KR101083935B1

KR101083935B1 - 아민의 트리플루오로아세틸화

Info

Publication number: KR101083935B1
Application number: KR1020100042205A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2010-05-05
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2011-11-15
Anticipated expiration: 2030-05-05
Also published as: KR20100055378A

Abstract

본 발명은 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서, 관능기들의 변환에 중요한 역할을 하는 아민의 보호와 재생에 효과적으로 사용가능한, 아민의 트리플루오로아세틸화 반응에 관한 것으로, 1차 및 2차 아민을 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산과 상압의 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응조건에서 직접 반응시켜, 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 아민 유도체를 합성하는 새로운 방법을 제공한다.

Description

아민의 트리플루오로아세틸화{Trifluoroacetylation for amines}

본 발명은 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서, 관능기들의 변환에 중요한 역할을 하는 아민의 보호와 재생에 효과적으로 사용가능한, 아민의 트리플루오로아세틸화 반응에 관한 것이다.

일반적으로 아민을 여러 종류의 보호기로 보호시킨 후, 여러 단계의 반응을 거쳐 새로운 목적하는 다른 관능기들을 도입시키고, 최종적으로 다시 아민을 재생하는 방법을 많이 사용하는데, 아민을 보호하고 있는 트리플루오로아세틸기를 제거할 때의 조건이 다른 보호기들에 비해 비교적 온화하고 큰 규모의 공장화에 쉽게 적용 가능한 이유로 오래전부터 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 바람직한 방법을 찾고자하는 노력이 여러 방법으로 진행되어왔다.

1952년 E.J. Broune등은 Journal of Chemical Socity 4014쪽에 발표한 논문에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 사용하여 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입하였지만, 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않았다. 이 문제를 해결하고자 1955년 M. Calvin등은 Journal of American Chemical Socity 77권 2779쪽에 발표한 논문에서 S-ethyl trifluorothioacetate를 사용하여 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입하였지만, 이 방법은 부산물로 얻어지는 티오에탄올의 강력한 냄새로 인해 산업화에 이르지 못했고 결국 이전 방법의 기술수준을 넘지 못했다. 1960년 H. A. Staab등은 Angew. Chem. 72권 35쪽에 발표한 논문에서 N-(trifluoroacetyl)imidazole을 합성하여 이것과 아민을 반응시켜 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입하고자 하였지만, N-(trifluoroacetyl)imidazole 자체가 수분에 민감하여 큰 규모로 다루기에는 한계가 있었다. 1970년대 후반부터는 ethyl trifluoroacetate를 