KR100989267B1 - 유착 관절낭염을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 콜라게나제 주사가 어깨에서 콜라겐성 유착을 와해시키고 유착 관절낭염 질병을 치료하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명은 치료가 필요한 환자에서 유효량의 콜라게나제를 어깨의 콜라겐성 유착부위에 주사하거나 다르게 전달하는 것을 포함하여 유착 관절낭염, 또는 굳은 어깨를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유착 관절낭염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 콜라게나제의 용도에 관한 것이다.

Description

유착 관절낭염을 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING ADHESIVE CAPSULITIS}

유착 관절낭염 (굳은 어깨)은 외상 후 또는 당뇨병 및/또는 갑상선 질병에 걸린 환자에게서 특발적으로 발생할 수 있는 극심한 통증을 수반하며 어깨 운동성을 심각하게 감소시키는 임상적 징후이다. 질병의 지속기간은 수 개월에서 수 년일 수 있고 삶의 질에 지대한 영향을 미칠 수 있다. 현재 코르티손 주사 및/또는 마취하 처치 및/또는 어깨 관절경검사를 포함하는 장황한 물리적 치료가 종종 정형외과 치료의 표준이다. 그러나, 보다 효과적인 치료법이 요구된다.

발명의 개요

본 발명은 콜라게나제 주사가 어깨 피막에서 콜라겐성 유착을 와해시키고 유착 관절낭염 질병을 치료하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명은 치료가 필요한 피검체에게 유효량의 콜라게나제를 어깨의 콜라겐성 유착부위에 주사하거나 다르게 전달하는 것을 포함하여 유착 관절낭염, 또는 굳은 어깨를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유착 관절낭염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 콜라게나제의 용도에 관한 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 콜라게나제 주사를 3회 맞은 12명의 환자에서 개선된 운동성, 또는 능동적 상승 (active elevation)을 보고하는 막대 그래프이다.

도 2는 정상 어깨 운동성의 평균 대 콜라게나제 용량 그룹의 선 그래프이다.

도 3은 0.58mg의 공개 표지 (open label) 콜라게나제 주사 후 어깨 운동성의 평균의 선 그래프이다.

도 4A-4EE는 본원에 개시된 임상 시험에서 수득된 데이터를 나타내는 선 및 막대 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 콜라게나제 주사가 어깨 피막에서 콜라겐성 유착을 와해시키고 유착 관절낭염 질병을 치료하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명은 치료가 필요한 피검체에게 유효량의 콜라게나제를 어깨 피막의 콜라겐성 유착부위에 주사하거나 다르게 전달하는 것을 포함하여 유착 관절낭염, 또는 굳은 어깨를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유착 관절낭염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 콜라게나제의 용도에 관한 것이다.

콜라게나제 주사는 듀피트렌(Dupuytren) 질병 및 페이로니(Peyronie) 질병과 같은 질병의 치료를 위해 제안되었다. 두 질병은 콜라겐 판 및 다발과 연관된다. 문헌[Wegman, Thomas L., 미국특허 제5,589,171호, 1996년 12월 31일, 미국특허 제6,086,872호, 2000년 7월 11일 및 미국특허 제6,022,539호, 2000년 2월 8일, 본원에 참조로서 포함됨].

콜라게나제는 콜라겐을 분해시키는 특수한 능력을 지닌 효소이다. 콜라게나제의 바람직한 형태는 클로스트리디움 히스토라이티쿰(Clostridium histolyticum)에 의한 발효로부터 유도되며, 크로마토그래피 기술에 의해 정제된다.

mg 당 50 ABC 유닛의 최소 검정물을 지니는 살균 냉동건조된 콜라게나제 분말이 시판된다. 검정물은 상기를 초월하여 배치부터 배치까지 현저하게 분포될 수 있으나, 치료를 위해 요망되는 농도를 마련하는데 있어서, 표준 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용되는 분말의 중량을 결정하는 것으로 고려된다.

