KR100980144B1 - ５-ｈｔ₄부분 효능제 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 또는 염 형태의 테가세로드 (10 중량％까지의 양), 벌크 제제 (70 내지 90 중량％의 양), 붕해제 (15 중량％ 미만의 양), 활택제 및 윤활제를 포함하는 경구 투여용 고체 제약 조성물에 관한 것이다
테가세로드, 5-HT₄-수용체 부분 효능제, 위장관 운동 장애, 제조 방법
Description
본 발명은 제약 조성물, 구체적으로는 활성 제제로 5-HT4-수용체 부분 효능제를 투여하는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 테가세로드를 투여하는 제약 조성물, 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
테가세로드 (3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카르바지미드아미드), 및 그의 제약상 허용되는 염은 EP 505322로부터 공지되어 있으며, 상표명 젤막 (ZELMAC) 및 젤노름 (ZELNORM)으로 시판되고 있다. 공개된 PCT 출원 WO 00/10526은 테가세로드 조성물 (예를 들어, 고체 경구용 제약 조성물), 및 이들의 항문 실금에 있어서의 용도를 기재하고 있다.
상기 언급한 조성물의 이점에도 불구하고, 효율적으로 제제화 될 수 있는 보다 경제적이고 안정한 조성물이 여전히 요망되고 있다.
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은
염기 또는 염 형태의 5-HT4 부분 효능제 (10 중량％ 까지의 양),
희석제 (70 내지 90 중량％의 양),
붕해제 (15 중량％ 미만의 양),
(이 때, 상기 성분의 양 (중량％)은 조성물의 총중량을 기준으로 함)
를 포함하는, 경구 투여용 고체 제약 조성물을 제공한다.
용어 "붕해제"는 투여 후에 조성물의 붕해를 용이하게 하여 활성 성분을 조성물로부터 가능한 효율적으로 방출시킴으로써 급속 용해를 허용하는 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고 있다 (문헌 ["Remington's Pharmaceutical Science" 18th edition (1990)], ["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman et al., Lea ＆ Febiger (1970)] 참조).
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 활성 제제는 위장관계에서 5-HT4 수용체의 부분 효능제로 작용하는 세로토닌성 활성 제제이다. 상기 활성 제제는 잘 용해되지 않으며, 산에 민감하다. 활성 제제는 염 형태 (예를 들어, 수소 말레에이트 염 또는 염화수소 염), 또는 유리 형태인 것이 바람직하다.
5-HT4 수용체 부분 효능제는 위장관 운동 장애 (예를 들어, 과민성 대장 증후군 (IBS), 위-식도 역류 질환 (GERD), 기능성 소화불량 (FD), 수술후 장폐색 (POI), 당뇨병성 위하수 및 만성 변비)의 예방 및 치료에 유용하다.
바람직한 제제는 화학식 I의 테가세로드 (5-HT4 부분 효능제) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 수소 말레에이트 (이후부터는, "hml") 염)이다.
테가세로드의 수용해도는 25℃에서 약 0.02％이며, 테가세로드는 산에 민감하다. 본 발명자들은 위에서도 양호한 용해성을 제공하는 테가세로드의 조성물이 제조될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 붕해제를 조성물의 총중량을 기준으로 15 중량％ 미만 (예를 들어, 14 중량％ 미만, 바람직하게는 12％ 이하 (예를 들어, 약 10 중량％ 이하, 5 내지 10 중량％))으로 포함한다. 본 발명자들은 상기 붕해제 함량이 낮은 조성물을 사용하였을 때 용해 속도가 개선되는 것을 관찰하였다.
희석제는 락토스, 만니톨, 수크로스, 칼슘 술페이트, 칼슘 포스페이트 또는 미정질 셀룰로스 (MCC USP (아비셀 (Avicel; 상표명) PH-102, FMC Corp.)를 포함할 수 있다. 희석제는 50 내지 90％, 바람직하게는 70 내지 90％, 보다 바람직하게는 75 내지 85％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 희석제는 락토스이고, 보다 바람직하게는 α-락토스 일수화물 및(또는) 무정형 물질 (분사 건조된 락토스 (상표명), 포모스트 코포레이션 (Formost Corp.))이다.
