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KR101124070B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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KR101124070B1
KR101124070B1 KR1020087029648A KR20087029648A KR101124070B1 KR 101124070 B1 KR101124070 B1 KR 101124070B1 KR 1020087029648 A KR1020087029648 A KR 1020087029648A KR 20087029648 A KR20087029648 A KR 20087029648A KR 101124070 B1 KR101124070 B1 KR 101124070B1
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나탈리아 포크로브스카이아
반드나 라이나
샤오이 순
자이후이 장
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조정하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조정하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물도 포함된다.
스테아로일-CoA 데새투라제, 헤테로시클릭 유도체, 제약 조성물, 전구약물

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 스테아로일(stearoyl)-CoA 데새투라제(desaturase)의 억제제, 예컨대 헤테로시클릭 유도체 분야에 관한 것이고, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 것들을 비롯한 각종 인간 질환, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관계 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 데새투라제 효소는 식품에서 유래되거나 간에서의 드 노보(de novo) 합성으로 유래된 지방산 중의 이중 결합 형성을 촉매한다. 포유동물에는 적어도 하기하는 3종의 지방산 데새투라제가 존재하며, 각각은 특이성이 상이하다: 델타-9, 델타-6, 및 델타-5. 이들은 각각 9-10, 6-7, 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입한다.
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는 보조효소 A (CoA)에 접합된 경우에 NADPH, 시토크롬 b5, 시토크롬 b5 리덕타제, Fe, 및 O2 분자와 같은 보조인자 (다른 물질)와 함께 작용하여 포화 지방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중 결합을 도입한 다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이고, 이것들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성된 모노-불포화 지방산은 지방산 일롱가제에 의한 추가 대사 또는 인지질, 트리글리세리드, 및 콜레스테롤 에스테르로의 혼입에 대한 기질이다. 수많은 포유동물 SCD 유전자가 클로닝된 바 있다. 예를 들어, 인간에서는 2종의 유전자가 확인되었고 (hSCD1 및 hSCD5), 마우스에서는 4종의 SCD 유전자가 단리되었다 (SCD1, SCD2, SCD3, 및 SCD4). 1970년대 이후로는 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 래트 및 마우스에서 알려져 있지만 ([Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Bi℃hem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445], [de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 최근에야 비로소 인간 질환 과정과 직접적으로 연관지어졌다.
2종의 인간 SCD 유전자가 이미 기재된 바 있다: 브라운리(Brownlie) 등의 PCT 특허 출원 공개 제WO 01/62954호 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 그 전문이 참고로 포함됨)에서의 hSCD1, 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 02/26944호에서의 hSCD2 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 그 전문이 참고로 포함됨).
지금까지, SCD 활성을 특이적으로 억제하거나 조정한다고 알려진, 단지 소분자에 불과한 약물-유사 화합물들은 하기 PCT 특허 출원 공개에 개시되어 있다: 제WO 06/034338호, 제WO 06/034446호, 제WO 06/034441호, 제WO 06/034440호, 제WO 06/034341호, 제WO 06/034315호, 제WO 06/034312호, 제WO 06/034279호, 제WO 06/014168호, 제WO 05/011657호, 제WO 05/011656호, 제WO 05/011655호, 제WO 05/011654호 및 제WO 05/011653호. SCD 억제제는 또한 문헌 [Zhao et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007] 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 06/130986호 및 제WO 07/009236호에도 기재되어 있다.
상기 화합물들을 발견하기 이전에는 오직 특정 장쇄 탄화수소인 기질 스테아르산의 유사체만이 SCD 활성 연구에 사용되어 왔다. 공지된 예로는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정 공액 리놀레산 이성질체 등이 있다. 구체적으로, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 효소 활성을 억제하고 SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 반면에 공액 리놀레산의 시스-9, 트랜스-11 이성질체는 이러한 생물학적 활성이 없다고 여겨진다. 시클로프로페노이드 지방산, 예컨대 스터쿨라(stercula) 및 목화씨에서 발견되는 것들 역시 SCD 활성을 억제한다고 알려져 있다. 예를 들어, 스터쿨린산(sterculic acid) (8-(2 옥틸시클로프로페닐)옥탄산) 및 말발린산(malvalic acid) (7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산)은 각각 스터쿨로일 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유도체로, C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 갖는다. 이러한 물질들이 억제제로 작용하기 위해서는 CoA에 커플링되어야 하고, 이것들은 효소 복합체와의 직접적인 상호작용을 통해 SCD 효소 활성을 억제하여 델타-9 탈포화를 억제한다고 여겨진다. SCD 활성을 억제할 수 있는 다른 물질들로는 티아-지방산, 예컨대 9-티아스테아르산 (또한, 8-노닐티오옥탄산이라 불리기도 함) 및 티오에스테르 잔기를 갖는 기타 지방산 등이 있다.
SCD 효소 활성의 소분자 억제제에 대하여 충족되지 못한 요구가 많은데, 이는 SCD 활성을 통상적인 인간 질환 과정에 직접적으로 연관짓고 있는 증거가 현재 대두되고 있기 때문이다. 예를 들어, 문헌 ([Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907], [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3], [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mouse against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6], [Gutierrez-Juarez, R. et al. "Critical role of stearoyl CoA desaturase-1 (SCD1) in the onset of diet-induced hepatic insulin resistance", J. Clin. Invest. (2006), Vol 116, No. 6, pp. 1686-95], [Dobrzyn A. and Dobrzyn P. "Stearoyl-CoA desaturase - a new player in skeletal muscle metabolism regulation", J. Physiol Pharmacol. (2006), Vol 57 Suppl 10, pp. 31-42], [Sampath, H. et al., "Stearoyl-CoA Desaturase-1 mediates the pro-lipogenic effects of dietary saturated fat", J. Biol. Chem., (2007), Vol. 282, No. 4, pp 2483-93], [Xu H. et al., "Hepatic knockdown of stearoyl-CoA desaturase 1 via RNA interference in obese mouse decreases lipid content and change sfatty acid composition", Front. Biosci. (2007), Vol. 12, pp 3781-94])을 참조한다.
본 발명은 SCD 활성을 조정하고 지질 수준, 특히 혈장 지질 수준을 조절하는데 유용하고 SCD-매개된 질환, 예컨대 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관계 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증 후군 등의 치료에 유용한 신규 약물-유사 부류의 화합물을 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조정하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조정하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물도 포함된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:
Figure 112008083614284-pct00001
상기 식에서,
V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)t-, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)2-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)C(=S)NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐 렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)t-, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
X는 C(H) 또는 N으로부터 선택되고,
Y는 S, O, N(H) 또는 N(CH3)으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
t는 1 또는 2이고,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R1은 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2는 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리할로알콕실, 시아노 및 -N(R5)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4는 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 할로, 할로알킬, -OCF3, -OC(H)F2 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
2개의 인접한 R4기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 나머지 R4기가 존재하는 경우에 이것들은 상기한 바와 같고,
R5는 수소, 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,
R5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개된 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 SCD-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련이 있는 질환 또는 상태, 예컨대 심혈관계 장애 및/또는 대사 증후군에 포함되는 질환 (이상지혈증, 인슐린 내성 및 비만을 포함함)을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 증가된 지질 수준, 예컨대 혈장 지질 수준, 특히 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 개시한 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기한 증가된 수준과 관련이 있는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에서의 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키는 치유력을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여할 경우에 트리글리세리드 수준을 조정하거나 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에는 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 상기 화합물은 상기한 지질 수준을 저하시키는데 유효한 양으로 존재한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태에 대하여 환자를 치료하거나 환자에서 그러한 질환 또는 상태가 발생하지 않도록 보호하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 질환 또는 상태로 고통받거나 그러한 질환 또는 상태가 발생할 위험이 있는 환자에게, 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시한 방법으로 확인된 화합물을 이용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성과 연관이 있는 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따르면, 본원에는 시험 화합물의 라이브러리로부터 상기 SCD의 생물학적 활성을 조정하고, 지질, 예컨대 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL, 및/또는 총 콜레스테롤의 혈청 수준과 관련이 있는 인간 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 치료제를 확인하는 스크리닝 검정을 기초로 하는, 상기한 활성을 갖는 광범위한 화합물이 개시되어 있다. 또다른 측면에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 SCD-매개된 질환 또는 상태 치료용 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물에 관한 본 발명의 범위는 하기하는 공개문헌에 개시되고/되거나 청구된 임의의 특정 공지 화합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다:
PCT 특허 출원 공개 제WO 00/25768호,
PCT 특허 출원 공개 제WO 99/47507호,
PCT 특허 출원 공개 제WO 01/60458호,
PCT 특허 출원 공개 제WO 01/60369호,
PCT 특허 출원 공개 제WO 94/26720호,
유럽 특허 출원 공개 제0 438 230호,
유럽 특허 출원 공개 제1 184 442호,
CA 제2,114,178호, 및 미국 특허 제5,334,328호,
미국 특허 제5,310,499호, 및
미국 특허 출원 공개 제2003/0127627호.
정의
본원에서 명명되는 특정의 화학기 앞에는 해당 화학기에 존재하는 탄소 원자의 총수를 나타내는 약칭 표시가 기재된다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의되는 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의되는 바와 같은 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 약칭 표시 중의 탄소 총수는, 기재된 기의 치환체에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는다면 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NR14 또는 NR15 라디칼을 지칭한다.
"메르캅토"는 -SR 라디칼을 지칭한다.
"산"은 -COOH 라디칼을 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자 단독으로 구성되고 불포화를 함유하지 않으며 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알킬기는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -Si(CH3)2C(CH3)3, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 탄소 원자 및 수소 원자 단독으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼기를 지칭하며, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 원자 및 수소 원자 단독으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알키닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 구성되고 불포화를 함유하지 않으며 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 해당 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 상기 쇄 내의 1개 탄소 또는 상기 쇄 내의 임의의 2개 탄소를 통해 부착될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알킬렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합를 함유하며 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. "알키닐렌" 및 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 해당 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알키닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 앞서 일반적으로 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Rb-O-Ra (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 알킬렌 쇄 및 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 오직 수소 및 탄소로만 구성되고 6개 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 상기 고리 시스템은 부분적으로 포화될 수 있다. 아릴기로는 플루오레닐, 페닐, 인데닐 및 나프틸과 같은 기 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예를 들어 "아르알킬")는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -S-, -R15-S(O)OR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이 있다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rb는 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 알케닐기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴기임)의 라디칼을 지칭한다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자 단독으로 구성되고, 3개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자 또는 3개 내지 6개의 원자를 가지며, 포화 또는 불포화이고, 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 안정적인 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -S-, -R15-S(O)OR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 의미이고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rd는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 쇄 및 시클로알킬 라디칼은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조에 융합된, 본원에 기재한 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 존재하던 고리 구조상의 임의의 탄소 원자는 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되고, 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정적인 3원 내지 18원의 비-방향족 고리 라디칼이다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템일 수 있고, 이것들은 융합되거나 브릿지(bridge)된 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있고, 헤테로시클릴 라디칼은 부분 포화 또는 완전 포화일 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴,옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -S-, -R15-S(O)OR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에는 상기 헤테로시클릴이 그 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼이다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템일 수 있고, 이것들은 융합되거나 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -S-, -R15-S(O)OR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄임)의 라디칼을 지칭한다. 히드록시기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소상의 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬기의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "트리할로알콕시"는 화학식 -ORg (여기서, Rg는 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기로서, 알킬에서 3개의 할로가 치환됨)의 라디칼을 지칭한다. 트리할로알콕시기의 트리할로알킬 부분은 할로알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"다중-고리 구조"는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리로 구성된 다중시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 각각의 시클로알킬은 시클로알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 아릴은 아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릴은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로아릴은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 상기 고리는 직접 결합을 통해 서로에 부착될 수도 있고, 또는 고리 중 일부 또는 전부가 서로와 융합될 수도 있다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 가용매반응을 통해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 의미이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 경우에 비활성일 수 있지만 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전형적으로, 전구약물은 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해 또는 장 또는 간에서의 전환을 통해서 본 발명의 모(parent) 화합물로 신속하게 생체내 변환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체 중에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출에 관한 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있으며, 상기 문헌 둘다 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
용어 "전구약물"은, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 화합물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체도 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되, 그러한 변형이 통상적인 조작법을 통해 또는 생체내에서 제거되어 본 발명의 모 화합물이 되도록 하는 방식으로 제조할 수 있다. 전구약물은 히드록시기, 아미노기 또는 메르캅토기 또는 산기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하고, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되면 이것들이 절단되어 각각 유리 히드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 메르캅토기 또는 산기가 형성된다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에 존재하는 아민 관능기의 아미드 또는 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있으나 이에 제한되지 않는다.
