KR101101977B1 - 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 유도체는 β-아밀로이드에 강하게 결합하므로 방사성 동위원소로 표지할 경우 비침습적인 방법으로 알쯔하이머 질병을 조기에 진단할 수 있는 진단시약으로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 저분자의 β-아밀로이드 펩타이드 결합체와 결합하여 악성의 고분자 β-아밀로이드 침전체의 생성을 억제시키므로 본 발명의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 알쯔하이머 질병과 같은 퇴행성 뇌질환의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 1]
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다)
2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린, β-아밀로이드, 알쯔하이머, 퇴행성 뇌질환, 방사성 의약품
Description
본 발명은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
노령인구의 증가 및 평균연령의 증가로 인해 알쯔하이머 질병의 발병률도 증가추세에 있다. 알쯔하이머는 대표적인 퇴행성 뇌질환으로 1906년 알로스 알쯔하이머 박사에 의해 이 병의 특징적인 소견들이 발견된 바 있고, 치매를 가져오는 가장 대표적인 병명이며 기억력 상실과 지각 장애를 초래한다고 알려져 있고(MaKhann et al., Neurology, 1984, 34, 939-944), 오래 지속될 경우 여타 합병증으로 사망에 이르게 된다. 알쯔하이머는 40 ~ 50 대의 젊은 나이에도 발병할 수 있고, 나이가 듦에 따라 발병가능성이 증가하여, 85 ~ 90 세에는 발병률이 40 ~ 50%까지 증가하게 된다(Evans et al., The Journal of the American Medical Association, 1989, 262, 2551-2556; Katzman, Neurology, 1993, 43, 13-20).
최근 많은 과학자들의 연구로부터 알쯔하이머에 대한 많은 새로운 결과가 알려지고 있고, 여러 가지 발병 작용기작에 대하여 예방과 치료를 위한 의약품들이 개발중에 있다. 그러나, 현재까지 개발된 약재들은 이미 발현된 질병의 진행 속도를 늦추는 정도에 머물고 있으며, 완치를 시킬 수 있는 의약품은 아직 없다. 그렇기 때문에 병의 초기 진단을 통한 질병의 진행 속도를 늦추는 것이 현재로서는 최선의 방법이라 할 수 있다. 이러한 병리학적 변화는 이미 증상 발현 7년 전부터 시작되기 때문에 조기 진단과 조기치료가 절실한 문제이다.
알쯔하이머 질병을 앓고 있는 환자의 사망 후 뇌조직을 절개하여 관찰한 결과 아밀로이드 침작(Amyloid Plaque)과 신경섬유원 농축제(Neurofibrillary Tangle; NFT)가 발견되었다. 아밀로이드 침작은 아밀로이드 펩타이드의 침작으로 신경세포 외부에서 생성되며, 신경섬유원 농축제는 타우 단백질의 침작으로 신경세포 내부에서 생성된다. 질병의 발현상 어느 것이 선행하는냐에 대해서는 아직 많은 논란이 있지만, 아밀로이드 침작의 존재가 알쯔하이머 질병의 초기 소견이라는 것 에는 이견이 없다. β-아밀로이드의 존재는 상당한 생화학적인 과정을 변화시켜 다른 단백질의 침작화를 초래하고, 소교세포의 식작용을 활성화시켜 결과적으로 신경세포의 소멸과 결과적인 지각 손상을 가져온다. 이러한 β-아밀로이드의 초기 침전물은 임상학적인 증상이 관찰되기 훨씬 오래전에 발생한다. 현재 β-아밀로이드의 진단을 위한 '최소한의 미시적인 판단기준'은 뇌에서 발견되는 β-아밀로이드 침작의 양에 의존한다(Khachaturian, Arch. Neurol., 1985, 42, 1097-1105). 이러한 신경염 침작의 아밀로이드는 주로 β-시트 구조로 배열되어 있는, 39 ~ 43의 아미노산으로 이루어진 β-아밀로이드라 알려진 펩타이드로 이루어져 있다(Kirschner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, 83, 503-507). 그 중에서 β-아밀로이드 42가 40에 비해 추가적인 소수성 아미노산 잔기 때문에 독성이 크고 침작을 훨씬 잘 만드는 경향을 나타낸다(Yoshiike, Y.; Takashima, A. Am. Soc. Biochem. Molecular Biol., 2003, 278, 23648-23655). β-아밀로이드의 아미노산 서열은 하기의 표 1과 같다.
| A 42 |
A 40 |
1 Asp |
2 Ala |
3 Glu |
4 Phe |
5 Arg |
6 His |
7 Asp |
8 Ser |
9 Gly |
10 Tyr |
| 11 Glu |
12 Val |
13 His |
14 His |
15 Gln |
16 Lys |
17 Leu |
18 Val |
19 Phe |
20 Phe |
||
| 21 Ala |
22 Glu |
23 Asp |
24 Val |
25 Gly |
26 Ser |
27 Asn |
28 Lys |
29 Gly |
30 Ala |
||
| 31 Ile |
32 Ile |
33 Gly |
34 Leu |
35 Met |
36 Val |
37 Gly |
38 Gly |
39 Val |
40 Val |
||
| 41 Ile |
42 Ala |
최근까지 알쯔하이머 질병을 앓고 있거나 의심되는 환자의 뇌에 β-아밀로이드 침작물의 존재 여부는 환자가 생존하고 있는 상태에서는 알 수 없었고, 오로지 사후에 환자의 뇌조직을 절개하여 그 절편을 착색함으로써 판단할 수 있었다. 뇌 속 아밀로이드는 하기 화학식 Ⅰ의 싸이오플라빈 에스(Thioflavin S) 또는 화학식 Ⅱ의 콩고 레드(Congo Red)로 뇌 절편을 착색시킴으로써 쉽게 알 수 있다(Puchtler et al., J. Histochem. Cytochem., 1962, 10, 355-364). 콩고 레드로 착색된 아밀로이드는 연두색을 나타내는 특징이 있는데, 이것은 아밀로이드 단백질의 β-시트 구조의 결과이다(Glenner. N. Engl. J. Med., 1980, 302, 1283-1292).
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
현재까지, 알쯔하이머 질병의 진단은 대부분 뇌 절편과 사후 조직검사와 같이 환자가 죽은 후에나 임상 검사를 통해 가능하였지만, 살아있는 상태에서 알쯔하이머 질병을 진단하기 위해 많은 연구자들이 항체검정법, 영상화 기술 등의 방법을 개발하고자 노력하고 있다.
상기 항체검정법은 항체를 이용하여 알쯔하이머 환자의 아밀로이드 단백질을 검출하기 위해 개발되고 있으나(Warner, Anal. Chem., 1987, 59, 1203A; Potter, 국제공개특허 제92/17152호; Glenner et al., 미국특허 제4,666,829호; Majocha et al., J. Nucl. Med., 1992, 33, 2184; Majocha et al., 국제공개특허 제89/06242호; 및 Majocha et al., 미국특허 제5,231,000호), 주요 단점으로는 항체와 같이 큰 화합물은 혈액뇌관문(blood-brain barrier, BBB)을 통과하기 어렵다는 것이다. 따라서 환자에 대한 상기 항체검정법을 이용한 알쯔하이머 진단결과는 모두 실패로 돌아갔다. 또한, 방사성 동위원소로 표지된 아밀로이드 펩타이드에 대한 연구도 진행된 바 있으나(Edward et al., 국제공개특허 제93/04194호), 이 역시 혈액뇌관문을 통과하는 과정에서 문제점이 발생하여, 결과적으로 정상적으로 영상을 얻기에 충분한 양이 뇌에 이르지 못하게 되었다.
앞서 기술한 바와 같이 콩고 레드 또는 싸이오플라빈 에스는 사후 뇌조직에서 β-아밀로이드 침작을 착색할 때 사용되는 염료이다. 이러한 결합력과 선택성은 생체 내 β-아밀로이드에 존재 및 정도를 진단할 수 있는 가능성을 보여준다. 하지만, 이 두 화합물은 혈액뇌관문을 통과하기에는 분자량이 비교적 클 뿐만 아니라 각각 설폰산염과 4가 암모늄염을 가지고 있기 때문에 더더욱 혈액뇌관문을 통과하여 뇌로 들어가기 어렵다. 또한, 콩고 레드는 디아조기를 갖고 있는데, 이것은 잘 알려진 발암 물질일 뿐만 아니라 소화기 내 박테리아 등에 의해 자유 아민으로 대사되기 때문에 경구 투여시 체내 이용도가 현격하게 낮아지는 단점이 있다.
싸이오플라빈 에스는 일반적으로 알쯔하이머 환자의 사후 뇌 조직에서 아밀로이드 침작물을 관찰하기 위해 사용되며, 노인성 침착물을 확인하는 가장 감도가 좋은 것들 중 하나이다(Vallet et al., Acta. Neuropathol., 1992, 84, 170). 그에 비해 하기 화학식 Ⅲ의 싸이오플라빈 티(Thioflavin T)는 용해성 아밀로이드 단백질이 β-시트 섬유성 물질로 응고되는 것을 연구하기 위한 시약으로 자주 쓰이고 있다(LeVine, Prot. Sci., 1993, 2, 404-410). 또한, 싸이오플라빈 티와 관계된 4가 아민 유도체들도, 비록 이것들의 뇌 흡수의 증거가 제시되고 있지는 않지만, 아밀로이드 영상화 시약으로 제안되고 있다.
