KR100985254B1

KR100985254B1 - 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 복합 조성물

Info

Publication number: KR100985254B1
Application number: KR1020070109645A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 조영관; 구자성; 손재운
Original assignee: 한올바이오파마주식회사
Priority date: 2006-10-30
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2010-10-04
Anticipated expiration: 2027-10-30
Also published as: EP2086519A1; IL198349A0; RU2453307C2; EP2086519B1; CN101528204A; CA2664893C; CN102973942B; AU2007314795A1; JP2010508267A; AU2007314795B2; EP2086519A4; RU2009115452A; US20100074951A1; WO2008054123A1; MX2009004681A; JP5377317B2; CN102973942A; CN101528204B; KR20080039303A; US8642083B2

Abstract

본 발명은 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 조성물에 관한 것으로서, 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 차이를 두어 투약하는 원리를 적용하여 각 성분을 특정 속도로 제어 방출할 수 있도록 설계한 복합 조성물에 관한 발명으로서 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 약학 조성물 및 그의 제제화 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 특정 속도로 약물을 제어 방출 하도록 설계된 약물 송달 시스템으로서 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 하였으며, 환자의 복약 순응도를 높여 외적인 요소에서도 효과를 극대화시킬 수 있는 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 시간차 투여 복합 조성물에 관한 것이다.

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 고혈압, 고지질혈증, 제어방출제제, 시간차 투약

Description

방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 복합 조성물 {Controlled release complex composition comprising angiotensin―Ⅱ―receptor blockers and HMG-CoA reductase inhibitors}

본 발명은 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제/HMG-CoA 환원효소 억제제의 시간차 투여 복합 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합적인 제어 방출제에 관한 것으로서 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환 및 신장 질환의 예방 또는 치료, 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자의 치료에 효과적인 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계되는 약물 송달 시스템에 관한 것이다.

이는 세계 최초의 기능성 시간차 복합제 제제화 기술로서 다음과 같은 3 대 기반기술(Platform Technology)에 의한 제제이다.

1) 이종약물 대사학(Xenobiotics)이론: 약물 대사 효소 상호 작용 이론을 적용

2) 시간차 투약(Chronotherapy)이론: 병태 생리 리듬 이론을 적용

3) 약물전달시스템(DDS): 시간차 용출 흡수 이론을 적용

복합 조성물의 필요성

고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤 혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[참조 : Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있다.

이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 두 약물을 하나의 제형으로 만든 복합적인 병용 투여 제제는 없으며 더욱이 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다.

활성성분의 정보

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 중에서 대표적인 로사르탄과 HMG-CoA 환원효소 억제제 중에서 대표적인 심바스타틴은 가장 많이 병용 처방되는 복합 처방 사례이다. 본 발명의 복합제에 함유된 각 성분 특징에 의한 복합처방의 합리성과 개개성분의 약리작용은 다음 표 1과 같이 매우 이상적이다.

1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서 로사르탄과 이의 약학적 활용현황

로사르탄의 화학명은 2-부틸-4-클로로-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올로서 안지오텐신―Ⅱ (AⅡ)가 혈관벽 수용체(AⅡ수용체)에 결합하는 것을 길항하는 항압제이다. 이 안지오텐신―Ⅱ는 혈압 상승, 좌심 비대, 혈관 비대, 죽상 경화, 신부전, 뇌졸중 등을 유발 하는 인자이다. (미국특허 제 5,138,069호 공보)

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 혈압 강하 작용을 하면서 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 영향력 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 등 광범위한 작용을 나타내는 약물이다[참조 : Clin,Exp.Hypertens., vol.20(1998), [p.205-221] ; J.Hypertens .,vol. 13 (8) (1995), [p.891-899] ; Kidney lnt., vol.57(2)(2000),[p.601-606] ; Am.J.Hypertens.,vol.10 (12PT2) Suppl. (1997), [p.325-331] ; Circulation, vol. 101(14)(2000),[p.1653-1659] ; J.Hypertension., vol 17 (7) (1999),[p.907-716] ; Circulation, vol.101(2000),p.2349].

로사르탄을 포함한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 항고혈압 및 신장 보호 작용은 예를 들어 다음 간행물[참조 : J.Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin,Exp. Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221 ; M.Bohm et al.: angiotensin―Ⅱ―receptor blockade in TGR(mREN2)27:Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions,J.Hypertens.,vol. 13(8)(1995), p.891-899]에 기술되어 있다.

제 1의 임상시험에서 발견된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 기타 신장 보호 효과가 다음 간행물[참조 : S.Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin―Ⅱ―receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy , Kidney lnt., vol. 57(2)(2000),p. 601-606 ; L.M.Ruilope: Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am.J.Hypertens.,vol.10(12PT2)Suppl.(1997),p.325-331]에 기재되어 있다.

내피 이상에 대한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 효과가 다음 간행물[참조 : E.L. Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan ,Circulation, vol. 101(14)(2000),p.1653-1659 ; R.M.Touyz et al.:Angiotensin Ⅱ stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular singnal-regulated kinases,J.Hypertension.,vol17(7)(1999),p.907-716 ; E.L Schiffrin : Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients : Effect of antihypertensive therapy,Scand. Cardiovasc.J.,vol.32,Suppl. 47(1998)p.15-21 ; Prasad: Acute and Chronic angiotensin-1 receptor reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circulation, vol.101(2000),p.2349]에 기재되어 있다.

또한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 선택적으로 AT1 수용체를 차단하는 반면 성장 억제 효과 및 조직 재생 억제 효과에 작용하는 AT2 수용체에는 영향을 주지 않는 것으로 공지되어 있다.

2) HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴과 이의 약학적 활용현황

HMG-CoA 환원효소 억제제 중에서 심바스타틴은 가장 많이 처방되는 대표적인 스타틴계 지질 저하제 이다.

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 효과로 복합 고지혈증의 치료, 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 뛰어나다. 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과적이라는 사실이 연구로 입증되었다[참조 : "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol.344,(1994), p.1383-89].

협심증이나 심근경색 등, 관상 동맥 경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 지질저하제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[참조 : Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370].

또한 HMG-CoA 환원 효소 억제제 중에서도 심바스타틴은 가장 많이 처방되고 있으며 관상 동맥 성 심장질환 발병률을 감소시키고 사망률을 감소시키는 효과가 대단위 임상을 통해 입증 되어온 것도 잘 알려진 사실이다[참조 : Lancet 1994; 344: 1383-1389].

이러한 작용은 간내에서의 콜레스테롤을 합성 하는 과정에서 핵심 역할을 하는 HMG-CoA 환원 효소를 심바스타틴이 강력하게 억제하기 때문이며 동시에 염증 유발 인자를 억제하는 작용을 발휘하기 때문이다[참조 : "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, 1994, 344, 1383-89].

심바스타틴은 그 자체가 불활성 락톤(Lactone)계 화합물이며 일차적으로 간으로 들어가서 지질 저하 작용을 지닌 활성형인 β-히드록시산 형태로 변한다. 남아있는 심바스타틴도 간 내의 사이토크롬 P450 3A4 에 의해 여러 단계로 대사되고, 대사 물질의 일부는 강력한 지질 저하 작용을 발휘한다.

심바스타틴과 β-히드록시산은 간 내의 효소인 사이토크롬 P450 3A4 에 의해 대사되고 간내에서 작용하면서 간에서부터 배설된다[참조 : Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199].

따라서 심바스타틴은 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 심바스타틴의 간내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 된다. 이로 인해 근육 융해증 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있다[참조 : Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341 ; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182 ; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300 ; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125 ; Life Sci 2004; 76: 281-292].

따라서 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 필요로 하는 사이토크롬 P450 3A4 효소의 대사를 받는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 병용 투여할 때는 특별한 투여법을 강구해야만 한다.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해 지므로 스타틴계 약물은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다[참조 : Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343].

단순 복합처방의 문제점

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제는 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 심바스타틴의 간내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 된다. 이로 인해 근육 융해증 같은 부작용을 유발할 수 있다는 점은 거의 알려져 있지 않기 때문에 복용하는 환자는 거의 인지하지 못한 채 복용하고 있다.

병용 투여의 유익성이 병용 투여로 인하여 증가되는 위험성을 상회하지 않는다면 다른 약물과의 병용 투여는 피해야 하는 것이 병용 투여의 원칙이나, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제, 특히 로사르탄과 심바스타틴은 병용 투여시 얻을 수 있는 임상적인 상승효과가 크기 때문에 로사르탄이 사이토크롬 P450 3A4에 대한 억제 효과에 의해 근육 융해증과 같은 부작용의 위험에도 불구하고 병용 투여를 해왔다.

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 작용을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 지질 저하 작용을 위해 심바스타틴은 간내에서 작용하여야 한다. 한편, 심바스타틴은 복용시 소장에서 흡수되어 간으로 들어가는 초회 통과 대사 약물로서 대부분 간 내에서 사이토크롬 P450 3A4에 의해 활성형으로 변화한 후, 간내에서 작용하고 대사 및 배설된다. 나머지 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행하여 전신에 도달하며 이는 5% 내외이다. 심바스타틴의 혈중 농도의 상승은 콜레스테롤의 생성을 억제하는 치료학적인 효과와는 관계가 없을 뿐만 아니라, 오히려 혈중 농도가 상승한다는 것은 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근장애의 유발 위험을 더욱 증가시키는 것을 의미한다.

로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그중 일부는 활성형 자체인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간내 효소 사이토크롬 P450 2C7 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카복실산 로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카복실산 혼합체의 약리 작용이다. 경구 투여 용량의 약 14%가 간내 효소에 의해 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산 의 형태로 전환되며, 활성형 대사체는 로사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈중 소실 속도도 로사르탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산은 50mL/min 으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다.

이러한 견지에서 볼 때 심바스타틴과 로사르탄 각각을 동시에 복용할 때 다음과 같은 문제점을 지니고 있다.

심바스타틴과 로사르탄이 동시에 간으로 이행되면 간 내에서 두 약물의 경쟁적 저해로 인하여 심바스타틴은 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가되며, 로사르탄은 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산 로 변화 되는 것을 억제하여 로사르탄의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용 하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다[참조: Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine .Indiana University updated 2004 March 11].

선행기술의 예

여러 가지 질병 상태를 개선시키기 위한 배합치료로서 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 함유하는 병용 요법은 아래과 같이 제안되고 있다.

국제공개공보 WO 95/26188은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 사용하여 죽상동맥경화증을 치료하고 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 기재하고 있다. 로사르탄은 사용될 수 있는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로 언급되어 있다.

국제공개공보 WO 97/37688은 고혈압 및 죽상동맥경화증을 포함하는 수많은 증상을 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 배합용도를 기재하고 있다.

국제공개공보 WO 99/11260은 혈압 및 지질 수준을 저하시키고 포유 동물에서 협심증 및 죽상 동맥 경화증을 치료하기 위한 아토르바스타틴과 로사르탄, 이베사르탄 및 발사르탄의 배합용도를 기재하고 있다.