"안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 효능이 있는 치료제로 제제화될 만큼 충분히 강건한 화합물을 지칭하는 의미이다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 해당 기재가 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 예와 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 둘다 포함한다는 것을 의미한다.
"제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식약청(United States Food and Drug Administration)에서 인간 또는 가축에서의 사용에 대하여 허용될 수 있는 것으로 승인을 받은 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"제약상 허용가능한 염"은 산 부가염과 염기 부가염을 둘다 포함한다.
"제약상 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 그러한 염을 지칭하며, 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직하지 못한 것이 아니며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있으나 이에 제한되지 않는 무기 산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팔모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등이 있으나 이에 제한되지 않는 유기 산을 사용하여 형성된다.
"제약상 허용가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 그러한 염을 지칭하며, 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직하지 못한 것이 아니다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 가하여 제조된다. 무기 염기에서 유래된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유리 염기에서 유래된 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 치환된 아민, 시클릭 아민을 비롯한 치환된 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종, 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자 및 1개 이상의 용매 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에는 상기 용매화물이 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매가 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만이 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수도 있고, 다른 경우에는 본 발명의 화합물이 단지 우연히 물을 보유할 수도 있고 물 및 우연으로 인한 몇가지 용매의 혼합물일 수도 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간으로의 생물학적 활성 화합물의 전달에 대하여 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 그의 부형제를 포함한다.
"치료 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된 경우에 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 SCD-매개된 질환 또는 상태를 하기 정의하는 바와 같이 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 이루는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 치료받을 포유동물의 상태 및 그의 중증도, 및 연령 및 체중에 따라 달라질 것이지만, 원래가 이에 대한 지식을 갖고 있거나 본 개시내용으로부터 알고 있는 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 장애를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함하며, (i) 상기 질환 또는 상태가 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것, 특히 그러한 포유동물이 해당 상태에 걸리기 쉽지만 아직 그 상태를 가진 것으로 진단받지는 않은 경우에 상기 질환 또는 상태가 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것, (ii) 상기 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 정지시키는 것, (iii) 상기 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 상기 질환 또는 상태를 퇴행시키는 것, 또는 (iv) 상기 질환 또는 상태로 인한 증상을 경감시키는 것, 즉 그러한 질환 또는 상태에는 영향을 주지 않으면서 증상을 경감시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 구별없이 사용될 수도 있고, 또는 특정 질병 또는 상태가 공지의 원인 물질을 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 병인은 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로 인식되는 것이 아니라 바람직하지 못한 상태 또는 증후군이라고만 인식되며 임상의에 의해 더 구체적이거나 덜 구체적인 일련의 증상이 밝혀져왔다는 점에서는 상이할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 견지에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수도 있고 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수도 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 만들어 낼 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 및 또한 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 의미이다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있고, 또는 통상의 기술, 예컨대 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC를 사용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하며 달리 명시되지 않는다면, 상기 화합물은 E 기하 이성질체와 Z 기하 이성질체를 둘다 포함하는 것이다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 역시 포함된다.
"입체이성질체"는 동일 결합으로 결합된 동일 원자로 구성되지만 3차원 구조가 상이하여 상호교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울상의 2종의 입체이성질체인 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일 분자의 또다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 중간체 화합물 및 앞서 언급한 종 및 그의 결정 습성체(crystal habit)의 모든 다형체가 포함된다.
본원에서 사용한 화학적 명명 프로토콜 및 구조도는 켐드로우 버전(ChemDraw Version) 10.0 소프트웨어 프로그램 (미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재하는 캠브릿지소프트 코포레이션(Cambridgesoft Corp.)에서 시판함)을 이용하는 것과 같은 화학적 명명 특성을 이용하고 그에 따른다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다:
<화학식 I>
Figure 112008083614284-pct00002
상기 식에서,
V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)t-, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)C(=S)NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)t-, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
X는 C(H) 또는 N으로부터 선택되고,
Y는 S, O, N(H) 또는 N(CH3)으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
t는 1 또는 2이고,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R1은 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2는 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, 시아노 및 -N(R5)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4는 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 할로, 할로알킬, -OCF3, -OC(H)F2 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
2개의 인접한 R4기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 나머지 R4기가 존재하는 경우에 이것들은 상기한 바와 같고,
R5는 수소, 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,
R5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태는
X가 C(H)이고,
Y가 S이고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 알킬 또는 할로알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I로 표시된다.
또다른 실시양태는
X가 N이고,
Y가 S이고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 또는 3개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 알킬 또는 CF3이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I로 표시된다.
또다른 실시양태는
X가 N이고,
Y가 N-CH3 또는 NH이고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 알킬, 할로 및 할로알킬이거나, 또는
2개의 인접한 R4기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 나머지 R4기가 존재하는 경우에 이것들은 상기한 바와 같으며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는
X가 CH 또는 N으로부터 선택되고,
Y가 S, O, N(H) 또는 N(CH3)으로부터 선택되고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 알킬 또는 할로알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I로 표시된다.
또다른 실시양태는
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고,
Y는 S, O, N(H) 또는 N(CH3)으로부터 선택되고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 또는 3개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 할로알킬 또는 알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는
X가 CH 또는 N으로부터 선택되고,
Y가 S, O, N(H) 또는 N(CH3)으로부터 선택되고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 또는 3개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 할로알킬 또는 알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는
X가 CH 또는 N으로부터 선택되고,
Y가 S, O, NH 또는 N-CH3으로부터 선택되고,
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 또는 3개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 알킬 또는 할로알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태는
V가 -O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고,
W가 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
R2가 2개 또는 3개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 이때의 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로와 융합될 수 있고,
R3이 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 할로알킬 또는 알킬이며,
R5가 수소 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관계 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 피부과 장애 등을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여할 경우에 트리글리세리드 수준을 조정하거나 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 본 발명의 상기 화합물의 투여 전에는 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 상기한 지질 수준을 저하시키는데 유효한 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관계 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 이를 치료 및/또는 예방하기 위해서 유효량의 SCD 조정제, 특히 억제제를 투여함으로써 상기 화합물과 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물은 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조정하는 것인, 이상지혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애에 대하여 환자를 치료하거나 환자에서 이상지혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애가 발생하지 않도록 보호하는 방법을 제공하며, 이때 동물, 특히 인간에서의 지질 수준은 정상적인 범위에서 벗어나 있으면서 (즉, 비정상적인 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 지질 수준) 특히 정상보다 높은 수준이고, 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 트리글리세리드, 인지질, 또는 콜레스테롤이며, 예를 들어 LDL-콜레스테롤 수준이 증가되거나 HDL-콜레스테롤 수준이 저하되거나, 또는 이들의 임의의 조합이고, 이때 상기 지질-관련 상태 또는 질환은 SCD-매개된 질환 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조정, 바람직하게는 억제한다.
SCD의 활성을 조정, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 실시예 28에서 하기하는 검정법을 이용하여 결정할 수 있다.
별법으로, 장애 및 질환을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병 또는 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 치료하거나 글루코스 내성을 개선하는데 있어서의 화합물 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 이러한 모델은 식이-유도된 비만에 대한 모델에서 사용되는 바와 같이 죽커(Zucker) 비만 fa/fa 래트 (하를란 스프라그 돌리, 인크.(Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에서 구할 수 있음) 또는 죽커 당뇨 지방산 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재)에서 구할 수 있음) 및 스프라그 돌리 래트 (찰스 리버)를 포함한다 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]. 마우스에서도 유사한 모델이 개발된 바 있다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제이고, 인간 및 다른 유기체에서 비정상적인 델타-9 데새투라제 생물학적 활성으로 인한 것이거나 델타-9 데새투라제 생물학적 활성을 조정하여 완화시킬 수 있는 모든 인간 질환 및 장애를 포함하는 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개된 질환 또는 상태는 SCD의 활성이 증가되고/되거나 SCD 활성의 억제가 그러한 처치를 받은 개인에서 증상적 개선을 일으킨다고 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 상태로서 정의된다. 본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개된 질환 또는 상태는 심혈관계 질환, 이상지혈증 (트리글리세리드의 혈청 수준 장애, 과트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 [예를 들어 18:1/18:0 지방산 또는 다른 지방산들의 비율, 본원 명세서의 다른 부분에서 정의한 바와 같음], 콜레스테롤, 및 총 콜레스테롤의 혈청 수준 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 고콜레스테롤혈증, 및 또한 콜레스테롤 장애 (불완전한 콜레스테롤 역수송을 특징으로 하는 장애를 포함함), 가족형 복합 고지혈증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (졸중, 허혈성 졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA)을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 말초 혈관 질환, 및 허혈성 망막증이거나 그와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 대사 증후군 (이상지혈증, 비만 및 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증(microalbuminemia), 요산과다혈증, 및 응고항진을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 진성당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질 및 식욕감퇴를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 체중 손실, 신체 질량 지수 및 렙틴-관련 질환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진성당뇨병 및/또는 비만을 치료하는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈압, 비만, 증가된 복위(abdominal girth), 과트리글리세리드혈증, 낮은 HDL, 과요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기재하는데 사용되는, 인지되는 임상 용어이다. 미국 심장 협회(American Heart Association)는 대사 증후군의 진단에 관한 지침을 간행한 바 있다 [Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327].
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 지방 간, 간 지방증, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜계 간염, 급성 지방 간, 임신 지방 간, 약물-유도된 간염, 적혈구간성 프로토포르피리아, 철분 과다(iron overload) 장애, 유전성 혈색증, 간 섬유증, 간 경변, 간암 및 그와 관련이 있는 상태를 포함한다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 1차 과트리글리세리드혈증, 또는 또다른 장애 또는 질환에 부수적인 과트리글리세리드혈증, 예컨대 지단백질과잉혈증, 가족성 조직구 세망증, 지단백질 리파제 결핍, 아포지단백질 결핍 (예컨대 ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등, 또는 공지되지 않거나 명시되지 않은 병인의 과트리글리세리드혈증이거나 그와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함하지만 그에 제한되지는 않는다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 폴리불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 습진, 좌창, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 저해를 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부과 장애, 점막으로부터 예컨대 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등이 생성 또는 분비되는 것과 관련이 있는 질환을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 의한 SCD 활성의 억제는 전형적으로 켈로이드 반흔 형성을 야기하는 과도한 피지 생성을 감소시켜서 이러한 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 좌창의 치료에 있어서 SCD 억제제의 역할에 관한 조사는 기능적 SCD1 유전자가 없는 설치류에서 눈, 피부, 외피가 원래 상태로 변화되었다는 발견으로 진전되었다 ([Zheng Y., et al. "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270], [Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68], [Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18]).