[화학식 Ⅲ]
최근 싸이오플라빈 티 구조에서 전하가 없는 2-아릴벤조싸이오펜 구조를 갖는 중성 유도체군이 개발되었고, 여러 가지의 치환기 변화를 통하여 상기 중성 유도체군이 β-아밀로이드 침작물에 강하게 결합할 뿐만 아니라 혈액뇌관문도 잘 통과하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 2-아릴벤조싸이오펜 구조의 특성인 디아릴 또는 콘쥬게이티드 디아릴 구조를 갖는 다른 여러 가지 유사체들도 여러 연구자들에 의하여 개발되었고, 하기 화학식 Ⅳ ~ Ⅶ의 화합물과 같이 F-18, C-11, I-123, I-125 등의 방사성 동위원소를 표지하여 생체 내 아밀로이드 검출 및 분포도를 연구하고 있다(하기 화학식 Ⅳ_ [11C]PIB, K i = 2.8 nM, Mathis, C. A., Wang, Y., Holt, D. P., Huang, G. F., Debnath, M. L., Klunk, W. E. Synthesis and evaluation of 11C-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents., J. Med. Chem., 2003, 46, 2740-2754; 하기 화학식 Ⅴ_ [18F]FDDNP, K i = 0.12 nM, Shoghi-Jadid, K., Small, G. W., Agdeppa, E. D., Kepe, V., Ercoli, L. M., Siddarth, P., Read, S., Satyamurthy, N., Petric, A., Huang, S. C., Barrio, J. R., Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease., Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2002, 10, 24-35; 하기 화학식 Ⅵ_ [11C]SB-13, K i = 1.2 nM, Ono, M., Wilson, A., Nobrega, J., Westaway, D., Verhoeff, P., Zhuang, Z.-P., Kung, M.-P., Kung, H. F., 11C-Labeled Stilbene Derivatives as Ab-aggregate-specific PET Imaging Agents for Alzheimer’'s Disease., Nucl. Med. Biol., 2003, 30, 565-571; 하기 화학식 Ⅶ_ [123I/125I]IMPY, K i = 15.0 nM, Kung, M. P., Hou, C., Zhuang, Z. P., Zhang, B., Skovronsky, D., Trojanowski, J. Q., Lee, V. M., Kung, H. F., IMPY: an improved thioflavin-T derivative for in vivo labeling of beta-amyloid plaques., Brain Res., 2002, 956, 202-210).
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
[화학식 Ⅵ]
[화학식 Ⅶ]
상기 화학식 Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ의 화합물은 여러 연구 가운데 대표적인 예로서, 방사성 동위원소가 표지된 방사성 추적자로서 양전자 방출 단층촬영술(PET)과 단일광자방출 단층촬영술(SPECT)을 통하여 생체 내 β-아밀로이드 침작물을 검출함으로써 환자가 살아있는 동안 알쯔하이머 질병의 발생 유무 및 진행 정도를 진단하고자 개발되었다.
살아있는 환자의 뇌 속에 존재하는 β-아밀로이드를 효과적으로 검출하여 진단하기 위해서는 몇 가지 요건을 충족하여야 한다. 먼저 β-아밀로이드 침작물에 대한 결합력이 강해야 하며, 동시에 신경섬유원 농축제(Neurofibrillary Tangle; NFT)와 같은 유사한 생체물질과의 선택성이 높아야 한다. 그리고 독성이 나타나지 않을 최소한의 농도에서, 또한 방사성 동위원소를 이용한 단층촬영술에서 일반적으로 사용되는 방사선량으로 혈액뇌관문을 통과하여 목적하는 β-아밀로이드 침작물에 도달하여야 한다. 궁극적으로는 정상인의 뇌 영상과 뚜렷이 구별되는 환자의 뇌 영상을 얻어야 한다.
현재 사망 전 아밀로이드 침작물의 양을 정량하기 위한 방법은 의사와의 상담을 통한 진단법과 아밀로이드 침작물의 생성을 차단하는 목적으로 시행되는 치료법이 효과를 보이는가를 주시하는 것이다. 하지만 이러한 방법은 상당히 부정확할 뿐만 아니라 임상학적인 증상이 관찰될 때는 이미 질병이 많이 진척되어 있는 상태이므로 치료를 하는 것이 큰 의미가 없게 된다. 그러므로 사망 전 살아있는 상태에서 환자의 뇌 안의 아밀로이드를 비교적 초기단계에서 영상화하여 알쯔하이머를 진단하는 안전하고 특정적인 방법을 개발하는 것은 매우 중요한 과제이다. 또한 이러한 연구는 아직까지 잘 밝혀지지 않은 알쯔하이머 질병에 대한 연구와 아밀로이드를 포함하는 신경염 침작을 나타내는 다운 신드롬 등의 질병을 갖고 있는 환자 및 알쯔하이머가 발병할 가능성이 높은 아폴리포단백질 E4 유전자의 동형 염색체를 갖고 있는 사람들의 진단을 위해 중요하다(Corder et al., Science, 1993, 261, 921-923). 비록 생체 내의 알쯔하이머 진단을 위한 다양한 노력들이 시도되고 있지만, 현재까지 뇌 속의 β-아밀로이드를 위한 효과적인 탐침이 없고, 앞서 열거한 방사성 의약품으로서의 기준을 맞추지 못하고 있는 실정이다.
추가적인 결합부분이 밝혀지기는 했으나, 현재까지 방사성 리간드들이 β-아밀로이드 침전체에 서로 다른 세 군데에 결합한다고 알려져 있으며, 대표적으로 콩고 레드, 싸이오플라빈 티, FDDNP의 결합부분으로 분류된다(Cai, Innis, and Pike, Cur. Med. Chem., 2007, 14, 19-52).
최근 콩고 레드가 실험관 내 실험을 통해 β-아밀로이드로부터 유도되는 신경 독성과 세포 퇴화를 억제하는 것을 제시하는 결과들이 보고되었다(Burgevin et al., NeuroReport, 1994, 5, 2429; Lorenzo and Yankner, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 12243-12247; Pollack et al., Neuroscience Letters, 1995, 184, 113; Pollack et al., Neuroscience Letters, 1995, 197, 211). 이것은 콩고 레드가 β-아밀로이드에 결합함으로써 β-아밀로이드의 섬유질 형성을 억제하고 생성된 섬유질의 신경 독성 성질을 차단시키는 것이 관찰되었다(Lorenzo and Yankner, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 12243-12247). 콩고 레드는 또한 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 췌장에서 축적되는 β-아밀로이드와 유사한 섬유질의 펩타이드인 아밀린에 의해 야기되는 독성으로부터 췌장세포를 보호한다고도 알려졌다(Lorenzo and Yankner, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 12243-12247). 이러한 사실들은 β-아밀로이드 침전체에 선택적으로 강하게 결합하여 β-아밀로이드의 침작화를 억제하는 화합물은 알쯔하이머 질병의 진전을 막거나 치유하는 단일 치료제, 또한 복합 치료제의 한 성분으로서의 가능성이 있다는 것을 제시한다고 할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 알쯔하이머 질병의 진단 및 치료를 위한 신규 화합물 제조를 연구하던 중, 2-아릴나프탈렌 유도체 또는 2-아릴퀴놀린 유도체가 β-아밀로이드에 강하게 결합하여 방사성 동위원소로 표지할 경우 비침습적인 방법으로 알쯔하이머 질병을 조기에 진단할 수 있는 진단시약으로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 비교적 저분자의 β-아밀로이드 펩타이드 결합체와 결합하여 악성의 고분자 β-아밀로이드 침전체의 생성을 억제시켜 알쯔하이머 질병의 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 전구체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 전구체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 전구체의 방사성 동위원소 표지방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다)
또한, 본 발명은 상기 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 전구체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 전구체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 전구체의 방사성 동위원소 표지방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 유도체는 β-아밀로이드에 강하게 결합하므로 방사성 동위원소로 표지할 경우 비침습적인 방법으로 알쯔하이머 질병을 조기에 진단할 수 있는 진단시약으로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 저분자의 β-아밀로이드 펩타이드 결합체와 결합하여 악성의 고분자 β-아밀로이드 침전체의 생성을 억제시키므로 알쯔하이머 질병과 같은 퇴행성 뇌질환의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
A는 탄소 또는 질소이고,
R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 수소; 히드록시; 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 니트로; 아미노; 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노; 또는 디메틸아미노이며,
이때, 상기 플루오린은 18F 또는 19F이다.
바람직하게는,
상기 A는 탄소 또는 질소이고,
R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 수소; 히드록시; 메톡시; 에톡시; 플루오로에톡시; 플루오로프로폭시; 니트로; 아미노; 메틸아미노; 디메틸아미노; 플루오로에틸아미노 또는 플루오로프로필아미노이며,
이때, 상기 F는 18F 또는 19F이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 구조의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 바람직한 예는 하기와 같다.
(1) 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌;
(2) 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌;
(3) 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;
(4) 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌;
(5) 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌;
(6) 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;
(7) 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시나프탈렌;
(8) 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시나프탈렌;
(9) 2-(4-니트로페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌;
(10) 2-(4-니트로페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;
(11) 2-(4-아미노페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌;
(12) 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;
(13) 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌;
(14) 2-[4-(N-(2-플루오로에틸)아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;
(15) 2-[4-(N-(3-플루오로프로필)아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;
(16) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;
(17) 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;
(18) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에폭시)나프탈렌;
(19) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;
(20) 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시퀴놀린;
(21) 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린;
(22) 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시퀴놀린;
(23) 2-(4-아미노페닐)-6-히드록시퀴놀린;
(24) 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린;
(25) 2-(4-히드록시)-6-니트로퀴놀린;
(26) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-니트로퀴놀린;
(27) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-니트로퀴놀린;
(28) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린;
(29) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린;
(30) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린; 및
(31) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린.