바람직한 콜라게나제 조성물은 질량비가 약 1 대 1인 콜라게나제 I 및 콜라게나제 II의 혼합물을 포함하며 약 700 이상의 SRC 유닛/mg, 예컨대 약 1000 이상의 SRC 유닛/mg, 보다 바람직하게는 약 1500 이상의 SRC 유닛/mg의 특정 활성을 지닌다. 1 SRC 유닛은 25℃, pH 7.4에서 래트의 꼬리 콜라겐을 분당 1 나노몰의 류신에 상당하는 닌히드린 반응 물질로 용해시킬 것이다. 콜라게나제는 ABC 유닛으로도 기술되었다. 콜라게나제의 이러한 효능 검정은 pH 7.2 및 37℃에서 20 내지 24시간 동안 변성되지 않은 콜라겐 (소 힘줄로부터)의 소화에 기초한 것이다. 절단된 펩티드 결합의 수를 닌히드린과의 반응으로 측정한다. 트립신 소화 제어에 의해 방출된 아미노기는 제외된다. 콜라게나제의 최종적인 1 ABC 유닛은 분당 1.09 나노몰의 류신에 상당하는 닌히드린 반응 물질을 용해시킬 것이다. 1 SRC 유닛은 약 6.3 ABC 유닛 또는 18.5 GPA 유닛과 동일하다.

콜라게나제는 약제학적으로 허용되는 액체 담체로 주사를 통해 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 담체가 콜라게나제와 상호작용하거나 이를 탈활성화시키지 않는다. 예로는 표준 염수, 수성 NaCl/CaCl₂ 완충액 (예컨대, 0.9% NaCl 및 2 mM CaCl₂ 함유), 덱스트란 수용액, 및 헤타스타치 수용액이 있다. 예를 들어, 냉동건조된 제형은 1,000 ABC 유닛에 대하여 0.1 mg의 일수화 락토오스를 함유할 수 있다. 하기 사용된 각 유리 바이알은 5,150 ABC 유닛의 효소를 함유하였다.

본 발명에 따라서, 액체 담체 중의 콜라게나제를 어깨 피막내 콜라겐 유착부위에 주사한다. 사용된 콜라게나제의 양 및 농도는 유착을 경감 및 완화시키거나 이를 파괴하기에 충분하다.

주사된 액체의 총 부피는 약 0.50 ml를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 약 0.25 ml 내지 약 0.1 ml로 낮추어진 소량 부피가 일반적으로 더욱 바람직하다.

바람직하게는 주사가 세모근 및 흉근 사이에 제공되는 무균 주사이다. 5-10 ml의 1% 살균 리도카인의 마취 주사가 환자를 편안하게 하기 위해 콜라게나제 주사에 선행되는 것이 바람직하다.

바람직하게는 병변내, 또는 유착부위내에서, 어깨 피막으로의 동일하거나 상이한 부위에서의 둘 이상의 부분이 가능하나, 총 용량이 한 부분에 주사되는 것이 바람직하다. 상기 절차의 목적은 적은 부피의 유착부위내에서의 콜라게나제의 양호한 분배를 보장하는 것이다. 바람직하게는 환자가 슬링을 매어서 주사후 약 5-6시간 동안 어깨를 움직이지 않는다. 환자는 정상적인 범위의 어깨 운동성의 회복을 보조하지 위해 적어도 한 달 이상 동안 가정에서 물리 치료를 수행한다.

다른 구체예에서, 콜라게나제는, 바람직하게 불편한 어깨에 인접한 부위에 국부적으로 및 국소적으로 (예컨대, 경피 패치 또는 국소 크림 또는 연고를 통해) 투여될 수 있거나, 임플란트를 통해 투여될 수 있다 (예컨대, 경시적으로 콜라게나제를 방출시키는 미세캡슐 또는 미세구체).

피검체는 임의의 동물일 수 있고, 바람직하게는 포유동물 또는 사람 환자이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 동물의 예로는 애완 동물 (예컨대, 고양이, 개 등), 사육 동물 (예컨대, 말, 소, 돼지 등) 및 외래 동물 (예컨대, 원숭이, 유인원 등)이 있다. 바람직한 사람 환자는 외상 후 또는 당뇨병 및/또는 갑상선 질병에 걸린 환자에게서 특발적으로 발생하는 어깨 운동성이 감소된 환자들이다.

일 구체예에서, 환자는 능동적 상승, 능동적 내부 회전 (active internal rotation) (엄지 손가락이 닿는 등 뒤의 등뼈 높이), 능동적 외부 회전 (active external rotation), 수동적 상승 (passive elevation), 측면에서 수동적 외부 회전 (passive external rotation at the side), 90°에서 수동적 외부 회전, 기능 점수 (function score)를 포함하여, 모든 평면에서 어깨 운동성이 극심하게 감소되는 것을 특징으로 한다. 통증은 일상 생활의 활동을 방해하고 삶의 질을 감소시키는 수준까지 증가된다. 본 발명은 모든 평면에서 어깨의 운동성을 개선시키거나 통증을 감소시키거나 질병의 또 다른 징후의 완화를 달성할 수 있다.