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 염증, 부비동염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 및 월경전 증후군을 포함한다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 암, 신생물, 악성종양, 전이물, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간암 등이거나 그와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 제지방 체중(lean body mass) 또는 제근육량(lean muscle mass)의 증가를 원하는 상태, 예컨대 근육 수립을 통한 수행능(performance) 향상이 바람직한 상태를 포함한다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근장애 및 지질 근장애도 본원에 포함된다. 이러한 치료는 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 임의의 다른 동물에게 투여하여 트리글리세리드 생성을 줄이고/줄이거나 지방량이 보다 적은(leaner) 육류 제품 및/또는 보다 건강한 동물을 제공하는 것을 포함하는, 인간 및 동물 관리에 유용하다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 마이오븀선(meiobium gland)에 의한 과도하거나 부적절한 지질 생산을 특징으로 하는 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경계 질환, 정신의학적 장애, 다발성 경화증, 면역 장애 및 눈 질환이거나 이와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함한다.
SCD-매개된 질환 또는 상태는 또한 모든 포지티브 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕스사키바이러스, 황열 바이러스, 플라비바이러스과, 알파바이러스 (토가바이러스과), 예컨대 루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라형 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 친쿤구니야 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스; 아스트로바이러스과, 예컨대 아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스; 칼리시바이러스과, 예컨대 돼지의 소포성 발진증 바이러스, 노르와크 바이러스, 칼시바이러스, 소 칼시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염; 코로나바이러스과, 예컨대 코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린(murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 바이러스, 브레다 바이러스; 플라비바이러스과, 예컨대 C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅그군, G형 간염 바이러스, B형 일본 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 산림 바이러스, 도약병 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 압세타로브 안잘로바 하이프르(Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스(lTheus) 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 란가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보군, 티울레니이군, 엔타야군, 우간다 에스군, 모도크군; 피코르나바이러스과, 예컨대 콕스사키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕스사키 B; 포시바이러스과, 예컨대 포티바이러스, 리모바이러스, 비모바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이러스 질환 또는 감염이거나 이와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함한다. 추가로, 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 야기되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염은 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로 사용하는 것 (간염 또는 HIV)을 포함하며, 추가로 이것은 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 네가티브 가닥 바이러스에 의해 야기되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예를 들어 스테아로일-CoA의 C9-C10 탈포화)를 억제하며, 이것은 델타-9 데새투라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 수행된다. 따라서, 이들 화합물은 각종 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이것은 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 각종 지방산의 다른 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 이로써 지방산 대사에서의 전반적 변화를 야기하는 네가티브 피드백 루프를 초래하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 임의의 결과가 궁극적으로는 이들 화합물에 의해 제공되는 전체적인 치료 이점을 담당할 수 있다.
전형적으로, 성공적인 SCD 억제형 치료제는 하기하는 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용가능성은 20% 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 20 mg/Kg 미만, 2 mg/Kg 미만, 1 mg/Kg 미만 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 Kg이지만, 이 범위 밖의 용량이 허용가능할 수도 있다 ("mg/Kg"은 투여받을 대상체의 체중 1 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미함). 요구되는 투여량은 바람직하게는 1일 약 1회 또는 2회를 넘지 않거나 또는 식사 시간때 투여해야 한다. 치료 지수 (또는 치료 용량에 대한 독성 용량의 비율)는 10을 넘어야 한다. IC50 ("억제 농도 - 50%")은 SCD 생물학적 활성 검정에서 특정 기간에 걸쳐서 SCD 활성의 50% 억제를 달성하는데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하는 임의의 방법이 상기 SCD 활성을 억제하는 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 활성을 검정하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 15분 미소체 검정에서의 IC50 ("50%의 억제 농도")이 바람직하게는 10 μM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만이고, 가장 바람직하게는 20 nM 미만임을 입증한다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않을 수 있다.
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 미소체 검정 절차를 이용하여 쉽게 수행하였다. 본 검정으로 시험했을 때, 본 발명의 화합물은 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 50% 미만, 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 40% 미만, 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 30% 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 20% 미만이었고, 이로써 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 강력한 억제제임이 입증되었다.
이러한 결과는 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR) 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정 군은 더욱 강력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하는데 사용할 수 있는 수단 중 하나이다. 당업자는 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법도 쉽게 이용할 수 있다. 따라서, 추가로, 화합물의 SCD 억제 능력의 결정은 생체내 수행될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 이것은 상기 화학적 작용제를 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애로 고통받는 동물에게 투여하고, 이후에는 상기 동물 중 혈장 트리글리세리드 수준에 있어서의 변화를 검출하여 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애를 치료하는데 유용한 치료제를 확인하여 수행된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예컨대 이러한 장애로 고통을 받고 있고 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.
이러한 생체내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물 중 SCD1 활성에 있어서의 상기 변화는 활성에 있어서의 감소이고, 이 경우에 바람직하게는 SCD1 조정제가 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 신테타제 또는 활성 부위에 Fe를 함유하는 다른 효소의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.
화합물 평가에 유용한 모델 시스템은 탄수화물 고함량 식사를 유지해 온 마우스, 또는 비만으로 고통받는 사람을 포함하는 인간 공여자 등으로부터 얻은 간 미소체의 이용을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 불멸화 세포주, 예컨대 HepG2 (인간 간에서 얻음), MCF-7 (인간 유방암에서 얻음) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포에서 얻음)를 사용할 수도 있다. 초대 세포주, 예컨대 마우스 초대 간세포 역시 본 발명의 화합물을 시험하는데 유용하다. 온전한 동물이 사용되는 경우, 초대 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스는 미소체에서의 SCD 활성을 증가시키고/시키거나 혈장 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 증가시키기 위해서 탄수화물 고함량 먹이를 계속 유지시킨 것을 사용할 수도 있고, 별법으로 정상적인 먹이를 먹인 마우스 또는 트리글리세리드 수준이 정상적인 마우스를 사용할 수도 있다. 과트리글리세리드혈증을 위해 디자인된 트랜스제닉 마우스를 사용한 마우스 모델을 이용할 수도 있다. 토끼 및 햄스터 역시 동물 모델, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 동물 모델로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 결정하는 또다른 적합한 방법은 화합물 투여후 대상체의 탈포화 지수를 측정하여 SCD 효소의 억제에 대한 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.
본 명세서에서 이용되는 것과 같이, "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플에서 측정한, SCD 효소의 기질에 대한 생성물의 비율을 의미한다. 이것은 3가지 상이한 식 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대하여 16:0 탈포화의 모든 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산될 수 있다.
탈포화 지수는 주로 간 또는 혈장 트리글리세리드에서 측정되지만, 각종 조직에서 얻은 다른 선택된 지질 분획에서 측정될 수도 있다. 일반적으로, 탈포화 지수는 혈장 지질 프로파일링의 수단이다.
수많은 인간 질환 및 장애는 비정상적인 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성을 조정함으로써 완화될 수 있다.
SCD 발현의 억제는 막 인지질의 지방산 조성 및 또한 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 줄 수도 있다. 인지질의 지방산 조성이 궁극적으로 막 유동성을 결정하여 이후에는 막 내에 존재하는 다양한 효소의 활성을 조정하며, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과가 지단백질 대사 및 비만증에 영향을 미칠 수 있다.
물론, 본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것이 아니라, 해당 논의가 제시되는 특정 문맥상 당업자가 관심을 갖거나 가치있다고 인식하는 모든 관련 물질을 포함하는 것으로 해석된다는 것을 이해해야 한다.
예를 들어, 한 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또다른 것으로 교체하고 동일하지는 않지만 여전히 유사한 결과를 달성하는 것이 종종 가능하다. 당업자는 이러한 시스템과 방법에 대하여 충분한 지식을 갖고 있어서 과도한 실험 없이도 이러한 교체를 행하고 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하여 해당 목적을 최적으로 달성할 수 있다.
별법으로, 또다른 포맷을 이용하여 피지선 기능에 대한 SCD 억제 효과를 측정할 수 있다. 리드네트(ridnets)를 이용하는 전형적인 연구에서, SCD 억제제의 경구, 정맥내 또는 국소 제제를 1일 내지 8일의 기간 동안 설치류에게 투여한다. 피부 샘플을 체취하여 조직학적 평가용으로 제조하여 피지선 수, 크기 또는 지질 함량을 측정한다. 피지선 크기, 수 또는 기능의 감소는 SCD 억제제가 여드름에 유익한 영향을 갖는다는 것을 나타낸다 ([Clark, S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46], [Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10]).
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여할 경우에 트리글리세리드 수준을 조정하거나 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 본 발명의 상기 화합물 투여 전에는 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 상기한 지질 수준을 저하시키는데 유효한 양으로 존재한다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약상 허용가능한 담체를 함유하며, 이것은 그 자체로는 상기 조성물을 사용하는 개체에게 해로운 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 제약 작용제를 포함하고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체로는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 담체, 희석제 및 다른 부형제에 관한 철저한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 최신판(current edition))]에 제시되어 있다.
당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법을 알고 있다.
치료 용량은 일반적으로 동물 연구에서 유도된 예비 증거를 기초로 하는 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에 대한 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 이점을 유도하기에 충분해야 한다. 동물에 있어서 바람직한 투여량 범위는 0.001 mg/Kg 내지 10,000 mg/Kg, 예컨대 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg, 2.0 mg/Kg 5.0 mg/Kg 및 10 mg/Kg이지만, 이 범위 밖의 용량이 허용가능할 수도 있다. 투여 스케쥴은 1일 당 1회 또는 2회일 수 있지만, 이보다 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것도 충분할 수 있다.
당업자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피, 국소 등), 투여 형태, 적합한 제약 부형제 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 다른 사항들을 결정하는 것에 익숙하다.
본 발명의 별법의 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 각종 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 또한 찾아내기 위해서 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에게 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하고 스테아로일 데새투라제 활성과 관련이 있는 상태를 치료하기 위해서 장내 투여, 예컨대 경구 또는 직장, 경피, 국소, 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다. 일반적으로, 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와의 조합물로서 포함한다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 이것의 치료 유효량을 장내 또는 비경구 사용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와의 혼합물로서 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 장내 또는 비경구 사용의 경우에, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐제로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 포함할 수 있고, 정제의 경우에는 또한 결합제 (예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물은 주사가능한 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제, 및 좌제의 형태일 수 있고, 이것은 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제(solution promoter), 삽투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이것들은 다른 치료상 가치있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각에 따라 제조될 수 있고, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%로 함유할 수 있다.
경피 및 국소 사용에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통과하도록 돕는 흡수가능한 약리상 허용가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 배킹(backing) 부재, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장 부재, 임의로는 화합물을 숙주의 피부에 제어된 소정의 속도로 연장된 기간에 걸쳐서 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
가장 적합한 경로는 치료받을 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라진다. 당업자는 또한 투여 방법, 투여 형태, 적합한 제약 부형제 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 다른 사항들을 결정하는 것에 익숙하다.
