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KR101066306B1 - 테트랄린 및 인데인 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

테트랄린 및 인데인 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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KR101066306B1
KR101066306B1 KR1020087030944A KR20087030944A KR101066306B1 KR 101066306 B1 KR101066306 B1 KR 101066306B1 KR 1020087030944 A KR1020087030944 A KR 1020087030944A KR 20087030944 A KR20087030944 A KR 20087030944A KR 101066306 B1 KR101066306 B1 KR 101066306B1
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naphthalen
tetrahydro
fluoro
benzenesulfonyl
ylmethyl
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3세 랄프 뉴 해리스
제임스 엠 크레스
데이비드 브루스 레프케
러쎌 스티븐 스타블러
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008087358317-pct00106
화학식 II
Figure 112008087358317-pct00107
화학식 III
Figure 112008087358317-pct00108
상기 식에서, m, n, q, Ar, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I 내지 III의 화합물을 제조하는 방법, 화학식 I 내지 III의 화합물을 포함하는 조성물, 및 화학식 I 내지 III의 화합물을 사용하는 방법도 제 공된다.
테트랄린 유도체, 인데인 유도체, 중추신경계 장애, 위장관 장애.

Description

테트랄린 및 인데인 유도체 및 이들의 용도{TETRALIN AND INDANE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 치환된 테트랄린, 즉 테트라하이드로나프탈린 화합물, 및 관련 조성물, 제조 방법 및 의약을 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
뇌에서의 주요 조절성 신경 전달물질로서의 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 명칭된 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준에 기초하여, 5-HT6 수용체가 중추신경계 장애의 병리학 및 치료에서 일익을 담당할 수 있는 것으로 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2-선택적 리간드 및 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨(Parkinson's)병, 헌팅톤(Huntington's)병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머(Alzheimer's)병(인지 기억력의 향상), 수면 장애; 거식증, 폭식증 및 비만 같은 섭식 장애; 공황 발작, 정좌 불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD); 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용으로부터의 금단증상; 정신분열증; 뇌수종 같 은 척수 외상 및/또는 두부 외상에 수반되는 장애 등의 특정 CNS 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 또한 기능성 장 장애 같은 특정 위장관(GI) 장애를 치료하는데 사용될 것으로 예상된다. 예를 들어, 로쓰(B.L. Roth) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 페이지 1403-14120], 시블리(D. R. Sibley) 등의 문헌[Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 슬라이트(A.J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 슬라이트 등의 문헌[Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8] 참조.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 개시되었으나, T-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체, 또는 둘 다를 조절하는데 유용한 화합물이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적인 염을 제공한다:
Figure 112008087358317-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R3은 알킬, 할로알킬 또는 -NR4R5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이나;
단, m이 0이고, n이 1이고, R2가 수소이고, R3이 메틸 또는 -NH2인 경우, Ar은 3-플루오로페닐이 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
Figure 112008087358317-pct00002
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R4는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 -(CH2)p-NR5R6이며;
p는 0 또는 1이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 구아니딘일, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이나;
단, m이 0이고, R4가 -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 또는 -CH2OH인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 -NH2 또는 구아니딘일인 경우, Ar은 페닐 또는 3-플루오로-페닐이 아니며; m이 1이고, R1이 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 있는 플루오로이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 인돌-3-일이 아니며; m이 0이고, R4가 메톡시 또는 에톡시인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 2-플루오로-페닐이 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
Figure 112008087358317-pct00003
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이며;
q는 0 내지 3이고;
A는, q가 0 또는 1인 경우, -CH2-이고, A는, q가 2 또는 3인 경우, -CH2- 또는 -SO2-이며;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 헤테로알킬 또는 사이아노이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
Figure 112008087358317-pct00004
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설폰일알킬이며;
R10과 R11중 하나는 플루오로 또는 하이드록시이고, 다른 하나는 수소이다.
본 발명은 또한 전술한 화합물을 제조하는 방법, 전술한 화합물을 사용하는 방법 및 전술한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 화합물, 관련 조성물, 치료제로서 사용하는 방법 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 아릴설폰일 테트랄린 화합물 및 관련 약학 조성물, 및 중추신경계(CNS) 질환 및 위장관 장애를 치료하는데 이들을 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 인용된 모든 간행물은 본원에 참고로 인용된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에서 사용되는 하기 용어는 아래 주어진 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수형은 문맥상 달리 명백하게 해석되지 않는 한 복수 인용물을 포함함에 주의해야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 말한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 가리킨다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기(즉, "C1-C6알킬")를 가리킨다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알켄일렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼, 예 를 들어 에텐일렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 뷰텐일렌, 펜텐일렌 등을 의미한다.
"알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"알킬카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -SO2-R을 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 기 -R-SO2-R'을 의미한다.
"알킬설폰일알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬설폰일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알킬설폰아미도알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 알킬인 화학식 -R-NR'-SO2-R"의 기를 의미한다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 알킬인 기 -OR을 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"알콕시카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알콕시인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"알콕시카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"이 본원에 정의된 알콕시카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 R'이 본원에 정의된 알콕시이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 알콕시카본일 알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알콕시알킬"은 R'이 본원에 정의된 알킬이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R-OR'의 기를 의미한다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 알콕시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노"는 R 및 R'이 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -NRR'을 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"를 포함한다.
"아미딘일"은 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알 킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00005
의 기를 의미한다. "N-사이아노아미딘일"은 R'이 사이아노이고, R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00006
의 기를 의미한다.
"아미노설폰일"은 R이 -NR'-이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -SO2-R을 의미한다.
"아미딘일알킬"은 R'이 본원에 정의된 아미딘일이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -R-R'을 의미한다.
"아미노알킬"은 R'이 본원에 정의된 아미노이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -R-R'을 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어, 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 R'이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다. "다이알킬아미노알킬"은 R'이 알킬인 알킬아미노알킬이다.
"아미노카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 아미노인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬"은 R'이 본원에 정의된 아미노이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노알킬카본일"은 R'이 본원에 정의된 아미노이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-R'의 기를 의미한다.
"아미노알킬카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노설폰아미도알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"이 본원에 정의된 아미노인 화학식 -R-NR'-SO2-R"의 기를 의미한다.
"아릴"은 일환상, 이환상 또는 삼환상 방향족 고리로 이루어진 1가 환상 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 부분적으로 수소화된 유도체를 비롯하여, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥 시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"아릴렌"은 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 2가 아릴 라디칼을 의미한다. "아릴렌"은 예컨대 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 오르토-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함한다.
호환성있게 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌기이고, R'이 본원에 정의된 아릴기인 라디칼 -R-R'을 의미하고; 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 일환상 또는 이환상 고리로 이루어진 포화 탄소환상 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이 때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일 등과 같은 부분 불포화 유도체를 비롯한, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 본원에 정의된 사이클로알킬인 화학식 -R-R'의 잔기를 의미한다.
"구아니딘일"은 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R'이 수소, 알킬, 또는 페닐이며, R"이 수소, 알킬 또는 사이아노인 화학식
Figure 112008087358317-pct00007
의 기를 의미한다. "구아니딘일"의 페닐 잔기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "N-사이아노구아니딘일"은 구아니딘일의 화학식의 R"이 사이아노인 기를 의미한다.
"구아니딘일알킬"은 R'이 본원에 정의된 구아니딘일이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -R-R'을 의미한다. "N-사이아노구아니딘일알킬"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 N-사이아노구아니딘일인 기를 의미한다.
"구아니딘일카본일알킬"은 R'이 본원에 정의된 구아니딘일이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미하며, 이 때 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서이며, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알 킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 1가 라디칼을 의미하는데, 이 때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에서이다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 부분 수소화된 유도체를 비롯하여, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피리딘일, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 전술한 헤테로아 릴 잔기는 부분적으로 포화될 수 있다. 따라서, "헤테로아릴"은 "이미다졸린일", "테트라하이드로피리미딘일" 등을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌"은 예를 들어 인돌릴렌, 피리미딘일렌 등을 포함한다.
"헤테로아릴아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"이 본원에 정의된 헤테로아릴인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
호환성 있게 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기인 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 혼입하는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 부분 불포화 유도체를 비롯하여, 피페리딘일, 피페라 진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시로 1회, 2회 또는 3회 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"하이드록시알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 하이드록시알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00008
의 기, 더욱 바람직 하게는 화학식
Figure 112008087358317-pct00009
의 기를 의미한다. "이미다졸린일"은 "4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일"과 호환성 있게 사용될 수 있다.
"이미다졸론일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00010
의 기, 더욱 바람직하게는 화학식
Figure 112008087358317-pct00011
의 기를 의미한다.
"이미다졸론일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 이미다졸론일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 R'이 본원에 정의된 이미다졸린일이고, R이 알킬렌인 기 -R-R'을 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 R"이 본원에 정의된 이미다졸린일이고, R'이 아미노이며, R이 알킬렌인 기 -R-R'-R"을 의미한다. "이미다졸린일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸릴카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00012
의 기를 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 이미다졸린일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸릴아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"이 이미다졸릴인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R"이 본원에 정의된 이미다졸린일인 화학식 -R-R"의 기이다.
"이미다졸린일카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 이미다졸린일인 화학식 -R-C(O)-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피리미딘일아미노알킬"은 R"이 피리미딘일(바람직하게는 피리미딘-2-일)이고, R'이 아미노이며, R이 알킬렌인 기 -R-R'-R"을 의미한다. "피리미딘일아미노알킬"의 피리미딘일 잔기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있고, "피리미딘일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"피롤릴카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00013
의 기를 의미한다.
"피롤릴카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 피롤릴카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학 식
Figure 112008087358317-pct00014
의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R"이 본원에 정의된 피롤리딘일카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"테트라하이드로피리미딘일"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하고, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "테트라하이드로피리미딘일"은 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 포함한다.
"테트라하이드로피리미딘일아미노알킬"은 R"이 본원에 정의된 테트라하이드로피리미딘일이고, R'이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이며, R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -R-NR'-R"을 의미한다.
호환성 있게 사용될 수 있는 "우레아" 또는 "우레일"은 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087358317-pct00015
의 기를 의미한다.
"우레알킬"은 R'이 본원에 정의된 우레아이고, R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 R-R'을 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴", 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용될 때 "임의적으로 치환되는"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그에 통상적으로 연관되는 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐; 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시 같은 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시; 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의되는 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"임의적인" 또는 "임의적으로는"은 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하고, 이 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 사건 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 비롯하여, 용매가 그와 함께 기재되는 반응 조건하에서 불활성임을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의되는 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산을 사용하여 제조되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p- 톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산을 사용하여 제조된 산부가염; 또는 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 암모늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다.
약학적으로 허용가능한 염을 인용하는 경우는 모두 동일한 산부가염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다정형)를 포함함을 알아야 한다.
본원에서 호환성 있게 사용될 수 있는 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 개체에 투여될 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 일컫는다. 개질체(들)가 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 개질시킴으로써 화학식 I의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가 생체 내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 폼에이트, 및 벤조에이트 유도체), 카밤에이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카본일); N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아민온의 N-아실 유도체(예컨대, N-아세틸); 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 분데가르트(Bundegaard, H.)의 문헌["Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 등 참조.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이에 통상적으로 연관된 의미에서 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 이루어질 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호성 기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환성 있게 사용되며, 합성 절차 동안 질소 원자를 바람직하지 못한 반응으로부터 보호하고자 하는 유기 기를 일컫는다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p- 메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 당해 분야의 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견디는 능력 면에서 기를 선택하는 방법을 알고 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부 가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 붙잡아두는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이면 생성되는 용매화물은 알콜화물이다. 물이 그의 분자 상태를 H2O로 유지하는, 성분중 하나와 물 분자 하나 이상의 조합에 의해 수화물이 생성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 생성시킬 수 있다.
"개체"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이 부류 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니 피그 같은 설치류를 비롯한 실험용 동물 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유강에 속하는 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
"치료 효과량"이란, 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여될 때 질환 상태에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라진다.