본 발명에 따른 상기 화합물의 구조식을 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
| 화합물 | 구조식 | 화합물 | 구조식 |
| 1 |
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2 |
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| 3 |
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4 |
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| 5 |
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6 |
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14 |
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16 |
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18 |
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20 |
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22 |
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24 |
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30 |
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본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등을 사용할 수 있고, 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물에 포함되는 2-아릴나프탈렌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체를 유기용매 하에서 보론 화합물((iPrO)3B)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 유기용매 및 촉매 하에서 아릴할라이드(4-Hal-Ph-R2)와 반응시켜 화학식 1a의 2-아릴나프탈렌 유도체를 얻는 단계(단계 2)를 포함할 수 있다.
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원소를 나타내며, 화학식 1a는 화학식 1에 포함된다)
본 발명의 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체를 유기용매 하에서 보론 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계이다. 상기 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테 르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르 등을 이용할 수 있고, 테트라히드로퓨란이 바람직하다. 먼저, 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체는 질소 분위기의 상기 유기용매 하에서 헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 시약을 이용하여 반응 개시를 유도해야한다. 이때, 반응은 폭발적으로 일어나기 때문에 온도는 낮추어 주어야 하며, -70~ -80 ℃ 인 것이 바람직하다. 냉각된 용액에 n-부틸리튬을 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 이것을 상온으로 가온하고 여기에 트리이소프로필 보레이트((iPrO)3B)를 첨가한다. 0.5 ~ 3시간 동안 교반한 후에, 2N 농도의 염산 용액을 첨가하여 반응을 종결하면 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법에 있어서, 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 용매 및 촉매 하에서 아릴할라이드와 반응시켜 2-아릴나프탈렌 유도체를 얻는 단계이다. 상기 반응 용매는 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 벤젠, 디옥산 등을 이용할 수 있고, 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 상기 촉매로는 팔라듐 촉매(Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4)를 사용할 수 있다. 먼저, 0.02 ~ 0.05 당량의 Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4가 용해되어 있는 1,2-디메톡시에탄 용액에 아릴할라이드(4-Hal-Ph-R2)를 첨가하고 상온에서 10분간 교반한다. 여기에, 최소한의 메탄올 용매에 용해시킨 화학식 5의 화합물과 2.0 M 소듐카보네이트 수용액을 첨가한다. 이 혼합 용액을 상기 유기용매의 비등점 온도 이상에서, 6 ~ 12시간 동안 가열 환류하여 화학식 1a의 2-아릴나프탈렌 유도체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체를 유기용매 및 촉매 하에서 보론 화합물(4-(OH)2B-Ph-R2)과 반응시켜 화학식 1a의 2-아릴나프탈렌 유도체를 얻는 단계를 포함할 수 있다.
(상기 반응식 2에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 화학식 1에 포함된다)
본 발명의 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 방법은 상기 반응식 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 화학식 4의 화합물을 치환된 아릴보론산(4-(OH)2B-Ph-R2)과 반응시켜 화학식 1a의 2-아릴나프탈렌 유도체를 얻을 수 있다.
상기 방법은 상기 2-아릴나프탈렌 유도체가 다른 치환기를 갖도록 치환하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 치환방법은 통상의 치환반응으로 수행될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물에 포함되는 2-아릴퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 6의 2-할로퀴놀린 유도체를 유기용매 및 촉매 하에서 아릴보론산(4-(OH)2B-Ph-R2)과 반응시켜 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻는 단계를 포함할 수 있다.
(상기 반응식 3에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원소를 나타내며, 화학식 1b는 화학식 1에 포함된다)
이때, 유기용매는 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 벤젠, 디옥산 등을 이용할 수 있고, 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 상기 촉매로는 팔라듐 촉매(Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2)를 사용할 수 있다. 먼저, 0.02 ~ 0.05 당량의 팔라듐 촉매가 용해되어 있는 유기용액에 2-할로퀴놀린을 첨가하고 상온에서 10분간 교반한다. 여기에, 최소한의 메탄올 용매에 용해시킨 아릴보론산(4-(OH)2B-Ph-R2)과 2.0 M 소듐카보네이트 수용액을 첨가한다. 이 혼합 용액을 상기 유기용매의 비등점 온도 이상에서, 8 ~ 12시간 동안 가열 환류하여 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 7의 치환된 아닐린 유도체와 치환된 아릴알데히드(4-CHO-Ph-R2)를 유기용매 상에서 반응시켜 디아릴이민을 얻는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 화학식 8의 디아릴이민을 유기용매와 촉매하에서 에틸비닐에테르와 반응시켜 중간체인 2-아릴-테트라히드로퀴놀린을 만든 후 산화제를 이용하여 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻는 단계(단계 2)를 포함할 수 있다.
(상기 반응식 4에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 화학식 1에 포함된다)
본 발명의 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법에 있어서, 단계 1은 화학식 7의 치환된 아닐린 유도체를 유기용매 하에서 아릴알데히드(4-CHO-Ph-R2)와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계이다. 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트 릴, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로퓨란 등을 이용할 수 있고, 메탄올이 바람직하다. 화학식 7의 치환된 아닐린 유도체와 아릴알데히드(4-CHO-Ph-R2)를 메탄올 용매에 넣고 상온에서 3-12시간 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 화학식 8의 디아릴이민 화합물을 얻거나, 반응 후 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리해 얻을 수 있다.
본 발명의 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법에 있어서, 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 8의 디아릴이민을 유기용매와 촉매하에서 에틸비닐에테르와 반응시켜 중간체인 2-아릴-테트라히드로퀴놀린을 만든 후 산화제를 이용하여 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻는 단계이다. 이때 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 이용할 수 있고, 메탄올이 바람직하다. 상기 촉매로는 염산, 황산 등의 브론스테드산 및 염화알루미늄, 염화철, 트리플루오로보란(BF3), 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)3), 이터븀 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)3) 등의 루이스산 또는 아이오드분자(I2)을 이용할 수 있고, 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트(Sc(OTf)3)이나 이터븀 트리플루오로메탄 설포네이트(Yb(OTf)3)가 바람직하다. 상기 산화제로는 산소분자(O2), 아이오드분자(I2), 과망간산칼륨, 과산화수소, 세륨(IV) 암모늄설페이트(Ce(NH4)4(SO4)4), N-브로모숙신이미드(NBS), 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ), 옥손(Oxone®) 등을 이용할 수 있고, 세륨(IV) 암모늄설페이트(Ce(NH4)4(SO4)4)가 바람직하다. 화학식 8의 디아릴이민을 메탄올에 녹이고 0.01-0.02 당량의 이터븀 트리플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)3)과 에틸비닐에테르를 첨가하고 상온에서 3시간 가량 반응시킨 다음 암모늄설페이트(Ce(NH4)4(SO4)4)를 첨가하고 60 ℃에서 6시간 동안 반응시켜 화학식 `1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다.
상기 방법은 상기 2-아릴퀴놀린 유도체가 다른 치환기를 갖도록 치환하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 치환방법은 통상의 치환반응으로 수행될 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 18F로 표지하기 위한 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전구체를 제공한다.
(상기 화학식 2에서,
은 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체이고,
B는 -NH- 또는 -O-이고,
R3은 메틸, 트리플루오로메틸, p-톨루에닐, p-니트로페닐이며,
n은 2 또는 3이다)
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 18F로 표지하기 위한 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 바람직한 전구체 화합물은 하기 표 3과 같다.
| 화합물 | 구조식 | 화합물 | 구조식 |
| 32 |  | 33 |  |
| 34 |  | 35 |  |
| 36 |  | 37 |  |
| 38 |  | 39 |  |
| 40 |  | 41 |  |
| 42 |  | 43 |  |
| 44 |  |
(상기 표 3에서, R은 상기 화학식 2의 R3의 정의와 같다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 10의 아릴 유도체를 유기용매 및 염기 하에서 메탄설포닐클로라이드 또는 무수 메탄설포네이트와 반응시켜 화학식 2의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 전구체 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 18F로 표지하기 위한 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전구체의 제조방법을 제공한다.
(상기 반응식 5에서, 
, B, R3 및 n은 상기 화학식 2에 정의한 바와 같다)
이때, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용할 수 있으며, 반응은 디클로로메탄 또는 피리딘 용매하에 -10 ~ 0 ℃ 온도에서 0.5 ~ 3시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
구체적으로, R3이 메틸일 경우, 화학식 10의 아릴 유도체를 디클로로메탄 용매에 용해시키고 메탄설포닐클로라이드(또는, 무수 메탄설포네이트)를 첨가한 후, 트리에틸아민을 0 ℃에서 서서히 적가하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 여기에, 물을 넣어 반응을 종결시키고 유기층을 분리한 다음 디클로로메탄으로 물 층에 남아있는 유기화합물을 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻을 수 있다.
R3이 트리플루오로메틸일 경우, 화학식 10의 아릴 유도체를 디클로로메탄 용매에 용해시키고 무수 트리플루오로메탄설포네이트를 첨가한 후, 2,6-루티딘이나 2,6-디-t-부틸피리딘을 -10 ℃에서 서서히 적가하고, 동일온도에서 30분 동안 교반한다. 여기에, 물을 넣어 반응을 종결시키고 유기층을 분리한 다음 디클로로메탄으 로 물 층에 남아있는 유기화합물을 수 회 반복 추출한 후, 모아진 유기용매 층을 빠르게 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 생성물을 얻을 수 있다.
R3이 p-톨루에닐일 경우, 화학식 10의 아릴 유도체를 피리딘 용매에 용해시킨다. 이때, 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 추가로 첨가하여 수행할 수 있다. p-톨루엔설포닐클로라이드를 0 ℃에서 서서히 첨가한 다음, 동일온도에서 1시간 동안 교반한다. 여기에, 물을 넣어 반응을 종결시키고 생성된 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 염화암모늄으로 세척하고 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻을 수 있다.