단일 치료 결과가 불충분한 것으로 고려되는 경우, 콜라게나제의 총 량 및 농도가 동일한 절차를 반복할 수 있다. 성공적인 임상적 결과가 4 내지 6주 간격의 반복된 주사로 달성되었다.

실시예 1

방법

남성 11명 및 여성 29명으로 구성되고 평균 연령이 52±8.9세인 40명의 환자를 시험 프로토콜에 참여시켰다. 처음 소개 시점에, 모든 환자가 유착 관절낭염에 걸린 평균 기간은 16개월이었다 (범위 2-144개월). 18명의 환자는 특발증이었고, 6명의 환자는 타입 I 당뇨병이었으며, 6명의 환자는 타입 2 당뇨병이었고, 5명의 환자는 갑상선저하증이었고, 3명의 환자는 갑상선저하증 및 당뇨병이었으며, 2명의 환자는 외상 후 유착 관절낭염이 발병하였다. 모든 환자는 국소 마취를 위한 10 ml의 2% 리도카인 주사에 이어서, 총 부피가 0.5 ml인 전방 피막에 지정된 0.145 mg, 0.29 mg 또는 0.58 mg의 클로스트리디알 콜라게나제 또는 플라세보 (2 mM 칼슘을 함유하는 0.9% 염수)의 임의 플라세보 제어된 1회차 이중 맹검 주사를 맞았다. 환자들은 통증, 어깨 운동성, 힘, 안정성 및 기능을 채점하는 어메리칸 소사이어티 오브 숄더 및 엘보 서젼스 숄더 이밸류에이션 (American Society of Shoulder and Elbow Surgeons Shoulder Evaluation) 형식에 기초하여 1개월 동안 계속하여 평가되었다. 어깨 운동성 평가는 등급으로 측정되며 능동적/수동적 상승, 능동적/수동적 외부 회전, 90°에서 수동적 외부 회전 및 능동적 내부 회전 (엄지 손가락을 뒤로 해서 닿는 등뼈 높이)으로 구성된다. 어깨 운동성 점수 또는 통증 점수가 기준값으로부터 통계적으로 유의하지 않으면, 환자는 4-6주 간격으로 투여되는 추가의 공개 표지 0.58 mg의 콜라게나제 주사(들)를 진행하는 옵션을 거쳤다. 9명의 환자가 단 1회 (임의 플라세보 이중 맹검)의 주사를 맞았고, 30명의 환자가 2회차 공개 표지 0.58 mg의 콜라게나제 주사를 맞았다. 1회 임의 플라세보 이중 맹검 주사 (용량 반응)에 대한 대조 처리 코드는 총 60명의 환자가 등록될 때까지 공개되지 않을 수 있다. 그러나, 공개 표지 콜라게나제 주사의 결과는 명확하고 중요한 장점을 나타내었다. 모든 환자가 마지막 주사 후 2, 3, 6, 9, 12 및 24개월에 어깨 평가 형식을 이용하여 추적되었다. 추적의 평균 기간은 10.8±8.2 개월이었다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트에 의한 기준 어깨 평가로부터의 평균 변화를 시험하는 것으로 구성되었다.

결과

40명의 환자 중 30명은 1회 임의, 플라세보, 이중 맹검 주사 이후 단기 시리즈의 반복 공개 표지 0.58 mg의 콜라게나제 주사를 요구받았다. 표 1은 속행되는 2회 및 3회 주사 후 1개월에 대한 기준 파라미터와 비교하여 아픈 어깨에서 어깨의 운동성 범위, 기능 및 통증에서의 평균 증가를 나타낸다. 모든 증가는 통계적으로 유의하였다 (p<0.0001). 당뇨 환자 (n=15)는 특발성 환자 (n=18)와 비교하여 능동적 및 수동적 외부 회전, 내부 회전 (등뼈 높이) 및 수동적 상승에서 기준으로부터 더 적은 증가를 나타내었다. 예를 들어, 2회 주사 후 1개월에서의 능동적 외부 회전의 경우, 특발증 환자의 평균 상승은 31.4°±14.1°이었으나 당뇨병 환자에서는 단지 20.5°±15.5°이었다 (p=0.02). 갑상선저하증 환자 및 외상후 환자는 특발증 환자와 비교하여 동등한 수준의 어깨 운동성의 회복을 나타내었다. 어깨 운동성, 통증 및 기능에서의 개선은 보다 긴 시간 동안 유지되었고, 평균 추적 기간은 10.8±8.2 개월이었다.

