KR101057239B1

KR101057239B1 - 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조

Info

Publication number: KR101057239B1
Application number: KR1020097008991A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 디. 악스트; 케샵 사르마; 저스틴 비탈레; 지앙 즈후; 브루스 로스; 수구나 라차콘다; 큉우 진; 전병권
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게; 파마셋 인코포레이티드
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2011-08-16
Also published as: JP5252459B2; IL198086A; AU2007307057B2; AU2007307057A1; WO2008045419A1; KR20090060460A; US20080139802A1; HK1133889A1; DK2084174T3; JP2010505954A; EP2084174A1; CA2666098C; US8912321B2; RU2009117396A; ES2429290T3; BRPI0719174A2; PL2084174T3; MX2009003795A; PT2084174E; US20100056770A1

Abstract

본 발명의 방법은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 강력한 억제제인 식 (Ⅳ)의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다.

Description

뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조{PREPARATION OF NUCLEOSIDES RIBOFURANOSYL PYRIMIDINES}

본 출원은 2007년 10월 5일자로 미국을 제외한 모든 지정국가에 대해 출원인인 미국 기업 파마셋 인코포레이티드 및 스위스 기업 에프. 호프만-라 로슈 아게의 이름으로 PCT 국제 특허 출원되어 있고, 미국인인 스티븐 디. 악스트; 미국인인 케샵 사르마; 미국인인 저스틴 비탈레; 캐나다인인 지앙 즈후; 미국인인 브루스 로스; 인도인인 수구나 라차콘다, 중국인인 큉우 진; 및 한국인인 전병권은 미국에서만 출원인으로 지정되어 있으며, 2006년 10월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/850,962호를 우선권 주장한다.

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제(polymerase)의 강력한 억제제인 하기 식의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

PCT 공개공보 WO2006/012440은 하기 도식에 따른 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 아노머(anomer) 14 및 16을 분리하는 어려운 과정을 필요로 한다.

본 발명의 목적은 종래 알려진 결점들을 회피하는 하기 식의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온을 제조하기 위한 개선되고 확장가능한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법은

a) 식 Ⅱ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-4-플루오로-4-메틸-5-옥소-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르로 변환시키는 단계,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이고,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이며;

b) 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 식 Ⅰ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R,5R)-3-(아릴)알카노일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르로 전환시키는 단계,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이고, Bz는 벤조일이며; 및

c) 식 Ⅰ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R,5R)-3-(아릴)알카노일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르를 가수분해하여 식 Ⅳ의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온을 얻는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 (아릴)알칸산이란 용어는 RCO₂H 기를 나타내며, 상기 R은 알킬 또는 아릴 중 하나이고, 이들 용어는 본 명세서에 정의되어 있다. 마찬가지로, (아릴)알칸산 에스테르란 용어는 RCO₂R' 기를 나타내며, 상기 R은 알킬 또는 아릴이다. 가장 전형적으로, 상기 R'는 리보오스 고리의 3' 및/또는 5' 위치를 나타낸다. "(아릴)알카노일" 및 "(아릴)알카노일옥시"란 용어는 각각 RCO- 및 RCOO- 기를 나타내며, 상기 R은 전술한 바와 같다. "(아릴)알카노일옥시메틸"기란 용어는 RCOOCH₂- 기를 나타내며, 상기 R은 전술한 바와 같다.

본 명세서에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 분지되지 않은 또는 분지된 사슬의 포화된 1가의 탄화수소 잔기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 페닐기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, R은 페닐의 의미를 갖는다.

일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법을 생성하기 위한 베일스타인 연구소의 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM™ v.4.0에 기초하고 있다. 만일, 묘사된 구조와 상기 구조에 대한 이름 간에 불일치가 있으면, 묘사된 구조가 더 중요한 것으로 간주된다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예컨대 굵은글씨 또는 대시줄(dashed line)로 표시되어 있지 않으면, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그것의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석된다.

단계 a)에서의 변환은 환원제의 존재하에서의 환원 및 이후의 염소화제의 존재하에서의 염소화를 포함한다.