본 발명의 화합물은 SCD-매개된 질환 및 상태의 치료를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합될 수 있다. 바람직하게는, 다른 치료제는 항-당뇨 작용제, 저지혈 작용제, 항-비만제, 항-고혈압 작용제 또는 근수축성 작용제로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 또다른 치료제를 당업계에 보고된 바와 같은 각각의 유효 치료 용량으로 함께 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 치료제는 예를 들어 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; PPARγ 및/또는 PPARα (과산화소체 증식인자-활성화 수용체) 리간드, 예컨대 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존; 인슐린 증감제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예컨대 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 보조수송자 억제제, 예컨대 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 빈구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237 (빌다글립틴) 또는 MK-0431 (스티아글립틴); 저지혈 작용제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 신타제 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티르아민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만 작용제, 예컨대 오를리스타트, 항-고혈압 작용제, 근수축성 작용제 및 저지혈 작용제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 근수축성 작용제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀을 포함할 수 있다. 다른 구체적인 항-당뇨 화합물은 문헌 [Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33)]의 도 1 내지 도 7에 기재되어 있고, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에 투여되거나 다른 활성 성분의 투여 전 또는 투여 이후에 투여될 수 있고, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 따로 투여되거나 동일한 제약 제제 중에서 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 구별되는 활성 작용제의 구조는 표준 일람표인 "The Merck Index"의 현행판(actual edition) 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이튼츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어 IMS World Publications)에서 알아낼 수 있다. 상기 문헌의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
또다른 측면에서, 상기한 바와 같은 제약 조성물을 SCD-매개된 질환 또는 상태의 치료용 약제를 생산하는데 사용한다.
또다른 측면에서, 상기한 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 관련이 있는 상태의 치료용 약제를 제조하는데 사용한다.
상기한 바와 같은 제약 조성물을 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 관련이 있는 상태의 치료에 사용한다.
본 발명의 화합물의 제조법
하기 반응식은 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 예시한다:
<화학식 I>
Figure 112008083614284-pct00003
상기 식에서, p, V, W, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 요약에서 화학식 I의 화합물을 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물로서 정의한 바와 같다.
하기 기재에서, 치환체들 및/또는 도시된 화학식의 변수들의 조합은 이러한 것들이 안정적인 화합물을 만들 경우에만 허용가능할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
또한, 당업자는 하기 기재한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같이 표준 기술에 따라 부가될 수도 있고 제거될 수도 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수도 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 이와 같은 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이것들이 포유동물에 투여된 후에는 신체 내에서 대사되어 약리 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체를 "전구약물"이라고 기재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일반적으로, 출발 성분은 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 란캐스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등의 공급업체로부터 구할 수도 있고, 당업자에게 공지된 자료 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성하거나 본 발명에 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R5)C(O)-이고 p, R1, R2, R3, R4, R5, W, V, X 및 Y는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에서와 같이 정의된다. R'는 보호기이다.
Figure 112008083614284-pct00004
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따르거나 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다:
화합물 (101)을 금속-촉매된 반응 조건하에 화합물 (102)와 커플링하여 화합물 (103)을 생성하고, 이것을 사용하여 당업자에게 공지된 표준 가수분해 절차를 통해 카르복실산 (104)를 생성한다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 화합물 (104)와 (105)를 커플링하면 W가 -N(R5)C(O)-인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 수득된다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R5)C(O)-이고 p, X, Y, V, R1, R2, R3, R4 및 R5는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에서와 같이 정의된다.
Figure 112008083614284-pct00005
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따르거나 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다:
출발 화합물 (201)을 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 아민 (105)와 커플링 반응시켜 화합물 (202)를 수득한다. 이어서, 화합물 (202)를 금속-촉매된 반응 조건하에 화합물 (102)와 커플링하여 W가 -N(R5)C(O)-인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R5)C(O)-이고 V는 -O- 또는 직접 결합이며 p, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에서와 같이 정의된다. R' 및 R"는 보호기이다.
Figure 112008083614284-pct00006
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따르거나 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다:
화합물 (301)을 금속-촉매된 반응 조건하에 화합물 (302)와 커플링하여 화합물 (303)을 생성하고, 이것을 사용하여 당업자에게 공지된 표준 가수분해 절차를 통해 카르복실산 (304)를 생성한다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 화합물 (304)와 아민 (105)를 커플링하면 화합물 (305)가 수득된다. 당업자에게 공지된 팔라듐-촉매된 수소화 조건하에서의 R'기 (R' = 벤질) 탈보호로 화합물 (306)을 수득한다. R2가 아릴인 경우에는 (a) 금속-촉매된 커플링 반응 조건을 이용하거나, R2가 알킬인 경우에는 (b) 알킬화 조건을 이용하거나, 또는 (c) 트리플레이트 형성 조건을 이용하여, 화합물 (306)을 화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 핵심 중간체로서 사용하여 화합물 (307)을 생성한 후에 스즈끼(Suzuki) 커플링을 실시한다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R5)C(O)-이고 V는 -N(H)C(O)-이며, p, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에서와 같이 정의된다. R"는 보호기이다.
Figure 112008083614284-pct00007
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따르거나 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다:
화합물 (301)을 금속-촉매된 반응 조건하에 화합물 (401)과 커플링하여 화합물 (402)를 생성하고, 이것을 사용하여 당업자에게 공지된 표준 가수분해 절차를 통해 카르복실산 (403)을 생성한다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 화합물 (403)과 아민 (105)를 커플링하면 화합물 (404)가 수득된다. (a) 환원적 아미노화 또는 (b) 아미드 결합 형성의 조건하에 화합물 (404)를 화학식 I의 화합물 생성을 위한 핵심 중간체로 사용한다.
당업자는 상기 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 관한 보다 구체적인 세부사항은 편의상 본 명세서의 다른 부분에서 제공된다. 다시, 합성에 이용된 모든 시약 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 통상적인 시판 공급처로부터 구할 수 있다.
제조예 1
4- 페닐피리딘 -2- 의 제조
아세트산 무수물 (6 mL) 중 4-페닐피리딘-1-옥시드 (2.00 g, 0.012 mol)의 용액을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2×15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 탄산칼륨 (0.32 g, 0.002 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/클로로포름 1/10의 혼합물 (30 mL) 중에 용해하였다. 헥산 (30 mL)을 첨가하여 표제 화합물을 백색 고체로서 침전시켰고, 이것을 여과로 수집하였다 (1.20 g, 60%).
Figure 112008083614284-pct00008
제조예 2
N-벤질-2- 브로모 -4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (170 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (10.00 g, 45.03 mmol) 및 1-(3-디메틸)아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (12.09 g, 63.04 mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 디이소프로필에틸아민 (17.46 g, 135.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 1-히드록시벤조트리아졸 (8.52 g, 63.04 mmol) 및 벤질아민 (6.76 g, 6.88 mL, 63.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해하여 물 (2×100 mL) 및 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/광유 에테르, 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.91 g, 85%).
Figure 112008083614284-pct00009
제조예 3
3-( 벤질옥시 )피리딘-2-올의 제조
메탄올 (30 mL) 중 수산화칼륨 (2.52 g, 45.00 mmol)의 교반된 용액에 피리딘-2,3-디올 (5.00 g, 45.0 mmol)을 3번에 나누어 첨가하고, 투명한 적색 용액을 수득하였다. 이러한 투명한 적색 용액에 브롬화벤질 (7.70 g, 5.35 mL, 45.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 계속 교반한 후에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클 로로메탄 (100 mL) 중에 용해하여 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.60 g, 51%).
Figure 112008083614284-pct00010
제조예 4
5-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온의 제조
메탄올 (50 mL) 중 5-히드록시피리딘-2(1H)-온 (4.44 g, 40.0 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.64 g, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후에 브롬화벤질 (5.2 mL, 44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 계속 교반한 후에 45℃ 내지 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물, 디클로로메탄으로 세척한 후에 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.39 g, 67%).
Figure 112008083614284-pct00011
제조예 5
5-(벤질옥시)이소퀴 놀린 -1(2H)-온의 제조
5-히드록시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.65 g, 4.04 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중 수산화칼륨 (0.23 g, 4.04 mmol) 용액에 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후에 브롬화벤질 (0.69 g, 0.48 mL, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.40 g, 40%). mp 165-168℃. MS (ES+) m/z 252.1 (M + 1).
제조예 6
6-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
제조예 5에 기재한 바와 같은 합성 절차를 따르면서 5-히드록시이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-히드록시퀴놀린-2(1H)-온을 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.42 g, 42%). MS (ES+) m/z 252.2 (M + 1).
제조예 7
N-벤질-5- 브로모티오펜- 3- 카르복스아미드의 제조
A. 빙초산 (9 mL) 중 3-티오펜카르복실산 (1.00 g, 7.80 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 질소 대기하에 빙초산 (6 mL) 중 브롬 (0.39 mL, 7.53 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 차가운 물 (50 mL)로 켄칭(quenching)시켰다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 5-브로모-3-티오펜카르복실산 무색의 고체로서 수득하였다 (0.78 g, 50%). mp 133-135℃.
Figure 112008083614284-pct00012
B. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-3-티오펜카르복실산 (0.50 g, 2.42 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.30 mL, 7.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.49 g, 3.61 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.69 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에 벤질아민 (0.26 mL, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 염산 (25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (2×25 mL)으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.57 g, 80%).
Figure 112008083614284-pct00013
제조예 8
N-벤질-5- 브로모 -3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (15 mL) 중 N-벤질-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.74 g, 3.18 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.57 g, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5-35% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.69 g, 69%).
Figure 112008083614284-pct00014
제조예 9
2- 시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-시클로프로필에탄올 (5.00 g, 58.05 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (7.03 mL, 86.92 mmol)을 첨가한 후에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (10.50 g, 55.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (100 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% 수성 염산 (50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 무색의 오일로서 수득하였다 (11.90 g, 96%).
Figure 112008083614284-pct00015
제조예 10
페네틸 4- 메틸벤젠술포네이트의 제조
피리딘 (4 mL) 중 페네틸 알콜 (0.50 mL, 4.17 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.80 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 10% 수성 염산 (2×25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 액체로서 수득하였다 (0.59 g, 51%).
Figure 112008083614284-pct00016
제조예 11
2-히드록시-N- 페닐이소니코틴 아미드의 제조
A. 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 2-메톡시이소니코틴산 (2.00 g, 13.06 mmol)의 용액에 4-메틸 모르폴린 (1.84 g, 18.28 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 이소부틸 클로로포르메이트 (2.31 g, 16.98 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후에 아닐린 (1.70 g, 18.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 2-메톡시-N-페닐이소니코틴아미드 (2.50 g, 86%)를 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00017
B. 무수 클로로포름 (60 mL) 중 2-메톡시-N-페닐이소니코틴아미드 (1.00 g, 4.38 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 (17.50 g, 87.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 메탄올 (10 mL)을 적가하여 상기 반응을 켄칭시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2×100 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 갈색 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 19%).
Figure 112008083614284-pct00018
제조예 12
2-옥소-N- 페닐 -1,2-디히드로 피리딘 -3- 카르복스아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 7.18 mmol)의 용액에 4-메틸 모르폴린 (1.01 g, 10.06 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.27 g, 9.34 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후에 아닐린 (0.87 g, 9.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켜 포화 수성 중탄산나트륨 (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (1.50 g, 97%).