본 발명의 조성물은 붕해제로
- 크로스포비돈 (crospovidone) (예를 들어, 분자량이 >106 달톤임), (예를 들어, 폴리플라스돈 (Polyplasdone) XL (등록상표), 콜리돈 (Kollidon) CL (등록상표), 폴리플라스돈 XL-10 (등록상표)),
- 예비젤라틴화된 전분 (예를 들어, MW가 30000-120000 달톤임), (예를 들어, 전분 1500 (상표명) (컬러콘 (Colorcon) UK))
을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 붕해제는 크로스포비돈 (수불용성이 바람직함)이다. 이상적으로, 붕해제는 겔 형성 경향을 거의 나타내지 않는 고도의 모세관 현상 또는 명백한 수화 능력을 빠르게 나타낸다.
붕해제의 입자 크기는 약 1 내지 약 500㎛일 수 있다. 바람직한 입자 크기 분포는 10 내지 400㎛이다. 예를 들어, 400㎛ 미만 (예를 들어, 폴리플라스돈 XL (등록상표)), 80㎛ 미만 (예를 들어, 74㎛ 미만; 예를 들어, 폴리플라스돈 XL-10 (등록상표))이고, 입자 중 대략 50％의 크기가 50㎛를 초과하며 입자 중 최대 1％의 크기가 250㎛를 초과하는 분포를 갖는다 (예를 들어, 콜리돈 CL (등록상표))이다. 바람직한 크로스포비돈은 폴리플라스돈 XL (등록상표) (예를 들어, 밀도가 약 0.213g/cm3 (벌크 (bulk)) 또는 0.273g/cm3 (탭 밀도)임)이다.
조성물의 바람직한 크로스포비돈 함량은 약 8 내지 약 14 중량％, 가장 바람직하게는 약 9 내지 약 12 중량％이다.
본 발명의 조성물은 활택제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 (에로실 (Aerosil), 데구사 (Degussa))를 더 포함할 수 있다. 약 0.05 내지 약 1 중량％의 활택제 (예를 들어, 약 0.1％의 에로실 등)를 사용할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 윤활제를, 예를 들어 조성물의 3 내지 8 중량％ (예를 들어 5 내지 7 중량％) 범위의 양으로 더 포함할 수 있다.
상기 윤활제의 예로는
- 마그네슘 스테아레이트 (Faci),
- 나트륨 벤조에이트,
- 글리세릴 모노 지방산 (예를 들어, 분자량이 200 내지 800 달톤임; 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 (예를 들어, 다니스코 (Danisco), UK)),
- 글리세릴 베헤네이트 (예를 들어, 캄프리톨 (Compritol) ATO888 (상표명), 가테포세 (Gattefosse) 프랑스),
- 글리세릴 팔미토-스테아르 에스테르 (예를 들어, 프레시롤 (Precirol, 상표명), 가테포세 프랑스),
- 폴리옥시에틸렌 글리콜 (PEG, BASF),
- 수소화된 면실유 (루미트랩 (Lubitrab), 에드워드 멘딜 코 인크. (Edward Mendell Co Inc)),
- 피마자유 (쿠티나 (Cutina) HR, 헨켈 (Henkel))
이 있다.
바람직한 실시양태에서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트이다. 본 발명자들은 글리세릴 베헤네이트를 사용하는 것이 윤활 특성을 개선시키고, 정제 흡착을 방지하며, 조성물의 안정화를 돕는 것을 관찰하였다. 또한, 이것은 조성물의 테가세로 드 시험관 내 용해 속도 및 정제 붕해도에 영향을 미치지 않거나, 무시할 수 있는 영향을 미쳤다. 바람직하게는, 사용되는 글리세릴 베헤네이트의 양은 약 6 중량％이다.
통상적으로, 글리세릴 베헤네이트는 글리세릴 베헤네이트와 글리세릴 디베헤네이트의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 설명을 위하여, 용어 "글리세릴 베헤네이트"는 글리세릴 베헤네이트와 글리세릴 디베헤네이트의 혼합물을 나타내는데 사용되며, 각각의 성분을 개별적으로 (즉, 글리세릴 베헤네이트 또는 글리세릴 디베헤네이트) 나타내는데에도 사용된다 (예를 들어, 모노그래프 USP24/NF19에 사용되는 명명법과 일치함).