적합한 환원제는 톨루엔에서의 용액으로 상품명 RedAl^®로 시판되는 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)(2,2,2-트리플루오로에톡시)알루미늄 하이드라이드이다.

상기 환원은 대개 0℃ 이하, 바람직하게는 -5℃ 이하의 반응 온도에서 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 유기용매 내에서 일어난다.

환원이 완료된 후, 반응 혼합물은 염소화 반응시킨다.

상기 염소화제는 일반적으로 설퍼릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로부터 선택된다.

바람직하게는 촉매량의 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 설퍼릴 클로라이드가 사용된다.

상기 염소화는 0 내지 40℃ 사이의 반응 온도에서 적절하게 수행된다.

상기 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르는 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 적용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

단계 b)의 전환은 상기 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 루이스산의 존재하에 O-트리메틸실릴-N4-벤조일사이토신과 반응시키는 것을 포함한다.

상기 O-트리메틸실릴-N4-벤조일사이토신은 환류 조건하에 N-벤조일 사이토신을 클로로벤젠에서 암모늄 설페이트의 존재하에 헥사메틸디실라잔과 반응시킴으로써 인시투(in situ) 제조될 수 있다.

종래에 공지된 일반적인 루이스산이 단계 b)에서의 전환에 적합하다. 염화주석를 이용할 때 양호한 결과가 얻어진다.

상기 반응은 일반적으로 커플링이 완료될 때까지 예컨대 약 70℃의 상승온도에서 수행된다.

이렇게 얻어진 식 Ⅰ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R,5R)-3-(아릴)알카노일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르는 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 적용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

단계 c)에서의 가수분해는 염기의 존재하에 수행된다.

적합한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드와 같은 유기 염기이다. 바람직하게는 용매인 메탄올 내의 나트륨 메톡사이드가 사용된다.

상기 반응은 가수분해가 완료될 때까지 예컨대 약 50℃의 상승온도에서 수행된다.

식 Ⅳ의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온은 기술분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라 단리될 수 있다.

본 발명의 추가 구현예에서, 출발 산물인 식 Ⅱ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-4-플루오로-4-메틸-5-옥소-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 제조하는 방법이 개발되었다.

상기에서, R은 페닐이다.

상기 방법은

a1) 식 Ⅴ의 (E)-3-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2-메틸-아크릴산 에틸 에스테르를 식 Ⅵ의 (2S,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2,3-디히드록시-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르로 변환시키는 단계;

b1) 식 Ⅵ의 (2S,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2,3-디히드록시-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 식 Ⅶ의 설파이트로 전환시키는 단계;

c1) 식 Ⅶ의 설파이트를 식 Ⅷ의 설페이트로 추가로 반응시키는 단계;

d1) 식 Ⅷ의 설페이트를 식 Ⅸ의 플루오로히드린 설페이트로 변환시키는 단계;

e1) 식 Ⅸ의 플루오로히드린 설페이트를 식 Ⅹ의 락톤으로 분해시키는 단계;

및 마지막으로

f1) 식 Ⅹ의 락톤을 아실화시켜 식 Ⅱ의 최종 산물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기에서 R은 페닐이다.

본 발명의 방법은 하기 도식 A로 나타낼 수 있다.

(a1) 아세톤-NaMnO₄(aq), 에틸렌글리콜, NaHCO₃, -10 내지 0℃; aq. NaHSO₃(quench); (b1) i-PrOAc, MeCN, TEA, SOCl₂; (c1) i-PrOAc, MeCN, NaOCl; (d1) TEA-3HF, TEA; (e1) HCl (aq)-BaCl₂-aq; (f1)(PhCO)₂O, DMAP, MeCN.