사용하여 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키고자 하는 시도가 시작되었는데, 1979년 T. J. Curphey가 Journal of Organic Chemistry 44권 2805쪽에 논문을 발표한 것을 시작으로, 1995년에는 K. Prasad등이 Tetrahedron Letters 36권 7357쪽에, 그리고 2000년에는 M. Parashad등이 Tetrahedron Letters 41권 9957쪽에 ethyl trfluoroacetate 를 사용한 논문을 발표하면서 ethyl trifluoroacetate를 사용하는 연구가 주류를 이루는 듯 보였지만, 이 방법은 ethyl trifluoroacetate가 상업화되어 있다는 장점은 있었지만, 트리플루오로아세틸기를 아민에 도입하기 위한 조건이 까다로와, 섭시 85도 이상의 고온을 요구하거나 수율이 낮고,특히 2000년에 M. Parashad등이 Tetrahedron Letters 41권 9957쪽에 발표한 논문에서는 촉매로서 4-dimethylaminopyridine을 사용하면서도 섭시 85도에서 24시간 이상 반응을 시켜야 반응이 완결되는 비효율적인 트리플루오로아세틸기 도입 방법이다. 그 외, 아민에 트리플루오로아세틸기 도입 시약으로 T. Kaumi등은 2-[(trifluoroacetyl)oxy]pyridine를 사용하였고, T. R. Forbus는 trifluoro triflate를, A. R. Katritzky등은 trifluoroacetyl benzotrizole을 트리플루오로아세틸기 도입 시약으로 각각 사용하였으나, 이들이 사용한 시약들은 트리플루오로아세틸기를 아민에 효과적으로 도입하기에는, 부산물 생성문제와 상업화되지 않은 시약을 직접 합성하여 사용해야 하는 등 한계가 있는 방법들이었다. 이상에서와 같이 아민에 트리플루오로아세틸기 도입방법으로 다소 반응성을 높인 시약을 사용하여 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입하고자 하는 연구와는 조금 다른 방향의 연구로서 활성화 시킨 트리플루오로아세틸기 도입 시약을 사용하는 대신, 아민과 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 트리플루오로아세틸기를 도입시키고자 하는 연구도 활발하게 진행 되었는데, 2003년 J. Salazar등은 Journal of Fluorine Chemistry 124권 111쪽에 발표한 논문에서 마이크로웨이브 특수파장을 쪼여주며 아민과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 트리플루오로아세틸기를 도입시켰으며, 보다 최근인 2007년에는 J. Charris등이 Journal of Fluorine Chemistry 128권 566쪽에 발표한 논문에서 Phosphorus pentoxide(P₂O₅)와 hexamethyldisiloxane을 벤젠에서 2시간 끓여 만든 poly-phosphoric acid trimethylsilylester를 물을 흡수하는 응축시약으로 사용하여 아민과 트리플루오로아세트산을 직접반응시켜 트리플루오로아세틸기를 도입시켰지만, 이들 모두 특수 장비를 사용하거나 응축시약을 만드는 1차 단계와 이를 이용하여 트리플루오로아세트산과 아민을 반응시키는 2차 단계 등 다단계 반응을 사용해야만 했고 수율도 만족스럽지 못하다. 가장 최근인 2009년에 Y. Kikugawa등은 Tetrahedron Letters 50권 1681쪽에 발표한 논문에서 아릴아민과 트리플루오로아세트산을 크실렌을 용매로 pyridine촉매하에 끓여주면서 직접 반응시키고자 노력한 모습을 보여주지만, 역시 크실렌이 섭시 140도 내외에서 끓는다는 것을 생각하면 아직도 개선시켜야 할 많은 문제점이 있음을 알 수 있다.