Figure 112008083614284-pct00019
제조예 13
에틸 2- 브로모 -1,4-디메틸-1H- 이미다졸 -5-카르복실레이트 및 에틸 2-브로모-1,5-디메틸-1H- 이미다졸 -4-카르복실레이트의 제조
A. 아세토니트릴 (25 mL) 및 클로로포름 (25 mL) 중 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (2.00 g, 13.0 mmol)의 교반된 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (2.31 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 20시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해하고 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (1.88 g, 62%).
Figure 112008083614284-pct00020
B. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 에틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.90 g, 3.86 mmol) 및 탄산칼륨 (1.07 g, 7.74 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 요오도메탄 (0.73 mL, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제1 분획: 에틸 2-브로모-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.61 g, 64%).
Figure 112008083614284-pct00021
제2 분획: 에틸 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.30 g, 32%).
Figure 112008083614284-pct00022
제조예 14
2- 브로모 -N-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (2.00 g, 9.00 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.67 mL, 27.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.41 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 1-히드록시벤조트리아졸 (1.70 g, 12.60 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민 (2.50 g, 12.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 절반으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였고, 10% 수성 염산 (50 mL), 포화 중탄산염 용액 (50 mL) 및 염수 (100 mL)를 순차적으로 사용하여 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (2.38 g, 81%).
Figure 112008083614284-pct00023
제조예 14.1
2- 브로모 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 제조
제조예 15에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 (4-플루오로페닐)-메탄아민 대신에 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 50% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00024
제조예 15
2- 브로모 -4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5- 카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (10.00 g, 45.00 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (6.5 mL, 59.0 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (6.5 mL, 49.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 3-(아미노메틸)피리딘 (5.2 mL, 51.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 52% 수율로 수득하였다 (7.3 g).
Figure 112008083614284-pct00025
제조예 16
4-( 페녹시메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
A. 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 트리부틸포스핀 (4.57 g, 22.63 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.57 g, 22.63 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후에 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 및 페놀의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (350 mL)로 희석하여 1 N 수산화나트륨 용액 (3×40 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(페녹시메틸)피리딘을 고무질 고체로 서 61% 수율로 수득하였다 (2.34 g).
Figure 112008083614284-pct00026
B. 강철 용기 중의 무수 메탄올 (30 mL) 중 2-클로로-4-(페녹시메틸)피리딘 (2.34 g, 10.68 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (3.20 g, 80.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 170℃에서 16시간 동안 교반하여 0℃로 냉각시키고, 차가운 진한 염산으로 중화시킨 후에 메탄올 (10 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 및 헥산으로 세척하였다. 표제 화합물을 무색의 고체로서 93%로 수득하였다 (2 g).
Figure 112008083614284-pct00027
제조예 17
N-벤질-3- 메틸푸란 -2- 카르복스아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 3-메틸푸란-2-카르복실산 (0.79 g, 6.28 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.27 g, 9.42 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.81 g, 9.42 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.30 mL, 18.94 mmol) 및 벤질아민 (0.69 mL, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 염산 (2×25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (2×25 mL)으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 N-벤질-3-메틸푸란-2-카르복스아미드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (0.57 g, 80%).
Figure 112008083614284-pct00028
제조예 17.1
N-(4- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
제조예 18에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 3-메틸푸란-2-카르복실산 대신에 3-메틸티오펜-2-카르복실산을 사용하여 벤질아민 대신에 4-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, N-(4-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 고체로서 94% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00029
제조예 17.2
N-(3- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
제조예 18에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 3-메틸푸란-2-카르복실산 대신에 3-메틸티오펜-2-카르복실산을 사용하여 벤질아민 대신에 3-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 고체로서 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00030
제조예 17.3
N-에틸-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
제조예 18에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 3-메틸푸란-2-카르복실산 대신에 3-메틸티오펜-2-카르복실산을 사용하여 벤질아민 대신에 에틸아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, N-에틸-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 액체로서 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00031
제조예 18
N-벤질-5- 브로모 -3- 메틸푸란 -2- 카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (25 mL) 중 N-벤질-3-메틸푸란-2-카르복스아미드 (1.18 g, 5.49 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.98 g, 5.49 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-벤질-5-브로모-3-메틸푸란-2-카르복스아미드를 무색의 고체로서 수득하였다 (0.18 g, 11%).
Figure 112008083614284-pct00032
제조예 18.1
5- 브로모 -N-(4- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜 -2- 카르복스아미드의 제조
제조예 19에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-3-메틸푸란-2-카르복스아미드 대신에 N-(4-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드)를 사용하여 N-브로모숙신이미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 5-브로모-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 고체로서 87% 수율로 수득하였다.
제조예 18.2
5- 브로모 -N-(3- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
제조예 19에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서, N-벤질-3-메틸푸란-2-카르복스아미드 대신에 N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드)를 사용하여 N-브로모숙신이미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 5-브로모-N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 고체로서 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00034
제조예 18.3
5- 브로모 -N-에틸-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 제조
제조예 19에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서, N-벤질-3-메틸푸란-2-카르복스아미드 대신에 N-에틸-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하여 N-브로모숙신이미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 5-브로모-N-에틸-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 무색의 오일로서 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00035
제조예 19
에틸 5- 브로모 -3- 메틸티오펜 -2- 카르복실레이트의 제조
A. 에탄올 (20 mL) 중 3-메틸티오펜-2-카르복실산 (1.84 g, 12.9 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐 (0.94 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 냉각되도록 하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 취하여 포화 수성 중탄산나트륨 (2×100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 에틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 밝은 황색 액체로서 수득하였다 (1.89 g, 86%).
Figure 112008083614284-pct00036
B. 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (1.89 g, 11.10 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.98 g, 11.12 mml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 및 에틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 혼합물을 무색의 액체로서 수득하였다 (2.04 g, 72%).
Figure 112008083614284-pct00037
당업자는 상기 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 관한 보다 구체적인 세부사항은 편의상 본 명세서의 다른 부분에서 제공된다. 다시, 합성에 이용된 모든 시약 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 통상적인 시판 공급처로부터 구할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 하기 실시예로 예시하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
실시예 1
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00038
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 (0.20 g, 0.64 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.23 g, 1.67 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.15 g, 0.77 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 g, 0.83 mmol), 및 벤질아민 (0.084 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2×5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 47%). mp 235-237℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00039
실시예 1.1
N-벤질-2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00040
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘 -1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. mp 218-220℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00041
실시예 1.2
N-벤질-2-(4-메톡시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드 의 합성
Figure 112008083614284-pct00042
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 17% 수율로 수득하였다. mp 205-208℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00043
실시예 1.3
N-벤질-2-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00044
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 17% 수율로 수득하였다. mp 172-174℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00045
실시예 1.4
2-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4- 플루오로벤질 )-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00046
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤질아민 대신에 4-플루오르벤질아민을 사용하여 2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 30% 수율로 수득하였다. mp 172-174℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00047
실시예 1.5
2-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00048
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤질아민 대신에 피리딘-3-일메탄아민을 사용하여 2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 47% 수율로 수득하였다. mp 170-172℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00049
실시예 1.6
N-(4- 플루오로벤질 )-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00050
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤질아민 대신에 4-플루오로벤질아민을 사용하여 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 37% 수율로 수득하였다. mp 280-282℃ (메탄올/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00051
실시예 1.7
N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00052
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 59% 수율로 수득하였다. mp 183-184℃.
Figure 112008083614284-pct00053
실시예 1.8
2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00054
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 63% 수율로 수 득하였다. mp 203-204℃.
Figure 112008083614284-pct00055
실시예 1.9
N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H- 이미다졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00056
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 62% 수율로 수득하였다. mp 232-233℃.
Figure 112008083614284-pct00057
실시예 1.10
N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H- 이미다졸 -4-카르복스아미드 [화학식 I에 포함되지 않음]의 합성
Figure 112008083614284-pct00058
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 76% 수율로 수득하였다. mp 190-191℃.
Figure 112008083614284-pct00059
실시예 1.11
2-(4- 메톡시 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00060
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4- 메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 58% 수율로 수득하였다. mp 200-202℃ (디클로로메탄/메탄올).
Figure 112008083614284-pct00061
실시예 1.12
4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((5-( 트리플루오로메틸 )푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00062
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산을 사용하여 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 90% 수율로 수득하였다. mp 240-242℃ (디클로로메탄/메탄올).
Figure 112008083614284-pct00063
실시예 1.13
2-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00064
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 52% 수율로 수득하였다. mp 231-233℃ (디클로로메탄/메탄올).
Figure 112008083614284-pct00065
실시예 1.14
N-(4- 플루오로벤질 )-2-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00066
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 (4-플루오로페닐)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 34% 수율로 수득하였다. mp 249-251℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00067
실시예 1.15
N-(3- 플루오로벤질 )-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00068
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 (3-플루오로페닐)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 44% 수율로 수득하였다. mp 250-252℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00069
실시예 1.16
N-( 시클로프로필메틸 )-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00070
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 시클로프로필메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 76% 수율로 수득하였다. mp 240-242℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00071
실시예 1.17
N-(2- 시클로프로필에틸 )-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00072
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 2-시클로프로필에탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 64% 수율로 수득하였다. mp 234-236℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00073
실시예 1.18
N-(4- 플루오로페네 틸)-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00074
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 2-(4-플루오로페닐)에탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 69% 수율로 수득하 였다. mp 225-227℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00075
실시예 1.19
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00076
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 88% 수율로 수득하였다. mp 294-296℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00077
실시예 1.20
2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-4- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00078
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 피리딘-4-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 46% 수율로 수득하였다. mp 275-278℃ (디클로로메탄/메탄올).
Figure 112008083614284-pct00079
실시예 1.21
2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((5- 메틸피라진 -2-일) 메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00080
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민과 반응시키는 데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 14% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00081
실시예 1.22
2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(옥사졸-2- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00082
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여 옥사졸-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 25% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00083
실시예 1.23
5-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00084
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 사용하여 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 39% 수율로 수득하였다. mp 165-167℃.
Figure 112008083614284-pct00085
실시예 1.24
N-벤질-2-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00086
실시예 1에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-2-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산을 사용하여 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 8% 수율로 수 득하였다. mp 243-245℃.
Figure 112008083614284-pct00087
실시예 2
N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00088
무수 디클로로메탄 (6 mL) 중 4-메틸-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.032 mL, 0.29 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (0.044 mL, 0.34 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜 벤질아민 (0.032 mL, 0.29 mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반을 계속한 후에 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄 1/1의 혼합물 (10 mL)로 연화처리(triturate)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.055 g, 44%). mp 219-220℃ (에틸 아세테이트/디클로 로메탄).
Figure 112008083614284-pct00089
실시예 3
2-(4-아미노-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-벤질-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드 의 합성
Figure 112008083614284-pct00090
디메틸 술폭시드 (30 mL) 중 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.58 g, 5.00 mmol), 4-아미노피리딘-2(1H)-온 (0.72 g, 6.50 mmol), 탄산칼륨 (2.00 g, 14.40 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 (0.08 g, 0.50 mmol)의 탈기된 용액에 요오드화구리(I) (0.10 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃ 내지 80℃에서 16시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 물 (300 mL)을 첨가하고, 조 생성물을 침전시켜 여과로 수집하였다. 조 생성물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.84 g, 49%). mp 171-172℃.