변수를 일컬을 때 사용되는 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수의 넓은 정의 및 존재하는 경우 바람직한 정의, 더욱 바람직한 정의 및 가 장 바람직한 정의를 참고로 혼입한다.
질환 상태를 "치료함" 또는 질환 상태의 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방함, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태를 겪지 않거나 질환 상태의 증상을 나타내지 않는 개체에서 질환 상태의 임상적 증상이 생기지 않도록 함; (ii) 질환 상태를 억제함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상이 진행되는 것을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태를 경감시킴, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴을 포함한다.
화학 반응을 언급할 때 사용되는 용어 "처리함", "접촉시킴" 및 "반응시킴"은 표시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키기에 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합함을 의미한다. 표시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 최초로 첨가된 두 시약의 조합으로부터 직접 야기될 수 있는 것은 아님을 알아야 한다. 즉, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있고, 이것이 궁극적으로 표시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시킬 수 있다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명명법은 IUPAC 분류법상의 명칭을 생성시키기 위한 오토놈(AUTONOM™) v.4.0, 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화된 시스템에 기초한다.
본원에서 보여지는 화학적 구조는 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제작되었다. 본원의 구조체 내의 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 보여지는 임의의 빈 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적인 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008087358317-pct00016
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R3은 알킬, 할로알킬 또는 -NR4R5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이나;
단, m이 0이고, n이 1이고, R2가 수소이고, R3이 메틸 또는 -NH2인 경우, Ar은 3-플루오로페닐이 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
화학식 II
Figure 112008087358317-pct00017
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R4는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 -(CH2)p-NR5R6이며;
p는 0 또는 1이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 구아니딘일, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이나;
단, m이 0이고, R4가 -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 또는 -CH2OH인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 -NH2 또는 구아니딘일인 경우, Ar은 페닐 또는 3-플루오로-페닐이 아니며; m이 1이고, R1이 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 있는 플루오로이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 인돌-3-일이 아니며; m이 0이고, R4가 메톡시 또는 에톡시인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 2-플루오로-페닐이 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
화학식 III
Figure 112008087358317-pct00018
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이며;
q는 0 내지 3이고;
A는, q가 0 또는 1인 경우, -CH2-이고, A는, q가 2 또는 3인 경우, -CH2- 또는 -SO2-이며;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
t는 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 헤테로알킬 또는 사이아노이다.
본 발명의 영역은 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라 제조될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물도 포괄함을 알아야 한다.
뿐만 아니라, 본 발명의 영역은 또한 화학식 I, II 및 III의 화합물의 용매화물 및 염도 포괄한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로, 바람직하게는 플루오로이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이고, n은 1이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이고, n은 1이며, Ar은 임의적으로 치환되는 페닐이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이며, n은 1이며, Ar은 할로, 바람직하게는 플루오로로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 플루오로이고, n은 1이고, Ar은 할로, 바람직하게는 플루오로로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 3이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 0이고, A는 -CH2-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 1이고, A는 -CH2-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 2이고, A는 -CH2-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 3이고, A는 -CH2-이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 1이고, A는 -CH2-이며, R5는 수소 또는 하이드록시이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, q는 2이고, R5는 수소이고, A는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 주제 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이다:
Figure 112008087358317-pct00019
Figure 112008087358317-pct00020
상기 식에서,
s는 0 내지 4이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
r은 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며;
m, n, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, 주제 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이다:
Figure 112008087358317-pct00021
Figure 112008087358317-pct00022
상기 식에서,
s는 0 내지 4이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
r은 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며;
m, n, R1, R2 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 주제 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이다:
Figure 112008087358317-pct00023
Figure 112008087358317-pct00024
상기 식에서,
s는 0 내지 4이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re이며;
r은 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이며;
m, n, A, R1 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로, 바람직하게는 플루오로이며, R1은 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치한다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이며, n은 1이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이고, n은 1이며, s는 0 또는 1이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로이며, n은 1이고, s는 0 또는 1이며, R7은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 플루오로이고, n은 1이며, s는 1이며, R7은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 1이며, R1은 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치하는 플루오로이며, n은 1이고, s는 1이고, R7은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에 서, m은 0 또는 1이며, R1은 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치하는 플루오로이며, n은 1이며, s는 1이고, R7은 3-플루오로이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb중 임의의 화학식의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치하는 플루오로이며, n은 1이며, s는 1이고, R7은 3-플루오로이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 3이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 1이고, A는 -CH2-이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 2이고, A는 -CH2-이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, q는 3이고, A는 -CH2-이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, n는 1이고, q는 1이며, A 는 -CH2-이고, R5는 수소 또는 하이드록시이다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 특정 실시양태에서, n은 1이며, q는 2이며, R5는 수소이며, A는 -SO2-이다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이들의 약학적인 염이 제공된다:
화학식 VII
Figure 112008087358317-pct00025
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설폰일알킬이며;
R10과 R11중 하나는 플루오로 또는 하이드록시이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이 제공 된다:
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -N-메틸-메테인설폰아마이드;
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 메테인설폰아마이드;
N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 아이소뷰티르아마이드;
C,C,C-트라이플루오로-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드;
N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 프로피온아마이드;
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -2-메톡시-아세트아마이드;
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드;
C-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 -1-일]-메틸아민;
N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;
[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-다이메틸-아민;
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(2-메테인설폰일-에틸)-아민;
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -N,N-다이메틸아미노 설폰아마이드;
5-아미노메틸-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올;
N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-하이드록시- 아세트아마이드;
[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
3-(5-아제티딘-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-1H-피롤;
C-[6-(티아졸-5-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;
[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-하이드록시-N-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;
2-{[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
C-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;
2-{[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드;
(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-우레아;
2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트아마이드;
[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
3-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-프로페인-1-설폰산;
N-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드;
1-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올; 및
1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아제티딘-3-올.
본원의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh중 임의의 것이 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 각 화합물에 관련된 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H와 함께 표 1에 기재된다. 일부 경우에는 융점이 상응하는 부가 염에 대해 표시된다.
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
1
Figure 112008087358317-pct00026
 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N-메틸-메테인설폰아마이드 412 9.57
2
Figure 112008087358317-pct00027
 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 404 8.36
3
Figure 112008087358317-pct00028
 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드

 406 8.66
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
4
Figure 112008087358317-pct00029
 N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메테인설폰아마이드 398 9.46
5
Figure 112008087358317-pct00030
 N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아이소뷰티르아마이드 390 7.94
6
Figure 112008087358317-pct00031
 C,C,C-트라이플루오로-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드 452 7.51
7
Figure 112008087358317-pct00032
 N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-프로피온아마이드 376 9.37
8
Figure 112008087358317-pct00033
 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메톡시-아세트아마이드 392 9.1
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
9
Figure 112008087358317-pct00034
 N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드 344 9.54
10
Figure 112008087358317-pct00035
 C-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 248-249℃ 9.58
11
Figure 112008087358317-pct00036
 N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드 143-144℃ 9.44
12
Figure 112008087358317-pct00037
 [5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-다이메틸아민 195-196℃
(HCl 염)		 9.6
13
Figure 112008087358317-pct00038
 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(2-메테인설폰일-에틸)-아민


 408 8.49
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
14
Figure 112008087358317-pct00039
 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N,N-다이메틸아미노 설폰아마이드 427 8.66
15
Figure 112008087358317-pct00040
 5-아미노메틸-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 214-215℃
분해		 9.18
16
Figure 112008087358317-pct00041
 N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드 205-206℃ 10.01
17
Figure 112008087358317-pct00042
 N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-하이드록시-아세트아마이드 360 9.99
18
Figure 112008087358317-pct00043
 [5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 162-163 9.88
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
19
Figure 112008087358317-pct00044
 3-(5-아제티딘-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-1H-피롤 331 9.65
20
Figure 112008087358317-pct00045
 C-[6-(티아졸-5-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 309 9.07
21
Figure 112008087358317-pct00046
 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민 378 9.62
22
Figure 112008087358317-pct00047
 2-하이드록시-N-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드 349 9.21
23
Figure 112008087358317-pct00048
 2-{[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올


 335 9.9
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
24
Figure 112008087358317-pct00049
 [8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 381 9.8
25
Figure 112008087358317-pct00050
 C-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 378 10.06
26
Figure 112008087358317-pct00051
 2-{[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올 211-212℃
(HCl 염)		 9.68
27
Figure 112008087358317-pct00052
 2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드 424 7.55
28
Figure 112008087358317-pct00053
 (6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-우레아 191-192℃ 9.7
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
29
Figure 112008087358317-pct00054
 2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올 382 9.77
30
Figure 112008087358317-pct00055
 2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트아마이드 395 9.6
31
Figure 112008087358317-pct00056
 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 151-152℃ 8.68
32
Figure 112008087358317-pct00057
 3-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-프로페인-1-설폰산 442 8.93
33
Figure 112008087358317-pct00058
 N-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드

 396 9.58
# 구조 명칭 Mp 또는 M+H pKi 5HT6
34
Figure 112008087358317-pct00059
 1-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올 347 9.78
35
Figure 112008087358317-pct00060
 1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올 376 9.98
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 개체에게 투여함을 포함하는 개체에서 중추신경계(CNS) 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 질환 상태는 예를 들어 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병 또는 헌팅톤병을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 개체에 투여함을 포함하는, 개체에서 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
합성
아래에 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급처로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56] 같은 참조문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예일 뿐이고, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 이러한 변형은 본원에 포함된 개시내용을 참조한 당해 분야의 숙련자가 알아낼 것이다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 표시할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 불활성 대기하에, 본원에 기재된 반응을 바람직하게 수행한다.
아래 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 하나의 합성 절차를 예시하며, 여기에서 Ar, m 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다. 테트랄린 화합물을 수득하는 다수의 합성 경로가 공지되어 있고, 이들 경로를 본 화합물의 제조에 이용할 수 있으며, 반응식 A의 절차는 예일 뿐이다. 반응식 A의 절차의 구체적인 예는 하기 실험 부분에 제공된다.
Figure 112008087358317-pct00061
반응식 A의 단계 1에서는, 화학식 a의 케톤 화합물을 알킬화/사이아닐화 반응시켜 화학식 b의 아릴설폰일 나이트릴 화합물을 수득한다. 케톤 화합물은 예를 들어 아릴설폰아미딜 테트랄론 또는 아릴아미노설폰일 테트랄론을 포함할 수 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 기법에 의해 화학식 a의 케톤 화합물을 제조할 수 있다. 극성 비양성자성 용매 조건하에 요오드화아연의 존재하에서 화학식 a의 케톤 화합물을 트라이메틸실릴 사이아나이드로 처리한 후, p-톨루엔 설폰산 또는 유사한 산으로 처리함으로써 단계 1의 알킬화 반응을 달성할 수 있다.
단계 2에서는, 화학식 b의 나이트릴 화합물을 고리 원자 환원시켜 화학식 c의 나이트릴 화합물을 제공한다. 이 환원은 단계 1로부터 야기된 잔류 불포화기를 제거하고, 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하고 수소 기체를 사용하여 수행할 수 있다.
제 3 단계에서는 두번째 환원 반응을 수행하여, 화학식 c의 화합물의 나이트릴기를 환원시키고 화학식 d의 아미노메틸 화합물을 제공한다. 화학식 d의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A의 절차에 대한 다수의 변형이 가능하고, 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알게 될 것이다. 특정 실시양태에서는, 단계 2 및 단계 3의 환원 반응을 단일 단계에서 수행할 수 있다. 다른 실시양태에서는, 단계 2의 환원을 누락시켜 추가의 불포화기를 제공할 수 있다. 적합한 보호/탈보호를 이용하여 화학식 d의 아민 화합물을 추가로 알킬화 반응시킴으로써, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노 화합물을 제공할 수 있다. 또한 화학식 d의 아민 화합물을 후속 반응시켜 아미 딘일, 구아니딘일, 이미다졸린일, 이미다졸린일아미노 및 다른 작용기를 생성시킬 수 있다. 이러한 추가 반응의 구체적인 예는 아래 실시예에 제공된다.