R3이 p-니트로페닐일 경우, 화학식 10의 아릴 유도체를 피리딘 용매에 용해시킨다. 이때, 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 추가로 첨가하여 수행할 수 있다. p-니트로벤젠설포닐클로라이드를 0 ℃에서 서서히 첨가한 다음, 동일온도에서 1시간 동안 교반한다. 여기에, 물을 넣어 반응을 종결시키고 생성된 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 염화암모늄으로 세척하고 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 전구체를 유기용매 하에서 18F-와 반응시켜 화학식 3의 18F로 표지된 화합물을 얻는 단계를 포함 하는 18F 표지방법을 제공한다.
(상기 반응식 6에서, 
, B, R3 및 n은 상기 화학식 2에 정의한 바와 같다)
이때, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 3차 알코올 또는 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 18F 표지방법은 폴리머 카트리지 사용 여부에 따라 다양하게 수행될 수 있다.
먼저, 폴리머 카트리지를 사용하는 경우, 사이클로트론에서 생산된 [18F]플루오라이드/[18O]H2O 수용액을 Chromafix® 또는 QMA 카트리지에 통과시켜 [18F]플루오라이드를 카트리지에 잡아두고 메탄올을 이용하여 카트리지 안에 머무르는 물을 제거한다. TBAHCO3나 TBAOMs를 포함하는 메탄올 용액을 카트리지에 흘려 카트리지에 잡혀있는 [18F]플루오라이드를 용출해 낸다. 이 용액에 질소 가스를 불어주며 100 ~ 120 ℃로 가열하면서 1 ~ 3분 동안 완벽하게 수분과 메탄올 용매를 제거한다. 상기 제조된 화학식 2의 18F로 표지하기 위한 전구체 화합물을 반응 용기에 첨가하고 반응용매를 넣어 용해시킨다. 용해된 반응혼합물을 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 30분 동안 가열한 다음, 이 반응혼합물에 질소 가스를 불어주며, 동일 온도에서 용매를 제거한다. 용매가 제거된 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하여 남아있는 화합물을 녹여준다. 1N의 HCl을 넣고 50 ~ 100 ℃에서 2 ~ 10분 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하고 1N의 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한다. 중화된 혼합물에 증류수를 첨가한 뒤 반응혼합물을 C-18 카트리지(SepPak)에 통과시키고, 증류수로 세척한다. 아세토니트릴을 흘려주어 C-18 카트리지에 남아있는 화합물을 용출시키고, 일부 또는 전부를 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 주입시켜 18F로 표지된 화합물을 분리해 낼 수 있다.
폴리머 카트리지를 사용하지 않는 경우, 사이클로트론에서 생산된 [18F]플루오라이드/[18O]H2O 수용액을 반응용기에 첨가하고, TBAHCO3 또는 TBAOH를 첨가한 다음, 수분을 제거하기 위해 아세토니트릴을 가하고 질소 가스를 불어주며 100 ~ 120 ℃로 가열한다. 수분이 완전히 제거될 때까지 아세토니트릴을 첨가하고 제거하는 과정을 3 ~ 4 회 반복한다. 상기 제조된 화학식 2의 18F로 표지하기 위한 전구체 화합물을 반응 용기에 첨가하고 반응용매를 넣어 용해시킨다. 용해된 반응혼합물을 100 ~ 130 ℃에서 3 ~ 30분 동안 가열한 다음, 이 반응혼합물에 질소 가스를 불어 주며, 동일 온도에서 용매를 제거한다. 용매가 제거된 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하여 남아있는 화합물을 녹여준다. 1N의 HCl을 넣고 50 ~ 100 ℃에서 2 ~ 10분 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하고 1N의 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한다. 중화된 혼합물에 증류수를 첨가한 뒤 반응혼합물을 C-18 카트리지(SepPak)에 통과시키고, 증류수로 세척한다. 아세토니트릴을 흘려주어 C-18 카트리지에 남아있는 화합물을 용출시키고, 일부 또는 전부를 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 주입시켜 18F로 표지된 화합물을 분리해 낼 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 퇴행성 뇌질환은 알쯔하이머 질병인 것이 바람직하다.
알쯔하이머병(Alzheimer's disease; AD)은 원발성 치매를 일으키는 가장 흔한 원인으로, 임상적으로 치매만으로는 진단이 어렵기 때문에 병리학적 소견에 의하여 확진된다. 병리학적으로 여러 가지 형태학적 변화가 관찰되지만, 그 중에서도 가장 중요한 두 가지 형태학적 변화는 신피질에 광범위하게 분포된 노인반(senile plague)과 신경섬유변성(neurofibrillary degeneration)이다. 신경섬유변성은 비정상적으로 인산화된 타우 필라멘트(tau filament)가 쌍으로 꼬여 있는 신경 섬유농 축제(neurofibrillary tangle)와 신경망실(neuropil threads)로 관찰된다. 노인반은 아밀로이드(amyroid)를 함유하고 있으며, 아밀로이드베타(Aβ)의 침착은 알쯔하이머병의 병인에 있어서 가장 중요한 역할을 한다. 노인반의 대부분을 차지하고 있는 응집된 베타아밀로이드 단백질은 여러 가지 실험적 증거들에 의하여 알쯔하이머의 주요 병인으로 여겨지고 있다.
아밀로이드베타는 APP(Amyroid Precursor Protein)라는 타입 I 인테그랄 멤브레인 프로테인(integral membrane protein)에서부터 유래된 단백질 분해효소에 의한 대사산물로써, 세포외 도메인(extracellular domain)과 멤브레인 도메인(membrane domain)으로 이루어져 있는 39 ~ 43 개의 펩타이드이다. 아밀로이드베타가 신경 세포사를 유도하는 단계를 간단히 살펴보면 APP로부터 단계적으로 일어나는 단백질 분해 가공과정(proteolytic processing)에 의하여 아밀로이드타가 생성이 되고 이렇게 생성된 아밀로이드베타는 서로 응집하여 베타시트(β-sheet)를 형성하고 이러한 응집된 형태의 아밀로이드베타가 결국 신경 세포사를 유도하게 된다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있는 가설이다. 그러므로 노인반이나 신경섬유덩어리가 생기기 전에 β-아밀로이드를 검출할 수 있으면 좀 더 빠른 시기에 알쯔하이머병을 진단할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체의 β-아밀로이드 펩타이드를 이용한 결합률을 알아보기 위해 실시한 실험에서, 하기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물의 β-아밀로이드에 대한 결합 친화 력(Ki) 값이 대조군인 화학식 IV의 PIB(Pittsburgh Compound B, 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시벤조싸이아졸)가 0.78 nM의 Ki 값을 나타낸 것과 비교하여, 유사한 정도의 결합력을 나타냈다. 특히, 화합물 12, 16, 18, 24, 28는 각각 0.46 nM, 0.40 nM, 0.45 nM, 0.45 nM 및 0.45 nM의 우수한 결합력을 나타냄을 알 수 있었다. 동시에 β-아밀로이드 펩타이드에 대해 강한 결합력을 갖는 것으로 알려져 있는 [125I]TZDM(56, K d = 0.13 nM)의 결합을 저해할 정도로 본 발명의 유도체들은 β-아밀로이드에 대해 더욱 뛰어난 결합력을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체는 β-아밀로이드에 의해 유발되는 알쯔하이머 질병의 예방 및 치료제로 유용하게 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 아릴 유도체를 18F 또는 11C 등의 방사성 동위원소로 표지하여 얻은 표지 화합물을 이용하여 알쯔하이머의 과학적 진단을 위한 진단 시약 등의 방사성 의약품으로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1의 아릴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1000 mg/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1~2> 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조
실시예 1: 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-1)의 제조
팔라듐 테트라키스 촉매(Pd(PPh3)4, 124 mg, 0.107 mmol)가 들어있는 무수 1,2-디메톡시에탄(DME, 40 mL) 현탁액에 4-메톡시-1-브로모벤젠(46, 1.00 g, 5.35 mmol)을 넣고 상온에서 10분간 교반시킨 다음 6-메톡시나프탈렌-2-보론산(45, 1.30 g, 6.42 mmol)과 2.0 M 탄산나트륨 수용액(107 mL, 0.214 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 10시간 동안 가열환류시킨 다음 상온으로 냉각시키고 얼음물을 가한 후 유기화합물을 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 소듐설페이트로 물을 제거하였다. 컬럼크로마토그래피를 수행하여 연한 노란색 고체인 목적화합물 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-1, 948 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.90 (m, 3H), 7.92 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 159.1, 157.6, 136.1, 133.8, 133.4, 129.6, 129.3, 128.2, 127.2, 125.9, 124.9, 119.1, 114.3, 105.6, 55.4, 55.3.
실시예 2: 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-2)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-1, 618 mg, 2.34 mmol)을 무수 디클로로메탄(20 mL)에 녹인 다음 1.0 M 보론 트리브로마이드 디클로로메탄 용액(1.0 M BBr3 in CH2Cl2, 9.35 mL, 9.35 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 가한 다음 상온까지 서서히 온도를 올린 후 10시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 유기화합물을 디클로로메탄을 이용해 추출한 뒤 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-2, 365 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.62 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 108.4, 115.7, 118.9, 123.9, 125.0, 126.5, 127.7, 128.1, 129.5, 131.0, 133.3, 134.4, 155.1, 156.8.
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실시예
3~6>
실시예 3: 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-3)의 제조
2-브로모-6-메톡시나프탈렌(47, 5.0 g, 21.07 mmol)과 4-디메틸페닐 보론산(48, 3.82 g, 23.6 mmol)으로부터 상기 실시예 1와 같은 방법으로 흰색 고체인 목적화합물 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-3, 4.09 g, 70%)을 얻었다.
m.p. 201.9-202.2 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.8, 55.3, 105.6, 113.1, 118.9, 122.6, 124.2, 125.8, 127.1, 127.8, 128.3, 129.3, 129.5, 133.1, 136.3, 157.3.