주사 부작용으로는 모든 환자의 주사 부위에서의 압통 및 약 2/3의 환자에서 의 두갈래근 반상출혈이 있었다. 이들은 예외 없이 7-14일이 지나 해소되었다.

결론

1회 임의, 플라세보, 이중 맹검 주사 후, 대부분의 환자 (40명 중 30명)는 어깨 운동성, 통증 및 기능에서의 현저한 개선이 나타나기 전에 단기 시리즈의 공개 표지 (0.58 mg) 콜라게나제 주사를 요구받았다. 따라서, 용량 반응에 대한 1회 주사 치료 코드가 여전히 연구자들에게 엄폐되어 있다는 사실에도 불구하고, 유착 관절낭염의 콜라게나제 주사가 현저한 장점을 나타냈다는 것은 명백하다. 공개 표지 콜라게나제 치료는 수 개월 또는 심지어 수 년간 지속될 수 있는 표준 정형외과 치료와 비교하여 통증이 없는 기능으로 돌아오는데 현저히 감소된 시간을 초래하였다. 이러한 페이즈(Phase) 2 연구는 어깨 피막의 콜라게나제 주사가 유착 관절낭염에 대한 안전하고도 효과적인 치료 방법이라는 것을 나타내며, FDA 관리 절차내에서의 지속적인 조사를 보장한다.

실시예 2

FDA 관리된, 예기되는 페이즈 II, 임의, 플라세보 제어된, 이중 맹검, 용량 반응 연구의 목적은 콜라게나제 주사 치료법을 이용한 유착 관절낭염 (굳은 어깨)을 치료하기 위한 비수술 방법을 개발하는 것이었다.

여성 47명 및 남성 13명으로 구성되고 평균 연령이 52세이며 유착 관절낭염의 평균 지속기간이 17개월인 60명의 환자를 시험 프로토콜에 참여시켰다. 모든 환자는 총 부피가 0.5 ml인 전방 어깨 피막에 지정된 생리적 염수 (n=15), 또는 0.145 mg (n=16), 또는 0.29 mg (n=15) 또는 0.58 mg (n=14)의 콜라게나제의 임의, 플라세보 제어된, 1회차 이중 맹검, 관절외 주사를 맞았다. 환자들은 모든 평면에서의 어깨 운동성 범위, 통증, 및 기능에 대해 1개월 동안 계속하여 평가되었다. 1개월째에, 운동성, 통증 및 기능 점수가 기준으로부터 현저히 다르지 않다면, 환자들은 6주 떨어져서 제공되는, 4회 이하로 추가의 0.58 mg의 콜라게나제 주사를 맞는 옵션을 거쳤다.

연구의 공개-표지 부분에서, 능동적 상승 및 수동적 상승의 경우 5,000 ABC 유닛 그룹에 대해 n=9인 것을 제외하고, 최초 공개-표지 코스는 플라세보, 2,500 ABC 유닛, 5,000 ABC 유닛 및 10,000 ABC 유닛의 치료 그룹에 대해 각각 n=13, 12, 9 및 10이었다 (이하, 실시예에서 유닛은 ABC 유닛임). 두번 째 공개 표지 코스의 경우, n은 플라세보, 2,500 유닛, 5,000 유닛 및 10,000 유닛 치료 그룹에 대해 각각 7, 7, 4 및 6이었다. 최초 공개 표지 코스에서, 기준에서 측정된 대측성 어깨(contralateral shoulder)를 지닌 피검체의 경우에, n은 플라세보, 2,500 유닛, 5,000 유닛 및 10,000 유닛 치료 그룹에 대해 각각 10, 8, 8 및 8이었다. 두번 째 공개 표지 코스에서, 기준에서 측정된 대측성 어깨 측정치를 지닌 피검체의 경우에, n은 플라세보, 2,500 유닛, 5,000 유닛 및 10,000 유닛 치료 그룹에 대해 각각 4, 5, 3 및 5였다. 수용된 데이터에서 세 피검체는 제 3의 데이터를 지녔다.