반응식 B에서는, 본 화합물을 수득하기 위한 다른 합성 경로가 도시되는데, 여기에서 Y는 이탈기이고 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, R은 저급 알킬이고 각각 동일하거나 상이할 수 있고, Ar, m, X, R1, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008087358317-pct00062
반응식 B의 단계 1에서는, 화학식 a의 케톤 화합물을 알킬화 반응시켜 화학식 e의 하이드록시 에스터 화합물을 수득한다. 화학식 a의 케톤 화합물을 아연 및 요오드로 처리한 후, 에틸 브로모프로피온에이트 같은 할로알킬 에스터 화합물(이 때, Y는 브로모이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이며, R은 에틸임)로 처리함으로써 단계 1의 알킬화를 수행할 수 있다.
단계 2에서는, 파라-톨루엔설폰산 같은 산으로 처리함으로써 화학식 e의 하이드록시 에스터 화합물을 탈수시켜 화학식 f의 불포화 에스터 화합물을 수득한다. 특정 실시양태에서는, 단계 1동안 단계 2의 탈수가 동시에 이루어질 수 있으며, 따라서 단계 2는 누락될 수 있다.
적합한 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 처리함으로써 화학식 f의 화합물의 잔류 불포화기를 수소화시킴으로써 화학식 g의 에스터 화합물을 제공하는 환원 반응이 단계 3에서 이루어진다.
단계 4에서는, 화학식 g의 화합물을 환원시킨 후 알킬설폰일화시켜 화학식 h의 설폰에이트 화합물을 수득한다. 수소화알루미늄리튬 같은 환원제로 화학식 g의 화합물을 처리하여 알콜(도시되지 않음)을 생성시킨 후 이를 메테인설폰일 클로라이드 같은 알킬설폰일 할라이드로 처리함으로써, 이 단계를 수행할 수 있다.
단계 5에서는 화학식 h의 아릴설폰에이트 화합물을 아민화시켜 화학식 i의 아민 화합물을 제공한다. 다수의 실시양태에서 이 아민화는, 화학식 h의 설폰에이트 화합물을 아지드화나트륨으로 처리하여 아지도 화합물(도시되지 않음)을 형성시키고, 이어 수소화알루미늄리튬 또는 유사한 환원제를 사용하여 이를 환원시킨 다음, 산으로 후처리함으로써 화학식 i의 아민을 수득함을 포함할 수 있다.
반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 절차에 대해 다수의 변형이 가능하 고, 이러한 변형은 당해 분야의 숙련자가 알아낼 것이다. 이러한 변형에서는, 화학식 h의 설폰에이트 화합물을 사이아나이드로 처리하여 나이트릴 화합물을 형성시키고, 이를 다시 환원시켜 아민을 제공할 수 있다.
반응식 A의 화학식 d의 화합물 또는 반응식 B의 화학식 i의 화합물의 아민기를 다양하게 반응시켜, 반응식 C에 도시되는 바와 같이 다양한 R2 작용기를 제공할 수 있다.
Figure 112008087358317-pct00063
반응식 C에서는, 화학식 d의 화합물을 Boc 보호한 다음 환원 조건하에서 알킬화시키고, 이어 탈보호시켜 화학식 j의 메틸아미노 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 e의 화합물을 다른 알킬화(도시되지 않음) 반응에 적용시켜 상응하는 다이메틸아미노 또는 다른 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다.
극성 비양성자성 용매 조건하에 아민 촉매의 존재하에서 화학식 d의 화합물 을 또한 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식 k의 구아니딘 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 d의 화합물을 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 화학식 m의 폼아미딘 화합물을 제공할 수 있다. 또 다른 절차에서는, 화학식 d의 화합물을 2-메틸설판일-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸로 처리하여 화학식 n의 이미다졸린일아미노 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 절차에서는, 화학식 d의 화합물을 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터)와 반응시켜 화학식 o의 아세트아미딘 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 A, 반응식 B 및 반응식 C의 절차에 대해 다수의 변형이 가능하며, 이들 변형은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알아낼 것이다. 이러한 추가적인 반응의 구체적인 예는 아래 실시예에 기재된다.
효용
본 발명의 화합물은 5-HT6, 5-HT2A 수용체 또는 둘 다를 비롯한 5-HT 수용체에 대해 선택적인 친화력을 가지며, 그 자체로 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애; 거식증, 폭식증 및 비만 같은 섭식 장애; 공황 발작, 정좌 불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD); 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용으로부터의 금단증상; 정신분열증; 뇌수종 같은 척수 외상 및/또는 두부 외상에 수반되는 장애 등의 특정 CNS 장애를 치료하는데 유용할 것으로 예측된다. 이들 화합물은 또한 기능성 장 장애 및 과민성 대장 증후군 같은 특정 GI(위장관) 장애를 치료하는 데에도 사용될 것으로 예측된다.
시험
당해 분야에서 인정된 절차에 의해 본 발명의 화합물의 약리학적 효능을 측정하였다. 방사성 리간드 결합 및 기능 검정에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서의 시험 화합물의 친화력을 결정하기 위한 시험관내 기법이 아래에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로는 다른 치료 및/또는 예방 구성성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 유사한 효용을 갖는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 본 발명의 화합물을 투여한다. 적합한 투여량 범위는 전형적으로 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 징후, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라, 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 하루에 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 하루에 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 투여량을 확인할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 통상 병의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 섭생을 이용하는 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소와 함께 또는 없이 통상적인 양의 통상적인 구성성분으로 구성될 수 있으며, 단위 투여형은 사용되어야 하는 의도되는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 용도를 위한 정제 또는 충전된 캡슐 같은 고체로서, 반고체로서, 분말로서, 지속 방출 제형으로서, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐, 좌약 및 분 산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 그와 결합되는 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 용액, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 유화액을 제조할 수 있거나, 또는 유화액은 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수진, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 잘 알려진 현탁제 같은 점성 물질을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함할 수 있으며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 부피가 작은 주입액 또는 보존제가 첨가된 다회-투여 용기 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액, 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무-발열원 물로 용액으로 만들기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 외피로의 국부 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유한다. 구강에서의 국부 투여에 적합한 제형은 향료가 첨가된 기제, 통상 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 검 중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글라이세린 또는 슈크로즈와 아카시아 검 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣은 다음 냉각 및 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움(foam) 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 용액 또는 현탁액을 비강에 직접 투여한다. 제형은 1회 투여 형태 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자가 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 예컨대 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미 분(micronization)에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 사용하는 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 칭량된 밸브에 의해 약물의 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적합한 분말 기제 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성하게 된다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 플리스터 팩 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속적인 또는 조절된 방출 투여에 적합화된 장용성 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때 및 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 결정적일 때 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 또한 관심 있는 화합물을 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합할 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입된다. 피하 임플란트는 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 패킷 형태의 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말 같은, 포장된 제제, 즉 개별 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 것의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin 편집, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 아래 실시예에 기재된다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시 및 대표한다. 실시예에서는 하기 약어가 사용될 수 있다.
약어
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
tBuOH: 3급-뷰탄올
gc: 기체 크로마토그래피
HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드
hplc: 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토나이트릴
NMP: N-메틸 피롤리딘온
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
LDA: 리튬 다이아이소프로필아민
TLC: 박층 크로마토그래피
제조예 1
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
하기 반응식 D에 도시된 방법에 따라 본 제조예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00064
단계 1
4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터
다이메틸폼아마이드(DMF) 35mL중 3-플루오로벤즈알데하이드(35.38g, 285.07밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 메틸 아크릴레이트(26.28mL, 25.03g, 290.7밀리몰)와 분말화된 KCN의 가열된(48℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반한 다음 물 500mL에 부어넣었다. 이 수성 상을 Et2O 500mL로 2회, EtOAc 250mL로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜, 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터 50.89g(242.2밀리몰, 84.93%)을 오일로서 수득하였다. MS: 211 (M+H)+.
단계 2
4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산
에틸렌 글라이콜(150mL)중 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스 터(28.27g, 134.49밀리몰), 하이드라진 일수화물(26.1mL, 26.93g, 537.96밀리몰) 및 KOH(22.64g, 403.47밀리몰)의 용액을 아르곤하에 가열하여 환류시키고 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 1.5리터로 희석시킨 다음, Et2O 500mL를 첨가하고, 교반하면서 6M HCl을 첨가함으로써 혼합물을 산성화시킨 후, Et2O 500mL를 추가로 첨가하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 Et2O/EtOAc(3:1) 500mL중 250mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 염수로 세척하고, 이어 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하여 실리카겔을 통해 이를 용리시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산 18.44 g(101.21밀리몰, 75.26%)을 오일로서 수득하였다. MS: 183 (M+H)+.
단계 3
6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌- 1-온
메테인설폰산(75mL)과 P2O5의 용액을 85℃에서 15분간 교반하였는데, 이 시점에서 P2O5의 대부분이 용해되었다. 메테인설폰산 15mL를 추가로 적가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500mL에 부어넣고 EtOAc 400mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하여 실리카겔을 통해 이를 용리시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 6.06g(36.91밀리몰, 53.97%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 165 (M+H)+.
단계 4
6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
N-메틸 피롤리딘올(NMP) 50mL중 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(5.51g, 33.56밀리몰), 벤젠티올(4.07g, 3.79mL, 36.92밀리몰) 및 K2CO3(9.28g, 67.12밀리몰)의 용액을 아르곤하에 80℃로 가열하고 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500mL에 부어넣고 EtOAc 300mL로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc 250mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 염수로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하여 실리카겔을 통해 이를 용리시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 8.05g(31.65밀리몰, 94.31%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 255 (M+H)+.
단계 5
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
MeOH/MeCN(각각 50mL)중 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (8.05g, 31.65밀리몰)의 용액을 실온에서 교반하였다. 옥손(OXONE™)(포타슘 퍼옥 시모노설페이트, 77.83g, 126.60밀리몰)을 물 50mL에 용해시키고 교반되는 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 생성된 수성 잔류물을 물 500mL로 희석시키고 EtOAc 300mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물, 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 헥세인에 이어 클로로폼으로 실리카겔을 통해 이를 용리시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고체 6.55g(22.87밀리몰, 72.27%)을 수득하였으며, 이를 EtO2/헥세인으로부터 재결정화시켰다. MS: 287 (M+H)+.
6-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을, 단계 4에서 3-클로로벤젠티올을 사용하여 상기 절차를 이용하여 유사하게 제조하였다. MS: 287 (M+H)+.
제조예 2
7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
하기 반응식 E에 도시된 방법에 따라 본 제조예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00065
단계 1
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산
플루오로벤젠(50mL, 530밀리몰) 및 삼염화알루미늄(156g, 1.17몰)을 메틸렌 클로라이드 500mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 석신산 무수물(50g, 500밀리몰)을 교반되는 반응 혼합물에 한꺼번에 모두 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 10% HCl을 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 반응 혼합물을 물 500mL에 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 250mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시킨(MgSO4) 후, 감압하에 증발시켜, 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 62g(316밀리몰, 59.6%)을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 197 (M+H)+.
단계 2
4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산(10.0g, 51밀리몰), 티오페놀(5.2g, 51밀리몰) 및 분말화된 탄산칼륨(13.8g, 100밀리몰)을 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 25mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 110℃로 가열한 다음, 물 250mL를 첨가함으로써 냉각 및 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 100mL로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시킨(MgSO4) 다음 감압하에 증발시켜, 4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산 11g(38.5밀리몰, 75.5%)을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 287 (M+H)+.