단계 a1)에서의 비대칭 히드록시화는 -20 내지 0℃의 온도에서 에틸렌글리콜 존재하에서의 나트륨 퍼망가네이트, 아세톤에서의 나트륨 비카보네이트에서 가장 잘 수행되는 것으로 나타났으며, 파일럿 플랜트 규모에서 60-64%로 디올이 생성되었다. 출발 화합물(Ⅴ)은 (1S,2S)-1,2-비스-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-에탄-1,2-디올(C.R. Schmid and J.D. Bryant, Jerry D., Org . Syn. 1995 72:6-13)로부터 상기 디올을 산화 개열(oxidative cleavage)하고, 결과물인 알데히드를 2-(트리페닐-λ⁵-포스파닐리덴)-프로피온산 에틸 에스테르로 처리함으로써 얻어질 수 있다.

상기 환형 설페이트(Ⅷ)는 단계 b1)에서 인접한 디올을 예컨대 티오닐 클로라이드를 이용하여 고리화하고, 단계 c1)에서 결과물인 환형 설파이트(Ⅶ)를 MeCN의 존재하에 NaOCl을 이용하여 대응하는 설페이트(Ⅷ)로 산화함으로써 제조될 수 있다. 상기 환형 설페이트는 환형 설페이트에 대해 2-10 몰%의 TEA 또는 DIPEA와 같은 트리알킬아민을 첨가함으로써 공정동안 안정화될 수 있는 것으로 나타났다. 시차주사열량계(DSC)로 측정한 결과, 3.5 몰%의 DIPEA를 (Ⅷ)에 첨가할 때, 분해 개시가 대략 110에서 180℃로 이동된 것으로 나타났다. 단계 d1)에서 (Ⅷ)을 트리에틸아민-트리히드로플루오라이드/TEA와 접촉하면 설페이트화 플루오로히드린(Ⅸ)이 생성되고, 이것은 물의 존재하에 플루오로히드린(Ⅹ)을 생성한다. (Ⅹ)의 수율 개선은 단계 d1)에서 유리된 설페이트를 모으기 위해 BaCl₂를 반응 혼합물에 넣을 때 얻어질 수 있다. 산성 조건하에서, 아세토나이드의 동시 가수분해는 트리올을 유리시키며, 이것은 γ-락톤(Ⅹ)으로 자발적으로 고리화된다. 단계 f1)에서 (Ⅹ)를 벤조산 무수물 및 DMAP와 접촉시키면 락톤 (Ⅱb)의 디벤조에이트가 생성되며, 이것은 상기 글리코실화 단계에서 사용된다.

상기 벤조일 보호기(R=페닐)가 바람직하지만, 메톡시메틸; 메톡시에틸; 벤질옥시메틸; 에톡시메틸; 트리틸; 트리에틸실릴; t-부틸디메틸실릴; t-부틸디페닐실릴; 아세틸, 피발로일, 벤조일, 톨루오일, 4-페닐벤조일, 2-, 3- 또는 4-니트로벤조일, 2-, 3- 또는 4-클로로벤조일, 다른 치환된 벤조일을 포함하는 아실로부터 선택되는 다른 잠재적인 보호기도 사용될 수 있다. 단계 f1)에서 사용되는 염기는 이미다졸, 피리딘, DMAP, TEA, DIPEA, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 단계 f1)에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 피리딘, DCM, 클로로포름, DCE, THF를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

사용된 약자는 1,2-디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(DCM), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 에탄올(EtOH), 에틸아세테이트(EtOAc), 메탄올(MeOH), 메틸(Me), 에틸(Et), 이소프로판올(IPA), 아세토니트릴(MeCN), 페닐(Ph), 실온(rt 또는 RT), 트리에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 테트라히드루푸란(THF)을 포함한다.