실시예 4: 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-4)의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-3, 100 mg, 0.36 mmol)을 이용하여 상기 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-4, 85 mg, 90%)을 얻었다.
m.p. 183.5-183.7 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.94 (s, 6 H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.69 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 40.1, 108.4, 112.8, 118.8, 123.2, 124.8, 126.5, 127.0, 127.8, 128.2, 129.4, 133.1, 134.5, 149.6, 154.9.
실시예 5: 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-5)의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-4, 100 mg, 0.379 mmol)과 탄산칼륨(62 mg, 0.455 mmol)이 들어있는 반응용기에 무수 디메틸포름아미드(3 mL)를 넣고 10분간 상온에서 교반시킨 뒤 2-플루오로에틸-1-톨루엔설포네이트(2-fluoroethyl-1-toluenesulfonate, 82 mg, 0.379 mmol)을 가하고 10시간 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 반응혼합물을 상온으로 식히고 얼음물을 가한 다음 유기화합물을 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 소듐설페이트로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 목적화합물 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-5, 84 mg, 72%)을 얻었다.
m.p. 179-180 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (s, 6H), 4.34 (dt, J = 19.8, 8.4 Hz, 2H), 4.83 (dt, J = 47.6, 8.4 Hz, 2H) 6.85 (s, 2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H) 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.7, 67.1 (d, J = 20.5 Hz), 81.9 (d, J = 169.8 Hz), 106.6, 112.8, 118.9, 124.03, 125.8, 127.0, 127.7, 129.50, 129.55, 129.57, 132.8, 136.7, 149.8, 155.9.
실시예 6: 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1- 6)의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-4, 100 mg, 0.379 mmol)과 3-플루오로프로필-1-톨루엔설포네이트(3-fluoropropyl-1-toluenesulfonate, 88 mg, 0.379 mmol)을 이용하여 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체인 목적화합물 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-6, 103 mg, 84%)을 얻었다.
m.p. 189-193 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.31 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 46.8, 5.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.5 (d, J = 19.8 Hz), 40.7, 63.6 (d, J = 5.3 Hz), 80.8 (d, J = 163 Hz) 106.5, 112.8, 118.9, 124.0, 125.7, 127.0, 127.7, 129.1, 129.4, 129.4, 133.0, 136.4, 149.8, 156.3.
<실시예 7~12>
실시예 7: 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-7)의 제조
6-메톡시나프탈렌-2-브론산(45, 3.00 g, 14.85 mmol)과 4-니트로-1-아이오도벤젠(49, 3.05 g, 9.06 mmol)을 이용하여 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-7, 2.53 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 3H), (7.20-7.11 (m, 2H), 7.79-7.58 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 55.2, 105.5, 119.6, 123.9, 125.1, 126.4, 127.3, 127.6, 128.8, 129.8, 133.4, 134.5, 146.6, 147.3, 158.4.
실시예 8: 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-8)의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-7, 2.00 g, 7.16 mmol)을 아세트산(20 mL)과 진한 브롬산(48% 수용액, 2 mL)에 녹인 다음 1시간 동안 100 ℃로 가열한 뒤 얼음 물을 넣고 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 소듐설페이트로 물을 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-8, 1.89 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18-7.14 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 108.5, 119.4, 124.1, 124.9, 126.6, 127.1, 127.5, 127.8, 130.3, 131.7, 134.7, 146.2, 146.8, 156.4.
실시예 9: 2-(4-니트로페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-9)의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-8, 100 mg, 0.379 mmol)와 2-플루오로에틸-1-톨루엔설포네이트(2-fluoroethyl-1-toluene sulfonate, 82 mg, 0.379 mmol)을 이용하여 상기 실시예 5과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체인 목적화합물 2-(4-니트로페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-9, 82 mg, 70%)을 얻었다.
m.p. 128-130 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (dt, J = 19.7, 8.4 Hz, 2H) 4.84 (dt, J = 47.2, 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 4H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 67.1 (d, J = 20.5 Hz), 81.8 (d, J = 169.9 Hz), 106.5, 119.8, 124.2, 125.5, 126.6, 127.7, 127.8, 129.2, 130.2, 134.0, 134.4, 146.8, 147.5, 157.2.
실시예 10: 2-(4-니트로페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-10)의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시나프탈렌(1-8, 100 mg, 0.379 mmol)과 3-플루오로프로필-1-톨루엔설포네이트(3-fluoropropyl-1-toluene sulfonate, 88 mg, 0.379 mmol)를 이용하여 상기 실시예 5과 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색의 고체인 목적화합물 2-(4-니트로페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-10, 87 mg, 71%)을 얻었다.
m.p. 114-116 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.35 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.71 (dt, J = 46.8 Hz, 5.8 Hz, 2H), 7.18-7.52 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H) 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz,) δ 30.4 (d, J = 19.7 Hz), 63.7 (d, J = 5.3 Hz) 80.7 (d, J = 163 Hz), 106.4, 119.7, 124.1, 125.3, 126.5, 127.5, 127.7, 128.9, 129.9, 133.7, 134.5, 146.7, 147.4, 157.5.
실시예 11: 2-(4-아미노페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-11)의 제조
상기 실시예 9에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-9, 70 mg, 0.225 mmol)과 염화 주석(SnCl2, 213 mg, 1.12 mmol)을 촉매량의 염산이 녹아있는 에탄올(10 mL)에 녹인 후 12시간 동안 가열환류시킨 뒤 상온으로 식히고 물을 가하였다. 10% 수산화나트륨 수용액을 pH 8-9가 되도록 가한 다음 에틸아세테이트를 이용하여 유기화합물을 추출하고 소듐설페이트로 물을 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 갈색고체인 목적화합물 2-(4-아미노페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-11, 58 mg, 91%)을 얻었다.
m.p. 138-140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 and DMSO-d 6) δ 3.77 (br, 2H), 4.34 (dt, J = 19.2, 8.4 Hz, 2H), 4.82 (dt, J = 47.2, 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 and DMSO-d 6) δ 66.2 (d, J = 19.7 Hz), 81.0 (d, J = 169.0 Hz), 105.6, 114.2, 117.9, 122.7, 124.6, 126.1, 126.7, 128.4, 128.8, 131.6, 145.8, 154.9.
실시예 12: 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-12)의 제조
상기 실시예 10에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌 (1-10, 70 mg, 0.215 mmol)을 이용하여 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-12, 57 mg, 90%)을 얻었다.
m.p. 137-139 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.29 (m, 2H), 3.73 (br, 2H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 46.8, 6.0, 2H), 6.78-6.80 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.88-7.89 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.5 (d, J = 19.8 Hz), 63.6 (d, J = 5.3 Hz), 80.8 (d, J =163.8 Hz), 106.5, 115.4, 119.0, 124.3, 125.7, 127.0, 128.0, 129.3, 129.4, 131.4, 133.1, 136.4, 145.6, 156.4.
<실시예 13~15>
실시예 13: 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-13)의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-7, 4.00 g, 14.32 mmol)을 이용하여 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 고체인 목적화합물 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-13, 2.99 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.87 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.96 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 55.1, 105.7, 114.3, 118.7, 122.9, 125.0, 127.1, 127.2, 127.3, 129.0, 129.3, 132.6, 135.8, 148.2, 156.8.
실시예 14: 2-[4-N-(2-플루오로에틸)아미노페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-14)의 제조
상기 실시예 13에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-13, 100 mg, 0.40 mmol)과 탄산칼륨(277 mg, 2.00 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(3 mL)에 녹이고 한시간 동안 교반시킨 다음 2-플루오로에틸-1-톨루엔설포네이트(2-fluoroethyl-1-toluenesulfonate, 87 mg, 0.40 mmol)가 녹아있는 무수 디메틸포름아미드(1 mL)용액을 가한 다음 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 상온으로 식힌 뒤 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기화합물을 추출한 다음, 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 소듐설페이트로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 고체인 목적화합물 2-[4-(N-(2-플루오로에틸)아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-14, 68 mg, 58%)을 얻었다.
m.p. 171-174 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (dt, J = 26.8, 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.10 (br, 1H), 4.66 (dt, J = 47.2, 5.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 44.3 (d, J = 19.7 Hz), 55.3, 82.4 (d, J = 166 Hz), 105.5, 113.4, 118.9, 124.2, 125.7, 127.0, 128.0, 129.2, 129.4, 130.9, 133.1, 136.2, 146.7, 157.2.
실시예 15: 2-[4-(N-(3-플루오로프로필)아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-15) 의 제조
상기 실시예 13에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-13, 100 mg, 0.40 mmol)과 3-플루오로프로필-1-톨루엔설포네이트(3-fluoropropyl-1-toluene sulfonate, 93 mg, 0.40 mmol)를 이용하여 상기 실시예 14과 동일한 방법으로 수행하여 노란색의 고체인 목적화합물 2-[4-(N-(3-플루오로프로필)아미노)페닐]-6-메톡시 나프탈렌(1-15, 76 mg, 62%)을 얻었다.
m.p. 134-136 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.07 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 ( dt, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H) 6.70-6.72 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.3 (d, J = 19.7 Hz), 40.6 (d, J = 3.7 Hz), 55.3, 82.3 (d, J = 163 Hz), 105.5, 113.5, 118.8, 124.1, 125.7, 127.0, 128.0, 129.3, 129.4, 130.4, 133.0, 136.3, 147.1, 157.2.