본 연구자들은 앞에서 기술한 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 이전의 방법들이 안고 있는 여러 문제점, 즉 반응성을 높이기 위해 특수 시약을 사용하면서도 부산물이 생성되거나 수율이 낮고, 이들 시약 자체의 강한 휘발성과 부식성으로 인한 문제점, 수분에 민감하여 실질적으로 산업화 기술로 사용할 수 없는 시약을 사용하는 문제점, 그리고 특수 촉매를 사용하면서도 반응온도와 시간이 길고 수율도 낮아지는 문제점 및 아민에 트리플루오로아세트산을 직접 반응시키기 위해 응축시약을 사용하면서도 고온에서 반응시켜야하고 수율도 만족스럽지 못한 문제점 및 섭시 140도 내외에서 반응시켜야 pyridine과 같은 촉매를 사용하더라도 아민과 트리플루오로아세트산과의 직접반응을 어느 정도 진행시킬 수 있는 열악한 반응조건 등 총체적 문제점들을 예의 주시해온 결과, 본 발명자들은 실온 부근의 비교적 온화한 온도조건에서 1시간 이내의 짧은 시간 내에 부산물 생성이 거의 없이 아민과 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 새로운 방법을 제시할 수 있게 되었다.

본 발명은 의약, 농약등의 생리활성물질의 중간체 또는 기능성 고분자 물질을 합성할 수 있는 중간체로 유용한 질소에 트리플루오로아세틸기를 갖는 화합물을 합성하는 방법, 즉 아민을 트리플루오로아세틸기로 보호하는 방법인데, 1차 아민이나 2차 아민을 직접 트리플루오로아세트산과 반응시키는 방법으로 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재 하에 트리플루오로아세트산과 상압, 실온부근의 온화한 반응온도 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다. 본 발명자들은 아민과 트리플루오로아세트산을 직접 반응시키기 위해 트리플루오로아세트산의 카보닐기를 활성화시킬 수 있는 조건을 확립하고자 노력하던 중, 여러 방법 중에서 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기 일반식(III)의 1차 또는 2차 아민과 직접 반응하여 하기 일반식 (I)의 아민을 트리플루오로아세틸기로 보호한 화합물을 수월하게 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

상기 식에서 R'는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 또 다른 아릴기를 나타내고, R은 질소에 대해 오르소, 메타 또는 파라위치에 존재하는 수소 또는 전자를 밀어주는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 알콕시기 또는 전자를 잡아당기는 할라이드류(F, Cl, Br, I), 시아노(CN)기, 나이트로기, 트리플루오로메틸(CF₃)기를 나타낸다.

본 발명에서 트리플루오로아세트산의 활성화 시약으로 사용한 다음의 화학구조 (II)의

트리클로로메틸클로로포메이트는 Mai등이 1986년 Tetrahedron Letters 27권 20호의 2203쪽에 발표한 바와 같이 amide유도체로부터 nitrile 유도체를 합성할 수 있는 흡습제로 사용되거나, Seeger등이 1996년 J. Org. Chem. 61권 3883쪽에 발표한 바와 같이 아민으로부터 isocyanate유도체를 합성하는데 주로 사용되던 시약으로, 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 1차아민 또는 2차아민기를 갖는 화합물과 반응시켜 질소(N)를 트리플루오로아세틸기로 보호한 아민 유도체를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다.

지금까지 알려진 종래의 기술은 1차 또는 2차 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입하기 위해 트리플루오로아세틸기를 도입시킬 수 있는 또 다른 시약을 먼저 제조하고, 다음에 이 시약을 아민과 반응시키는 반응의 2단계로 시행하거나, 응축시약을 합성하여 아민과 트리플루오로아세트산을 직접 고온에서 장시간 반응시키는 등, 종래의 방법들은 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 시약을 제조하는 공정이 추가로 필요하거나 그 시약 자체의 물성이 수분에 민감하여 시약의 보관문제 등 산업화에 어려움이 있었고, 부산물의 생성이 문제가 되고 시간이 오래 걸리는 등의 문제점 외에, 그 시약을 사용하는 반응조건이 높은 온도를 요구하거나, 수율이 저하되고 정제가 곤란한 점 등의 문제점으로 인해 1차 아민이나 2차 아민으로부터 직접 트리플루오로아세틸기를 도입시킬 수 있는 새로운 제조공정 개발이 오래전부터 이 분야의 숙원과제로 요구되어 오던 중, 본 발명자들이 1차 아민이나 2차 아민과 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-트리플루오로아세틸아민 유도체, 즉 아민이 트리플루오로아세틸기로 보호된 화합물을 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법들에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

본 발명은 하기의 일반식 (III)으로 나타낸 1차 및 2차 아민을 트리플루오로아세트산과 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민 존재하에 반응시킴을 특징으로하는 하기 일반식 (I)로 나타낸 아민이 트리플루오로아세틸기로 보호된 아민 유도체를 합성하는 새로운 방법을 제공한다.

상기 식에서 R'는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 또 다른 아릴기를 나타내고, R은 질소(N)에 대해 오르소, 메타 또는 파라 위치에 존재하는 수소 또는 전자를 밀어주는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 알콕시기 또는 전자를 잡아당기는 할라이드류(F, Cl, Br, I), 시아노(CN)기, 나이트로기, 트리플루오로메틸(CF₃)기를 나타낸다.

생리활성을 갖는 대표적인 일반식 (I)의 화합물로는 다음과 같이 질소의 파라 위치에 트리플루오로메틸기를 가지며 아민이 트리플루오로아세틸기로 보호된 아닐린 유도체가 알려져 있다.

본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 섭시 0도 내지 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법들에서 사용한 트리플루오로아세틸기 도입 시약을 따로 합성할 필요가 없을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-트리플루오로아세틸아민 유도체, 즉 트리플루오로아세틸기로 보호된 아민 화합물의 새로운 합성 방법이다.