실시예 1

벤조산 3-벤조일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르(14)

반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 트리플루오로에탄(4.08 ㎏)을 RED-AL^®(12.53 ㎏) 및 톨루엔(21.3 ㎏)의 차가운 용액(-15℃)에 천천히 첨가한다. 실온(약 20℃)까지 덥힌 후, 변형된 RED-AL 시약 혼합물(준비된 37.6 ㎏ 중 30.1 ㎏)을 DCM (94.7 ㎏) 내의 플루오로락톤 디벤조에이트 10(10 ㎏)의 미리 냉각시킨 용액(-15℃)에 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 천천히 첨가한다. 락톤을 환원시킨 후(제조공정 중의 HPLC로 모니터함), 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드(90 g)를 반응 혼합물에 첨가한다. 이후, 반응 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 설퍼릴 클로라이드(11.86 ㎏)를 첨가한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 클로라이드의 형성이 완료될 때까지 40℃로 가열하거나(약 4시간), 주위온도(20-25℃)로 가열하여 밤새 교반한다(약 16시간). 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각하고, 반응 온도를 15℃ 이하로 유지하면서 물(100 ℓ)을 조심스럽게 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 주위온도 에서 약 1시간 교반하여 과량의 설퍼릴 클로라이드를 가수분해하고, 상(phase)을 분리한다. 유기층은 시트르산 희석 용액(85 ℓ의 물에 15.5 ㎏의 시트르산을 용해시켜 준비함) 및 KOH 희석 용액(100 ℓ의 물에 15 ㎏의 50% KOH를 용해시켜 준비함)으로 세척한다. 이후, 유기상을 농축하고, 기상 치환 증류(atmospheric replacement distillation)를 통해 용매를 클로로벤젠(2 x 150 ㎏)으로 치환시킨다. 30을 포함하는 결과 용액을 공비적으로 건조시킨다.

클로로벤젠(52.4 ㎏) 내의 N-벤조일 사이토신(8.85 ㎏), 암모늄 설페이트(0.07 ㎏) 및 헥사메틸디실라잔(6.6 ㎏)의 현탁액을 상기 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 가열하여 환류시키고(약 135℃), 교반한다(약 1시간). 이후, 반응 혼합물을 진공으로 농축하여 O-트리메틸실릴-N4-벤조일사이토신을 시럽같은 액체로 얻는다. 클로로벤젠(준비된 것) 내의 30 및 염화주석(28.2 ㎏)의 무수 용액을 상기 농축물에 첨가한다. 반응 혼합물은 제조공정 중의 HPLC로 결정할 때 원하는 커플링 반응이 완료될 때까지 약 70℃로 유지한다(약 10시간). 완료 후, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, DCM(121 ㎏)으로 희석한다. 상기 용액을 DCM(100.6 ㎏) 내의 고형 NaHCO₃(47 ㎏) 및 CELITE^®(9.4 ㎏)의 현탁액에 첨가한다. 결과물인 슬러리를 10-15℃로 냉각하고, 물(8.4 ㎏)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 퀀치(quench)시킨다. 결과물인 현탁액을 매우 천천히(주의: 가스 발생) 가열하여 환류시키고(약 45℃), 약 30분간 유지한다. 이후, 상기 슬러리를 약 15℃로 냉각하여 여과한다. 상기 필터 케이크를 DCM (4 x 100 ℓ)에서 반복적으로 재슬러리화하 여 여과한다. 상기 여과물을 조합하여 배치의 온도가 약 90℃로 오를 때까지 대기압하에서 농축한 후(공정에서 수집된 증류물이 필터 케이크의 재슬러리화에 사용됨), 약 -5℃까지 천천히 냉각시킨다. 결과물인 슬러리를 -5℃에서 적어도 2시간 숙성시킨다. 침전된 산물을 여과하고, IPA(30 ㎏ + 20 ㎏)로 세척하며, 약 70℃에서 진공으로 오븐 건조하여 8.8 ㎏(55.3%)의 1-(2-데옥시-2-플루오로-2-메틸-3-5-O디벤조일-β-D-리보푸라노실)-N-4-벤조일사이토신(14, CAS 등록번호 817204-32-3)을 99.3%의 순도로 생성한다.