국제공개공보 WO 00/45818은 당뇨 신경병증을 완화시키고 특히 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 신경의 전달 속도 및 신경으로의 혈류의 전달 속도를 개선시키기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 배합 용도를 기재하고 있다.

국제공개공보 WO 04/062729은 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐 질환 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서 텔미사르탄의 배합치료에 대하여 언급하고 있다.

국제공개공보 WO 06/040085은 심혈관 질환, 심폐 질환, 폐 질환 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서 텔미사르탄의 이중층 정제에 대하여 언급하고 있다. 심바스타틴과 텔미사르탄이 동시에 용출되는 복합제에 관한 것으로 이는 본 발명에서 HMG-CoA 환원효소 억제제를 먼저 용출케 하여 간에서 먼저 대사되게 하는 개념과는 전혀 다른 개념의 복합제로서, 논리적으로나 약리학적으로 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약효를 감소시키는 비합리적 제제로 사료된다. 왜냐하면 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 동시에 간에 유입되면 사이토크롬 P450 3A4에 의한 대사가 경쟁되어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 간에서 전혀 대사 받지 못하고 혈중으로 유출되고 만다. 상기 특허는 간에서 작용해야 할 HMG-CoA 환원효소 억제제가 혈중으로 유출되어 근육 융해 등의 부작용만 증가 시킬 뿐이며, 단순 복합제 개념이다. 이러한 단순 복합제는 진보성 부족으로 인해 거절되고 있다. 한국 공개특허 제 2000-7002144호 역시 단순 복합제라하여 한국 특허청으로부터 거절된 바 있다.

본 발명의 시간차 투여 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 복합제는 각 성분의 최고 약리 효과를 보이는 것뿐만 아니라 2성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 부작용을 줄이고, 약리 효과는 극대화한 시간차 방출 복합제를 세계 최초로 고안한 것이다.

복합 조성물의 착안점

이에 본 발명자들은 두 유효성분의 병용 투여시의 부작용인 근육 융해증과 같은 부작용을 약학적인 관점에서 해결하고, 충분한 대사를 통한 최적의 약리효과를 유도하고, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승 효과까지 얻을수 있는 세계 최초의 제형을 제안한 것이다. 현재까지 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 고려된 바가 전혀 없다.

본 발명은 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적인 복합 조성물 형태를 제공한다.

본 발명은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 복합 조성물에 관한 것으로서, 각각의 활성 성분의 체내 흡수 및 활성 성분의 작용 기전에 가장 적합한 경구 투여용 약학적 약물 송달 시스템에 관한 것이다. 다시 말해서 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 특정 속도로 약물을 제어 방출 하도록 설계된 약물 송달 시스템에 관한 것이다.

HMG-CoA 환원 효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 각각 다른 시간에 방출시켜 동시에 간으로 이행되는 것을 억제하고, 간내 효소에 대한 경쟁적 길항 작용을 억제한다면, HMG-CoA 환원 효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 효과를 각각 최대화 시킬 수 있으며, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 부작용도 또한 감소시킬 수 있으므로 매우 바람직한 방법이 될 수 있다.

즉, 혈압 강하 효과를 나타내는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 관상 동맥 질환 치료제로서 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 병용하여 관상 심장 질환에 대해 상승 효과를 나타낼 수 있다는 것은 임상적인 연구로서 이미 밝혀져 있다. 그러나, 각각의 단일제를 동일한 시간에 복용할 경우 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 간대사 효소에 대한 경쟁적 길항 작용 현상이 나타날 수 있다는 점에서 상호간의 효과를 저해하거나, 부작용을 초래 할 수도 있다. 따라서 간내에서 상호 약물간의 경쟁적 상호 길항 작용을 방지할 수 있는 방출 제어 복합제를 개발한다면 약물의 복합적인 사용에 의한 임상적인 상승 효과와 더불어 상호 길항 작용을 피할 수 있는 시간대에 각각의 약물을 방출하여 흡수 및 대사를 유도하기 때문에 부작용이 없이 최상의 치료 효과가 기대되는 복합제어 방출 제제를 완성할 수 있다. 또한 하루에 한번 특정 시간대에 단일의 경구 투여 제제를 복용함으로써 두 가지 약물의 간격 투여가 가능하여 환자에게 복약의 편의성을 주어 복약 순응도를 높일 수 있다.

그러나 아직까지는 이러한 임상상의 현실적 단점을 해결 할 수 있는 복합 조성물이 개발되지 않았다. 본 발명은 의도적인 제어 방출이 가능한 복합제를 단 한번 복용하여 두 약물의 이종약물 대사학(Xenobiotics)이론을 근거로 하여 최적의 시간대에 각각의 약물을 방출하여 약리 기전상 나타날 수 있는 문제점을 해결 하게 된 것이다.

콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 또한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 작용 지속 시간이 24시간이므로 저녁에 복용하는 것이 혈압이 가장 높게 오르는 아침에 가장 효과적이다. 그러므로 이 두 약물은 모두 저녁에 복용해야 하는데 단일제로서 따로 존재하고 있는 두 약물을 복용하는데 있어서 환자들이 같은 시간에 복용하기 쉽다. 하지만 이러한 복용법은 간에서 사이토크롬 P450 3A4에 대하여 경쟁적 저해를 일으켜 약물의 효과를 떨어뜨리고 부작용을 증가시킬 수 있다.