단계 3
4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산
분말화된 아연(66g)을 2% HCl로 세척하고 6M HCl 50mL중 HgCl2(6g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 격렬하게 쉐이킹하고 과량의 액체를 따라내었다. 이어, 혼합물을 6M HCl 450mL중 4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산(6.5g, 22.7밀리몰)의 기계적으로 교반되는 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 따라내어 과량의 HCl을 제거하고, 물 250mL를 첨가함으로써 급랭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 100mL로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 감압하에 건조시켜, 4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산 5.0g(18.4밀리몰, 81%)을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 273 (M+H)+.
단계 4
7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산(5.0g, 18.4밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(THF) 50mL에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.8mL, 20밀리몰) 및 DMF 한 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 감압하에 건조할 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 1,2-다이클로로에테인 40mL에 용해시키고, 삼염화알루미늄(0.85g, 25밀리몰)을 모두 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 2% HCl을 첨가함으로써 급랭시켰다. 이 수성 혼합물을 EtOAc 100mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시킨(MgSO4) 다음 증발시켜, 7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 2.54g(10밀리몰, 55.5%)을 검상 잔류물로서 수득하였다. MS: 255 (M+H)+.
단계 5
7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 MeOH 50mL에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 옥손™(13.5g, 22밀리몰)을 물 10mL에 용해시키고 교반되는 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 생성된 수성 잔류물을 물 200mL로 희석시키고 EtOAc 100mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하였으며 1:1 EtOAc/헥세인을 사용하여 실리카겔을 통해 이를 용리시켰다. 감압하 에 용매를 제거하여, 7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 1.7g(5.9밀리몰, 59%)을 오일로서 수득하였다. MS: 287 (M+H)+. 7-(4-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을, 단계 2에서 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 상기 절차에 따라 유사하게 제조하였다. MS: 287 (M+H)+.
실시예 1
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민
하기 반응식 F에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00066
단계 1
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴
상기 제조예 1로부터의 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (4.0g, 14밀리몰), 트라이메틸실릴 사이아나이드(10.0g, 100밀리몰) 및 요오드화아 연(0.25g)을 합치고 질소하에 15시간동안 교반하였다. 이어, Et2O 200mL를 첨가함으로써 반응 혼합물을 희석시키고, 냉수로 세척한 다음, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔 250mL에 용해시키고, 파라톨루엔 설폰산 0.5g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 헥세인중 5% EtOAc를 사용하여 중간압하에 실리카를 통해 조질 생성물을 용리시켜, (라세미) 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴 1.8g(6.1밀리몰, 44%)을 오일로서 수득하였다. MS: 296 (M+H)+.
단계 2
6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴(5.1g, 17.2밀리몰), EtOH 7OmL, 및 아세트산 50mL를 파르(Parr) 용기에 넣고, 탄소상 10% 팔라듐[플루카 케미카 캄파니(Fluka Chemica Co.)] 1.0g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 55psi하에 15시간동안 쉐이킹시켰다. 파르 용기를 질소로 퍼지시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물 500mL에 첨가하고 수성 혼합물을 EtOAc 200mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜, 6-벤젠설폰일-1,2,3,4- 테트라하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴 4.6g(15.5밀리몰, 90%)을 오일로서 수득하였다. MS: 298 (M+H)+.
단계 3
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민
6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 100mL에 용해시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키면서 교반하였다. 보레인-THF 착체(40mL)를 차가운 교반되는 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 20% HCl 20mL 및 메탄올 60mL를 첨가함으로써 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 1M NaOH로 염기성이 될 때까지 적가 처리하였다. 잔류물을 EtOAc 100mL로 2회 추출하고 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOH중의 묽은 HCl로 산성화시키고 EtOAc로부터 재결정화시켜, C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 3.1g을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 302 (M+H)+.
하기 화합물을, 단계 1에서 적절한 나프탈렌온 화합물을 사용하여 유사하게 제조하였다:
2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민, MS: 302 (M+H)+;
C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, MS: 337 (M+H)+; 및
C-[7-(4-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, MS: 320 (M+H)+.
실시예 2
[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민
하기 반응식 G에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00067
C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(1.1g, 3.2밀리몰) 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(DiBOC, 0.8g, 3.7밀리몰)를 무수 THF 50mL에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온(25℃)에서 질소하에 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 Et2O 50mL에 용해시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜, BOC-보호된 C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 수득하였으며, 이를 직접 무수 다이메틸 폼아마이드(20mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.17g, 오일중 60중량%, 약 4.3밀리몰)을 헥세인으로 세척하고, 세척된 고체를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 3시간동안 교반한 다음, 아이오도메테인 0.25mL(4.0밀리몰)를 첨가하였다. 추가로 3시간동안 계속 교반하고, 차가운 0.5% HCl 수용액 250mL를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시켰다. 수성 혼합물을 Et2O 100mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 THF 20mL에 용해시키고, Et2O중 HCl 20mL를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 EtOH-Et2O로부터 재결정화시켜, [6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 0.3g을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 351 (M+H)+.
실시예 3
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘
하기 반응식 H에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00068
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(0.4g, 1.32밀리몰) 및 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터, 0.17g, 1.32밀리몰)를 무수 에탄올 10mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하에 8시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 오일을 수득하고, 이를 Et2O/EtOH로부터 옥살레이트 염으로서 재결정화시켰다. MS: 343 (M+H)+.
실시예 4
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘
하기 반응식 I에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00069
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(1.0g, 3.5밀리몰), 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.5g, 3.5밀리몰) 및 다이에틸 아이소프로필아민 1.2mL(7.0밀리몰)를 DMF 10mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간동안 100℃로 가열한 다음, 물 75mL를 첨가함으로써 냉각 및 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 100mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 중간압 크로마토그래피(실리카겔, MeOH/CHCl3/NH4OH 10:89:1)에 의해 정제시켜, N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘 0.4g(1.16밀리몰, 33%)을 수득하였다. MS: 344 (M+H)+.
실시예 5
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(4,5-다이하이드로-1H- 이미다졸-2-일)-아민
하기 반응식 J에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00070
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(100mg, 0.31밀리몰) 및 2-메틸설판일-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸 하이드로아이오다이드 (76mg, 0.31밀리몰)를 CH2Cl2 2mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 용매가 모두 증발될 때까지 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 30분동안 150℃로 가열한 다음 냉각시켰다. NaOH 수용액을 적가함으로써 조질 혼합물을 염기성화시킨 다음, 짧은 실리카겔 칼럼 상에서의 분취 액체 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 90:10)에 의해 정제시켰다. 용매를 제거하여, (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 57mg(47%)을 수득하였다. MS: 370 (M+H)+.
실시예 6
(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민
하기 반응식 K에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00071
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(0.125g, 0.41밀리몰) 및 5,5-다이메틸-2-메틸설판일-헥사하이드로-피리미딘 하이드로클로라이드를 CH2Cl2 2mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 용매가 모두 증발할 때까지 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 30분동안 150℃로 가열한 다음 냉각시켰다. NaOH 수용액을 적가함으로써 조질 혼합물을 염기성화시키고, 이어 분취 액체 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 90:10)에 의해 정제시키고 CH2Cl2/에터로부터 재결정화시켜, (7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민 58mg(31%)을 수득하였다. MP: 140-145℃. MS: 413 (M+H)+.
실시예 7
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민
하기 반응식 L에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00072
단계 1
(6-벤젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터
무수 벤젠(25mL), 분말화된 아연 금속(0.505g, 7.72밀리몰), I2(0.01g) 및 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 용액/현탁액을 실온에서 10분간 교반하였다. 에틸 브로모프로피온에이트(0.784mL, 1.18g, 7.07밀리몰)를 첨가 하고, 반응 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 300mL로 희석시킨 후 EtOAc 250mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 다음, 감압하에 증발시켜, (6-벤젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 375 (M+H)+.
단계 2
(6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)-아세트산 메틸 에스터
벤젠 250mL중 (6-벤젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터(1.28g, 3.42밀리몰) 및 파라-톨루엔설폰산(0.50g)의 용액을, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc 500mL에 부어넣은 다음, 이 유기 상을 물, 포화 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 증발시켜 어두운 색상의 오일을 수득하고, 이를 실리카겔(헥세인:EtOAc 7:3) 상에서 용리시킴으로써 정제시켜, 백색 결정질 고체 0.991g(2.78밀리몰, 81.2%)을 수득하였다. MS: 357 (M+H)+.
단계 3
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터
1L들이 파르 용기에서 (6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)-아세트산 메틸 에스터(5.63g, 15.8밀리몰)를 EtOAc 300mL에 용해시키고, 팔라 듐/활성탄 1.0g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 50psi 하에 8시간동안 쉐이킹시킨 다음, 셀라이트(CELITE™) 플러그를 통해 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥세인:EtOAc(3:2)에 용해시키고 실리카겔을 통해 용리시켜, (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터 5.22g(14.56밀리몰, 92.2%)을 수득하였다. MS: 359 (M+H)+.
단계 4
메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터
무수 Et2O(50mL)중 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터(5.22g, 14.56밀리몰)의 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, THF중 수소화알루미늄리튬 21.84mL(21.84밀리몰)를 주사기를 통해 적가하였다. 무수 THF 50mL를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물 500mL를 첨가함으로써 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc 250mL로 2회 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질 오일을 수득하고, 1:1 헥세인:EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시킴으로써 이를 정제시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 무수 메틸렌 클로라이드 50mL에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(4.0mL, 49.5밀리몰) 및 메테인설폰일 클로라이드(1.69mL, 21.84밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였는데, 이 시간동안 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용 액 500mL에 부어넣고 혼합물을 EtOAc 250mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하였고, 이를 벤젠에 용해시키고 공비시켜 잔류 피리딘을 제거하였다. 용매를 제거하고, 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1:1 헥세인:EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시켰다. 다시 용매를 제거하여 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터를 백색 고체(4.44g, 11.25밀리몰, 77.3%)로서 수득하였다. MS: 396 (M+H)+.
단계 5
2-(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)- 에틸아민
무수 DMF(25mL)중 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(1.12g, 2.84밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 고체 요오드화칼륨(0.25g) 및 아지드화나트륨(0.185g, 2.84밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500mL에 부어넣고, 수성 혼합물을 EtOAc 150mL로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 헥세인:EtOAc(3:2)를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시킴으로써 이를 정제시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 오일을 무수 THF에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, THF중 수소화알루미늄리튬 5.68mL(5.68밀리몰)를 주사기를 통해 교반되는 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고(약 30분) 물 250mL에 첨가함으로써 급랭시켰다. 수용액을 EtOAc 250mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH에 용해시키고, Et2O중 2M HCl 2mL를 첨가한 다음 용액을 온화하게 가온하고 냉각시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/Et2O로부터 재결정화시켜, 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민 하이드로클로라이드 염 0.17g (0.483밀리몰, 17%)을 수득하였다. MS: 316 (M+H)+.
단계 1에 각각 7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 5-페닐설폰일-인단-1-온 및 6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민, MS: 316 (M+H)+;
2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸아민, MS: 302 (M+H)+; 및
2-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸아민, MS: 334 (M+H)+.
실시예 8
N' -[2-(7- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-에틸]-N,N- 다이메틸 - 폼아미딘
하기 반응식 M에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00073
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민(0.1g, 0.32밀리몰)을 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 5mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 95℃로 가열하였다. 물 100mL를 첨가함으로써 반응 혼합물을 냉각 및 급랭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 150mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 조질 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1:1 헥세인:EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시킨 다음, 감압하에 용매를 제거하여, N'-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-N,N-다이메틸-폼아미딘 0.1g(0.26밀리몰, 81%)을 수득하였다. MS: 386 (M+H)+.