<실시예 16~19>
실시예 16: 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-16)의 제조
질소하에서 상기 실시예 13에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌(1-13, 200 mg, 0.80 mmol)이 녹아있는 메탄올(8 mL) 용액에 0.5 M 소듐메톡사이드 메탄올 용액(0.5 M NaOMe in MeOH, 8 mL, 4.0 mmol)과 파라포름알데히드(120 mg, 4.00 mmol)를 차례로 가하고 반응혼합물을 2시간 동안 가열환류시킨 다음 0 ℃로 식히고 소듐보로하이드라이드(NaBH4, 148 mg, 4.00 mmol)를 넣고 두시간 동안 다시 가열환류시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄 용액을 이용하여 유기화합물을 추출하고 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 목적화합물 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-메톡시 나프탈렌(1-16, 192 mg, 91%)을 얻었다.
m.p. 150-151 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.98 (s, 3H), 3.76 (br, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.72 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.8, 55.3, 105.5, 112.7, 118.8, 124.0, 125.7, 126.9, 127.9, 129.3, 129.4, 130.0, 133.0, 136.5, 148.5, 157.2.
실시예 17: 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-17)의 제조
상기 실시예 16에서 얻은 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌(1-16, 130 mg, 0.493 mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-17, 103 mg, 84%)을 얻었다.
m.p. 152-154 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.88 (s, 3H), 4.19 (br, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.73 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 30.7, 109.0, 112.7, 118.9, 124.0, 125.5, 126.6, 127.8, 128.7, 129.4, 129.8, 133.4, 135.7, 148.7, 154.9.
실시예 18: 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-18)의 제조
상기 실시예 17에서 얻은 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-17, 80 mg, 0.32 mmol)으로부터 상기 실시예 5과 동일한 방법으로 수행하여 갈색의 고체인 목적화합물 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌(1-18, 66 mg, 70%)을 얻었다.
m.p. 144-146 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.89 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 4.34 (dt, J = 19.8, 8.4 Hz, 2H), 4.82 (dt, J = 47.2, 8.4 Hz, 2H) 6.71 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.33-7.20 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.8 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.8, 67.1 (d, J = 20.5 Hz), 82.0 (d, J = 169.8 Hz), 106.6, 112.8, 118.9, 124.1, 125.8, 127.1, 127.6, 129.51, 129.55, 129.57, 132.8, 136.7, 149.7, 156.0.
실시예 19: 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-19)의 제조
상기 실시예 17에서 얻은 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-17, 80 mg, 0.32 mmol)으로부터 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 갈색의 고체인 목적화합물 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(1-19, 73 mg, 74%)을 얻었다.
m.p. 127-129 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.30 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.71 (dt, J = 47, 5.6 Hz, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.6 (d, J = 19.8 Hz), 30.8, 63.6 (d, J = 5.3 Hz), 80.8 (d, J = 163 Hz) 106.5, 112.8, 118.9, 124.0, 125.7, 127.0, 127.7, 129.1, 129.4, 129.4, 133.0, 136.4, 149.8, 156.3.
<실시예 20> 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조
실시예 20: 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-20)의 제조
파라아니시딘(50, 2.50 g, 20.30 mmol)과 4-니트로벤즈알데히드(51, 3.067 g, 20.30 mmol)를 메탄올(60 mL)에 잘 녹인 다음 상온에서 12시간 동안 교반없이 방치 하였다. 생성된 고체 결정을 뷰흐너 깔대기를 이용하여 여과한 뒤 차가운 메탄올 용매과 헥산 용매로 세척한 다음 감압하에 용매를 완전히 제거하여 노란색의 N-(4-니트로벤질리덴)-4-메톡시아닐린(52, 4.88 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 3.81 (s, 3H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ 56.0, 115.1, 123.6, 124.6, 129.9, 142.6, 143.7, 149.1, 156.6, 159.4.
다음으로, 상기 N-(4-니트로벤질리덴)-4-메톡시아닐린(52, 4.00 g, 15.61 mmol)과 에틸비닐에테르(ethyl vinyl ether, 2.99 mL, 31.22 mmol)를 아세토니트릴(80 mL)에 녹인 다음 이터븀 트라이플루오로메탄설포네이트(Yb(OTf)3, 38 mg, 0.078 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반시킨 다음 1.0 M 염산 수용액(3 mL, 1.5 mmol)을 가하고 공기를 불어주며 상온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물에 중탄산나트륨이 녹아있는 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출한 뒤 소듐설페이트로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-20, 2.132 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 3.93 (3H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.35-8.49 (5H, m); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ 56.2, 106.1, 119.9, 123.5, 124.5, 128.5, 129.3, 131.4, 136.9, 144.2, 145.3, 148.2, 151.7, 158.5.
<실시예 21~23>
실시예 21: 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-21)의 제조
상기 실시예 20에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-20, 200 mg, 0.714 mmol)과 10% 팔라듐(Pd/C, 5 mg)을 무수 메탄올(10 mL)이 들어있는 둥근 플라스크에 넣고 셉텀(septum)으로 잘 막은 다음 수소 기체를 채운 뒤 수소 풍선을 꽂고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 셀라이트(celite)를 이용하여 여과한 후 감압하에 메탄올 용매를 제거하여 고체인 목적화합물 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-21, 165 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ 55.4, 105.7, 113.7, 117.9, 121.7, 126.1, 127.2, 127.9, 130.0, 135.3, 143.6, 150.1, 154.3, 156.5.
실시예 22: 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시퀴놀린(1-22)의 제조
상기 실시예 20에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-20, 500 mg, 1.748 mmol)과 진한 브롬산(48% 수용액, 1.50 mL, 9.14 mmol)을 [bmim][BF4] (5 mL)에 넣고 130 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 유기화합물을 추출한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 고체인 목적화합물 2-(4-니트로페닐) -6-히드록시퀴놀린(1-22, 260 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 6.20 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36-8.40 (m, 3H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ 108.9, 119.9, 123.8, 124.6, 128.6, 129.6, 131.1, 136.8, 142.9, 145.1, 148.3, 150.9, 157.1.
실시예 23: 2-(4-아미노페닐)-6-히드록시퀴놀린(1-23)의 제조
상기 실시예 22에서 얻은 2-(4-니트로페닐)-6-히드록시퀴놀린(1-22, 150 mg, 0.56 mmol)을 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 고체인 목적화합물 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린(1-23, 117 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 5.48 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ 109.0, 114.3, 118.4, 122.4, 126.9, 128.1, 128.4, 130,7, 135.4, 143.4, 150.5, 154.2, 155.3.
<실시예 24~31>
실시예 24: 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-24)의 제조
질소하에서 2-클로로-6-니트로퀴놀린(53, 3.20 g, 15.3 mmol)과 4-메톡시 페닐보론산(54, 2.87 g, 18.4 mmol)을 이용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 수행하여 노란색의 고체인 목적화합물 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-24, 2.80 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.4, 114.3, 119.9, 122.9, 124.1, 125.3, 129.1, 130.7, 130.9, 138.0, 144.7, 150.3, 159.9, 161.5.
실시예 25: 2-(4-히드록시페닐)-6-니트로퀴놀린 (1-25)의 제조
상기 실시예 24에서 얻은 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-24, 500 mg, 1.78 mmol)이 녹아있는 디클로로메탄(200 mL)에 보론 트리브로마이드(1.0 M BBr3 디클로로메탄 용액, 5.34 mL, 5.34 mmol)를 -10 ℃에서 서서히 가한 다음 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-(4-히드록시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-25, 350 mg, 80%)을 얻었다.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 117.4, 121.4, 124.4, 126.1, 127.3, 131.0, 131.3, 132.3, 140.2, 146.4, 151.9, 161.4, 161.5.
실시예 26: 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-니트로퀴놀린(1-26)의 제조
상기 실시예 25에서 얻은 2-(4-히드록시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-25, 155 mg, 0.58 mmol), 2-플루오로에틸 메탄설포네이트(FCH2CH2OMs, 99 mg, 0.70 mmol), 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)을 이용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-니트로퀴놀린(1-26, 140 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, acetone-d 6 ) δ 4.41 (dt, J = 29.5, 8.0 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 47.8, 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, acetone-d 6 ) δ 69.2 (d, J = 19.7 Hz), 83.6 (d, J = 167.6 Hz), 116.5, 121.5, 124.5, 126.2, 127.5, 131.0, 132.5, 132.7, 140.4, 146.4, 151.9, 161.1, 162.5.
실시예 27: 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-니트로퀴놀린(1-27)의 제조
상기 실시예 25에서 얻은 2-(4-히드록시페닐)-6-니트로퀴놀린(1-25, 155 mg, 0.58 mmol), 3-플루오로프로필 메탄설포네이트(FCH2CH2CH2OMs, 109 mg, 0.70 mmol), 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)을 이용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-니트로퀴놀린(1-27, 140 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, acetone-d 6 ) δ 2.35-2.10 (m, 2H), 4.25 (t, J = 12.4, Hz, 2H), 4.69 (dt, J = 47.4, 11.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, acetone-d 6 ) δ 30.5 (d, J = 20.5 Hz), 64.1 (d. J = 5.3 Hz), 80.8 (d, J = 161.4 Hz), 115.0, 120.1, 123.1, 124.7, 126.0, 129.5, 129.7, 131.0, 145.1, 150.5, 159.7, 161.3.
실시예 28: 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린(1-28)의 제조
상기 실시예 26에서 얻은 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-니트로퀴놀린(1-26, 350 mg, 1.12 mmol)이 녹아있는 에틸아세테이트 용액을 이용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노 퀴놀린(1-28, 300 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (bs, 2H), 4.27 (dt, J = 27.8, 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 47.4, 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 67.2 (d, J = 19.7 Hz), 158.9, 81.9 (d, J = 169.0 Hz), 107.4, 114.7, 118.8, 121.5, 128.2, 128.4, 130.6, 133.1, 134.4, 143.2, 144.1, 153.3.