그러므로 단일제를 각각 복용하여야 할 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제를 복용하고, 일정 시간을 두고 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 복용하는 것이 치료학적으로 가장 적합하지만, 이런 복용법에 대한 지식이 환자에게 쉽게 전달되지 못하며, 복용하는 환자는 나이가 많은 경우가 많고 이런 경우 환자의 순응도가 좋지 않아 복용법이 올바르게 지켜지지 않는다.

이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 시간에 따른 각각의 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 방출 속도를 제어 하여 약물 상호간의 길항 작용을 방지하여 부작용을 방지하고, 병용투여시 상승효과를 극대화 시킬 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템 개발하기 위해 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제와, 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 시간차 투여와 동시 투여를 비교한 간이 임상 시험을 실시한 결과, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 시간차 복용시 동시 복용군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였다.

즉, 하나의 경구 투여용 제제를 복용함으로써 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 병용 투여에 따른 임상적인 상승 효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 개별 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하였으며, 저녁에 1회 1정 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 두 가지 유효 성분의 방출을 각각 제어하여 약리적으로 가장 유리한 약물 송달 시스템 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 방출 초기 3~4시간 동안, 더욱 바람직하게는 4시간이상 약물의 용출을 지연시킨다. 그 시간 동안 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 먼저 방출시키면, 소장에서 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 보다 먼저 흡수되고 간에서 사이토크롬 P450 3A4와 결합되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 간내에서 대사되어 콜레스테롤의 생합성을 저해한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제가 흡수된지 3~4시간 뒤에, 더욱 바람직하게는 4시간이상 뒤로 방출된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 다시 회복된 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되어 활성형의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 대사체가 되어 혈압 강하 작용을 나타낸다.

본 발명의 목적은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하며, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 즉시 방출되고 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 은 지연 방출시켜 관상 심장 질환 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 길항제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 함유하는 복합 조성물에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 길항제를 활성성분으로 하는 제어 방출성 구획과, HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하는 속방출성 구획을 포함하여 이루어지는 방출성이 조절된 복합제를 그 특징으로 한다.

이러한 본 발명의 복합 약물 시스템의 경우, 경구 투여시 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 즉시 방출되어 1 시간 이내 약물의 80% 이상이 용출되고, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 위장에서 방출이 충분히 지연되어 경구 투여 후 총 4 시간까지의 용출률이 40%를 넘지 않는 수준으로 방출 되도록 조절되고, 바람직하게는 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 1시간 이내에 약물의 90%이상 용출되고, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 위장에서 방출이 충분히 지연되어 경구 투여 후 총 4 시간까지의 용출률이 30%를 넘지 않는 수준으로 방출 되도록 조절된다. 더욱 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출 시작시로부터 4시간 이후 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 실질적으로 방출되도록 제어된다.

이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하 는 이른바 시간차 투약 이론(Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 복합 조성물에 관한 발명으로서, 사이토크롬 P 450 계 효소에 대하여 영향을 주거나 영향을 받는 약물인 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효약물로 복합하여 사용하면서 이들의 방출 속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이한 효과를 나타내는 신개념의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합 조성물에 관한 것이다.

이하 본 발명의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합 조성물을 구체적으로 설명한다.

본 발명의 복합 조성물은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으로 포함한다. 상기 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 사이토크롬 P450 계 효소의 대사를 받는 성분을 선택사용할 수 있으며, 구체적으로 예를 들면, 로사르탄, 발사르탄, 이베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 등과 약학적으로 허용가능한 그들의 염 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이들이 종류에 한정하지 아니하고 상기 제시된 바와 같이 사이토크롬 P450 계 효소의 대사를 받는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 중에서 선택 사용가능하다. 바람직하기로는 로사르탄 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다. 또한, 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 로사르탄 칼륨이다. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 사용량은 성인(체중 65 ~ 75 kg의 성인 남 자) 기준 1일 기준으로 5 ~ 1200 mg이므로, 본 발명에서는 조성물(전체 200 ~ 1010mg) 중 5 ~ 1200 mg, 바람직하기로는 8 ~ 600 mg 사용한다.

상기한 혈압강하 효과를 나타내는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서, 본 발명의 명세서에서는 로사르탄을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 복합 조성물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 활성성분으로 포함한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는 불활성 물질이지만 에스테라제(Esterase)에 의해 활성형인 β-히드록시산으로 변하고, 간 내의 사이토크롬 P450 3A4에 의해 활성형으로 변화한 후, 지질 억제 작용을 수행한다. 이의 구체적인 예로는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 등과 약학적으로 허용가능한 그들의 염을 들 수 있다. 바람직하기로는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 심바스타틴 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다. 본 발명의 명세서에서는 심바스타틴을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용량은 성인 1일 기준으로 5 ~ 160 mg이므로, 본 발명에서는 조성물(전체 200 ~ 1010mg) 중 5 ~ 160 mg, 바람직하기로는 5 ~ 80 mg 사용한다.

HMG-CoA 환원 효소 억제제인 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 억제제인 로사르탄이 동시에 간으로 이행되면 간내에서 두 약물의 경쟁적 저해로 인하여 심 바스타틴은 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행되어 지질 저해제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가되며, 로사르탄은 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산으로 변화 되는 것을 억제하여 로사르탄의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용 하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다.

본 발명에서는 상기한 문제점을 해결하여 유효 활성성분 중 하나인 안지오텐신―Ⅱ―수용체 억제제가 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 간 내 작용을 방해하지 않도록 하기 위해 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 일차로 용출시켜 소장에서 먼저 흡수되도록 속방출성 구획으로 구성하고, 상기 안지오텐신―Ⅱ―수용체 억제제는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 보다 3 ~ 4 시간 늦게 간에 흡수될 수 있도록 제어방출성 구획으로 구성한데 그 기술상의 특징이 있다.