실시예 9
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민
하기 반응식 N에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00074
문헌[Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862 (1996)]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 1,2-다이클로로에테인 35mL중 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민 0.680g(2.16밀리몰) 및 폼알데하이드 수용액(37% 용액 0.439mL, 5.40밀리몰)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. NaBH(OAc)3(2.75g, 12.96밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 서서히 첨가하여 반응을 급랭시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 250mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 용매를 증발시켜 오일을 수득하였고, 헥세인/EtOAc(6:4)를 사용하여 실리카겔 칼럼을 통해 이를 용리시켜, 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민을 수득하고, 이를 옥살레이트 염으로서 재결정화시켰다. 0.340g(0.90밀리몰, 41.6%). MS: 344 (M+H)+.
실시예 10
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민
하기 반응식 O에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00075
단계 1
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오나이트릴
DMF 50mL중 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(1.21g, 3.07밀리몰), 시안화칼륨(0.799g, 12.27밀리몰) 및 요오드화칼륨(0.25g)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 24시간동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 500mL에 부어넣었다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카겔(헥세인:EtOAc 1:1) 상에서 용리시킴으로써 정제시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오나이트릴 0.950g(2.97밀리몰, 95.1%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: 326 (M+H)+.
단계 2
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오나이트릴(0.740g, 2.27밀리몰)의 용액을 무수 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 교반하였다. BH3THF(6mL)를 적가하고 반응 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 10% HCl 수용액을 조심스럽게 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시킨 후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 두어 THF를 제거하였다. 생성된 수용액을 EtOH 10mL로 희석시키고, 0.5M NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성으로 만든 다음, 15분간 75℃로 가온하였다. 용액을 냉각시키고 EtOAc 150mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카겔(MeOH:CHCl3 5:95) 상에서 용리시킴으로써 정제시켰다. 용매를 제거하여, 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민 0.190g(0.577밀리몰, 25.4%)을 오일로서 수득하였으며, 이를 EtOH/EtOAc로부터 옥살레이트 염(0.140g, 0.334밀리몰, 14.7% 전체 수율)으로서 재결정화시켰다. MS: 330 (M+H)+.
실시예 11
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온아미딘
하기 반응식 P에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00076
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오나이트릴(0.45g, 1.4밀리몰)을 EtOH 15mL와 CHCl3 10mL의 혼합물에 용해시키고, 용액을 2분간 질소로, 이어 15분간 HCl 기체로 스파징시킨 후, 반응 혼합물을 48시간동안 HCl 기체 하에 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 건조할 때까지 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOH 15mL와 CHCl3 10mL의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 MeOH중 NH3의 빙냉 용액(포화) 50mL에 적가하였다. 용액을 여과하여 NH4Cl을 제거하고 진공하에 농축시키고 CH2Cl2, EtOAc 및 MeOH(1:1:1)의 혼합물에 용해시켰다. 여과에 의해 이 유기 용액으로부터 NH4Cl을 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온아미딘 0.32g(0.94밀리몰, 67%)을 오일로서 수득하였다. MS: 343 (M+H)+.
실시예 12
1-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸
반응식 Q에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00077
메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(0.250g, 0.634밀리몰), 이미다졸(0.173g, 2.54밀리몰), 탄산칼륨(0.175g, 1.27밀리몰) 및 요오드화칼륨(0.25g)을 아세토나이트릴 50mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 300mL에 부어넣은 다음, EtOAc 250mL로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물, 포화 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였으며, MeOH/CHCl3(5:95)로 용리되는 실리카겔 칼럼을 통해 이를 정제시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 1-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸 0.180g(0.491밀리몰, 77.5%)을 오일로서 수득하였다. 오일을 EtOH/HCl로부터 재결정화시켜, 상응하는 하이드로클로라이드 염 0.130g(0.323몰, 50.9%)을 수득하였다. MS: 367 (M+H)+.
실시예 13
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
하기 반응식 R에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00078
단계 1
R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
이 단계는 살룬케(Salunkhe) 및 버크하르트(Burkhardt)의 문헌[Tetrahedron Letters 38(9): 1523 (1997)]에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따른다. 톨루엔 15mL중 톨루엔중 1.OM S-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘 및 보레인-다이에틸아닐린 착체 2.8mL(15.8밀리몰)의 용액을 무수 질소 대기하에 30℃에서 가열하였다. 톨루엔 15mL중 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 3.5g(13.8밀리몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 32℃에서 1시간동안 교반하였다. 메탄올(5.0mL)을 20분간에 걸쳐, 이어 1.0N 염산 10mL를 적가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음, 이를 에틸 에터 50mL로 희석시켰다. 유기 상을 물 25mL로 2회, 포화 염화나트륨 20mL로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에터/헥세인으로부터 재결정화시켜, R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다. 3.49g(98%). m.p. 74-75℃. M+H=256; [α]D=-30.8°(c=1, CHCl3). 헥세인중 5% 아이소프로필 알콜로 용리되는 키라셀(Chiracel) OD(20마이크론) 상에서의 키랄 HPLC, 체류 시간=10.9분, 99.9 ee.
단계 2
S-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터
이 단계는 힐리어(Hillier) 등의 문헌[Organic Letters 6(4): 573 (2004)]에 기재되어 있는 일반적인 절차를 따른다. 질소하에 톨루엔 60mL중 R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 3.3g(12.9밀리몰), 트라이에틸메테인 트라이카복실레이트 5.97g(25.7밀리몰) 및 97% 트라이메틸포스핀 2.3mL(25.7밀리몰)의 용액을 -55℃로 냉각시켰다. 순수한 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(5.06mL, 25.7밀리몰)를 30분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -55℃에서 1/2시간동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 22℃로 가온시키고 22℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 3N 수산화나트륨 50mL를 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 200mL로 추출하였다. 유기 상을 3N 수산화나트 륨 25mL로 2회, 물 25mL로 1회, 1N 염산 25mL로 2회, 포화 염화나트륨 25mL로 1회 세척하고, 건조시킨(황산마그네슘) 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 50% 에틸 에터/헥세인 50mL로 분쇄시켰다. 침전된 다이아이소프로필하이드라진 다이카복실산을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. 생성물을 고체 3.71g(61%)으로서 수득하였으며, 이는 키랄 HPLC(Chiralpak OJ, 헥세인중 10% 아이소프로판올, 체류 시간=10.5분)에 의해 90 ee인 것으로 결정되었다. 에틸 에터/헥세인으로부터 재결정화시킴으로써 수득된 분석용 샘플은 m.p. 85 내지 86℃, M+H=470, [α]D=+30.2°(c=1.0, CHCl3)를 가졌으며, 키랄 HPLC 분석에 의해 98.8 ee인 것으로 결정되었다.
단계 3
R-(6- 페닐설판일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아세트산
메탄올 10mL 및 물 2mL중 90 ee S-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4- 테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터 0.6g(1.3밀리몰)의 용액에 3N 수산화나트륨 2.6mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 빙초산 10mL에 용해시켰다. 용액을 환류하에 4시간동안 가열한 다음, 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0.1N 염산 20mL와 에틸 아세테이트 30mL 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 물 10mL, 포화 염화나트륨 10mL로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켜, R- (6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산을 오일로서 수득하였다. 0.38g(98%), M+H=299. 트라이메틸실릴 다이아조메테인을 사용하여 이 산의 샘플을 메틸 에스터로 전환시켰다. 키랄팩 OJ 상에서의 키랄 HPLC(10% 아이소프로필 알콜/헥세인)는 90 ee를 나타내었다.
단계 4
S- 메틸 -(6- 페닐설판일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 카밤산 3급- 뷰 틸 에스터
메틸렌 클로라이드 6mL중 90 ee R-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로- 나프탈렌-1-일)-아세트산 0.38g(1.27밀리몰)의 용액에 DMF 2방울 및 옥살릴 클로라이드 0.22mL(2.55밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 30분간 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 6mL에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 물 2mL중 아지드화나트륨 0.206g(3.18밀리몰)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐 0℃에서 22℃까지 교반하였다. 혼합물을 물 20mL로 희석시키고 포화 염화나트륨 25mL를 첨가한 다음, 혼합물을 톨루엔 50mL로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘), 환류하에 30분간 가열하였다. 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 테트라하이드로퓨란 10mL에 용해시켰다. 생성된 용액을 테트라하이드로퓨란중 0.2M 수소화알루미늄리튬 2.5mL의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분간, 이어 환류 온도에서 20분간 교반하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 물을 적가하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰으며, 잔류물을 6N 염산 20mL와 에틸 에터 25mL 사이에 분배시켰다. 수성 상을 빙욕에서 냉 각시키고 고체 수산화나트륨 펠렛으로 강염기로 만들었다. 혼합물을 에틸 에터 35mL로 추출하고 유기 상을 건조시켰으며(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란 10mL에 용해시키고 테트라하이드로퓨란 2mL중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 0.12g(0.54밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분간 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. S-메틸-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 오일로서 수득하였다. 0.13g(27%), M+H=384.
단계 5
S-(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 메틸 - 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
메틸렌 클로라이드 5mL중 S-메틸-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 0.13g(0.34밀리몰)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 0.175g(1.02밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 에터 25mL에 용해시켰다. 용액을 5% 수산화나트륨 5mL 및 물 15mL로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켜, S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 백색 발포체로서 수득하였다. 0.1g(71%), M+H=416. 키랄 HPLC(키랄팩 AS, 헥세인중 25% 아이소프로필 알콜) 체류 시간=16.9분, 90 ee.
단계 6
S-(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )-메틸아민 트라이플루 오로아세테이트 염
메틸렌 클로라이드 1.0mL중 90 ee S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로- 나프탈렌-1-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터 0.1g(0.24밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산 1.0mL를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에터로부터 재결정화시켜, S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. 0.093g(90%), m.p. 146-147℃, M+H=316, [α]D=+0.4°(c=1.0, 메탄올).
실시예 14
R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
하기 반응식 S에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00079
단계 1
트라이플루오로 - 메테인설폰산 5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터
6-하이드록시테트랄론(12g, 0.072몰) 및 트라이에틸아민(10mL, 0.072몰)을 메틸렌 클로라이드 200mL에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(20g, 0.072몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200mL에 부어넣고 유기 층을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜, 트라이플루오로-메테인설폰산 5-옥소- 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 15.5g을 오일로서 수득하였다. MS: 295 (M+H)+.
단계 2
6- 벤젠설폰일 -3,4- 다이하이드로 -2H-나프탈렌-1-온
트라이플루오로-메테인설폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(13.0g, 0.044물), 벤젠설핀산나트륨(7.25g, 0.044몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸 잔토스(1.1g, 0.004몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(O)(1.0g, 0.004몰), 탄산세슘(5.0g) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M 5mL)를 모두 톨루엔 100mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용리되는 중간압 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 5.5g을 수득하였다. Mp: 121℃. MS: 287 (M+H)+.
단계 3
S-6- 벤젠설판일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-올
이 단계는 살룬케 및 버크하르트의 문헌[Tetrahedron Letters 38(9): 1523 (1997)]에 기재되어 있는 일반 절차를 따른다. 톨루엔 200mL중 R-2-메틸 CBS 옥사보릴리딘(2.2mL, 0.002몰, 톨루엔중 1M) 및 다이에틸아날린-보레인 착체(4.6mL, 0.026몰)의 용액을 35℃로 가열하였다. 톨루엔 100mL중 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6.5g, 0.022몰)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 10% HCl 20mL, 이어 메탄올 30mL를 사용하여 반응을 급랭시키고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200mL로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔/MTBE로부터 재결정화시켜 S-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 6g을 수득하였다. Mp: 136℃. MS: 288 (M+H)+. 헥세인중 5% IPA로 용리되는 키랄 HPLC 키랄팩 AD에 의해 분석한 결과 99%+ ee, 체류 시간=29.7분.
단계 4
R-2-(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-2- 에톡시카본일 -말론산 다이에틸 에스터
S-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(2.0g, 6.9밀리몰), 트라이메틸포스핀(13.9mL, 13.9밀리몰, THF중 1M), 및 트라이에틸메틸렌트라이카복실레이트(2.9mL, 13.9밀리몰)를 톨루엔 75mL에 함께 용해시키고, 반응 혼합물의 온도를 -50℃로 낮추었다. THF 15mL중 다이-t-뷰틸아지도다이카복실레이트(3.2g, 13.9밀리몰)의 용액을 25분간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 3시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 헥세인중 25% 에 틸 아세테이트로 용리되는 중간압 크로마토그래피에 의해 정제시켜, R-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터 1.3g을 수득하였다. MS: 504 (M+H)+.