임의 플라세보 제어된, 용량 반응 연구의 결과는 최소한의 통증을 지니며 정상 어깨 운동성 및 기능을 회복하는데 있어서 약물 치료 대 플라세보에서 통계적 유의성이 존재하였음을 나타내며, 0.58 mg의 용량이 가장 효과적인 쪽이었다. 대부분의 환자는 2회 (n=19) 및 3회 (n=19), 공개 표지 0.58 mg 콜라게나제 주사를 맞도록 요구받았고, 계속하여 운동성, 기능 및 통증에서의 현저한 개선을 나타내었다. 본 연구는 어깨 피막의 단기 시리즈의 콜라게나제 주사가 유착 관절낭염에 대한 안전하고도 효과적인 치료 방법이라는 것을 나타내며, FDA 관리 절차내에서의 지속적인 조사를 보장한다.

60명의 피검체가 기명의 30일 이중-맹검 페이즈 참여를 이행하였으며 통계적 분석을 위해 데이터를 제공한다. 플라세보, 2,500 유닛, 5,000 유닛 및 10,000 유닛 치료에 대한 샘플 규모는 각각 15, 16, 15 및 14였다. 60명의 피검체 중에서, 46명은 기준에서 대측성 어깨에 대한 데이터를 지녔다: 12, 10, 12 및 12명의 피검체는 각각 플라세보, 2,500 유닛, 5,000 유닛 및 10,000 유닛의 치료 그룹에 대한 것이다.

프로토콜-정의된 성공 기준에 대하여, 결과치의 어떤 것도 임의의 능동적 치료에 대해 플라세보와 비교하여 통계적 유의성에 접근하지 못하였다. 혹자는 공개된 표준으로부터 끌어낸 프로토콜-정의된 성공 기준이 본 연구에서 개체군에 대해 지나치게 엄격한지 아닌지를 의심할 수 있다. 공개된 표준에 대한 대측성 어깨 평균의 비교는 이를 뒷받침하지 않는 것으로 보인다. 예를 들어, 능동적 상승 및 능동적 내부 회전 (등뼈 높이)에 대한 프로토콜-정의된 기준은 각각 160° 및 10°이나, 본 연구의 피검체는 표 1로부터 이러한 두 결과치에 대해 공개된 표준 규정 보다 양호한 대측성 어깨의 기준에서의 기능성을 지녔다.

공분산 분석 (analysis of covariance)은 이중-맹검 페이즈 치료 평균을 이들의 상이한 기준값에 대해 조정하여, 사실상, 각 치료는 치료된 어깨에 대해 기준에서 동일한 평균을 지녔다. 이러한 조정과 함께, 분석된 8개의 결과치 중 넷은 5,000 유닛 또는 10,000 유닛 치료에 대한 활성을 나타내었다 (표 2). 10,000 유닛 용량은 플라세보와 비교하여 능동적 상승, 수동적 상승 및 기능 점수에서 활성을 나타내었다. 5,000 유닛 치료는 능동적 외부 회전에 대해 활성을 나타내었다. 이것은 네 개의 결과치 각각에 대해 플라세보 그룹의 피검체가 능동 치료를 받은 임의의 군에 비해 평균적으로 덜 유리하거나 단지 대체로 덜 유리한 결과를 지녔음을 나타내는 가치가 있는 것이다.

공개-표지 데이터의 조사 분석은 이중-맹검 데이터의 공분산 분석 결과를 뒷받침한다.