본 발명의 조성물은 1종 이상의 결합제를, 예를 들어 1 내지 10 중량％ ((예를 들어, 2 내지 8 중량％) (예를 들어, 약 5 중량％))의 양으로 포함할 수 있다. 특히,
- 히드록시-프로필-메틸 셀룰로스 (HPMC2910, 파마코트603 (Pharmacoat603; 상표명), 신에쯔 케미컬 (Shin-Etsu Chemical) Co Ltd),
- 코폴리비돈 (copolyvidone) (콜리돈 (상표명) VA64, BASF),
- 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 (예를 들어, 분자량이 30000 내지 120000임),
또는 이들의 혼합물이 결합제로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 10 중량％ (예를 들어, 약 4 내지 약 6 중량％)의 히드록시 프로필메틸 셀룰로스가 결합제로 사용된다. 본 발명에 있어서, 본 발명자들은 붕해제가 적은 양으로 존재하더라도 히드록시 프로필메틸 셀룰로스가 테가세로드의 용해를 개선시킨다는 것을 관찰하였다.
본 발명의 조성물에 임의로 존재할 수 있는 통상적인 부형제로는 보존제, 안정화제, 항접착제 또는 실리카 유동 조절제 또는 활택제 (예를 들어, 이산화규소 (예를 들어, 실로이드 (Syloid, 등록상표), 에로실 (등록상표)) 뿐만 아니라 FD＆C 착색제 (예를 들어, 산화철)가 있다.
문헌, 예를 들어 [Fiedler,s "Lexicon der Hilfstoffe" 4th Edition, ECV Aulendorf 1996] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994)] (전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 다른 부형제를 본 발명에 따른 제약 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 테가세로드 (약 0.5 내지 15 중량％); 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈) (15 중량％ 미만); 윤활제 (예를 들어, 글리세릴 베헤네이트) (3 내지 7 중량％); 희석제 (예를 들어, 락토스) (50 내지 90 중량％); 활택제 (0.1 내지 1 중량％) 및 임의로는 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)) (1 내지 10 중량％)를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에는 계면활성제가 전혀 없거나 실질적으로 없을 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 경구용 조성물 (예를 들어, 활성 제제인 테가세로드를 포함하는 정제 조성물)을 제공한다.
본 발명의 방법을 실시할 때 요구되는 일일 투여량은, 예를 들어 투여 방식, 치료하는 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 지시된 일일 투여량은 경구 투여 용 활성 제제 약 1 내지 약 30mg (예를 들어, 2 내지 24mg)을 편리하게 1회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 직경이 6 내지 10mm (바람직하게는, 7mm)인 원형 정제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 활성 제제를 부형제로 후처리함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 과립화와 관련된 방법에 의해 특히 무수 조건하에서 정제로 제제화될 수 있다.
유리하게도, 본 발명의 조성물은 직접 압축법에 의해 정제로 제제화될 수 있다. 하기 방법 A, B 및 C가 고려되고 있다:
방법 A
본 발명의 조성물은
(i) 테가세로드, 희석제 및 윤활제의 혼합물을 제조하고,
(ii) 혼합물을 분쇄선별 (seive)하고,
(iii) 붕해제, 활택제, 윤활제, 및 임의로는 결합제를 첨가하고, 단계 (ii)의 분쇄선별된 혼합물을 블렌딩하고,
(iv) 직접 압축에 의해 정제를 형성시킴으로써
수득할 수 있다.
윤활제 일부를 단계 (i)의 혼합물에, 나머지를 단계 (iii)의 최종 혼합물에 첨가하거나, 윤활제 전부를 단계 (iii)의 최종 혼합물에 첨가할 수도 있다.
단계 (iii)에서 생성된 분말 블렌드를 단일 펀치 프레스 (코쉬 (Korsh) EKO), 6 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH106), 17 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH 230) 또는 43 스테이션-회전 프레스 (페테 (Fette) PT2090) 상에서 압축시킨다.
모든 성분들은 함께 혼합되고, 분쇄선별되고 다시 혼합될 수 있다. 이어서 직접 압축법에 의해 정제를 형성한다.
방법 B
본 발명의 조성물은
(i) 테가세로드와 희석제의 혼합물을 제조하고,
(ii) 혼합물을 분쇄선별 (seive)하고,
(iii) 붕해제, 활택제, 및 임의로는 결합제를 첨가하고, 단계 (ii)의 분쇄선별된 혼합물을 블렌딩하고,
(iv) 직접 압축에 의해 정제가 형성될 때 분사 윤활법에 의해 윤활제를 첨가함으로써 수득할 수 있다.