단계 5
S-(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터
R-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터(1.3g, 2.6밀리몰), 염화리튬(0.33g, 7.8밀리몰) 및 물 0.2mL를 다이메틸 설폭사이드 20mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 40mL로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여, S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터 0.8g을 오일로서 수득하였다. MS: 359 (M+H)+. 키랄 HPLC에 의해 96% ee, 헥세인중 20% IPA로 용리되는 키랄팩 AD, 체류 시간 12.2분.
단계 6
(6- 벤젠설폰일 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아세트산
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(0.8g, 2.23밀리몰) 및 10% NaOH 10mL를 에탄올 20mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100mL로 희석시키고 10% HCl로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상 에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 MTBE로부터 재결정화시켜, (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 0.4g을 수득하였다. MS: 331 (M+H)+. Mp: 144℃.
단계 7
R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산(0.3g, 1.O밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.15mL, 1.1밀리몰)을 아세톤 15mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. n-뷰틸 클로로폼에이트(0.15mL, 1.1밀리몰)를 5분간에 걸쳐 교반되는 반응 혼합물에 적가하였다. 추가로 220분간 교반한 후, 물 5mL중 아지드화나트륨(0.13g, 2.1밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 추가로 20분간 교반하였다. 물 50mL를 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 생성된 수성 혼합물을 톨루엔 70mL로 추출하였다. 톨루엔 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 이어, 톨루엔 용액을 30분간 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF 10mL와 다이에틸 에터 30mL의 혼합물에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(에터중 1M 3mL)을 적가하고 현탁액을 빙욕 온도에서 3시간동안 교반하였다. 10% NaOH 3mL로 반응을 급랭시키고, 황산나트륨 건조제를 첨가하였다. 유기 용액을 여과에 의해 회수하고 감압하에서 용매를 제거하고 혼합물을 30분 후에 여과하였다. 유기 용액을 증발시켜, R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프 탈렌-1-일메틸)-메틸아민을 오일로서 수득하였다. MS: 316 (M+H)+.
실시예 15
R-[6-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 메틸 -아민
하기 반응식 T에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00080
단계 1
6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌- 1-온
20% 황산 20mL중 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드 2.5g(12.3밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 45분간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰는데, 이 때 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 설페이트(도시되지 않음)가 고체 덩어리로서 침전되었다. 이 고체에 물 20mL 및 빙초산 20mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 교반하고, 물 15mL중 아질산나트륨 1.72g(25밀리몰)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 80mL중 요오드화칼륨 8g(48밀리몰)의 잘 교반되는 용액에 서서히 부어넣었다. 혼합물을 에틸 에터 200mL로 추출하고, 유기 상을 물, 이어 포화 아황산수소나트륨, 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400 메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. 6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 백색 고체로서 수득하였다. 3.12g(94%), m.p. 77-78℃.
단계 2
S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
톨루엔 40mL중 R-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(MCBSOB, 톨루엔중 1.0M 3.7mL(3.7밀리몰)) 및 보레인-다이에틸아닐린 착체(BDEA, 7.5mL, 42밀리몰)의 용액을 30℃로 가열하였다. 톨루엔 40mL중 6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(10g, 36.8밀리몰)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간동안 교반하였다. 용액(실온)에 메탄올 20mL를 첨가하였다 0.25시간 후, 1N 염산 50mL를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음, 이를 에틸 에터 200mL로 추출하였다. 유기 상을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 오일성 잔류물을 뜨거운 헥세인 100mL에 첨가하였다. 결정화가 종결되면 백색 고체를 수거하고 건조시켜, S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 9.62g(95%)을 수득하였다. m.p. 102-103℃, M+=274, [α]D=+12.2°(c=1, 클로로폼).
단계 3
R-2- 에톡시카본일 -2-(6- 아이오도 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터
톨루엔 150mL중 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(9.5g, 34.7밀리몰) 및 트라이에틸메테인 트라이카복실레이트(TEMTC, 16g, 69.3밀리몰)의 용액에 톨루엔중 1.0M 트라이메틸포스핀 70mL를 첨가하였다. 용액을 교반하고 질소하에 -50℃로 냉각시켰다. 순수한 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(DIADC, 14mL, 69.3밀리몰)를 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 100mL 및 3N 수산화나트륨 100mL를 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고 유기 상을 3N 수산화나트륨, 물, 1N 염산, 다시 물, 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조시킨(황산마그네슘) 후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 다이에틸 에터 25mL를 첨가하였다. 10분 후, 다이아이소프로필-1,2-하이드라진다이카복실레이트의 결정질 침전을 여과에 의해 제거하였 다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 헥세인중 7% 에틸 아세테이트로 용리되는 230-400메쉬 실리카겔 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-2-에톡시카본일-2-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터를 백색 결정질 고체(헥세인으로부터)로서 수득하였다. 14.84g(88%), m.p. 86-87℃, [α]D=-20.3°(c=1, 클로로폼), M+=488.
단계 4
S-6- 아이오도 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일 아세트산
메탄올 25mL중 R-2-에톡시카본일-2-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터(14g, 28.7밀리몰)의 용액에 물 60mL 및 3N 수산화나트륨 60mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 20시간동안 가열한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 빙초산 200mL를 첨가하였다. 용액을 환류하에 3시간동안 가열하고, 이어 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 60mL와 에틸 에터 300mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에터/헥세인으로부터 재결정화시켜, S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산 7.6g(84%)을 수득하였다. m.p. 90-91℃, M+=316, [α]D=+20°(c=1, 클로로폼).
단계 5
R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라 이드
다이클로로메테인 350mL중 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산(28.4g, 90밀리몰)의 용액에 DMF 5방울 및 옥살릴 클로라이드 12mL(0.135몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간동안 교반한 다음 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 250mL에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물 80mL중 아질산나트륨(12g, 0.18몰)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 400mL 및 포화 염화나트륨 200mL로 희석시켰다. 혼합물을 톨루엔 500mL로 추출하고 유기 상을 건조시킨(황산마그네슘) 다음, 환류하에 0.5시간동안 가열하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다이옥세인 150mL에 용해시키고 용액을 진한 염산 250mL의 비등하는 용액에 40분간에 걸쳐 적가하였다. 소량의 타르로부터 용액을 따라내고 따뜻한 따라낸 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/에틸 에터로부터 재결정화시켜, R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 23.3g(80%), m.p. 276-277℃, M+=287, [α]D=-2.8°(c=1, 메탄올).
단계 6
R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
THF 250mL중 R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸 아민 하이드로클로라이드(15g, 46.4밀리몰) 및 트라이에틸아민 8mL의 교반되는 혼합물에 THF 50mL중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(10.9g, 49.9밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에터 300mL와 물 150mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터/헥세인으로부터 재결정화시켜, R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 12.91g(72%), m.p. 121-122℃, M+=387, [α]D=+24°(c=1, 클로로폼).
단계 7
R-[6-(3- 메톡시 - 페닐설판일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
이 단계는 이토(Itoh) 및 마세(Mase)의 문헌[Organic Letters 6(24): 4587 (2004)]에 기재된 일반적인 절차에 따른다. 다이옥세인 15mL 중에서 R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.5g, 1.29밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.059g, 0.064밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.074g, 0.128밀리몰), 다이아이소프로필에틸 아민(0.333g, 2.58밀리몰) 및 3-메톡시-티오페놀(0.2g, 1.42밀리몰)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한 후 다이에틸 에터 50mL로 희석시키고 여과하였다. 여액을 물 10mL로 세척하고 건조시킨(황산마그네슘) 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. 용리된 생성물을 헥세인으로부터 재결정화시켜, R-[6-(3-메톡시-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 0.46g(89%), m.p. 73-74℃, M+=399, [α]D=+26.6°(c=1, 클로로폼).
단계 8
R-[6-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
다이클로로메테인 10mL중 R-[6-(3-메톡시-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.2g, 0.5밀리몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.3g, 77% 고형분 1.34밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50mL와 5% 수산화나트륨 30mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켜, R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 0.21g(97%), M+Na=454.
단계 9
R-[6-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 메틸 - 카 밤산 3급- 뷰틸 에스터
DMF 3mL중 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.2g, 0.46밀리몰)의 용액에 100% 수소화나트륨 0.025g(1밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물에 아이오도메테인(0.1mL, 1.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간동안 교반한 다음, 물 25mL로 희석시키고 에틸 아세테이트 40mL로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 발포체로서 수득하였다. 0.15g(73%), M+=445, [α]D=+16.4°(c=1, 메탄올).
단계 10
R-[6-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 메틸 -아민
TFA 2mL중 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.12g, 0.27밀리몰)의 따뜻한 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 0.5mL 및 에틸 에터중 1N 염산 1.0mL를 첨가하였다. 혼합물을 30초간 비등할 때까지 가열한 다음, 이를 감압하에 농축시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트/에틸 에터로부터 재결정화시킴으로써 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 를 수득하였다. 0.08g(78%), m.p. 194-195℃, M+H=346, [α]D=-3.4°(c=1, 메탄올). 실시예 15의 절차를 이용하여 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
R-C-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드: m.p. 188-189℃, M+H=332, [α]D=-6.0°(c=1, 메탄올);
R-C-[6-(3-메테인설폰일-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드; m.p. 265-266℃, M+H=380;
R-C-[6-(1H-피라졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민; m.p. 181-182℃, M+H=292;
R-C-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1 -일]-메틸아민 옥살레이트: m.p. 196-197℃, M+H=306;
R-C-[6-(3H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, M+H=341;
R-C-[6-(5-플루오로-3H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, M+H=359;
R-C-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, M+H=291;
R-메틸-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아민 하이드로클로라이드, M+H=305;
R-C-[6-(6-플루오로-3H-벤즈이미다졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 옥살레이트, M+H=360;
R-C-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 248-249℃, M+H=320, [α]D=+25.2°(c=1, 메탄올);
R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민 하이드로클로라이드, M+H=334, [α]D=+18.5°(c=1, 메탄올);
R-C-(6-벤젠설폰일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드, M+H=320, [α]D=+11.2°(c=0.5, 메탄올);
[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 옥살레이트, M+H=334; 및
에틸-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아민 옥살레이트, M+H=348.
실시예 16
R-3-(5- 아미노메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 설폰일 )- 벤조나이트릴
하기 반응식 U에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00081
단계 1
R-[6-(3- 사이아노 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
물 10mL중 아황산나트륨(3.2g, 25.2밀리몰)의 용액을 80℃로 가열하고 여기에 THF 7mL중 3-사이아노벤젠설폰일 클로라이드(2.55g, 12.6밀리몰)의 용액 및 중탄산나트륨(2.1g, 25.2밀리몰)의 용액을 적가함으로써, 이 단계에서 사용되는 소듐 3-사이아노벤젠설피네이트를 제조하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고 수성 상을 감압하에서 농축시킨 후 가열하고 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 소듐 3-사이아노벤젠설피네이트 1.92g(81%)을 수득하였다. m.p. 216-218℃.
카치(Cacchi) 등의 문헌[J. Organic Chemistry: 69(17): 5608-5614 (2004)]에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따라, 톨루엔 10mL중 R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.4g, 1.0밀리몰), 소듐 3-사이아노벤젠설핀산(0.246g, 1.3밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라 듐(0)(0.05g, 0.054밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.062g, 0.108밀리몰), 탄산세슘(0.53g, 1.5밀리몰), 및 테트라-n-뷰틸 암모늄 클로라이드(0.362g, 1.3밀리몰)의 혼합물을 4시간동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 80mL로 희석시키고 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 25% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-[6-(3-사이아노-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 발포체로서 수득하였다. 0.2g(47%), M+=426, [α]D=+5°(c=1, 메탄올).
