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 238의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(300 ㎎)과 3-부텐-1-올(0.13 mL)로부터 표기 화합물(220 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 3> 2-(4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-3-부텐옥시)-3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘의 합성
실시예 9-별도의 방법 C의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 238의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(220 ㎎)과 tert-부틸아크릴레이트(1.9 mL)로부터 표기 화합물(390 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 4> 5-(3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-옥시-2-펜테노산의 합성
실시예 235의 <공정 10>과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 238의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(280 ㎎)로부터 표기 화합물(110 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 235의 <공정 9>와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 238의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(110 ㎎)로부터 표기 화합물(7 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 6> ((E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 238의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(7 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(7 ㎎)로부터 표기 화합물(6 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 239)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
<공정 1> 2-(4-펜텐옥시)-3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘의 합성
실시예 235의 <공정 7>과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 238의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(1.2 g)과 4-펜텐-1-올(0.5 g)로부터 표기 화합물(700 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 2-((1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-3-부텐옥시)-3-요오드-6-트리플루오로메틸피리딘의 합성
실시예 9-별도의 방법 C의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 239의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(700 ㎎)과 메틸아크릴레이트(3.5 mL)로부터 표기 화합물(680 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)아세트산메틸의 합성
실시예 235의 <공정 9>와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로, 실시예 239의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터 표기 화합물(37 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 239의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(35.0 ㎎)로부터 표기 화합물(30.0 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 239의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(30.0 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨로부터 표기 화합물(23.0 ㎎)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
(실시예 240)
(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2-히드록시-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 합성
4-트리플루오로메틸살리실산(5.0 g)의 톨루엔(50.0 mL) 용액에 염화티오닐(2.7 mL), N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL)를 첨가하고, 30분간 가열 환류를 행하였다. 반응 용액을 방냉한 후, 빙냉하에 암모니아수(50.0 mL)에 적하하고, 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 농염산으로 pH=3으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여, 표기 화합물(1.84 g)을 살색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> 2,2-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤조옥사진-4-온의 합성
실시예 240의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(1.78 g)의 클로로포름(20.0 mL) 용액에 2,2-디메톡시프로판(4.3 mL), 농황산(0.4 mL)을 첨가하고, 8 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트 산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여, 표기 화합물(1.12 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> 2,2-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤조옥사진-4-티온의 합성
실시예 240의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(1.15 g)의 톨루엔(58.0 mL) 용액에 로손 시약(1.17 g)을 첨가하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 방냉한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 88:12)로 정제하여, 표기 화합물(1.42 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
<공정 4> 2-브로모-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(500 ㎎)과 브로모아세트산(470 ㎎)으로부터 표기 화합물(590 ㎎)을 연보라색 결정으로서 얻었다.
<공정 5> 2-(2,2-디메틸-7-트리플루오로메틸-2H-1,3-벤조옥사진-4-일티오)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드의 합성
실시예 240의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(150 ㎎)과 실시예 240의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(240 ㎎)의 1,4-디옥산(10.0 mL)의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻 어진 잔사를 실라카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=67:33 내지 0:100)로 정제하여, 표기 화합물(37.0 ㎎)을 보라색 비정질로서 얻었다.
<공정 6> (Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 240의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(34.0 ㎎)에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0 mL), 트리페닐포스핀(96.0 ㎎)을 첨가하고, 20 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표기 화합물(1.1 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
<공정 7> 2,2-디메틸-7-트리플루오로메틸-4-(에톡시카르보닐메틸티오)-2H-1,3-벤조옥사진의 합성
실시예 240의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(500.0 ㎎)과 브로모아세트산에틸(0.64 mL)의 톨루엔(10.0 mL)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(540.0 ㎎)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 8> (Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-일리덴)아세트산에틸의 합성
실시예 240의 <공정 7>에서 얻어진 화합물(360.0 ㎎)에 N,N-디이소프로필에 틸아민(3.6 mL), 트리페닐포스핀(1.36 g)을 첨가하고, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:아세트산에틸=88:12)로 정제하여, 표기 화합물(190.0 ㎎)을 살색 고체로서 얻었다.
(실시예 241-A)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
<공정 1> 2-히드록시-4-트리플루오로메틸-아세토페논의 합성
4-트리플루오로메틸살리실산(6.0 g)의 테트라히드로푸란(60.0 mL) 용액에 메틸리튬(1.0 M 디에틸에테르 용액, 98.0 mL)을 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하에 트리메틸실릴클로라이드(37.0 mL), 1규정 염산(100 mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표기 화합물(5.86 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-온의 합성
실시예 241-A의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(5.71 g)의 메탄올(140.0 mL) 용액에 아세톤(3.3 mL), 피롤리딘(3.7 mL)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 10 ％ 시트르산 수용액(50.0 mL), 물(50.0 mL)을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 조화합물(6.27 g)을 주황색 오일로서 얻었다.