실시예 2

4-아미노-1-(3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(18)

MeOH(92.6 ㎏) 내의 14(14.7 ㎏)의 슬러리를 촉매량의 메탄올성 나트륨 메톡사이드(0.275 ㎏)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 가열하고, 가수분해가 완료될 때까지 숙성시킨다(약 1시간). 반응 혼합물에 이소부티르산(0.115 ㎏)을 첨가하여 퀀치시킨다. 결과물 용액을 약한 진공하에서 농축한 후, 잔류 용매를 IPA(80 ㎏)로 치환한다. 상기 배치를 약 50 ℓ의 부피가 될 때까지 증류한다. 결과물인 슬러리를 약 80℃로 가열한 후, 약 5℃로 천천히 냉각하여 숙성한다(약 2시 간). 침전된 산물을 여과하여 단리하고, IPA(16.8 ㎏)로 세척하며, 70℃에서 진공으로 오븐 건조하여 6.26 ㎏(88.9%)의 18을 99.43%의 순도로 생성한다.

실시예 3

(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥소란-4-일]-2,3-디히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(24)

22(10 ㎏, CAS 등록번호 81997-76-4), 에틸렌글리콜(11.6 ㎏), 고형 NaHCO₃(11.8 ㎏) 및 아세톤(150 ℓ)의 현탁액을 약 -15℃로 냉각한다. 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 상기 현탁액에 36% 수성 NaMnO₄(19.5 ㎏) 용액을 천천히 첨가한다(4시간 이상). -10℃에서 0.5시간 교반한 후, 당량의 반응 혼합물(약 5 ㎖)을 25% 수성 나트륨 비설파이트(약 15 ㎖)로 퀀치시킨다. 결과물인 슬러리의 일부를 여과하고, GC 분석을 하여 반응의 진행을 체크한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물에 차가운(약 0℃) 25% 수성 NaHSO₃(60 ℓ)을 천천히(40분 이상) 첨가하여 퀀치시킨다. 반응 혼합물의 온도는 퀀치시키는 동안 4℃에 도달하도록 한다. 이후, CELITE^®(약 2.5 ㎏)를 아세톤(8 ㎏)에서 슬러리화하고, 상기 암갈색 반응 혼합물에 첨가한다. 결과물인 슬러리를 주위온도에서 숙성하여 밝은 황갈색 슬러리를 얻는다. 상기 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척한다(3 x 39 ㎏). 여과물을 조합하여 진공 증류로 농축시켜(대략 24인치 Hg의 진공(약 810 mbar); 최대 용기 온도는 32℃임) 아세톤을 제거한다. 수성 농축물을 EtOAc로 추출하고(3 x 27 ㎏), 유기 추출물을 조합하여 물(25 ℓ)로 세척한다. 이후, 유기상을 대기압 증류에 의해 농축하고, EtOAc를 톨루엔으로 치환한다. 상기 배치의 부피를 약 20 ℓ로 조정한다. 헵탄(62 ㎏)을 첨가하고, 상기 배치를 약 27℃로 냉각시켜 결정화를 시작한다. 이후, 상기 배치를 -10℃로 냉각한다. -10℃에서 밤새 숙성시킨 후, 산물을 여과하고, 헵탄 내의 10% 톨루엔으로 세척하며, 진공하에 50℃에서 건조시켜 6.91 ㎏(59.5%)의 24(CA 등록번호 81997-76-4)를 흰색 결정의 고체로 생성한다.

실시예 4

(3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-디히드로푸란-2-온(10)