단계 2
R-3-(5- 아미노메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 설폰일 )- 벤조나이트릴
실시예 15의 단계 9 및 10의 절차에 따라, R-3-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-벤조나이트릴을 옥살레이트 염으로서 제조하였다: m.p. 212-213℃, M+H=327, [α]D=+5.8°(c=1, DMSO).
실시예 17
R-N-(6- 벤젠설폰일 -8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 아세트아마이드
반응식 V에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였 다.
Figure 112008087358317-pct00082
단계 1
6,8- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-나프탈렌-1-온
이 단계는 이턴(Eaton) 등의 문헌[Organic Chemistry 38(23): 4071-4073 (1973)]에 기재되어 있는 일반적인 절차를 따른다. 오산화인 32g 및 메테인설폰산 192mL로부터 제조된 이턴 시약을 65℃에서 가열하였다. 메테인설폰산 30mL중 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산(12.85g, 64.19밀리몰, 렙크(Repke) 등의 미국 특허 제 5538988 호에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 35분간 가열하였다. 혼합물을 1L의 균열된 얼음 상에 붓고 생성물을 다이에틸 에터 2부 대 에틸 아세테이트 1부의 혼합물 500mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨, 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 이어 이를 건조시켰다(황산마그네슘). 용액을 감압하에 농축시켰다. 헥세인으로부터 재결정화시킴으로써 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 단리하였다. 9.55g(82%), m.p. 57-58℃.
단계 2
8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
DMSO 4mL중 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.0g, 5.5몰) 및 포타슘 티오페놀레이트(0.81g, 5.5밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 0.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 0.1N 염산 30mL로 희석시킨 다음, 이를 다이에틸 에터 50mL로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조시킨(황산마그네슘) 다음 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 잔류물을 재결정화시킴으로써, 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다. 0.871g (58%), m.p. 112-113℃, M+H=273.
단계 3
R-(6- 벤젠설폰일 -8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
상기 실시예 15의 단계 2 내지 6의 절차에 의해 (8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(도시하지 않음)를 제조한 후 설판일 화합물을 실시예 15의 단계 8의 절차를 이용하여 설폰일 생성물로 산화시킴으로써, R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. M+H=420.
단계 4
R-N-(6- 벤젠설폰일 -8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 아세트아마이드
TFA 2mL중 R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌- 1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.1g, 0.24밀리몰)의 따뜻한 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 5mL에 용해시키고, 아세트산 무수물 0.5mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로폼 25mL와 물 5mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켜, R-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드를 균질 발포체로서 수득하였다. 0.06g(69%), M+H = 362.
R-N-[6-(1H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드를 유사하게 제조하였다. M+H=383.
실시예 18
R-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온
반응식 W에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00083
에탄올 6mL중 R-C-[6-플루오로-벤젠설폰일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(0.28g, 0.877밀리몰), 2-메틸설판일-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온(0.25g, 0.96밀리몰, 첸(Chen) 등의 WO 9736859 호에 보고된 방법에 의해 제조됨) 및 수산화나트륨(0.038g, 0.96밀리몰)의 혼합물을 환류하에 22시간동안 가열하였다. 용액을 감압하에 1/3의 부피까지 농축시키고 에틸 아세테이트 25mL로 희석시킨 후, 5% 탄산나트륨 10mL로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0.25% 수산화암모늄을 함유하는 클로로폼중 2 내지 15% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 0.205g(58%), M+H=402.
실시예 19
C-[6-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-일설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민
하기 반응식 X에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수 행하였다
Figure 112008087358317-pct00084
단계 1
R-티오아세트산 S-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터
다이옥세인 50mL중 R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.0g, 5.2밀리몰), 포타슘 티오아세테이트(0.713g, 6.24밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.301g, 0.52밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.275g, 0.3밀리몰), 및 다이아이소프로필에틸 아민(1.34g, 10.4밀리몰)의 혼합물을 23℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에터 100mL로 희석시키고 여과하였다. 여액을 0.1N 염산, 물, 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 10 내지 15% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실 리카겔 230-400메쉬 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-티오아세트산 S- [5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. 0.9g(52%), m.p. 68-69℃, M+H=336, [α]D=+32.5°(c=1, 클로로폼).
단계 2
R-(6- 머캅토 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
메탄올 10mL중 R-티오아세트산 S-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터(0.84g, 2.5밀리몰)의 용액에 4M 수산화나트륨 1.0mL(4밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 감압하에서 즉시 농축시키고 잔류물을 1.0M 염산 10mL와 에틸 에터 50mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시킨(황산마그네슘) 후, 감압하에 농축시켜, R-(6-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 결정질 고체로서 수득하였다. 0.7g(95%), m.p. 98-99℃, M+=293, [α]D=+27.6°(c=1, 클로로폼).
단계 3
(R)-4-[5-(3급- 뷰톡시카본일아미노 - 메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 일설판일 ]-6- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1- 키복실산 3급- 뷰틸 에스터
웨버(Weber) 등의 WO 9400124 호에 기재되어 있는 절차에 따라 5-플루오로-3-아이오도-벤젠-1,2-다이아민으로부터 이 단계에 사용되는 6-플루오로-4-아이오도 -벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. 간략히, 5-플루오로-3-아이오도-벤젠-1,2-다이아민(1.3g, 5.16밀리몰)과 96% 폼산 1.5mL의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한 다음 냉각시키고, 5% 수산화나트륨 35mL를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 생성된 고체를 수거한 후 물로 세척하고 진공에서 건조시켜, 6-플루오로-4-아이오도-1H-벤조이미다졸 1.16g(86%)을 수득하였다. m.p. 210-211℃. 다이옥세인 15mL중 이 벤즈이미다졸 1.0g(3.8밀리몰), 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(0.92g, 4.2밀리몰), 및 다이메틸아미노피리딘 5mg의 혼합물을 80℃에서 20시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜, 6-플루오로-4-아이오도-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 결정질 고체로서 수득하였다. 1.38g(100%), m.p. 73-74℃.
다이옥세인 6mL중 6-플루오로-4-아이오도-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.33g, 0.92밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.047g, 0.05밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.058g, 0.1밀리몰), 다이아이소프로필에틸 아민(0.32mL, 1.84밀리몰), 및 R-(6-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.3g, 1.02밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에터 30mL로 희석시키고, 2.5% 염산, 물, 및 0.75M 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 헥세인중 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카겔 230-400메쉬 상에서, 이어 헥세인중 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 액티비티(Activity) I, 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피시켰다. (R)-4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설판일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 오일로서 수득하였다. 0.32g(66%). NMR (CDCl3) ppm δ: 8.39 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=6.3Hz, J=8.7Hz), 7.29 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H, J=2.4Hz, J=10Hz), 4.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.70 (s, 9H), 1.60 (s, 9H).
단계 4
(R)-C-[6-(6- 플루오로 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일설판일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일]-메틸아민
실시예 15의 단계 8의 절차를 이용하여, (R)-4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설판일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 메타클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 실시예 15의 단계 10의 절차에 따라, 생성된 4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜, C-[6-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-일설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 수득하였다. M+H=360.
실시예 20
(R)-N-[6-(2- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일메틸 ] -N'-사 이 아노-구아니딘
문헌[J. Med. Chem. 47, 12, 3201 (2004)]에 보고된 절차에 따라, C-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 다이페닐사이아노이미데이트로 처리함으로써, (R)-N-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N'-사이아노-구아니딘을 제조하였다.
실시예 21
(R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -3-메틸-우레아
네이저(Najer) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr.; 1069-1071 (1957)]에 기재되어 있는 절차에 따라, C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 메틸 아이소사이아네이트로 처리함으로써, (R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-3-메틸-우레아를 제조하였다.
실시예 22
N-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-구아니딘
하기 반응식 Y에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00085
DMF 30mL중 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산(0.30g, 0.80밀리몰) 및 카본일 다이이미다졸(0.13g, 0.90밀리몰)을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 구아니딘 설페이트(90mg), 이어 다이아이소프로필에틸아민 0.1ml를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성된 백색 결정을 여과에 의해 수거한 다음, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜, N-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-구아니딘 190mg을 수득하였다. M+H=372. [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산으로부터 (R)-N-{2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세틸}-구아니딘을 유사하게 제조하였다. M+H=390.
실시예 23
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드
하기 반응식 Z에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00086
단계 1
({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터
메틸렌 클로라이드 30mL중 C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.2g, 0.56밀리몰), (벤질옥시카본일-메틸-아미노)-아세트산(0.15g, 0.67밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸(O.11g, 0.84밀리몰), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드(0.16g, 0.84밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.50ml, 3.36밀리몰)을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 물 0.2ml로 반응을 급랭시키고 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 중간압 크로마토그래피에 흡수시켜, ({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 0.15g을 오일로서 수득하였다.
단계 2
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드
실온에서 메탄올 20ml 및 폼산 2ml중 ({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터(0.15 g)의 교반되는 용액에 탄소상 10% 팔라듐 0.1g을 첨가하였다. 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 투명한 여액을 건조할 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터로부터 재결정화시켜, N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드 폼에이트 염 0.090g을 수득하였다. M+H=391.
실시예 24
2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드
하기 반응식 AA에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00087
단계 1
{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터
다이클로로에테인 25ml중 C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41밀리몰) 및 트라이에틸 아민(0.2ml, 1.55밀리몰)을 3분동안 함께 교반한 다음, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 톨루엔중 에틸글록실레이트의 50% 용액(0.32ml, 1.55밀리몰), 이어 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(0.7g, 3.08밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 4시간동안 교반한 다음 2% 탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 오일로 스트립핑시켜, {[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. HCl 염을 다이에틸 에터-메탄올로부터 결정화시켰 다. 수득량: 0.42g, M+H=406.
단계 2
2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드
{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터(0.42g)를 메탄올중 1.1M 메틸아민 20ml에 용해시켰다. 용액을 실온에서 24시간동안 교반한 다음 감압하에 오일로 농축시켰다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 다이에틸 에터중 1N HCl을 첨가하여 2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드를 하이드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. 수득량: 0.045g, M+H=391.
실시예 25
(R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
하기 반응식 BB에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00088
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸 아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41밀리몰) 및 시안산칼륨(0.137g, 1.69밀리몰)을 교반되는 물 30mL에 첨가하고, 혼합물을 5분동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 백색 침전을 여과에 의해 수거한 다음, 차가운 물로 세척하고 진공하에 건조시켜, (R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 0.408g을 수득하였다. M+H=363.
실시예 26
(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드
하기 반응식 CC에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00089
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 20mL 및 피리딘 0.5mL에 용해시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 메테인설폰일 클로라이드(0.16g, 1.41밀리몰)를 적가하고 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 5분간 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로부터 재결정화시켜, (R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드 0.39g을 수득하였다. M+H=398.
실시예 27
N-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2- 하이드록시-아세트아마이드
하기 반응식 DD에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00090
단계 1
아세트산 {[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸 에스터
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸 아민 하이드로클로라이드(0.12g, 0.338밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸(0.07g, 0.507밀리몰), 에틸카보다이이미드(0.10g, 0.507밀리몰), 트라이에틸아민(0.3mL, 2.0밀리몰) 및 아세트산 2-옥소-프로필 에스터(0.05g, 0.40밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 10mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체 혼합물을 실리카겔 중간압 크로마토그래피에 흡수시킨 다음 에틸 아세테이트/헥세인(3:1)으로 용리시켜, 아세트산 {[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸 에스터 0.1g을 수득하였다.
단계 2
N-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2- 하이드록시-아세트아마이드
아세트산 {[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤오일}-메틸 에스터(0.1g)를 메탄올 10mL에 용해시키고, 2M NaOH 수용액 2mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 교반하면서 60℃로 가열한 다음 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리한 후 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 오일성 잔류물을 메틸 3급-뷰틸 에터/헥세인(1:1)으로부터 재결정화시켜, N-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드 80mg을 수득하였다. MS (M+H)=378.