Figure 112008083614284-pct00091
실시예 3.1
N-벤질-4- 메틸 -2-(3- 메틸 -2- 옥소피라진 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드 [화학식 I에 포함되지 않음]의 합성
Figure 112008083614284-pct00092
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 3-메틸피라진-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 5% 수율로 수득하였다. mp 186-187℃.
Figure 112008083614284-pct00093
실시예 3.2
N-벤질-2-(5-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00094
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 5-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. mp 166-167℃.
Figure 112008083614284-pct00095
실시예 3.3
N-벤질-2-(5- 클로로 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00096
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 5-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. mp 173-174℃.
Figure 112008083614284-pct00097
실시예 3.4
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00098
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. mp 148-149℃.
Figure 112008083614284-pct00099
실시예 3.5
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00100
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. mp 203-204℃.
Figure 112008083614284-pct00101
실시예 3.6
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00102
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 9% 수율로 수득하였다. mp 197-198℃.
Figure 112008083614284-pct00103
실시예 3.7
N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00104
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 3-(벤질옥시)피리딘-2-올을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 7% 수율로 수득하였다. mp 198-201℃.
Figure 112008083614284-pct00105
실시예 3.8
N-벤질-2-(5-( 벤질옥시 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00106
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 5-(벤질옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2% 수율로 수득하였다. mp 225-226℃.
Figure 112008083614284-pct00107
실시예 3.9
N-벤질-2-(6-(벤질옥시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00108
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 6-(벤질옥시)퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3% 수율로 수득하였다. mp 213-216℃.
Figure 112008083614284-pct00109
실시예 3.10
N-벤질-4- 메틸 -2-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00110
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 48% 수율로 수득하였다. mp 180-182℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00111
실시예 3.11
N-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -2-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00112
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 45% 수율로 수득하였다. mp 170-172℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00113
실시예 3.12
2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00114
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 92% 수율로 수득하였다. mp 223-225℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00115
실시예 3.13
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-( 페닐카르바모일 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르 복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00116
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 2-히드록시-N-페닐이소니코틴아미드를 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 20% 수율로 수득하였다. mp 243-245℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00117
실시예 3.14
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-3-( 페닐카르바모일 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00118
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 2-옥소-N-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 15% 수율로 수득하였다. mp 225-227℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00119
실시예 3.15
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-5-( 페닐카르바모일 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르 복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00120
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 6-옥소-N-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 사용하여 N-벤질-2-브 로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 31% 수율로 수득하였다. mp 223-225℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00121
실시예 3.16
4- 메틸 -2-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5- 카르복스아 미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00122
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 피리딘-2(1H)-온을 사용하여 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 21% 수율로 수득하였다. mp 218-220℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00123
실시예 3.17
2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00124
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 85% 수율로 수득하였다. mp 225-227℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00125
실시예 3.18
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-( 페녹시메틸 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00126
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카 르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 12% 수율로 수득하였다. mp 175-177℃ (메탄올).
Figure 112008083614284-pct00127
실시예 3.19
N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸푸란 -2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00128
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-5-브로모-3-메틸푸란-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 22% 수율로 수득하였다. mp 191-192℃.
Figure 112008083614284-pct00129
실시예 3.20
에틸 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00130
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 에틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 26% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00131
실시예 3.21
5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00132
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-브로모-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 28% 수율로 수득하였다. mp 175-177℃.
Figure 112008083614284-pct00133
실시예 3.22
5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(3- 플루오로벤질 )-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00134
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-브로모-N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 45% 수율로 수득하였다. mp 140-141℃.
Figure 112008083614284-pct00135
실시예 3.23
5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-에틸-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00136
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-브로모-N-에틸-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. mp 158-160℃.
Figure 112008083614284-pct00137
실시예 3.24
4- 메틸 -2-(2-옥소-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-1(2H)-일)-N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00138
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 52% 수율로 수득하였다. mp 172-173℃.
Figure 112008083614284-pct00139
실시예 3.25
2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00140
실시예 3에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-아미노피리딘-2(1H)-온 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미 드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 47% 수율로 수득하였다. mp 208-209℃.
Figure 112008083614284-pct00141
실시예 4
2-(4- 벤즈아미도 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-벤질-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00142
피리딘 (10 mL) 중 2-(4-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.17 g, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g)의 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.07 mL, 0.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 표제 화합물을 고체로서 침전시켜 여과로 수집하고, 물 및 t-부틸메틸 에테르로 세척하였다 (0.17 g, 76%). mp 246-248℃.
Figure 112008083614284-pct00143
실시예 5
N-벤질-2-(4-( 벤질아미노 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00144
클로로포름 (20 mL) 중 2-(4-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.30 g, 0.88 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (15 mL)의 용액에 벤즈알데히드 (0.10 mL, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후에 트리에틸실란 (0.15 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 계속 교반한 후에 벤즈알데히드 (0.10 mL, 0.98 mmol) 및 트리에틸실란 (0.15 mL, 1.00 mmol)을 다시 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 더 주위 온도에서 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 t-부틸메틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.30 g, 79%). mp 253-255℃.
Figure 112008083614284-pct00145
실시예 6
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-(피리딘-3- 일메톡시 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00146
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄유 중 60% 분산액, 0.028 g, 0.70 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.096 g, 0.38 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.005 g, 0.014 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (50/50에서 100/0)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.018 g, 14% 수율). mp 214-216℃.
Figure 112008083614284-pct00147
실시예 6.1
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00148
실시예 6에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 11% 수율로 수득하였다. mp 202-205℃.
Figure 112008083614284-pct00149
실시예 7
N-벤질-2-(3-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미 드의 합성
Figure 112008083614284-pct00150
메탄올 (50 mL) 중 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.14 g, 0.32 mmol) 및 활성탄상 20 wt.% 팔라듐 (0.10 g)의 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 메탄올 (10 mL)로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (0.027 g, 8%). mp 225-228℃.
Figure 112008083614284-pct00151
실시예 7.1
N-벤질-2-(5-히드록시-1-옥소이소퀴 놀린 -2(1H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00152
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(5-(벤질옥 시)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. mp 218-221℃.
Figure 112008083614284-pct00153
실시예 7.2
N-벤질-2-(6-히드록시-1-옥소이소퀴 놀린 -2(1H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스 아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00154
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(6-(벤질옥시)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. mp 225-228℃.
Figure 112008083614284-pct00155
실시예 7.3
N-벤질-5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 티오펜- 3- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00156
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티오펜-3-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 10% 수율로 수득하였다. mp 150℃ (dec.).
Figure 112008083614284-pct00157
실시예 7.4
N-벤질-5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00158
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-5-(4-(벤질옥 시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. mp 98℃ (dec.).
Figure 112008083614284-pct00159
실시예 7.5
N-벤질-2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미 드의 합성
Figure 112008083614284-pct00160
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 89% 수율로 수득하였다. mp 240-243℃ (메탄올).
Figure 112008083614284-pct00161
실시예 7.6
5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 ) 티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00162
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 14% 수율로 수득하였다. mp 110℃ (dec.).
Figure 112008083614284-pct00163
실시예 7.7
N-(4- 플루오로벤질 )-5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00164
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥 소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. mp 95℃ (dec).
Figure 112008083614284-pct00165
실시예 7.8
N-(3- 플루오로벤질 )-5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00166
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 76% 수율로 수득하였다. mp 140-142℃.
Figure 112008083614284-pct00167
실시예 7.9
N-에틸-5-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00168
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-에틸-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 80% 수율로 수득하였다. mp 183-184℃.
Figure 112008083614284-pct00169
실시예 7.10
2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(피리딘-3- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00170
실시예 7에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 34% 수율로 수득하였다. mp 238-240℃.
Figure 112008083614284-pct00171
실시예 8
N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 티오펜- 3- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00172
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-벤질-5-브로모티오펜-3-카르복스아미드 (0.57 g, 1.91 mmol), 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (0.42 g, 2.10 mmol), 요오드화구리(I) (0.055 g, 0.29 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (0.042 g, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨 (0.40 g, 2.87 mmol)의 혼합물을 130℃에서 17시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되도록 한 후에 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2×25 mL)로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 10-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 18%). mp 162-163℃.
Figure 112008083614284-pct00173
실시예 8.1
N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아 미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00174
실시예 8에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 N-벤질-5-브로모티오펜-3-카르복스아미드 대신에 N-벤질-5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 사용하여 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 49% 수율로 수득하였다. mp 153-154℃.
Figure 112008083614284-pct00175
실시예 9
N-벤질-5-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00176
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.20 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨 (0.082 g, 0.59 mmol)을 첨가한 후에 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.13 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 냉각되도록 하여 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 58%). mp 134-136℃.
Figure 112008083614284-pct00177
실시예 9.1
N-벤질-3- 메틸 -5-(2-옥소-4-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00178
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 42% 수율로 수득하였다. mp 225-227℃.
Figure 112008083614284-pct00179
실시예 9.2
N-벤질-5-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜 -2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00180
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤 젠술포네이트 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. mp 195-197℃.
Figure 112008083614284-pct00181
실시예 9.3
N-벤질-5-(4-(4-( 디플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜 -2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00182
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 분홍빛 고체로서 35% 수율로 수득하였다. mp 178-180℃.
Figure 112008083614284-pct00183
실시예 9.4
N-벤질-3- 메틸 -5-(2-옥소-4-페네 톡시 피리딘-1(2H)-일) 티오펜- 2- 카르복스아미 드의 합성
Figure 112008083614284-pct00184
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 페네틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 59% 수율로 수득하였다. mp 159-160℃.
Figure 112008083614284-pct00185
실시예 9.5
N-벤질-5-(4-( 시클로프로필메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00186
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 62% 수율로 수득하였다. mp 175-177℃.
Figure 112008083614284-pct00187
실시예 9.6
5-(4-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로폭시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00188
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용하여 N-(3- 플루오로벤질)-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색빛 점성 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00189
실시예 9.7
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((5-( 트리플루오로메틸 )푸란-2-일) 메톡시 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00190
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 16% 수율로 수득하였다. mp 214-216℃.
Figure 112008083614284-pct00191
실시예 9.8
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00192
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 21% 수율로 수득하였다. mp 278-280℃.
Figure 112008083614284-pct00193
실시예 1.24와 동일함
실시예 9.9
2-(4-(4-( 디플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4- 플루오로벤질 )-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00194
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 4-(디플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용하여 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 25% 수율로 수득하였다. mp 242-244℃ (디클로로메탄/메탄올).
Figure 112008083614284-pct00195
실시예 9.10
N-벤질-2-(4-( 시클로펜틸메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00196
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 시클로펜틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 57% 수율로 수득하였다. mp 196-198℃ (메탄올).
Figure 112008083614284-pct00197
실시예 9.11
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-메톡시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00198
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 요오도메탄을 사용하여 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 66% 수율로 수득하였다. mp 183-185℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00199
실시예 9.12
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00200
실시예 9에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 42% 수율로 수득하였다. mp 181-183℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00201
실시예 10
N-벤질-2-(4-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00202
오븐-건조된 플라스크에 에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.10 g, 0.21 mmol), 4-클로로페닐보론산 (0.036 g, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.012 g, 0.01 mmol), 인산칼륨 (0.067 g, 0.31 mmol) 및 브롬화칼륨 (0.027 g, 0.23 mmol)을 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 질소로 퍼징(purging)한 후에 무수 디옥산 (7 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한 후에 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.090 g, 99%). mp 265-267℃ (에테르).