본 발명의 기능성 복합제와 단순 복합제와의 비교는 다음 표 2와 같다.

상술 한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학으론(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론(Chronotherapy)을 제 제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P450계 효소에 영향을 주거나 받는 성분인 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현케 할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 복합 조성물을 한번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다.

단순 복합제보다 본 발명의 복합제가 우수한 점을 표 3에 정리했다.

1) 혈압 강하 효과가 더욱 우수하다
2) 지질 저하 효과가 더욱 우수하다
3) 혈관 염증성 악화를 더욱 방지해준다
4) 합병증 발생 위헙 시간대에 최적 효과를 나타낸다
5) 특히 혈압 비하강군 고혈압자에게 더욱 우수하다
6) 당뇨병을 합병한 고혈압에 인슐린 내성 감소 효과가 크다
7) 복약 지도 시간을 절약해주는 처방과 투약의 정도(正導)를 실현할 수 있다

본 발명의 신규한 조성물은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 안지오텐신―Ⅱ―수용체 억제제, 그의 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 제어방출성 조성물과 HMG-CoA 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 속방출성 조성물로 이루어진다. 또한 상기 제시된 속방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

즉, 상기 제시된 제어방출성 구획으로 구성된 군으로부터 선택된 방출 제어 물질을 포함하는 통상의 코팅 방법에 의해 코팅될 수 있으며 이렇게 얻어진 코팅 입자 또는 과립 및 즉시 방출성 HMG-CoA 환원 효소 억제제 조성물의 다성분 입자 또는 과립은 정제로 타정 되거나 캅셀에 충진하여 제제화 할 수 있다.

이러한 본 발명의 복합 조성물은 1일 1회, 저녁 5시 내지 10시 사이에 복용되는 경우, 유효한 효과를 발휘한다.

본 발명의 제어방출성 구획은 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와, 이들의 방출제어 물질로서 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용한다. 상기 제어방출성 구획의 방출제어 물질은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 100 중량부에 대하여 10 ~ 500 중량부 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 제어방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.

상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 유드라짓L(메타크릴산 공중합체 L) 및 유드라짓S(메타크릴산 공중합체 S) 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트가 사용한다.

상기 수불용성 중합체는 약학적으로 허용가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 소수성 화합물은 지방산 또는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 또는 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 등; 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등; 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류 금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있으며, 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 등을 사 용할 수 있으나, 본 발명에 사용되는 첨가제는 상기 내용에 제한을 받지는 않는다.

본 발명의 제어방출성 구획은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와, 방출제어 물질 및 약학적으로 사용되는 통상의 부형제를 혼합, 제립 혹은 코팅 방법에 의해 얻어진 입자 또는 과립으로 이루어진 불연속적인 상으로 이루어진다.

본 발명의 속방성 구획은 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하고, 이를 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조할 수 있다. 심바스타틴 혼합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 혼합하여 조성물을 얻을 수 있고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 과립화하여 조성물을 얻을 수 있으며, 이렇게 속방성 구획으로 이루어진 연속상을 구성할 수 있다.

상기 제조된 제어방출성 구획과 속방성 구획을 이루는 조성물에 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 후혼합하여 타정하거나 혹은 캡슐에 충전하여 경구 투여용 제제로 제조하여 제어방출성 구획과 속방성 구획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 제제를 제조할 수 있다.

예를 들어, 단일 정제 내에 과립상에 의해 구획되는 2상 매트릭스, 다층정, 내핵정, 제어방출성 구획과 속방성 구획이 2상의 과립으로 충전된 캅셀제와 같은 제형으로도 구현 가능하다. 또한, 지연 방출을 나타내는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 내핵정 및 즉시 방출을 나타내는 HMG-CoA 환원 효소 억제제 외층을 가지는 이중 내핵정 정제 형태로도 구현가능하다.

그러나, 본 발명으로 나타낼 수 있는 제제는 단일 정제로 타정하여 속방출형 HMG-CoA 환원 효소 억제제 연속상 내에 제어방출성 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 불연속상이 위치하는 2상 매트릭스 정제로 한정되는 것은 아니다.

즉, 제어방출성 구획과 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 각 층에 따른 속방출과 지연 방출이 가능한 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.

또한 제어방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합 및 타정하여 이를 핵정으로 하고, 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 내핵정으로 서방층을 갖고 상기 내핵정의 표면을 속방층이 둘러싼 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.

또한 상기 제어방출성 구획과 속방성 구획을 구성하는 과립물을 필요에 따라 약학적인 부형제와 혼합하여 캅셀에 충진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캅셀제인 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.

상기 속방성 구획을 구성하는 유효 활성성분을 제외한 약학적으로 허용가능한 첨가제로는, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 착색제, 향료 등이 적합하고, 이의 함량은 HMG-CoA 환원효소 억제제 100중량부에 대하여 100 ~ 3,000 중량부가 바람직하다. 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 알긴산과, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 안정화제로서, 아스코르빈산, 구연산, 부틸히드록시 아니솔, 부틸히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.

이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 미결정셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.

상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제/HMG-CoA 환원 효소 억제제 복합 조성물은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 이점이 있다. 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.

상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

이때, 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 정제 총 중량 중 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 유효 활성성분으로 포함하여 복합 조성물화 되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로서 각 유효 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우 보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나 타난다.