실시예 28
N-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N- 메틸-메테인설폰아마이드
반응식 EE에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00091
[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드(0.4g, 1.13밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 10mL 및 피리딘 2.0mL에 용해시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 메테인설폰일 클로라이드(0.2mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 10분동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 1% HCl 수용액으로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 EtOAc/헥세인으로 중간압에서 실리카겔을 통해 용리시켜, N-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N-메틸-메테인설폰아마이드 310mg을 수득하였다. M+H=412.
실시예 29
(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아미노설폰아마이드
반응식 FF에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수행하였다.
Figure 112008087358317-pct00092
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.25g, 0.7밀리몰), 설프아마이드(70mg) 및 물(10mL)을 다이옥세인 30mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜, (R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노설폰아마이드 280mg을 수득하였다. MS M+H=399.
실시예 30
1-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아제티딘-3-올
하기 반응식 GG에 도시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되는 합성 절차를 수 행하였다.
Figure 112008087358317-pct00093
단계 1
1-((R)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아제티딘-3-올
빙욕 온도에서 질소 대기하에 아이소프로판올(6mL)중 C-((R)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(0.79g, 2.75밀리몰)의 교반되는 용액에 에피브로모하이드린(0.38g, 2.8밀리몰)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 트라이에틸아민(0.39mL, 2.8밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안, 이어 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc에 넣었다. EtOAc 용액을 물 및 0.5M 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 HPLC(헥세인/EtOAc 1:1 내지 50% 헥세인/27% EtOA/15% MeOH/8% 진한 NH4OH)에 의해 크로마토 그래피시켜, 1-((R)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아제티딘-3-올 0.5g(53%)을 수득하였다. MS M+H=344
단계 2
1-[(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올
아르곤하에 다이옥세인 5mL중에서 1-((R)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아제티딘-3-올(0.172g, 0.5밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(0.023g, 0.025밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.029g, 0.05밀리몰), 다이아이소프로필에틸 아민(1밀리몰) 및 3-플루오로-티오페놀(0.13g, 1.0밀리몰)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 45분간 교반한 다음, 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 1.5M 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(헥세인/EtOAc 1:1 내지 50% 헥세인/27% EtOA/15% MeOH/8% 진한 NH4OH)시켜, 1-[(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올 0.08g(47%)을 수득하였다. MS M+H=344.
단계 3
1-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아제티딘-3-올
MeOH(4mL)중 1-[(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나 프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올(0.08g, 0.23밀리몰)의 교반되는 용액에 물 2.5mL중 옥손™(0.307g, 0.5밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 넣고 유기 층을 1.5M 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(헥세인/EtOAc/MeOH 5:4:1)에 의해 정제시켜, 1-[(R)-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올 0.06g을 수득하였다. MS M+H=376.
실시예 30
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 기재되는 바와 같이 제형화시킨다. 표에 사용되는 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
스테아르산마그네슘 0.5%
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배한다. 하나의 캡슐이 총 1일 투여량과 비슷하다.
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
스테아르산마그네슘 0.5%
크로스카멜로즈 소듐 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분을 합치고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기에서 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
퓨마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
솔비톨(70% 용액) 12.85g
비굼(Veegum) K[반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)] 1.0g
향미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml가 되도록 하는 충분량
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장성으로 만들기에 충분한 양
주사용 물 100ml
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물을 사용하여 용액을 소정 중량까지 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음, 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000 24.5%
성분을 수증기 욕 상에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형 내로 부어넣는다.
국부 제형
성분 g
활성 화합물 0.2-2
스팬(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100이 되도록 하는 충분량
물을 제외한 모든 성분을 합치고 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 약 60℃의 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 이어 약 100g이 되도록 하는 충분량의 물을 첨가한다.
비강 스프레이 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조한다. 제형은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1회 작동당 제형 약 50 내지 100마이크로리터를 전달하는 비강 스프레이 칭량된 펌프를 통해 전달될 수 있다.
실시예 31
방사성 리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사성 리간드 결합 연구를 설명 한다. 시험관 내에서의 본 발명의 화합물의 결합 활성을 다음과 같이 측정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래되는 세포 막내 [3H]LSD의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 5-HT6 리간드 친화력을 2회씩 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유래되는 세포막내 [3H]케탄세린(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페피딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 5-HT2A 리간드 친화력을 2회씩 측정하였다. 몬스마(Monsma) 등의 문헌[Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)]에 기재된 방법에 의해 HEK 293 세포주로부터, 또한 본하우스(Bonhaus) 등의 문헌[Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)]에 기재된 방법에 의해 CHO-K1 세포주로부터 막을 준비하였다.
5-HT6 수용체에서 친화력을 평가하기 위하여, 250마이크로리터 반응 부피에서 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코르브산을 함유하는 검정 완충액(37℃에서 pH 7.4)에서 모든 측정을 수행하였다. 5-HT2A 수용체에서 친화력을 평가하기 위하여, 250마이크로리터 반응 부피에서 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스코르브산, 4mM CaCl2를 함유하는 검정 완충액(32℃에서 pH 7.4)에서 모든 측정을 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 검정 관을 진탕중인 수욕에서 37℃에서 75분간(5-HT6의 경우) 또는 32℃에서 60분간(5-HT2A의 경우) 배양하고, 팩커드(Packard) 96개 웰 세포 수획기를 이용하여 팩커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 침지시킴) 상으로 여과한 다음, 빙냉 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 팩커드 탑카운트(TopCount)를 이용하여, 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 1분당 방사성 계수로서 측정하였다. 하기 4-매개변수 병참 방정식에 농도-결합 데이터를 핏팅(fitting)시킴으로써 결합 부위로부터의 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 이동을 정량화하였다:
Figure 112008087358317-pct00094
상기 식에서,
Hill은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁하는 방사성 리간드의 농도이며,
IC50은 방사성 리간드의 최대치 절반의 특이적 결합(half-maximal specific binding)을 생성시키는 방사성 리간드의 농도이다.
특이적인 결합 창(window)은 Bmax와 기준 매개변수의 차이이다.
본 실시예의 절차를 이용하여, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 화학식 I의 화합물은 선택적인 5-HT6 길항제, 선택적인 5-HT2A 길항제 또는 둘 다임을 알아 냈다. 예를 들어, 화합물 C-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민은 5-HT6의 경우 약 10.0의 pKi를 나타내었다. 또한, 5-HT2A의 경우 pKi 데이터는 다음과 같이 예시된다:
Figure 112008087358317-pct00095
실시예 32
인지 향상
본 발명의 화합물의 인지-향상 특성은 동물 인지 모델: 목표 인지 과업 모델에 속할 수 있다. 4개월령 수컷 위스타(Wistar) 래트[찰스 리버(Charles River), 네덜란드]를 이용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리식염수에 용해시키고 3회 투여량으로 시험하였다. 항상 T1 60분 전에 복강내로 투여하였다(주사 부피 1ml/kg). 화합물을 주사한지 30분 후에 스코폴라민 하이드로브로마이드를 주사하였다. 래트 24마리로 2개의 동일한 시험군을 구성하고 두 실험에 의해 시험하였다. 투여량 시험 순서는 무작위적으로 결정하였다. 이중 맹검 절차를 이용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건으로 1회씩 처리하였다. 에나셔(Ennaceur, A.), 델라쿠어(Delacour, J.)의 문헌[1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav . Brain Res . 31, 47-59]에 기재되어 있는 바와 같이 목표 인지 시험을 수행하였다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역에서 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물을 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 원리 및 영역에 맞추기 위해 다수의 변형을 가할 수 있다. 이러한 변형은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위의 영역 내에 속한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 I
    Figure 112010083307365-pct00096
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 내지 3이고;
    Ar은 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이며;
    각각의 R1은 독립적으로 할로이고;
    R2는 수소 또는 알킬이며;
    R3은 알킬, 할로알킬 또는 -NR4R5이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이나;
    단, m이 0이고, n이 1이고, R2가 수소이고, R3이 메틸 또는 -NH2인 경우, Ar은 3-플루오로페닐이 아니다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 II
    Figure 112010083307365-pct00097
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 내지 3이고;
    Ar은 피롤릴, 또는 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이며;
    각각의 R1은 독립적으로 할로이고;
    R2는 수소 또는 알킬이며;
    R4는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 -(CH2)p-NR5R6이며;
    p는 0 또는 1이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소, 알킬, 구아니딘일, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이나;
    단, m이 0이고, R4가 -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 또는 -CH2OH인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 -NH2 또는 구아니딘일인 경우, Ar은 페닐 또는 3-플루오로-페닐이 아니며; m이 1이고, R1이 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 있는 플루오로이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 페닐이 아니고; m이 0이고, R4가 메틸인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 인돌-3-일이 아니며; m이 0이고, R4가 메톡시 또는 에톡시인 경우, Ar은 3-플루오로-페닐 또는 2-플루오로-페닐이 아니다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 III
    Figure 112010083307365-pct00098
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 내지 3이며;
    q는 0 내지 3이고;
    A는, q가 0 또는 1인 경우, -CH2-이고, q가 2 또는 3인 경우, -CH2- 또는 -SO2-이며;
    Ar은 피롤릴, 또는 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로이며;
    R5는 수소 또는 하이드록시이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 m이 0인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 n이 1인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 m이 0 또는 1이고, R1이 할로인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 m이 0 또는 1이고, R1이 할로이고, R1이 테트랄린 고리 시스템의 5- 또는 8-위치에 위치하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 m이 0 또는 1이고, R1이 할로이고, n이 1인 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 m이 0 또는 1이고, R1이 할로이고, n이 1이며, Ar이 비치환되거나 할로로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    상기 A가 -CH2-이고, q가 1인 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    상기 A가 -SO2-이고, q가 2인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 IVa
    Figure 112010083307365-pct00099
    화학식 IVb
    Figure 112010083307365-pct00100
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로이며;
    m, n, R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Va 또는 Vb의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 Va
    Figure 112010083307365-pct00101
    화학식 Vb
    Figure 112010083307365-pct00102
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로이며;
    m, n, R1, R2 및 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  15. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 VIa
    Figure 112010083307365-pct00103
    화학식 VIb
    Figure 112010083307365-pct00104
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로이며;
    m, n, q, A, R1 및 R5는 제 3 항에 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적 염:
    화학식 VII
    Figure 112010083307365-pct00105
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    Ar은 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이고;
    R8은 수소 또는 알킬이고;
    R9는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬설폰일알킬이며;
    R10과 R11중 하나는 플루오로 또는 하이드록시이고, 다른 하나는 수소이다.
  17. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -N-메틸-메테인설폰아마이드;
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
    N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 메테인설폰아마이드;
    N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 아이소뷰티르아마이드;
    C,C,C-트라이플루오로-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드;
    N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)- 프로피온아마이드;
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -2-메톡시-아세트아마이드;
    N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드;
    C-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;
    N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;
    [5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-다이메틸-아민;
    (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(2-메테인설폰일-에틸)-아민;
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -N,N-다이메틸아미노 설폰아마이드;
    5-아미노메틸-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올;
    N-[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-하이드록시- 아세트아마이드;
    [5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
    3-(5-아제티딘-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-1H-피롤;
    C-[6-(티아졸-5-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;
    [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민;
    2-하이드록시-N-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;
    2-{[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
    [8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
    C-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;
    2-{[5-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
    2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드;
    (6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-우레 아;
    2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올;
    2-{[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트아마이드;
    [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아;
    3-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-프로페인-1-설폰산;
    N-[8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    1-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아제티딘-3-올; 및
    1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]- 아제티딘-3-올.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 섭식 장애 및 헌팅톤병으로부터 선택되는 중추신경계 질환 상태를 치료하거나, 위장관 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
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