단계 1 및 단계 2

건조시킨 깨끗한 용기에 24(6.0 ㎏), 이소프로필 아세테이트(28.0 ㎏), MeCN (3.8 ㎏) 및 TEA(5.4 ㎏)를 넣었다. 상기 혼합물을 5-10℃로 냉각하고, 용액을 냉각시켜 20℃ 이하의 온도로 유지하면서 티오닐 10 클로라이드(3.2 ㎏)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 출발 물질이 남아있지 않을 때까지(GC 분석) 교반하였다. 상기 반응은 전형적으로 첨가 완료 후 30분 내에 완료되었다. 상기 혼합물에 물(9 ㎏)을 첨가하여 교반한 후, 혼합물을 안정시켰다. 수상을 버리고, 유기상을 물(8 ㎏)과 포화된 NaHCO₃(4 ㎏)의 혼합물로 세척하였다. 36을 함유하는 잔류 유기상에 MeCN(2.5 ㎏) 및 고형 NaHCO₃(3.1 ㎏)을 첨가하였다. 결과물인 슬러리를 약 10℃로 냉각시켰다. 온도를 25℃ 이하로 유지하기 위해 냉각하면서 표백제(NaOCl 용액, 6.89 wt% 수용액, 52.4 ㎏, 2당량)를 천천히 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(GC 분석) 상기 혼합물을 20-25℃에서 90-120분간 교반하면서 숙성시켰다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 약 10℃로 냉각시킨 후, 20℃ 이하의 온도를 유지하기 위해 냉각하면서 수성 Na₂SO₃ 용액(15.1% w/w, 21 ㎏)으로 퀀치시켰다. 퀀치된 반응 혼합물을 카트리지 필터로 여과하여 무기 고형물을 제거하였다. 여과물을 안정화시키고, 상을 분리하여, 수상을 버렸다. 유기층을 먼저 물(11 ㎏)과 포화된 NaHCO₃(4.7 ㎏)의 혼합물로 세척한 후, 포화된 NaHCO₃ 용액(5.1 ㎏)으로 세척하였다. DIPEA(220 ㎖)를 유기상에 첨가하고, 결과물 용액을 CELITE^®(bag filter)를 통해 깨끗한 드럼(drum)으로 여과하였다. 반응기를 이소프로필 아세테이트(7 ㎏)로 헹구고, 헹굼물을 상기 드럼에 전달하였다. 이후, 반응기 자켓의 온도를 45-50 ℃로 유지하면서 유기상을 약 850-950 mbar의 진공하에 농축시켜 26을 오일 형태로 생성하였다(∼10 ℓ). DIPEA(280 ㎖)를 추가로 첨가하고, 더 이상의 증류물이 수집되지 않을 때까지(배치 부피 약 7 ℓ) 진공 증류를 계속하였다(자켓 온도 50-55℃).

단계 3

단계 2에서 얻은 26을 함유하는 농축 오일에 TEA(2.34 ㎏) 및 TEA-트리히드로플루오라이드(1.63 ㎏)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 2시간 가열하였다. 상기 배치를 샘플링하여 GC에 의해 반응의 진행을 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 진한 HCl(2.35 ㎏)을 상기 혼합물에 첨가하고, 결과물인 혼합물을 약 90℃로 가열하였다(소량의 증류물이 수집됨). 반응 혼합물을 약 90℃에서 30분간 교반시킨 후, 포화된 수성 BaCl₂ 용액(18.8 ㎏)을 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 약 90℃에서 4시간 교반하였다. 이후, 공비 혼합물을 증류하면서(내부 배치 온도 약 85-90℃), n-프로판올(119 ㎏)을 천천히 첨가함으로써 결과물인 혼합물을 진공하에 공비적으로 건조시켰다. 잔류 현탁액에 톨루엔(33 ㎏)을 첨가하고, 잔류 n-프로판올(및 소량의 물)을 최소 부피로 증류제거시킬 때까지 진공 증류를 계속하여 28을 얻었다.

단계 4

28을 포함하는 단계 3의 잔사에 MeCN(35 ㎏)을 첨가하여, 약 15ℓ를 대기압하에 증류해 내었다. 상기 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시킨 후, 벤조일 클로라 이드(8.27 ㎏) 및 DMAP(0.14 ㎏)를 첨가하였다. 40℃ 이하로 온도를 유지하기 위해 냉각하면서 TEA(5.84 ㎏)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 배치를 약 20℃에서 숙성시키고, 벤조일화의 진행은 HPLC로 모니터하였다. 반응 완료 후, EtOAc(30 ㎏)를 혼합물에 첨가하고, 결과물인 현탁액을 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE^® 패드(누체(nutsche) 필터를 이용)를 통해 여과하여 무기염을 제거하였다. 고형 케이크를 EtOAc(38 ㎏)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 조합하여 물(38 ㎏), 포화된 NaHCO₃ 용액(40 ㎏) 및 포화된 염수(brine)(44 ㎏)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 폴리쉬(polish) 여과하였고(카트리지 필터를 통해), 약한 진공하에 최소 부피로 농축하였다. IPA(77 ㎏)를 상기 농축물에 첨가하였고, 약 25 ℓ의 증류물을 약한 진공하에 수집하여, 증류 종료시의 내부 배치 온도가 약 75℃에 도달하도록 하였다. 이후, 잔류 용액을 5시간에 걸쳐 약 5℃로 냉각시키고, 선택적으로 밤새 숙성시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 차가운(약 5℃) IPA(24 ㎏)로 세척하였다. 상기 산물을 60-70℃에서 진공하에 건조시켜 6.63 ㎏(이론상 70.7%)의 10을 HPLC에 의한 98.2%의 순도로 얻었다.