마그네슘 스테아레이트 분사 시스템을 이용하는 43 스테이션 회전 프레스 (페테 PT 2090)가 단계 (iv)를 수행하는데 편리하게 사용될 수 있다.
모든 성분들은 함께 혼합되고, 분쇄선별되고 다시 혼합될 수 있다. 윤활제는 직접 압축에 의해 정제가 형성될 때 분사 윤활법에 의해 첨가된다.
방법 C
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은
(i) 테가세로드, 희석제, 붕해제, 활택제, 및 임의로는 결합제의 혼합물을 제조하고,
(ii) 롤러 압착에 의해 단계 (i)의 혼합물을 압착시키고,
(iii) 단계 (ii)의 혼합물을 밀링하고,
(iv) 압축에 의해 정제를 형성하거나, 압축에 의해 정제가 형성될 때 분사 윤활법을 이용하여 윤활제를 첨가함으로써 수득할 수 있다.
정제는 생성된 분말을 단일 펀치 프레스 (코쉬 EKO), 6 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH106), 17 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH 230), 43 스테이션-회전 프레스 (페테 PT2090) 또는 마그네슘 스테아레이트 분사 시스템을 이용하는 43 스테이션 회전 프레스 (페테 PT 2090) 상에서 압축시켜 형성할 수 있다.
하기에서 본 발명의 조성물과 방법을 단지 예시의 방법으로 설명하고 있다.
실시예 1
정제 (6mg)를 직접 압축 방법을 이용하여 제조하였다.
테가세로드 말레에이트, 락토스, 크로스포비돈, 에로실 및 글리세릴 베헤네 이트를 혼합하여 블렌드를 제조하였다. 이 블렌드를 분쇄선별하고, 혼합물을 다시 블렌딩하였다. 생성된 분말 블렌드를 상부에 7mm, 원형 펀치가 장착된 17 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH 230)를 이용하여 압축하였다.
실시예 2
정제 (6mg)를 직접 압축 방법을 이용하여 제조하였다.
테가세로드 말레에이트, 히드록시 프로필메틸 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트의 일부, 및 락토스의 일부를 혼합하여 예비블렌드를 제조하였다. 이 예비블렌드를 글리세릴 베헤네이트를 제외한 남아있는 부형제와 혼합하였다. 이 블렌드를 남아있는 글리세릴 베헤네이트의 일부로 윤활시켰다.
최종 블렌드를 상부에 7mm, 원형 펀치가 장착된 회전 프레스 (코쉬 PH 343 또는 페테 PT2090)를 이용하여 압축하였다.
실시예 3
정제 (6mg)를 동일 계내 분사 윤활법을 이용하는 직접 압축 방법을 이용하여 제조하였다.
블렌드를 테가세로드 말레에이트, 락토스, 크로스포비돈, 에로실 및 캄프리톨을 혼합하여 제조하였다. 이 블렌드 및 혼합물을 다시 블렌딩하였다. 윤활제인 마그네슘 스테아레이트를 분사 윤활법에 의해 첨가하였다. 생성된 분말 블렌드를 상부에 7mm, 원형 펀치가 장착된 회전 프레스 (코쉬 PH 343 또는 페테 PT2090)를 이용하여 압축하였다.
실시예 4
정제 (6mg)를 롤러 압착법을 이용하여 제조하였다
조성물을 테가세로드 말레에이트, 락토스, 크로스포비돈, 에로실 및 글리세 릴 베헤네이트를 혼합하여 제조하였다. 이 혼합물을 롤러 압착에 의해 압착시키고, 밀링하였다. 정제를 압축법에 의해 제조하였다.
이와 같이, 본 발명은 5-HT4-수용체 부분 효능제 및 기존에 사용된 양보다 적은 양의 붕해제를 포함하는 고체 경구용 제약 조성물을 제공한다.
비교 실시예
본 발명의 조성물은 WO 00/10526에 기재된 조성물과 비교하여 통상적으로 하기의 유리한 점을 갖는다:
A - 본 발명에 따라 제조된 정제는 WO 00/10526 (습윤 과립화)에 따라 제조된 정제보다 습기에 안정하다:
정제 (6mg 테가세로드)를 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하고, 또한 WO 00/10526의 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 각 배치로부터의 정제를 60％ 상대 습도 분위기에 25℃에서 72시간 동안 노출시켰다. 정제의 중량 증가량을 측정하고, 수증기 흡수에 의한 중량 증가율을 계산하였다. 수득한 결과를 하기에 나타내었다.