Figure 112008083614284-pct00203
실시예 11
1-(5-( 벤질카르바모일 )-4- 메틸티아졸 -2-일)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일 트리플루오로메 탄술포네이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00204
무수 피리딘 (20 mL) 중 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.00 g, 2.92 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 -75℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -50℃에서 20분 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고, 이후에는 물 (2×5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 사용하여 에틸 아세테이트/헥산 (3/2)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 황색 고체로서 58% 수율로 수득하였다 (0.81 g).
Figure 112008083614284-pct00205
실시예 12
에틸 4- 메틸 -2-(2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00206
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.00 mmol)의 용액에 4-페닐피리딘-2-올 (0.31 g, 1.80 mmol), 요오드화구리(I) (0.053 g, 0.28 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (0.041 g, 0.28 mmol), 및 탄산칼륨 (0.39 g, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고, 상기 플라스크에 질소를 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후에 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 14% 수성 수산화암모늄(2×7 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 진공하에 여과하고 농축시켜 황색빛 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 66%).
Figure 112008083614284-pct00207
실시예 12.1
에틸 2-(4-(벤질옥시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00208
실시예 12에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-페닐피리딘-2-올 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 80% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00209
실시예 12.2
에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00210
실시예 12에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-페닐피리딘-2-올 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트와 130℃에서 64시간 동안 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 26% 수율로 수득하였다. mp 135-136℃.
Figure 112008083614284-pct00211
실시예 12.3
에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00212
실시예 12에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-페닐피리딘-2-올 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-브로모-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트와 125℃에서 64시간 동안 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 24% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00213
실시예 12.4
에틸 2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H- 이미다졸 -4- 르복실레이트 [화학식 I에 포함되지 않음]의 합성
Figure 112008083614284-pct00214
실시예 12에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 4-페닐피리딘-2-올 대신에 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트와 125℃에서 28시간 동안 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 30% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00215
실시예 13
4- 메틸 -2-(2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00216
테트라히드로푸란 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.25 g, 0.74 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.14 g, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시키고, 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 물로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (0.20 g, 87%). MS (ES+) m/z 313.5 (M + 1).
실시예 13.1
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00217
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS (ES+) m/z 343.2 (M + 1).
실시예 13.2
2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00218
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되 는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 73% 수율로 수득하였다. MS (ES+) m/z 307.4 (M + 1).
실시예 13.3
2-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르 복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00219
제조예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 85% 수율로 수득하였다. MS (ES+) m/z: 321.4 (M + 1).
실시예 13.4
2-(4-메 톡시 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00220
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가 하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 80% 수율로 수득하였다. MS (ES+) m/z 267.3 (M + 1).
실시예 13.5
2-(4-히드록시-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00221
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 92% 수율로 수득하였다. MS (ES+) m/z 253.2 (M + 1).
실시예 13.6
4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((5-( 트리플루오로메틸 )푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00222
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 75% 수율로 수득하였다. mp 261-263℃ (물/아세톤).
Figure 112008083614284-pct00223
실시예 13.7
2-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00224
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 79% 수율로 수득하였다. mp >300℃ (물/아세톤).
Figure 112008083614284-pct00225
실시예 13.8
5-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜 -2- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00226
실시예 13에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00227
실시예 14
에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00228
무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (7.00 g, 18.0 mmol) 및 활성탄상 20 wt.% 팔라듐 (3 g)의 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (4.00 g, 80%). mp 270-273℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00229
실시예 15
에틸 2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00230
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.14 g, 5.70 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 (브로모메틸)시클로프로판 (0.58 g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하여 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (1.15 g, 97%). mp 180-183℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00231
실시예 15.1
에틸 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00232
실시예 15에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 (브로모메틸)시클로프로판 대신에 메틸 요오다이드를 사용하여 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 황색빛 고체로서 54% 수율로 수득하였다. mp 163-165℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00233
실시예 15.2
에틸 2-(4-(2- 시클로프로필에톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00234
실시예 15에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 (브로모메틸)시클로프로판 대신에 2-시클로프로필에틸-4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 35% 수율로 수득하였다. mp 188-190℃ (헥산/에틸 아세테이트).
Figure 112008083614284-pct00235
실시예 16
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00236
1 N 수성 수산화나트륨 (2 mL) 중 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.10 g, 0.28 mmol)의 현탁액을 45℃에서 16시간 동안 교반한 후에 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 10% 수성 염산을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰 다. 침전물을 여과하여 물로 세척한 후에 아세톤으로 세척하여 별도의 플라스크에 넣었다. 아세톤 여액을 진공하에 농축시키고 건조해질 때까지 메탄올로 동시 농축시켰다 (×2). 잔류물을 상기 고체와 합하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.060 g, 65%). MS (ES-) m/z 324.2 (M-1).
실시예 16.1
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H- 이미다졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00237
실시예 16에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 97% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00238
실시예 16.2
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-1,5-디메틸-2,3-디히드로-1H- 이미다졸 -4-카르복실산의 합성
Figure 112008083614284-pct00239
실시예 16에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00240
실시예 17
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00241
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.15 g, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 (1.06 g, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하여 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 재결정화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 68% 수율로 수득하였다 (1.04 g). mp 196-198℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00242
실시예 17.1
에틸 2-(4-(4- 플루오로벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00243
실시예 17에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 에틸 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 70% 수율로 수득하였다. mp 214-217℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00244
실시예 18
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4- 페녹시 피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00245
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.20 g, 0.58 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.19 g, 0.64 mmol)의 용액에 불화세슘 (0.22 g, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 후에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에테르 중에서의 재결정화로 추가 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 14% 수율로 수득하였다 (0.032 g). mp 67-70℃ (에테르).
Figure 112008083614284-pct00246
실시예 19
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-페네틸피리딘-1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00247
오븐-건조된 밀폐 튜브에 질소 대기하에 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.20 g, 0.42 mmol), 페네틸보론산 (0.069 g, 0.46 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.068 g, 0.084 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.26 mmol)을 첨가한 후에 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 22시간 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 33% 수율로 수득하였다 (0.060 g). mp 149-150℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00248
실시예 19.1
N-벤질-2-(4- 시클로프로필 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00249
실시예 19에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 페네틸보론산 대신에 시클로프로필보론산을 사용하여 -(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 54% 수율로 수득하였다. mp 149-151℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00250
실시예 20
N-벤질-4- 메틸 -2-(4- 메틸 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00251
오븐-건조된 밀폐 튜브에 질소 대기하에 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.27 g, 0.56 mmol), 트리메틸보록신 (0.07 g, 0.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.13 g, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (0.23 g, 1.69 mmol)을 첨가한 후에 디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하고 주위 온도로 냉각시켜 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세척하여 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (4/1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 54% 수율로 수득하였다 (0.13 g). mp 145-147℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00252
실시예 21
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((5- 페닐 -1,3,4-옥사 디아졸 -2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00253
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.20 g, 0.58 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.32 g, 0.99 mmol) 및 촉매량의 n-테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가한 후에 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 (0.15 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시킨 후에 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 (70 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에 재결정화하였다. 고체를 여과로 수집하고 메탄올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 38% 수율로 수득하였다 (0.11 g).
Figure 112008083614284-pct00254
실시예 21.1
N-벤질-2-(4-((5-(4- 클로로페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메톡시 )-2- 옥소피리 딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00255
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 2-(클로로메틸)-5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 32% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00256
실시예 21.2
N-벤질-2-(4-((8- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00257
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 6-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00258
실시예 21.3
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00259
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00260
실시예 21.4
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-( 티아졸 -4-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00261
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 4-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 29% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00262
실시예 21.5
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00263
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00264
실시예 21.6
N-벤질-4- 메틸 -2-(4-((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00265
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 47% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00266
실시예 21.7
N-벤질-2-(4-((5- 클로로티오펜 -2-일) 메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00267
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00268
실시예 21.8
2-(4-( 벤조[d]티아졸 -2-일메톡시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-벤질-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00269
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]티아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 14% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00270
실시예 21.9
N-벤질-2-(4-((2-이소 프로필티아졸 -4-일)메톡시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00271
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00272
실시예 21.10
N-벤질-2-(4-((6- 클로로피리딘 -3-일) 메톡시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00273
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 N-벤질-2-(4- 히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00274
실시예 21.11
N-벤질-4- 메틸 -2-(4-((2- 메틸티아졸 -4-일)메톡시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00275
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00276
실시예 21.12
2-(4-((1,2,4-옥사 디아졸 -3-일)메톡시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00277
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00278
실시예 21.13
N-벤질-2-(4-((3,5-디메틸 이속사졸 -4-일)메톡시)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00279
실시예 21에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 대신에 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 사용하여 N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 10% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00280
실시예 22
N-( 벤조[b]티오펜- 2- 일메틸 )-2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00281
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.20 g, 0.58 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 g, 2.10 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.18 g, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.11 g, 0.81 mmol) 및 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 (0.14 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 (2×5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과로 수집하고 메탄올 및 헥산으로 세척하였다. 표제 화합물을 무색의 고체로서 78% 수율로 수득하였다 (0.22 g).
Figure 112008083614284-pct00282
실시예 22.1
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((3- 메틸티오펜- 2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00283
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (3-메틸티오펜-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 52% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00284
실시예 22.2
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00285
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00286
실시예 22.3
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((5- 메틸피라진 -2-일) 메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00287
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 42% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00288
실시예 22.4
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(옥사졸-2- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00289
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 옥사졸-2-일메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 62% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00290
실시예 22.5
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((5- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )푸란-3-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00291
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00292
실시예 22.6
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-(티아졸-2- 일메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00293
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 티아졸-2-일메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00294
실시예 22.7
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((5- 메틸티오펜- 2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00295
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (5-메틸티오펜-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 43% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00296
실시예 22.8
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((4- 메틸티오펜 -2-일) 메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00297
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (4-메틸티오펜-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 46% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00298
실시예 22.9
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-((1,5-디메틸-1H-피롤-2-일) 메틸 )-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00299
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00300
실시예 22.10
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00301
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 52% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00302
실시예 22.11
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00303
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 8% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00304
실시예 22.12
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((2- 메틸티아졸 -4-일) 메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00305
실시예 25에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (2-메틸티아졸-4-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 74% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00306
실시예 22.13
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-((5- 시아노푸란 -2-일) 메틸 )-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00307
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 5-(아미노메틸)푸란-2-카르보니트릴을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피 리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00308
실시예 22.14
N-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일메틸 )-2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00309
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 벤조[d]옥사졸-2-일메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 44% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00310
실시예 22.15
에틸 5-((2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미도 )메틸)푸란-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00311
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 에틸 5-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트를 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00312
실시예 22.16
N-((1H-인돌-2-일) 메틸 )-2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00313
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (1H-인돌-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 22% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00314
실시예 22.17
N-( 벤조[d]티아졸 -2- 일메틸 )-2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00315
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 벤조[d]티아졸-2-일메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 69% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00316
실시예 22.18
N-((1H-피라졸-3-일) 메틸 )-2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00317
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 43% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00318
실시예 22.19
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-((6- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00319
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00320
실시예 22.20
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00321
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 38% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00322
실시예 22.21
2-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸 -N-((5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 )티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00323
실시예 22에 기재한 바와 같은 절차를 따르면서 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민 대신에 (5-메틸푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형만을 가하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 48% 수율로 수득하였다.