실시예 29: 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린(1-29)의 제조
상기 실시예 27에서 얻은 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-니트로퀴놀 린(27, 367 mg, 1.125 mmol)으로부터 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린(1-29, 300 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.32-2.11 (m, 2H), 3.95 (bs, 2H), 4.16 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 47.2, 11.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 30.3 (d, J = 20.1 Hz), 63.4, 80.7 (d, J = 163.1 Hz), 107.4, 114.6, 118.8, 121.6, 128.2, 128.3, 130.6, 132.7, 134.4, 143.2, 144.2, 153.5, 159.4.
실시예 30: 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린(1-30)의 제조
상기 실시예 28에서 얻은 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린(1-28, 210 mg, 0.74 mmol)을 포름산 (10 mL)에 녹인후 50 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음 반응혼합물을 중탄산나트륨을 이용하여 중화시키고 유기화합물을 에틸아세테이트을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기용액를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 무수 테트라히드로퓨란(30 mL)용액에 녹이고 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4, 28 mg, 0.74 mmol)를 0 ℃에서 가한 다음 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물에 에탄올을 가하여 반응을 중지시키고 물을 가한 뒤 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 소듐설페이트로 물을 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린(1-30, 120 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s, 3H), 4.07 (bs, 1H), 4.26 (dt, J = 28.2, 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 47.5, 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 30.7, 67.0 (d, J = 20.1 Hz), 81.9 (d, J = 169.2 Hz), 102.3, 114.7, 118.8, 121.3, 128.3, 128.7, 130.2, 133.3, 134.5, 143.0, 146.9, 152.6, 158.9.
실시예 31: 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린(1-31)의 제조
상기 실시예 29에서 얻은 2-[4-(3-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린(1-29, 108 mg, 0.30 mmol)로부터 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 수행하여 목적화 합물 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린(1-31, 93 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.06 (m, 2H), 4.06 (bs, 1H), 4.13 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.66 (dt, J = 47.4, 11.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 30.4 (d, J = 25.4 Hz), 63.5 (d, J = 4.9 Hz), 80.7 (d, J = 163.5 Hz), 102.3, 114.6, 118.7, 121.2, 128.2, 128.6, 130.2, 132.8, 134.4, 143.0, 146.8, 152.7, 159.2.
<실험예> β-아밀로이드 펩타이드를 이용한 결합률 실험(Binding Assay)
1-1: β-아밀로이드(Aβ
1-42
) 피브릴(fibril) 제조
β-아밀로이드 펩타이드(Aβ1-42, Bachem) 1 mg을 1 mL의 DMSO에 완전히 용해시킨 후, 인산염 버퍼(pH 7.4) 9 mL를 첨가하여 잘 혼합해주었다. 이를 37 ℃에서 60분간 배양하여 β-아밀로이드 피브릴을 만들고 e-튜브에 0.5 mL씩 분주하여 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
1-2: β-아밀로이드 (Aβ
1-42
) 피브릴의 확인
β-아밀로이드 펩타이드가 β-아밀로이드 피브릴로 제대로 만들어졌는지 확인 하기 위하여 배양이 끝난 β-아밀로이드 피브릴 50 mL에 5 mM 농도의 ThT(Thioflavin T) 150 mL를 넣어준 후, 스펙트로포토미터를 이용하여 λex/λem(450 nm/480 nm)에서 β-아밀로이드 피브릴과 결합한 ThT의 형광 정도를 측정하였다.
1-3: 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-[
125
I]아이오도벤조싸이아졸의 합성
전구체 화합물(55, 1 mg)을 에탄올 1 mL에 용해시킨 용액에서 50 mL를 취하여 유리시험관에 넣은 다음, 이 용액에 30% 과산화수소(50 μL), 1N 염산(50 μL), 에탄올(200 μL)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 [125I]NaI를 1.0 mCi/100 μL 첨가하였다. 이 유리시험관의 뚜껑을 닫은 후 실온에서 10분간 방치시켰다. 10분 후 NaHSO4 포화수용액 100 μL를 가하여 반응을 종료시킨 후, 에틸아세테이트 용매(500 μL × 2)를 이용하여 유기층으로 결과물을 추출하고 소듐설페이트를 이용하여 물을 제거시킨 후 얻은 용액을 실온에서 고순도 질소 기체를 불어주며 유기용매를 제거해 주었다. 유기용매를 모두 제거한 후, 200 μL 에탄올을 가하여 희석시키고, 이렇게 얻어진 혼합물에 대하여 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 수행하여 I-123이 표지된 목적화합물 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-[125I]아이오도벤조싸이아졸(56, [125I]TZDM)을 89%의 최종 방사화학적 수율로 얻었다.
1-4: 결합률 실험
1-4-1. [
125
I]TZDM(
56
)의 해리상수(
K
d
)
12 mm × 75 mm 보로실리케이트 실험관에 β-아밀로이드(Aβ1-42) 피브릴을 10 nM의 농도(최종 반응 농도)로 준비하고 여기에 125I이 표지된 TZDM(56)을 50 mL(0.046 ~ 5.9 pM) 첨가한 후, 10% 에탄올로 1 mL를 맞추어 실온에서 3시간 동안 배양시켰다. 3시간 배양 후 세포모음장치(cell harvester; Brandel M-24R)를 이용하여 β-아밀로이드(Aβ1-42) 피브릴과 결합된 [125I]TZDM(56)과 결합하지 못한 [125I]TZDM(56)을 분리한 후, 감마카운터를 이용하여 계수한 다음 해리상수인 K d 값을 구하였다. 이때 비특이결합은 ThT(Thioflavin T) 2 μM을 이용하여 시행하였다.
그 결과, β-아밀로이드(Aβ1-42) 피브릴과 [125I]TZDM(56)을 이용하여 구한 TZDM의 해리상수(K d)는 0.13 nM이었다.
1-4-2. 저해 결합률 실험
12 mm × 75 mm 보로실리케이트 실험관에 10% 에탄올 0.850 mL를 넣고, β-아 밀로이드(Aβ1-42) 피브릴을 50 μL(최종 반응 농도는 10 nM) 첨가한 후, 저해제로 작용할 본 발명의 실시예 화합물(실시예 1~31에서 제조된 화합물)을 50 μL(최종 반응액에서의 농도는 1 mM) 첨가하였다. 비교군으로는 상기 화학식 Ⅳ의 PIB 화합물을 첨가하였다. 여기에 [125I]TZDM(56)을 50 μL(최종반응 농도는 0.05 nM) 첨가하여 실온에서 3시간 동안 배양시켰다. 3시간 배양 후 세포모음장치를 이용하여 β-아밀로이드(Aβ1-42) 피브릴과 결합된 [125I]TZDM(56)과 결합하지 못한 [125I]TZDM(56)을 분리한 후 감마카운터를 이용하여 계수하였다. 이때 비특이결합은 ThT(Thioflavin T) 2 μM을 이용하여 시행하였다.
실험 결과, [125I]TZDM(56)에 대한 결합 친화력(K i) 값을 표 4에 나타내었다.
| `구분 | 화합물 구조식 | K i(nM) |
| 비교군 |
 |
0.78 |
| 실시예 1 |
 |
2830 |
| 실시예 2 |
 |
0.53 |
| 실시예 3 |
 |
1.84 |
| 실시예 4 |
 |
4.0 |
| 실시예 5 |
 |
ND |
| 실시예 6 |
 |
0.61 |
| 실시예 7 |
 |
13.2 |
| 실시예 8 |
 |
470 |
| 실시예 9 |
 |
0.56 |
| 실시예 10 |
 |
ND |
| 실시예 11 |
 |
0.53 |
| 실시예 12 |
 |
0.46 |
| 실시예 13 |
 |
2.3 |
| 실시예 14 |
 |
0.63 |
| 실시예 15 |
 |
1.00 |
| 실시예 16 |
 |
0.40 |
| 실시예 17 |
 |
0.50 |
| 실시예 18 |
 |
0.45 |
| 실시예 19 |
 |
0.52 |
| 실시예 20 |
 |
0.72 |
| 실시예 21 |
 |
1.05 |
| 실시예 22 |
 |
1.55 |
| 실시예 23 |
 |
0.94 |
| 실시예 24 |
 |
0.45 |
| 실시예 25 |
 |
0.84 |
| 실시예 26 |
 |
ND |
| 실시예 27 |
 |
ND |
| 실시예 28 |
 |
0.45 |
| 실시예 29 |
 |
0.58 |
| 실시예 30 |
 |
0.77 |
| 실시예 31 |
 |
0.46 |
| ND:측정불가 | ||
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물의 β-아밀로이드에 대한 결합 친화력(K i) 값은 비교군인 PIB가 0.78 nM의 K i 값을 나타낸 것과 비교하여, 유사하거나 더 강한 결합력을 나타냈다. 특히, 실시예 12, 16, 18, 24 및 28의 화합물은 각각 0.46 nM, 0.40 nM, 0.45 nM, 0.45 nM 및 0.45 nM의 우수한 결합력을 나타냄을 알 수 있었다. 동시에 β-아밀로이드 펩타이드에 대해 강한 결합력을 갖는 것으로 알려져 있는 [125I]TZDM(56)의 결합을 저해할 정도로 본 발명의 유도체들은 β-아밀로이드에 대해 더욱 뛰어난 결합력을 나타냄을 알 수 있다.