1 공개-표지 코스 이후에, 피검체는 이들의 이중-맹검 페이즈에서의 치료 그룹에 따라서 총 10,000 유닛, 12,500 유닛, 15,000 유닛 또는 20,000 유닛의 콜라게나제를 수용하였다. 능동적 상승에 대하여, 치료된 어깨 기준 또는 대측성 어깨 기준으로부터의 변화는 능동적 콜라게나제 치료와 일관된다. 예를 들어, 치료된 어깨 기준과 비교하여, 능동적 상승은 10,000 유닛에 대해 43.6°까지 개선되었으나, 플라세보 그룹에 대해서는 단지 28.3°였다. 기능 점수의 경우, 10,000 유닛 그룹에 대한 개선은 60-점 등급에서 21.6점인 반면 플라세보 그룹의 경우 20.6점의 개선을 나타내었다. 몇몇 결과치는 콜라게나제 치료된 그룹에 비해 플라세보 그룹에서 더 큰 개선을 나타내지 않았다. 예를 들어, 능동적 외부 회전의 경우, 이중-맹검 페이즈에서 플라세보를 수용한 그룹 (n=15)은 공개-표지 치료의 1 코스 후에 (이중-맹검 페이즈로부터 계속된 n=13 피검체) 기준에서 35.2°의 변화를 나타냈으나, 이중-맹검 페이즈 (n=14)에서 10,000 유닛을 수용한 그룹은 추가의 10,000 유닛 이후에 기준으로부터 단지 27°의 변화를 나타내었다 (이중-맹검 페이즈로부터 계속된 n=10).

논의

본 연구는 2,500, 5,000 또는 10,000 유닛의 단일 콜라게나제 주사가 플라세보 주사 보다 유착 관절낭염에 대해 보다 효과적임을 입증한다. 프로토콜은 11개 의 결과치에 대해 양분된 "성공" 기준을 규정하며 이들은 명백하게 충돌하지 않는다. 프로토콜은 또한 공분산 분석을 이용하여 데이터의 보다 미묘한 분석을 규정하며 이러한 접근은 콜라게나제가 본 연구에서 활성이라는 증거를 제공한다.

결과치 중 여덟은 공분산 분석으로 분석되었고, 여덟 중 넷은 콜라게나제 활성의 증거를 제시한다. 능동적 상승, 수동적 상승, 및 기능 점수는 10,000 유닛 치료에 대한 플라세보의 비교에 대해 <0.05의 p-값을 갖는다. 능동적 외부 회전에 대해, 5,000 유닛 치료는 <0.05의 p-값을 지니나, 10,000 유닛 용량은 그렇지 않다. 90°에서의 수동적 외부 상승에 대해, 플라세보는 10,000 유닛의 치료의 경우 조정된 평균인 87.9에 대해 83.8°의 조정된 평균을 지니나, 이러한 차이에 대한 p-값은 0.05 이상이다. 남아 있는 세 개의 결과치: 능동적 내부 회전 (등뼈 높이), 수동적 상승, 및 통증 점수는 임의의 콜라게나제 효과에 대해 전혀 민감하지 았았고, 플라세보 및 콜라게나제에서 매우 유사하였다.

임상적 시험에서의 골드 스탠다드는 임의, 플라세보 제어된, 이중-맹검 연구에서 수집된 데이터의 프로토콜-특정된 분석이며, 상기 논의된 대로 골드 스탠다드에 대해, 콜라게나제가 유착 관절낭염에 활성이 있다는 증거가 있다.

골드 스탠다드로 수집된 증거를 제외하고, 지지가 되거나 조사된 분석이 중요한 확증을 제공할 수 있다. 특히 능동적 상승 및 기능 점수에 대해 본 연구의 공개-표지 부분은 이중-맹검 부분을 확증한다. 본 연구의 공개 표지 부분은 추가의 주사가 이로울 수 있음을 제안한다.

결론

이중-맹검 데이터의 공분석 분석으로 분석된 능동적 상승, 능동적 외부 회전, 수동적 상승 및 기능 점수의 결과치는 어깨의 유착 관절낭염에서의 활성의 증거를 나타낸다. 본 연구에서 투여된 3회의 콜라게나제 용량은 "성공"에 대한 프로토콜-규정된 기준에 부합하지 않으므로 가장 높은 용량인 10,000 유닛에서조차도 콜라게나제의 단일 주사가 유효하다고 결론내릴 수는 없다.

실시예 3

모든 60명의 환자에서 1회 임의, 플라세보 제어된, 이중 맹검 주사 후 1개월에, 어깨 운동성은 개선되었으나, 정상적인 값은 아니었다. 가장 높은 콜라게나제 용량 (0.58 mg)이 가장 유효한 경향을 나타내었다 (도 2). 기능 점수는 플라세보에서 정상의 70%였고, 0.145 mg의 콜라게나제에서 73%였으며, 0.29 mg에서 81% 및 0.58 mg에서 83%였다. 통증 점수는 플라세보 및 0.145 mg의 용량에서 정상의 66%였고, 0.29 mg 및 0.58 mg의 용량 둘 모두에 대해 정상의 74%였다. 등 뒤로 도달하는 등뼈 높이 (능동적 내부 회전)는 플라세보의 경우 L3이었고, 모든 콜라게나제 용량에서 L2 였다. 정상적인 등뼈 높이는 T8이다. 14명의 환자가 1개월 후에 정상으로 응답하였기 때문에 1회 주사만을 맞았다.