Figure 112008083614284-pct00324
실시예 23
1-(5-( 벤질카르바모일 )-4- 메틸티오펜 -2-일)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112008083614284-pct00325
디클로로메탄 (5 mL) 중 N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.34 g, 0.98 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 -78℃에서 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.87 mmol)을 첨가한 후에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.18 mL, 1.07 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 74% 수율로 수득하였다 (0.34 g).
Figure 112008083614284-pct00326
실시예 24
N-벤질-3- 메틸 -5-(2-옥소-4-페네틸피리딘-1(2H)-일) 티오펜- 2- 카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00327
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.15 g, 0.32 mmol), 페네틸 보론산 (0.047 g, 0.31 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 1:1 착물 (0.023 g, 0.028 mmol) 및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 밀폐 튜브 중 70℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되도록 하여 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (35 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% 수성 염산 (30 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2×25 mL) 및 염수 (30 mL)를 순차적으로 사용하여 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 크림색 고체로서 40% 수율로 수득하였다 (0.054 g). mp 145-146℃.
Figure 112008083614284-pct00328
실시예 25
N-(3- 플루오로벤질 )-5-(4-(3-히드록시 프로폭시) -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-3- 메틸티오펜- 2-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00329
아세트산 (5 mL) 중 5-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-플루오로벤질)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.368 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되도록 하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분홍빛 고체로서 61% 수율로 수득하였다 (0.093 g). mp 135-137℃.
Figure 112008083614284-pct00330
실시예 26
N-벤질-4- 메틸 -2-(2-옥소-4-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112008083614284-pct00331
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(4-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.14 g, 0.41 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 이소시아네이트 (0.05 mL, 0.58 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃ 내지 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 6% 수율로 수득하였다 (0.01 g). mp >300℃.
Figure 112008083614284-pct00332
실시예 27
3-((2-(4- 메톡시 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-4- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미도 ) 메틸 )피리딘 1- 옥시드의 합성
Figure 112008083614284-pct00333
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 m-클로로퍼옥시 벤조산 (0.072 g, 0.42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하여 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산염 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 결정화시켰다. 고체를 여과로 수집하고 메탄올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 34% 수율로 수득하였다 (0.035 g). mp 255-257℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112008083614284-pct00334
실시예 28
마우스 간 미소체를 사용한, 시험 화합물의 스테아로일 - CoA 데새투라제 억제 활성 측정
본 발명의 화합물을 SCD 억제제로서 확인하는 것은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 미소체 검정 절차를 이용하여 쉽게 수행되었다.
마우스 간 미소체의 제조:
탄수화물 고함량의 저지방 먹이를 먹인 수컷 ICR 이계교배 마우스를 효소 활성이 높은 동안 가벼운 할로탄 (미네랄유 중 15%) 마취하에서 다량 출혈로 희생시켰다. 간을 즉시 차가운 0.9% NaCl 용액으로 헹구어 칭량하고, 가위로 잘게 썰었다. 달리 명시하지 않는다면, 모든 절차는 4℃에서 수행하였다. 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem) 조직 균질화기를 4회 사용하여, 간을 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충제 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸레이스테인, 5 mM MgCl2, 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1/3 w/v) 중에 균질화하였다. 균질액을 10,400×g에서 20분 동안 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 잔해를 제거하였다. 상등액을 3층 치즈클로쓰(cheesecloth)로 여과하고 105,000×g에서 60분 동안 원심분리하였다. 작은 유리/테플론 균질화기를 사용하여 미소체 펠렛을 동일한 균질화 용액 중에 완만하게 재현탁하고 -70℃에 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소로 평가하였다. 단백질 농도는 소 혈청 알부민을 표준물질로 사용하여 측정하였다.
마우스 간 미소체와 시험 화합물의 인큐베이션 :
데새투라제 활성은 [9,10-3H]스테아로일-CoA로부터의 3H2O 방출로 측정하였다. 매 검정시 조건에서의 반응물질은 다음과 같았다: 1.5 mM 스테아로일-CoA 2 ㎕, 1 mCi/mL 3H 스테아로일 CoA 0.25 ㎕, 20 mM NADH 10 ㎕, 0.1 M PK 완충제 (K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2) 36.75 ㎕. 시험 화합물 또는 대조군 용액은 1 ㎕ 부피로 첨가하였다. 미소체 50 ㎕ (1.25 mg/mL)를 첨가하여 반응을 시작하였다. 플레이트들을 혼합하고 가열 블럭 (25℃)에서 15분 동안 인큐베이션한 후에 60% PCA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 100 ㎕씩의 분취액을 목탄으로 미리 처리해 둔 필터 플레이트로 옮기고, 상기 플레이트를 4000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. SCD1 탈포화 반응으로 방출된 3H2O을 함유하는 유출물(flow through)을 섬광계측액에 첨가하고, 패커드 탑카운트(Packard TopCount)에서 방사능을 측정하였다. 데이타를 분석하여 시험 화합물 및 기준 화합물에 대한 IC50을 확인하였다.
대표적인 본 발명의 화합물은 본 검정에서 시험했을 때 SCD 억제제로서의 활성을 나타냈다. 상기 활성은 시험 화합물의 원하는 농도에서 남아있는 SCD 효소 활성의 비율(%) 또는 IC50 농도로 정의된다. 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 실시예 화합물들의 IC50 (친화도)은 대략 500 μM 내지 0.0001 μM 사이 또는 대략 100 μM 내지 0.002 μM 사이 또는 대략 10 μM 내지 0.002 μM 사이에 포함된다. 일부 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
실시예 번호 화합물 명칭 미소체 IC 50 (μM)
1.1 N-벤질-2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-
옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-
카르복스아미드
0.40
1.2 N-벤질-2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-
1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-
카르복스아미드
0.09
3.11 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-
옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-
카르복스아미드
0.23
1.7 N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-
1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-
카르복스아미드
0.22
7.6 5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-
메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-
카르복스아미드
0.80
1.22 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-
메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-
카르복스아미드
0.43
21.13 N-벤질-2-(4-((3,5-디메틸이속사졸-4-
일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-
메틸티아졸-5-카르복스아미드
0.18
22.19 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-
N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-
메틸티아졸-5-카르복스아미드
0.05
3.5 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-
(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드
0.15
7.1 N-벤질-2-(5-히드록시-1-옥소이소퀴놀린-
2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
0.03
3.19 N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-
1(2H)-일)-3-메틸푸란-2-카르복스아미드
5.70
당업자는 미소체 또는 세포에서 시험 화합물에 의한 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제 측정에 유용할 수 있는 본 검정에 대한 다양한 변형을 알고 있다.
본 명세서에서 언급되고/되거나 본 출원 데이타 시트에 기재한 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
상기 기재로부터, 본 발명의 구체적인 실시양태를 본원에서 예시의 목적으로 기재하였지만, 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 각종 변형이 가해질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위만으로 제한되는 것이 아니다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 712011004440037-pct00335
    상기 식에서,
    V는 -O- 또는 직접 결합이고,
    W는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -C(O)O-이고,
    X는 C(H) 또는 N이고,
    Y는 S, N(H) 또는 N(CH3)이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    t는 1 또는 2이고,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬-C1-6 알킬, 부분적으로 포화될 수 있는 C6-10 아릴, 아르알킬(여기서, 아릴부분은 C6-10 아릴이며 하나 이상의 할로로 치환될 수 있고, 알킬부분(알킬렌 쇄)의 탄소수는 1 내지 6임), 및 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴부분은 탄소원자와 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼이며 하나 이상의 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 할로 또는 시아노기로 치환될 수 있고, 알킬부분(알킬렌 쇄)은 탄소수 1 내지 6임)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-6알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 헤테로시클릴(탄소원자와 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 3-18원 비-방향족 고리로서, 옥소로 치환될 수 있음), 헤테로시클릴알킬(여기서, 헤테로시클릴부분은 탄소원자와 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 3-18원 비-방향족 고리이고, 알킬부분(알킬렌 쇄)은 탄소수 1 내지 6임), 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C6-10 아릴, 아르알킬(여기서, 아릴부분은 C6-10 아릴이며 하나 이상의 할로, 할로 C1-6 알킬 또는 할로 C1-6알콕시로 치환될 수 있고, 알킬부분(알킬렌 쇄)은 탄소수 1 내지 6임), 및 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴부분은 탄소원자와 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼이며, 할로, 할로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 할로로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있고, 알킬부분(알킬렌 쇄)은 탄소수 1 내지 6임)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
    2개의 인접한 R4기가 이들이 부착된 옥소피리딘 고리와 함께 융합된 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고,
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 C(H)이고, Y가 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 N이고, Y가 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 N이고, Y가 N(H) 또는 N(CH3)인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 삭제
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  8. 제3항에 있어서,
    V가 직접 결합이고,
    W가 -N(R5)C(O)-이고,
    p가 0, 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제3항에 있어서,
    V가 -O-이고,
    W가 -N(R5)C(O)-이고,
    p가 0, 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(5-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(페닐카르바모일)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(3-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(3-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(페닐카르바모일)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-5-(페닐카르바모일)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-벤즈아미도-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(5-히드록시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(6-히드록시-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(6-(벤질옥시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(5-(벤질옥시)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트,
    에틸 4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    4-메틸-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산,
    4-메틸-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실산,
    2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산,
    2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산,
    2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산,
    2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산,
    에틸 2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(시클로프로필메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트,
    에틸 2-(4-(2-시클로프로필에톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(벤질아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(6-히드록시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티오펜-3-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티오펜-3-카르복스아미드,
    N-벤질-3-메틸-5-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-벤질-5-(4-(4-(디플루오로메톡시)벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-벤질-3-메틸-5-(2-옥소-4-페네톡시피리딘-1(2H)-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,5-디메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(3-플루오로벤질)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    4-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-플루오로페네틸)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-페네틸피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-페녹시피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    4-메틸-2-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(4-(디플루오로메톡시)벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-(시클로펜틸메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(페녹시메틸)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    3-((2-(4-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미도)메틸)피리딘 1-옥시드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-((5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-(티아졸-4-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-((1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-((5-시아노푸란-2-일)메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    에틸-5-((2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미도)메틸)푸란-2-카르복실레이트,
    N-((1H-인돌-2-일)메틸)-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((5-클로로티오펜-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((5-클로로티오펜-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((2-이소프로필티아졸-4-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((6-클로로피리딘-3-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-4-메틸-2-(4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-((1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    N-벤질-2-(4-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-((6-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드,
    2-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드, 및
    N-벤질-2-(4-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제1항의 화학식 I의 화합물, 및
    제약상 허용가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는, 피부 장애, 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 진성당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애, 체중 손실 및 신체 질량 지수로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제16항에 있어서, 대사 증후군이 이상지혈증, 비만, 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증(microalbuminemia), 요산과다혈증 또는 응고항진인 제약 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 체중 장애가 비만, 과체중, 악액질 및 식욕감퇴인 제약 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 질환 또는 상태가 피부 장애인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 피부 장애가 습진, 좌창, 건선, 또는 켈로이드 반흔 형성 또는 저해인 제약 조성물.
  24. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 치료 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, PPAR 리간드, 인슐린 증감제, 빈구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체, DPPIV 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신타제 억제제, FXR 또는 LXR 리간드, 콜레스티르아민, 피브레이트, 니코틴산, 또는 아스피린을 포함하는,
    피부 장애, 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 진성당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애, 체중 손실 및 신체 질량 지수로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  25. 삭제
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