<실시예 32> 플루오린-18을 표지하기 위한 전구체의 합성
상기 실시예 17에서 얻은 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-히드록시나프탈렌(1-17, 430 mg, 1.72 mmol)과 탄산칼륨(1.10 g, 8.60 mmol)이 들어있는 반응용기에 아세톤(20 mL)을 넣고 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸브로마이드(57, 452 mg, 1.89 mmol)를 가한 다음 24시간 동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 물에 가하고 유기화합물을 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 소듐설페이트로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]나프탈렌(58, 588 mg, 84%)을 얻었다.
m.p. 172-174 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.25 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 3.01 (s, 3H), 3.93(br, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.01 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -5.2, 18.4, 25.9, 30.2, 62.0, 69.3, 106.5, 112.7, 119.2, 124.1, 125.7, 127.0, 128.0, 129.3, 129.4, 130.1, 133.1, 136.5, 148.6, 156.6.
상기 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]나프탈렌(58, 300 mg, 0.735 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(15 mL)에 녹인 후 (BOC)2O (192 mg, 0.88 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열한 다음 상온으로 식히고 물을 넣은 뒤 디클로로메탄을 이용하여 유기화합물을 추출하고 소듐설페이트로 물을 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]나프탈렌(59, 302 mg, 81%)을 얻었다.
m.p. 140-142 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.13 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.95 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -5.2, 18.4, 25.9, 28.4, 37.3, 62.0, 69.3, 80.4, 106.4, 119.4, 125.4, 125.7, 125.8, 127.2, 129.1, 129.2, 129.6, 133.7, 135.7, 138.1, 142.8, 154.8, 157.0.
상기 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6- [2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]나프탈렌(59, 150 mg, 0.29 mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 450 mg, 1.4 mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 물을 가하고 유기화합물을 에틸아세테이트로 추출한 뒤 모아진 유기용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 소듐설페이트로 물을 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색의 고체인 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노 페닐]-6-(2-히드록시에톡시)나프탈렌(60, 109 mg, 94%)을 얻었다.
m.p. 145-147 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 4.05 (br, 2H), 4.21 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.95 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 28.3, 37.3, 61.4, 69.2, 80.4, 106.6, 119.2, 125.3, 125.6, 125.9,127.2, 127.3, 129.3, 129.8, 133.6, 135.8, 138.0, 142.9, 154.8, 156.7.
상기 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6-(2-히드록시에톡시) 나프탈렌(60, 100 mg, 0.25 mmol)이 녹아있는 디클로로메탄(10 mL)용매에 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl, 58 mg, 0.30 mmol)를 넣고, 질소하에서 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.76 mmol)을 가한 후 12 시간동안 상온에서 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 가한 다음 유기화합물을 디클로로메탄 용액으로 추출한 다음 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 목적화합물 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6-(2-파라톨루엔술폰옥시에톡시)나프탈렌(2-37, 125 mg, 90%)을 얻었다.
m.p. 128-130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.28 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.62-7.85 (m, 7H), 7.93 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 21.6, 28.4, 37.3, 65.4, 68.0, 80.4, 106.6, 119.1, 125.3, 125.7, 126.0, 127.2, 128.0, 129.4, 129.8, 132.8, 133.4, 136.1, 137.9, 143.0, 145.0, 154.7, 156.0.
<실시예 33> 플루오린-18의 표지
[18F]플루오라이드(166.1 MBq)가 녹아있는 증류수(0.5 mL)를 반응용기에 넣고, 중탄산 테트라부틸암모늄(TBAHCO3, 8 mL)을 가한 다음 에세토니트릴 용액(1 mL)을 첨가하였다. 반응혼합물을 질소를 불어주며 100 ℃로 가열하여 공비(azeotropic)적으로 물과 함께 용매를 제거하였다. 물이 모두 없어질때까지 아세토니트릴(1 mL)을 넣고 물과 함께 가열하면서 용매를 제거하였다. 물이 모두 제거된 후 실시예 32에서 얻은 파라-톨루엔설포네이트 전구체(2-37, 2.0 mg, 3.65 mmol)를 반응용기에 넣고 아세토니트릴(0.1 mL)과 t-아밀알코올(0.5 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 120 ℃에서 15분 동안 가열한 후 radio-TLC 스캐너로 표지 수율을 확인하고 120 ℃에서 질소를 불어넣으며 용매를 제거하여 2-[4-(N-메틸-N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6-(2-[18F] 플루오로에톡시)나프탈렌(61)을 25%의 방사화학적 수율로 얻었다.
상기 2-[4-(N-메틸 -N-t-부톡시카보닐)아미노페닐]-6-(2-[18F]플루오로에톡시)나프탈렌 반응혼합물을 아세토니트릴(0.1 mL)에 녹이고 1N 염산 수용액(0.5 mL)을 넣고 100 ℃에서 5분간 가열하였다. 반응혼합물을 상온에서 식힌 후 radio-TLC로 목적화합물 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(2-[18F]플루오로에톡시)나프탈렌 ([ 18 F]1-18)을 16%의 방사화학적 수율로 얻었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎
스테아린산 마그네슘 0.1 ㎎
본 발명의 화학식 1의 화합물을 체로 친 후, 락토오스, 크로스포비돈 USNF 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
<제제예 2> 캡슐제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 0.2 ㎎
본 발명의 화학식 1의 화합물을 체로 친 후에, 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 타정하고 젤라틴 캡슐에 충진하여 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
<제제예 3> 주사제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
본 발명의 화학식 1의 화합물을 만니톨 및 Na2HPO4·12H2O와 함께 증류수에 용해시키고 pH를 약 7.5로 조절하여 멸균시킨 다음, 통상의 방법에 따라 주사제를 제조하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,A는 탄소 또는 질소이고,이때, 상기 A가 탄소인 경우, R1은 히드록시; 또는 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 니트로; 아미노; 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노; 또는 디메틸아미노이고,상기 A가 질소인 경우, 화학식 1의 화합물은(1) 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린;(2) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린;(3) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린; 및(4) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며,이때, 상기 플루오린 또는 플루오로는 18F 또는 19F이다). - 제1항에 있어서, 상기 A는 탄소 또는 질소이고,이때, 상기 A가 탄소인 경우, R1은 히드록시; 메톡시; 플루오로에톡시 또는 플루오로프로폭시이고, R2는 니트로; 아미노; 메틸아미노; 디메틸아미노; 플루오로에틸아미노 또는 플루오로프로필아미노이고,상기 A가 질소인 경우, 화학식 1의 화합물은(1) 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린;(2) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린;(3) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린; 및(4) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며,이때, 상기 플루오로는 18F 또는 19F인 것을 특징으로 하는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체는(6) 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;(9) 2-(4-니트로페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌;(11) 2-(4-아미노페닐)-6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌;(12) 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;(14) 2-[4-(N-(2-플루오로에틸)아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;(16) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-메톡시나프탈렌;(17) 2-(4-아미노페닐)-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;(18) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(2-플루오로에폭시)나프탈렌;(19) 2-[4-(N-모노메틸아미노)페닐]-6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌;(24) 2-(4-메톡시페닐)-6-니트로퀴놀린;(28) 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-아미노퀴놀린;(29) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-아미노퀴놀린; 및(31) 2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]-6-(N-모노메틸아미노)퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체를 유기용매 하에서 보론 화합물((iPrO)3B)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 유기용매 및 촉매 하에서 아릴할라이드(4-Hal-Ph-R2)와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법:[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원소를 나타내며, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1에 포함된다). - 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 4의 2-브로모나프탈렌 유도체를 유기용매 및 촉매 하에서 보론 화합물(4-(OH)2B-Ph-R2)과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 2-아릴나프탈렌 유도체의 제조방법:[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1에 포함된다). - 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 6의 2-할로퀴놀린 유도체를 유기용매 및 촉매 하에서 아릴보론산(4-(OH)2B-Ph-R2)과 반응시켜 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법:[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원소를 나타내며, 화학식 1b는 제1항의 화학식 1에 포함된다). - 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 7의 치환된 아닐린 유도체와 치환된 아릴알데히드(4-CHO-Ph-R2)를 유기용매 상에서 반응시켜 디아릴이민을 얻는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 화학식 8의 디아릴이민을 유기용매와 촉매하에서 에틸비닐에테르와 반응시켜 중간체인 2-아릴-테트라히드로퀴놀린을 만든 후 산화제를 이용하여 화학식 1b의 2-아릴퀴놀린 유도체를 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 2-아릴퀴놀린 유도체의 제조방법:[반응식 4]
(상기 반응식 4에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 제1항의 화학식 1에 포함된다). - 하기 화학식 2로 표시되는 18F로 표지하기 위한 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전구체:[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,은 하기 화학식 1의 화합물이고,
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,A는 탄소 또는 질소이고,R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 수소; 히드록시; 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 니트로; 아미노; 비치환 또는 플루오린으로 치환된 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노; 또는 디메틸아미노이며,이때, 상기 플루오린은 18F 또는 19F이고,B는 -NH- 또는 -O-이고,R3은 메틸, 트리플루오로메틸, p-톨루에닐 또는 p-니트로페닐이며,n은 2 또는 3이다). - 제8항에 있어서, 상기 전구체는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 18F로 표지하기 위한 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전구체:,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
(상기 화학식에서, R은 제8항의 R3의 정의와 같다). - 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 10의 아릴 유도체를 유기용매 및 염기 하에서 메탄설포닐클로라이드 또는 무수 메탄설포네이트와 반응시켜 화학식 2의 아릴 유도체의 전구체 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 18F로 표지하기 위한 제8항의 아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전구체의 제조방법:[반응식 5]
(상기 반응식 5에서,, B, R3 및 n은 제8항의 화학식 2에 정의한 바와 같다).
- 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 전구체를 유기용매 하에서 18F-와 반응시켜 화학식 3의 18F로 표지된 화합물을 얻는 단계를 포함하는 18F 표지방법:[반응식 6]
(상기 반응식 6에서,, B, R3 및 n은 제8항의 화학식 2에 정의한 바와 같다).
- 제1항의 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알쯔하이머 질병인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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