23명의 환자는 0.58 mg의 콜라게나제로 구성된 2회 공개 표지 주사를 맞았다. 능동적 상승, 능동적 외부 회전, 능동적 내부 회전, 수동적 상승, 측면에서의 수동적 상승, 90°에서 수동적 상승, 및 기능 및 통증 점수에서의 개선은 현저하고 (p<0.01) 극적이었으며, 공개 표지 주사 후 보상일(atone day)에 개시되었다 (도 3). 기준값은 도 3의 0일째에 표시되어 있다. 정상 값은 y 축 상에 표시된다. 주사 1개월 후, 모든 파라미터는 아프지 않은 대측성 쪽의 평균에 기초하여, 정상 값에 도달하였다. 뒤따르는 이후의 개월에서도 모든 파라미터가 약간 개선되었다. 20명의 환자는 3회 공개 표지 0.58 mg의 콜라게나제 주사를 맞았다. 1년 후 모든 파라미터의 결과는 도 2에서 선으로 표시된 2회 주사를 맞은 사람들과 유사하였다. 이들 환자 중 누구도 12개월 속행을 잃지 않았다.

부작용은 주사 부위의 압통 및 두갈래근 반상출혈로 구성된 국소적이고 경미한 것이었다. 이들은 7-14일 후에 잘 해소되었다. 불리한 면역 사건은 없었다.

논의

본 연구는 콜라게나제 주사가 유착 관절낭염에 대해 어깨 운동성, 기능 및 통증 해소의 조기 회복을 위한 신규한 방법임을 나타낸다. 사용된 가장 높은 용량 (0.58 mg)이 제어된 연구에서 가장 효과적인 경향이 있었다. 그러나, 0.58 mg의 용량을 이용한 단기 시리즈의 주사가 공개 표지 연구에서 보다 효과적이었음이 명백하다.

추가의 결과

분리된 실시예의 이용은 개별적인 별개의 연구를 의미한다기 보다 분리된 분석 결과를 의미하는 것임을 이해해야 한다. 물론 본 발명은 이러한 결과에 개시된 결과를 달성하기 위한 본 발명의 콜라게나제 제형을 이용하는 것에 관한 것이다. 이러한 연구 결과는 또한 하기 표에 제시된 데이터를 포함한다.

본 발명은 바람직한 구체예와 관련하여 구체적으로 제시되고 기술되었으나, 당업자는 형식 및 상세에서의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으며 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (11)

1. 유효량의 콜라게나제를 포함하는 유착 관절낭염의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물로서, 환자 어깨의 콜라겐성 유착부위에 주입되며, 조성물이 0.145mg 이상 또는 2,500 ABC 유닛 이상의 용량으로 콜라게나제를 포함하는 약제 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 콜라게나제가 클로스트리디움 히스토라이티쿰(Clostridium histolyticum)으로부터 유래된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 0.145mg 이상 또는 2,500 ABC 유닛 이상의 콜라게나제를 포함하는 용량으로 주입됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 0.5ml 미만의 부피로 주입됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
5. 제 3항에 있어서, 콜라게나제가 콜라게나제 I 및 콜라게나제 II를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
6. 제 4항에 있어서, 조성물이 세모근 및 흉근 사이의 단일 주사로 주입됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 제 1항에 있어서, 0.58mg 또는 10,000 ABC 유닛의 콜라게나제를 포함하는 용량으로 주입됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
11. 약제학적으로 허용되는 담체중의 콜라게나제를 포함하는, 유착 관절낭염의 치료가 필요한 환자에서 유착 관절낭염을 치료 또는 예방하기 위한 약제 조성물로서, 0.58mg 또는 10,000 ABC 유닛의 콜라게나제를 포함하는 조성물이 0.5ml 미만의 부피의 용량으로 환자 어깨의 콜라겐성 유착부위에 주입되는 약제 조성물.

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