<공정 3> 4-히드록시-4-비닐-7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만의 합성
실시예 241-A의 <공정 2>에서 얻어진 조화합물(6.14 g)의 테트라히드로푸란(120.0 mL) 용액에 비닐마그네슘클로라이드(38.0 mL)를 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:O 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(2.35 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 4> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)알데히드의 합성
실시예 241-A의 <공정 3>에서 얻어진 화합물(1.89 g) 및 몰레큘러 시브 4A(10.0 g)의 디클로로메탄(35.0 mL) 용액에 피리디늄디크로메이트(5.22 g)를 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 셀라이트 여과를 행하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(440 ㎎)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 5> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 241-A의 <공정 4>에서 얻어진 화합물(400 ㎎)의 tert-부탄올(8.0 mL) 용액에 인산수소나트륨(180 ㎎), 2-메틸-2-부텐(0.63 mL), 물(2.0 mL)을 첨가하고, 빙냉하에 차아염소산나트륨(400 ㎎)을 첨가하여, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 1규정 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표기 조화합물(477 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정 6> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 241-A의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(100.0 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(57.0 ㎎)로부터 표기 화합물(42.0 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 241-B법)
<공정 1> 7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-히드록시-4-아세트산에틸의 합성
실시예 70의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 241-A의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(200.0 ㎎)로부터 표기 화합물(180.0 ㎎)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정 2> 7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-히드록시-4-아세트산의 합성
실시예 48의 <공정 5>와 동일한 방법으로, 실시예 241-B법의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(180.0 ㎎)로부터 표기 화합물(154.5 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
<공정 3> (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 70의 <공정 4>와 동일한 방법으로, 실시예 241-B법의 <공정 2>에서 얻어진 화합물(140.0 ㎎)로부터 표기 화합물(115.0 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었 다.
(실시예 242, 243)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 241에서 얻어진 화합물(32.0 ㎎)을 분취 크로마토그래피(칼럼(주) 다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AD-H, 용매 n-헥산: EtOH=75:25)를 사용하여 광학 분할을 행함으로써, 표기 화합물의 각 에난티오머를 제1 분획(12.3 ㎎, 백색 고체, >99 ％ee, 유지 시간 10.9분: 실시예 242) 및 제2 분획(15.4 ㎎, 백색 고체, >99 ％ee, 유지 시간 16.1분: 실시예 243)으로서 얻었다.
(실시예 244)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 241의 <공정 5>에서 얻어진 화합물(100.0 ㎎)과 5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(57.0 ㎎)로부터 표기 화합물(47.9 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 245, 246)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 244에서 얻어진 화합물(37.0 ㎎)을 분취 크로마토그래피(칼럼(주) 다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AD-H, 용매 n-헥산: EtOH=75:25)를 사용하여 광 학 분할을 행함으로써, 표기 화합물의 각 에난티오머를 제1 분획(15.3 ㎎, 황색 고체, >99 ％ee, 유지 시간 13.5분: 실시예 245) 및 제2 분획(15.7 ㎎, 황색 고체, >99 ％ee, 유지 시간 19.4분: 실시예 246)으로서 얻었다.
(실시예 247)
(Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드
<공정 1> (Z)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1의 <공정 2>와 동일한 방법으로, 실시예 9의 <공정 4>에서 얻어진 (Z)체의 화합물(100.0 ㎎)로부터 표기 화합물(83.5 ㎎)을 살색 결정으로서 얻었다.
<공정 2> (Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 247의 <공정 1>에서 얻어진 화합물(114 ㎎)로부터 표기 화합물(30.0 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(실시예 248)
(E)-2-(7-플루오로-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 합성
실시예 1의 <공정 3>과 동일한 방법으로, 실시예 9에 준하여 얻어진 (E)-(7-플루오로-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산(100.0 ㎎)과 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프톨(56.2 ㎎)로부터 표기 화합물 (96.8 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
이하의 실시예 249 및 실시예 250의 화합물을 실시예 70에 준한 방법으로, 실시예 251 및 실시예 252의 화합물을 실시예 241-A에 준한 방법으로, 실시예 253 내지 실시예 255의 화합물을 실시예 1에 준한 방법으로 합성하였다.