또한, 이 발명의 개념을 이용하여 시간차 투여와 동시 투여를 비교한 비교임상 시험을 실시한 결과는 다음과 같다.

대조군으로서 시판 중인 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 (로사르탄 칼륨 50mg)와 HMG-CoA 환원효소 억제제 (심바스타틴 20mg)을 사용하고, 실험군으로서 상기 대조군을 동시 투여 및 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물에서와 같은 방출 시간을 갖도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과와 같도록 하여 임상실험을 실시한 결과, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 시간차 복용시 동시 복용군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였고, 또한 약물의 혈중 농도 변화가 임상적 약효 발현과 안전성에 미치는 영향이 일치함을 발견하였다.

이러한 복합 약물 시스템을 이용하여 본 발명자들은 복합 조성물 연구를 하였으며, 이러한 효과를 발휘 할 수 있음을 확인하였다.

즉, 본 발명의 복합 약물 시스템은 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료 등에 적절히 사용될 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~13 : 내핵정 제조

1) 로사르탄의 지연 방출형 핵정의 제조

로사르탄의 지연 방출형 핵정은 표4 및 5에 나타난 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 코포비돈, 에어로실 200을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33 : 세종)를 사용하여 타정하여 이를 핵정으로 한다. 이렇게 제조한 핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 4 및 5와 같이 코팅층의 조성과 함량을 달리 하여 핵정 형태의 지연 방출형 반제품을 제조 하였다.

2) HMG-CoA 환원효소 억제제층 속방출층의 제조

HMG-CoA 환원효소 억제제층은 실시예 1의 경우 HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 더블콘믹서로 혼합한다. 위의 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

실시예 2~13의 경우, 위와 동일한 내핵정의 제조 방법으로 표 4 및 5와 같은 조성과 함량으로 속방출형 반제품을 제조 하였다.

3) 타정 및 코팅

내핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 로사르탄 코팅 핵정을 내핵으로 하고 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 내핵정 제조를 완료한 후, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올 132mg과 정제수 33mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제한다. 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 내핵정 제조를 완료하였다.

실시예 14~17 : 2상 매트릭스 정제의 제조

1) 로사르탄 지연 방출 과립의 제조

로사르탄 지연 방출 과립의 제조는 실시예 15의 경우 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅하여 로사르탄 지연 방출 과립을 제조한다.

실시예 14 및 16 내지 17의 경우, 위와 동일한 지연 방출 과립의 제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 지연 방출형 반제품을 제조 하였다.

2) 심바스타틴 속방출 과립의 제조

심바스타틴 속방출 과립의 제조는 표 5에 나타난 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.

3) 후혼합, 타정 및 코팅

위의 방법으로 제조된 1)의 로사르탄 지연 방출 과립과 심바스타틴 속방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합한다. 이 혼합물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합한다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33 : 세종)를 사용하여 타정한다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 18~27 : 다층정 제조

1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출층의 제조

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출층의 제조는 실시예 18의 경우 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제인 로사르탄 칼륨과 부형제인 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후, 스테아린산 마그네슘을 투입후, 4분간 혼합하여 로사르탄 지연 방출층을 제조하였다.

실시예 19~27의 경우, 위와 동일한 다층정의 제조 방법으로 표 5 및 6과 같은 조성과 함량으로 지연 방출형 반제품을 제조하였다.

2) HMG-CoA 환원효소 억제제층 속방출층의 제조

HMG-CoA 환원효소 억제제층은 실시예 9의 경우 HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분 글리콘 산 나트륨을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

실시예 19~27의 경우, 위와 동일한 다층정의 제조 방법으로 표 5 및 6과 같은 조성과 함량으로 속방출형 반제품을 제조 하였다.

3) 타정 및 코팅

다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정한다. 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 로사르탄 서방층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정한다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.

실시예 28~29 : 캡슐제 제조

1) 로사르탄 지연 방출 과립의 제조

로사르탄 지연 방출 과립의 제조는 실시예 28의 경우 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅하여 로사르탄 지연성 과립을 제조하였다.

실시예 29의 경우, 위와 동일한 캡슐제의 제조 방법으로 표 6과 같은 조성과 함량으로 지연 방출 과립 반제품을 제조 하였다.

2) 심바스타틴 속방출 과립의 제조

심바스타틴 속방출 과립의 제조는 실시예 28의 경우 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합한다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합한다. 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합한다. 다시 혼합물에 스테아린산 마그네슘 을 넣어 최종 혼합한다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실험예 1 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 1에 따라 제조된 로사르탄/심바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약(조코: 심바스타틴 단일제, 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 1과 같이 나타내었다.

도 1에 의하면 본 발명의 2상 복합 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제는 대조약인 로사르탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.

[심바스타틴 시험방법]

용출시험 근거 : 미국약전(USP30)중의 ‘심바스타틴 정제'항

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험약 : pH=7.0 완충액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL

분석 방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 247, 최소 257nm)

[로사르탄 칼륨 시험방법]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법, 50회전/분

시험약 : 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)

pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)

분석 방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 230nm)

실험예 2 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 9에 따라 제조된 로사르탄/로바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약(메바코: 로바스타틴 단일제, 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 로바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 2과 같이 나타내었다. 로사르탄 성분의 분석방법은 실험예 1과 동일하다.

도 2에 의하면 본 발명의 2상 복합 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 로바스타틴 성분은 대조 제제인 메바코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄/로바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 로사르탄/로바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 로사르탄/로바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제는 대조약인 로사르탄 단일제와 로바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 로바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.