본 발명에서 사용하는 트리플루오로아세트산은 아민 유도체 대비 1내지 2몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰배를 사용하며 트리클로로메틸클로로포메이트는 아민 유도체 대비 0.50내지 2몰배, 바람직하게는 0.8 내지 1.2몰배를 사용하고, triethylamine은 아민 유도체 대비 3.0 몰배 내지 6몰배를 사용한다. Triethylamine대신 pyridine이나 N,N-dimethylaniline 등 링을 이루는 아릴아민이나 일반적인 3차 아민 등도 사용가능하다. 반응온도는 0 내지 35 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

우선 트리플루오로아세트산을 용매인 디클로로메탄에 녹여 ice-bath에서 0 ^oC로 냉각시킨 후, 이 용액에 트리클로로메틸클로로포메이트를 첨가하여 5분정도 교반하고, 같은 온도에서 triethylamine을 가하고, 마지막으로 아민을 투입한 후, ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 10분 내지 1시간, 바람직하게는 10분 내지 30분 교반 시키면 반응이 완결된 것을 TLC로 확인 가능하다.

본 발명의 방법을 적용할 수 있는 아민 유도체는 모든 지방족 1차 아민과 지방족 2차 아민이 가능하며, 방향족 아민의 경우 벤젠링에 전자밀도를 줄이는 전자끌기 그룹(electron withdrawing group)이 있는 아민은 물론, 벤젠링에 전자밀도를 증가시키는 전자주게그룹(electron donating group)이 있는 아민에도 적용 가능한 방법으로 모든 1차 및 2차 아릴아민에 적용가능한 방법이다. 이렇게 만들어진 트리플루오로아세틸기로 보호된 아민 유도체는 단백질 공학의 중간체 또는 기능성 고분자를 합성할 수 있는 단량체로서 뿐만 아니라 의약이나 생물활성 물질의 중간체로도 사용될 수 있는 유용한 유도체이다. 이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한되는 것은 아니다.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.0 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, p-클로로아닐린 127.57 mg(1.0mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 10분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 p-클로로아닐린 유도체 210mg을 얻었다(수율 94.1%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.0 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5^oC로 냉각시킨 후,트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, 니트로아닐린 138.13 mg(1.0mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반한다. 약 15분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 니트로아닐린 유도체 221mg을 얻었다(수율 94.4%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.0 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0 내지 5^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, 4-플루오로아닐린 111.12 mg(1.0mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 10분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 4-플루오로아닐린 유도체 201mg을 얻었다(수율 96.9%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.0 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0 내지 5^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, 4-트리플루오로메틸아닐린 161.13 mg(1.0mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 10분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 4-트리플루오로메틸아닐린 유도체 245mg을 얻었다(수율 95.4%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.0 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, p-톨루이딘 107.15 mg(1.0mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 10분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 p-톨루이딘 유도체 195mg을 얻었다(수율 96.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 173 mg(1.517 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 300 mg(1.517 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 770 mg(7.61 mmole)을 가하고 약 5분 후, 아닐린 141.3 mg(1.517 mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 5분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 아민기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 형태의 아닐린 유도체 269mg을 얻었다(수율 93.8%).

Claims

하기의 일반식 (III)으로 나타낸 1차 또는 2차 아민 유도체를 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 ( I )로 나타낸 아민이 트리플루오로아세틸기로 보호된 아민 유도체를 합성하는 방법.

상기 식에서 R'는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 또 다른 아릴기를 나타내고, R은 질소(N)에 대해 오르소, 메타 또는 파라 위치에 존재하는 수소 또는 전자를 밀어주는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 알콕시기 또는 전자를 잡아당기는 할라이드류(F, Cl, Br, I), 시아노(CN)기, 나이트로기, 트리플루오로메틸(CF₃)기를 나타낸다.
4-trifluoromethylaniline을 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시킴을 특징으로 하는, 아민이 트리플루오로아세틸기로 보호된 하기 구조의 aniline 유도체를 합성하는 방법.