(실시예 249)
(E)-2-(6-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 250)
(E)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(6-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 251)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
(실시예 252)
(E)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)아세트아미드
(실시예 253)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-4-일)아세트아미드
(실시예 254)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-인다졸-7-일)아세트아미드
(실시예 255)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
상기한 실시예 1 내지 실시예 255에서 합성한 화합물의 구조를 표 2에 나타낸다. 또한, 이들 실시예의 LC 질량 데이터를 표 3에 나타낸다. 대표 화합물의 NMR 데이터를 표 4(300 MHz: 표시 없음, 270 MHz: * 표시)에 나타낸다. 중간체 화합물의 구조를 표 5에, 이들의 NMR 데이터를 표 6(300 MHz: 표시 없음, 270 MHz: * 표시)에 나타낸다.
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Figure 112008013409021-pct00071

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I-D>
    Figure 712012000762716-pct00075
    (식 중, m'은 1 또는 2의 정수를 나타내고, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내되, 단 m'이 2일 때 p는 0을 나타내고,
    R1은 할로겐, 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-2알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
    R2는 할로겐 또는 C1-6알킬기를 나타내거나, 같은 자리 또는 이웃 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2-6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성할 수도 있고,
    Q'은 하기 화학식 B로 표시되는 기를 나타내고,
    <화학식 B>
    Figure 712012000762716-pct00076
    (식 중, 환 부분은 C3-9의 지환식 탄화수소환을 나타내고, 상기 환은 C3-9의 시클로알킬환 또는 C3-6의 시클로알케닐환으로부터 선택되는 것이며,
    방향환 부분과 환 부분이 축합하고 있고,
    y는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
    해당 화학식 B는 그 이상 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 옥소, 옥심, 아세톡시, 옥시렌일, 디메틸아미노, 히드록시메틸, 메틸로 이루어지는 치환기군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 내지 5개 치환될 수도 있음)
    화학식 I-D에서 파선은 E체 또는 Z체를 나타냄)
  2. 제1항에 기재된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는,
    급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증을 위한 의약 조성물.
  3. 하기 화학식 VIII-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII-b>
    Figure 112011091199623-pct00077
    (식 중, m'은 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1A는 수소 원자이고, R1B는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4의 알킬기를 나타내고, R2A 및 R2B는 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6의 시클로알칸 환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타냄)
  4. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-4알킬기, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-2알콕시기이고, n이 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R2가 C1-6알킬기이고, p가 0 또는 2의 정수이거나, 같은 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2-6알킬렌기를 형성하고, 2개의 R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로환기를 형성할 수도 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, Q'이 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기이며, 그 이상 치환되지 않거나, 또는 히드록시, 옥소, 옥심, 아세톡시, 옥시렌일, 디메틸아미노, 히드록시메틸, 메틸로 이루어지는 치환기군으로부터 임의로 선택되는 기로 1 내지 5개 치환될 수도 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  7. 이하에 기재된
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소나프탈렌-7-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(트랜스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(시스-6,7-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-N-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-4-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-아세톡시-4-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-2-올-4-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1a,2,7,7a-테트라히드로나프토[b]옥시렌-3-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-8-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-이소프로필-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(6-플루오로-7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로필)아세트아미드;
    (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-플루오로-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드; 및
    (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 광학 이성체 또는 이들의 염.
  8. (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  9. (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  10. (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-4-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  11. (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-2-올-4-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  12. (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(인단-1-올-6-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  13. (E)-2-(7-클로로-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  14. (E)-2-(7-트리플루오로메톡시-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  15. (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  16. (E)-2-(7-플루오로-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  17. (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-시클로부틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 광학 이성체, 또는 이들의 염.
  18. 제3항에 있어서, 파선이 E체를 나타내는 화합물.
  19. 제1항에 기재된 화학식 I-D로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하고, 오피오이드 작동약, 가바펜틴, 프레가발린, 항우울약, 항간질약, 항부정맥약, NSAIDs, 항염증약 및 COX-2 저해약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약물 중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는,
    급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증을 위한 의약 조성물.
  20. 제1항에 기재된 화학식 I-D로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 중 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하고, 만성 류마티스성 관절염, COPD, 알레르기 질환, 과활동성 방광 및 요실금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 영역에서 사용되는 약물 중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는,
    급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증을 위한 의약 조성물.
  21. 제6항에 있어서, R1이 할로겐, 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-4의 알킬기, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C1-2알콕시기를 나타내고, n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 염.
  22. 제6항에 있어서, R2가 C1-6알킬기이고, p가 0 또는 2의 정수이거나, 또는 같은 자리인 2개의 R2가 일체가 되어 C2-6알킬렌기를 형성하고, 같은 자리인 2개의 R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 일체가 되어 시클로환기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  23. 삭제
  24. 삭제
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