[로바스타틴 시험방법]

용출시험 근거 : 미국약전(USP30)중의 ‘로바스타틴 정제'항

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험약 : pH=7.0 완충액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL

분석 방법 : 고속액체크로마토그래프법

검출 파장 : 230nm

이동상 : 아세토니트릴 : 0.02M 인산이수소나트륨 완충액 (pH=4.0) : 메탄올 = 5: 3: 1

컬럼 : 안지름 4.6cm, 길이 250mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔

유속 : 1.5mL/분

실험예 3 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 2 ~ 5의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 3과 같이 나타내었다.

도 3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 내핵정은 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 매우 지연된 용출 속도를 보임을 확인할 수 있었다. 에틸셀룰로오스를 사용하여 코팅을 함으로써 실시예 2 ~ 5에서 총 240분까지 20% 이내의 로사르탄 용출률을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 내핵정 제제는 에틸셀룰로오스의 코팅시 사용량을 조절함으로써 로사르탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다.

실험예 4 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 4, 6 ~ 8의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 4과 같이 나타내었다.

도 4에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 내핵정은 에틸셀룰로오스 코팅을 한 지연 방출층 내에 가교폴리비닐피롤리돈이 있을 경우 로사르탄 성분이 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 로사르탄 성분의 용출률은 총 240분까지 20% 이내이며, 가교폴리비닐피롤리돈의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 급격하게 방출되었다.

이처럼 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 내핵정 제제는 에틸셀룰로오스의 코팅을 한 지연 방출층 내의 가교폴리비닐피롤리돈의 사용량을 조절함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 로사르탄을 방출시킬 수 있다.

실험예 5 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 10에 따라 제조된 로사르탄/아토르바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 5와 같이 나타내었다. 로사르탄 성분의 분석방법은 실험예 1과 동일하다.

도 5에 의하면 본 발명의 2상 복합 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄/아토르바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 로사르탄/아토르바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 로사르탄/아토르바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제는 대조약인 로사르탄 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.

[아토르바스타틴 시험방법]

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

분석 방법 : 고속액체크로마토그래프법

검출 파장 : 247nm

이동상 : 0.02M 인산이수소나트륨 완충액 (pH=4.0) : 메탄올 = 67 : 33

유속 : 1.5mL/분

실험예 6 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 14 및 19에 따라 제조된 각각의 로사르탄/심바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약(조코: 심바스타틴 단일제, 코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 6과 같이 나타내었다. 각 성분의 분석 방법은 실험예 1과 동일하다.

도 6에 의하면 본 발명의 2상 복합 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

실험예 7 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 21에 따라 제조된 이르베사르탄/심바스타틴 2 상 복합 제어 방출 정제와 대조약(조코: 심바스타틴 단일제, 아프로벨: 이르베사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 이르베사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 7과 같이 나타내었다. 심바스타틴 성분의 분석 방법은 실험예 1과 동일하다.

도 7에 의하면 본 발명의 2상 복합 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 이르베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 이르베사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 이르베사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 이르베사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 100%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 이르베사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 이르베사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 이르베사르탄/심바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제는 대조약인 이르베사르탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 이르베사르탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.

[이르베사르탄 시험방법]

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험약 : 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)

pH 6.8 인산완충액 용액, 총 1000mL (인공장액)

분석 방법 : 고속액체크로마토그래프법

검출 파장 : 220nm

이동상 : 아세토니트릴 : 인산 완충액 (pH=3.7) = 33 : 67

컬럼 : 안지름 4.0cm, 길이 250mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔

유속 : 1.0mL/분

실험예 8 : 동물 시험(Animal Study)

본 실험은 시판중인 대조약 (조코정, MSD : 심바스타틴 단일정, 코자정, MSD : 로사르탄 단일정)의 방출시간과 유사하도록 심바스타틴과 로사르탄의 동시 투여군과 실험군으로서 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물의 방출 시간과 같도록 심바스타틴과 로사르탄을 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 확인하기 위한 동물시험을 표 7과 같이 실시하였다.

또한, 본 실험은 최고의 항압효과를 보이기 위한 시간대별 투여도 확인할 수 있도록 시험 설계가 이루어졌다.

본 비교 동물 임상 결과 밝혀진 동물 임상결과의 약동학/약력학은 표 8 및 도 8 ~ 10과 같다.

<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함.>

1. 혈압 강하면 에서 수축기 혈압과 확장기 혈압은 스크리닝 군에 비해 5일째 낮은 혈압 수치를 나타내었다.

2. 혈압 강하 효과는 도 8~10과 같다. 저녁 시간차 투여군(명조건)이 4그룹 중에서 가장 혈압강하 효과가 뛰어남을 확인하였다.

이로서, 본 발명에 의한 조성물이 통상적인 동시투여군과는 달리, 평균혈압이 최고조에 이르는 투여익일 아침부터 한낮에 이르는 시간동안의 최적의 혈압강하효과를 가지게 됨을 알 수 있다.

본 발명에 의한 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 복합 조성물과 같이, 시간차 투여한 경우가 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 혈압 강하의 목적으로 투여된 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 임상적인 항압효과의 최적 효과가 발현되게 함을 알 수 있다.

한편, 표 9은 로사르탄과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명에 따르는 아침 시간차 투여군간의 혈압 및 맥박수를 측정한 결과이다. 로사르탄과 심바스타틴에 의한 혈압강하작용은 본 발명에 의해 제공되는 시험군인 시간차투여군에서 동시투여군보다 평균좌위 수축기 혈압 강하 효과는 0.3% 증가하였으나 유의적 차이는 없으며, 평균 좌위 이완기 혈압강하 효과는 4.8%, 평균 혈압강하 효과는 3.3%, 맥박수는 7.1%로 전체적 혈압 강하효과가 유의적으로 증가됨을 관찰할 수 있었다.