B - 본 발명의 방법 (예를 들어, 실시예 2: 직접 압축법)에 따라 제조된 정제는 WO 00/10526의 방법 (습윤 과립화)에 따라 제조된 정제와 유사한 테가세로드 용해 프로파일을 갖는다:
본 명세서의 실시예 2 및 WO 00/10526의 실시예 3에 따라 제조된 정제 (6mg 테가세로드)를 회전 패들 (50rpm)로 교반하면서 여러 pH에서 수성 완충액의 900 ml 분취액에 현탁시킨 후, 물에 현탁시켰다. 30분 동안 현탁시킨 후, 테가세로드의 용해도를 각각의 정제 타입, 각각의 치료 처방에 대하여 계산하였다. 수득한 결과를 하기에 나타내었다.
정제 (6mg); 30 분 후의 테가세로드의 용해도 (회전 패들, 50rpm)
C - 본 발명에 기재된 제조 방법이 WO 00/10526에 기재된 방법 (습윤 과립화)보다 간단하고, 시간을 단축시키며, 비용도 절감시킨다.
본 발명은 공지된 성분보다 적은 성분을 포함하는 테가세로드 조성물, 및 과립화 과정을 거치지 않는 간단한 건식 방법을 제공한다. 본 발명의 제제는 습기에 보다 안정하고, 흡착 문제를 해결하며, 30분 이내에 완전하게 또는 실질적으로 완전하게 용해된다.
Claims (22)
- 염기 또는 염 형태의 테가세로드 (10 중량％까지의 양),희석제 (70 내지 90 중량％의 양), 및붕해제 (15 중량％ 미만의 양)(이 때, 상기 성분의 양 (중량％)은 조성물의 총중량을 기준으로 함)를 포함하는, 경구 투여용 고체 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 테가세로드가 말레에이트 염의 형태인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 활택제를 더 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 희석제가 락토스, 만니톨, 수크로스, 칼슘 포스페이트 또는 미정질 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 희석제가 락토스인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해제의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 12 중량％ 이하인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈 (crospovidone)인 조성물.
- 제4항에 있어서, 윤활제의 양이 조성물의 총중량을 기준으로 3 내지 7 중량％인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 윤활제가 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 베헤네이트인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 결합제가 히드록시 프로필메틸 셀룰로스인 제약 조성물.
- 직접 압축법, 분사 윤활법 또는 롤러 압착법을 이용하여 수행하는 것인, 제1항 또는 제2항에서 청구된 조성물의 제조 방법.
- (i) 테가세로드, 희석제 및 윤활제의 혼합물을 제조하는 단계,(ii) 혼합물을 분쇄선별 (sieve)하는 단계,(iii) 붕해제, 활택제, 및 임의로는 결합제를 첨가하고, 단계 (ii)의 분쇄선별된 혼합물을 블렌딩하는 단계, 및(iv) 직접 압축에 의해 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 청구된 조성물의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 성분들을 테가세로드와 혼합하고, 분쇄선별하고, 다시 혼합한 후에 타정하는 것인, 조성물의 제조 방법.
- (i) 테가세로드와 희석제의 혼합물을 제조하는 단계,(ii) 혼합물을 분쇄선별하는 단계,(iii) 붕해제, 활택제, 및 임의로는 결합제를 첨가하고, 단계 (ii)의 분쇄선별된 혼합물을 블렌딩하는 단계, 및(iv) 직접 압축에 의해 정제가 형성될 때 분사 윤활법으로 윤활제를 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 청구된 조성물의 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 모든 성분을 테가세로드와 혼합하고, 분쇄선별하고, 다시 혼합한 후에 타정하는 것인, 조성물의 제조 방법.
- (i) 테가세로드, 희석제, 붕해제, 활택제, 및 임의로는 결합제의 혼합물을 제조하는 단계,(ii) 롤러 압착에 의해 단계 (i)의 프리믹스 (premix)를 압축하는 단계,(iii) 단계 (ii)의 혼합물을 밀링분쇄하는 단계, 및(iv) 압축에 의해 정제 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 청구된 조성물의 제조 방법.
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