Claims

a) 식 Ⅱ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-4-플루오로-4-메틸-5-옥소-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르로 변환시키는 단계,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이고,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이며;

b) 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 식 Ⅰ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R,5R)-3-(아릴)알카노일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르로 전환시키는 단계,

상기에서, R은 아릴 또는 알킬이고, Bz는 벤조일이며; 및

c) 식 Ⅰ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R,5R)-3-(아릴)알카노일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-2-일-메틸 에스테르를 가수분해하여 식 Ⅳ의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온을 얻는 단계를 포함하는 하기 식의 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 제조 방법:

.
청구항 1에 있어서,

R은 페닐의 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,

단계 a)에서의 변환은 환원제 존재하에서의 환원 및 이후의 염소화제의 존재하에서의 염소화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 3에 있어서,

상기 환원제는 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)(2,2,2-트리플루오로에톡시)알 루미늄 하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 3에 있어서,

상기 염소화제는 설퍼릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서,

상기 염소화제는 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드 존재하의 설퍼릴 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,

단계 b)에서의 전환은 식 Ⅲ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-5-클로로-4-플루오로-4-메틸-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 루이스산의 존재하에 O-트리메틸실릴-N4-벤조일사이토신과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,

단계 c)의 가수분해는 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서,

a1) 식 Ⅴ의 (E)-3-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2-메틸-아크릴산 에틸 에스테르를 식 Ⅵ의 (2S,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2,3-디히드록시-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르로 변환시키는 단계;

b1) 식 Ⅵ의 (2S,3R)-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-2,3-디히드록시-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 식 Ⅶ의 설파이트로 전환시키는 단계;

c1) 식 Ⅶ의 설파이트를 식 Ⅷ의 설페이트로 추가로 반응시키는 단계;

d1) 식 Ⅷ의 설페이트를 식 Ⅸ의 플루오로히드린 설페이트로 변환시키는 단계;

e1) 식 Ⅸ의 플루오로히드린 설페이트를 식 Ⅹ의 락톤으로 분해시키는 단계;

및 마지막으로

f1) 식 Ⅹ의 락톤을 아실화시켜 식 Ⅱ의 최종 산물을 형성하는 단계를 포함하는(상기에서, R은 페닐임),

식 Ⅱ의 (아릴)알칸산 (2R,3R,4R)-2-(아릴)알카노일옥시메틸-4-플루오로-4-메틸-5-옥소-테트라히드로푸란-3-일 에스테르의 제조를 포함하는 방법:

상기에서, R은 페닐이다.
청구항 9에 있어서,

단계 a1)에서의 변환은 에틸렌글리콜의 존재하에 나트륨 퍼망가네이트 및 나트륨 비카보네이트를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

단계 b1)에서의 변환은 티오닐클로라이드를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

단계 c1)에서의 변환은 나트륨 하이포클로라이트를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

단계 d1)에서의 변환은 트리알킬아민을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 13에 있어서,

트리에틸아민과 함께 트리에틸아민-트리히드로플루오라이드가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

단계 e1)에서의 분해는 물에서 바륨 클로라이드를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

단계 f1)에서의 아실화는 벤조산 무수물을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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