<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용 시 시간대를 반대로 적용함.>

이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 4시간에 걸친 시간차를 두고 혈압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄의 지연된 약물방출을 통하여 시간차 투여군이 동시 투여군에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다.

실험예 9 : 임상시험(Preliminary Clinical Test)

본 실험은 시판중인 ‘조코정’(심바스타틴 20mg; MSD) 단독 투여군과 조코정 및 ‘코자정’(로사르탄 칼륨 50mg; MSD) 동시투여군 및 실험군으로서 ‘조코정’ 및 ‘코자정’을 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물에서와 같은 방출 시간을 같도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 같도록 하여 표 10과 같이 임상시험을 실시하였다.

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 줄여 실시되었으나, 시험기간 중 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었다.

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째(공복시) 측정한 지질은 표 11에 나타냈다.

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 41일째 측정한 혈압, 맥박 및 맥압은 표 12에 나타냈다.

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 41일째 측정한 바이오마커는 표 13에 나타냈다.

이상과 같이 심바스타틴과 로사르탄의 시간차 투여군과 동시 투여군의 비교 임상 결과, 심바스타틴과 로사르탄의 시간차 투여군이 혈압 강하, 지질 감소, 부작용 관련 바이오마커(Biomakers) 모든 면에서 우수함이 입증되었다. 또한 시험에 참여한 모든 임상군 중 9명에게서 심바스타틴과 로사르탄을 각각 투여했을 경우 일반적으로 나타나는 경증의 부작용 이외 중대한 부작용은 없었다.

결론적으로, 상기 임상시험을 통하여 본 발명에 의한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 조성물을 시간차 투여한 경우가 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 동일한 투여용량에서도 HMG-CoA 환원효소 억제제의 항고지혈증 효과가 더욱 우수하게 발휘될 뿐만 아니라 혈압 강하의 목적으로 투여된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 상승된 혈압강하 효과가 증명되었으며, 방출 시간 연장에 의한 최적효과 발현을 예측됨을 알 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합적인 제어 방출제에 관한 것으로서 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적인 복합 조성물 형태를 제공한다.

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제 두 활성 성분을 체내에서 용출되는 시간을 제어할수 있도록 제어방출성 물질 및 속방성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 환자에게 각 약물을 특정 속도로 방출하여 체내에 송달하도록 설계되는 약물 송달 시스템으로서 저녁에 1일 1회 복용하여 체내에서 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 약물의 흡수와 대사 및 약리 기전을 고려한 복합적 제어 방출 제제 및 그의 제조 방법에 대하여 제공한다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 로사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 조코의 로사르탄 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 2은 실시예 9에 따라 제조된 로사르탄-로바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 메바코의 로사르탄 성분과 로바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 2 내지 5의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 4 및 6 내지 8의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

도 5는 실시예 10에 따라 제조된 로사르탄-아토르바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 리피토의 로사르탄 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 6은 실시예 14 및 19에 따라 제조된 로사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 조코의 로사르탄 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 7은 실시예 21에 따라 제조된 이르베사르탄-심바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 아프로벨정과 조코의 이르베사르탄 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 8은 실험예 8에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 수축기 혈압을 비교한 그래프이다.

도 9는 실험예 8에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 이완기 혈압을 비교한 그래프이다.

도 10은 실험예 8에 의한 임상시험결과로서 투여경로간 평균 혈압을 비교한 그래프이다.

Claims

활성성분인 로사르탄, 발사르탄, 이베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염 중에서 선택된 하나 이상의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 방출제어물질인 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L 또는 메타크릴산 공중합체 S 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 제어 방출성 구획과, 활성성분인 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로부터 선택된 하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 속방출성 구획을 포함하여 이루어지며, 상기 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 3시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 경구 투여 후 4시간까지 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 40% 미만이 용출되고 8시간까지 75% 이상이 용출되도록 방출성이 제어된 복합 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 3시간 내지 4시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 경구 투여후 4시간까지 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 30% 미만이 용출 되도록 방출성이 제어된 복합 조성물.
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제 1 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 로사르탄 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 6 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 로사르탄 칼륨인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 조성물 중 5 ~ 1200 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 10 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 제제 중 5 ~ 160 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 방출 제어 물질이 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 100 중량부에 대하여 10 내지 500 중량부 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
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제 1 항에 있어서, 제어 방출성 구획이 불연속상으로 위치하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 지연 방출되고, 속방성 구획이 연속상으로 위치하여 HMG-CoA 환원효소 억제제가 속방출되는 2상의 매트릭스 형태로 존재하는 단일정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, 제어 방출성 구획과 속방성 구획이 다층구조를 이루는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, 제어 방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 속방성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 2중층 형태로 존재하는 단일정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, 제어 방출성 구획으로 이루어진 과립과, 속방성 구획으로 이루어진 과립을 포함하는 캅셀제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항에 있어서, 나정 또는 코팅정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 25 항에 있어서, 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 코팅층을 포함하는 코팅정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 26 항에 있어서, 코팅층이 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 26 항에 있어서, 코팅층이 코팅정 총 중량 중 0.5 ~ 15중량% 범위로 포함된 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.
제 1 항, 제 3 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 및 제 21 항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회, 저녁 5시 내지 10시 사이에 복용됨을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.