KR100964504B1

KR100964504B1 - 나노다공성 멤브레인, 이의 제조 방법 및 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치

Info

Publication number: KR100964504B1
Application number: KR1020080013485A
Authority: KR
Inventors: 양승윤; 한세광; 김진곤; 양정아
Original assignee: 포항공과대학교 산학협력단
Priority date: 2008-02-14
Filing date: 2008-02-14
Publication date: 2010-06-21
Anticipated expiration: 2028-02-14
Also published as: KR20090088124A; US7935416B2; US20090208726A1

Abstract

본 발명은, 지지체; 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층; 및 상기 제1분리층 상부에 형성되며, 상기 제1분리층의 복수의 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성된 복수의 제2기공 및 제2매트릭스를 갖는 제2분리층; 을 포함하고, 상기 복수의 제1기공 및 상기 복수의 제2기공의 밀도가 10¹⁰개/cm² 이상이고, 상기 복수의 제2기공 각각의 입경 크기는, 각 제2기공에 대응되는 위치에 구비된 각 제1기공의 입경 크기 이하인 나노다공성 멤브레인(nanoporous membrane), 이의 제조 방법 및 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상술한 바와 같은 나노다공성 멤브레인을 구비한 서방성 약물 전달 장치는, 단백질 의약품을 포함한 기타 의약품의 약물 농도에 관계없이 일정한 속도로 약물을 장기간 방출할 수 있으며, 매우 우수한 유출 속도(flux) 및 분리성(selectivity)을 갖는다.

멤브레인

Description

나노다공성 멤브레인, 이의 제조 방법 및 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치{A nanoporous membrane, a process for fabrication of the same and a device for a controlled release of biopharmaceuticals comprising the same}

본 발명은, 나노다공성 멤브레인, 이의 제조 방법 및 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는, 수 나노 사이즈 물질(예를 들면, 10nm 이하의 평균 입경을 갖는 물질)이 일렬 확산(single-file diffusion)에 의하여 통과할 수 있는 나노다공성 멤브레인, 이의 제조 방법 및 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치에 관한 것이다.

멤브레인을 이용한 여과 기술은 전자산업에서 필요한 초순수 생산, 생명산업에서 단백질, 효소, 항체 등과 같은 의약품의 분리공정, 식품산업에서 농축공정까지 산업전반에 걸쳐 널리 이용되는 기술이다. 멤브레인을 이용한 여과 기술은 분리될 물질의 사이즈에 따라 정밀여과(Microfiltration), 한외여과(Ultrafiltration), 나노여과(Nanofiltration) 등으로 나눌 수 있다.

상기 여과 기술에 이용되는 멤브레인은 통상적으로 고분자를 이용하여 제조될 수 있는데, 이의 제조 방법은 예를 들면, 대한민국 특허 공개공보 제10-2005- 0029603호에 기재되어 있다. 이러한 멤브레인의 제조 공정은, 크게 평균 기공 사이즈(nominal pore size)를 갖는 멤브레인 제조 공정과 절대 기공 사이즈(absolute pore size)를 갖는 멤브레인 제조 공정으로 나눌 수 있다. 전자의 경우에는 신장법(stretching), 계면 중합법(interfacial polymerization), 상-반전법(phase-inversion) 등이 이용되고, 후자의 경우에는 방사성 원소의 주사로 만든 구멍을 일정시간동안 부식시켜 만드는 트렉-에칭법(track-etching)이 사용될 수 있다.

평균 기공 사이즈를 갖는 멤브레인의 경우, 멤브레인 표면의 기공 사이즈가 균일하지 않고 평균 기공 사이즈(nominal pore size)보다 비정상적으로 큰 사이즈의 기공이 있어, 특정 물질을 분리하거나 정제시 고순도의 물질을 얻기가 곤란하다. 반면, 절대 기공 사이즈를 갖는 멤브레인의 경우, 멤브레인 표면의 기공 사이즈가 균일하여 원하는 수준으로 정제할 수 있지만 표면의 낮은 기공도와 제1분리층의 두께가 두꺼워 유출 속도(flux)가 낮은 단점을 갖는다.

한편, 멤브레인은 약물 전달 장치 중 약물 이동 통로로서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 이식형(implant) 약물 전달은 1회 시술로 수개월 간의 치료가 가능해 경제적이라는 장점이 있어, 최근 각종 치료법에서 응용되고 있다. 상기 이식형 약물 전달을 효과적으로 이루기 위하여, 약물 저장 용기 등에 남아있는 약물 농도에 관계없이 약물 방출 속도가 일정하게 유지될 필요가 있다.

본 발명은, 높은 기공 밀도 및 균일한 기공 사이즈를 가져 유출 속도 및 분리성이 우수하며, 수 나노 사이즈의 물질(예를 들면, 10nm 이하의 평균 입경을 갖는 물질)까지도 일렬 확산에 의한 통과가능한 나노다공성 멤브레인 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 아울러, 상기 나노다공성 멤브레인의 신규한 용도로서, 이를 구비한 서방성 약물 전달 장치를 제공한다.

상기 본 발명의 과제를 이루기 위하여, 본 발명의 제1태양은,

지지체;

나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층; 및

상기 제1분리층 상부에 형성되며, 상기 제1분리층의 복수의 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성된 복수의 제2기공과 제2매트릭스를 갖는 제2분리층;

을 포함하고, 상기 복수의 제1기공 및 상기 복수의 제2기공의 밀도가 10¹⁰개/cm² 이상이고, 상기 복수의 제2기공의 각각의 입경 크기는, 각 제2기공에 대응되는 위치에 구비된 각 제1기공의 입경 크기 이하인 나노다공성 멤브레인을 제공한다.

상기 본 발명의 다른 과제를 이루기 위하여, 본 발명의 제2태양은,

기판을 준비하는 단계;

상기 기판 상부에 식각층을 형성하는 단계;

상기 식각층 상부에 상-분리성 공중합체(phase-separable copolymer) 함유-조성물을 도포 및 열처리하여 상-분리된 공중합체층(phase-separated polymer layer)을 형성하는 단계;

상기 상-분리된 공중합체층이 구비된 기판을 지지체를 함유한 식각액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층을 지지체에 고정시키는 단계;

상기 상-분리된 공중합체층이 고정된 지지체를 산성 용액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층 중 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공을 형성함으로써, 상기 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층을 지지체 상부에 형성하는 단계; 및

상기 복수의 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성되며, 대응되는 각 제1기공의 입경 크기 이하의 입경 크기를 갖는 복수의 제2기공 및 제2매트릭스를 갖는 제2분리층을 상기 제1분리층 상부에 형성하는 단계;

를 포함하는 나노다공성 멤브레인의 제조 방법을 제공한다.

상기 본 발명의 또 다른 과제를 이루기 위하여, 본 발명의 제3태양은, 전술한 바와 같은 나노다공성 멤브레인을 구비한 서방성 약물 전달 장치를 제공한다.

본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은 높은 기공 밀도 및 균일한 기공 사이즈를 가져 유출 속도 및 분리성이 우수하며, 수 나노 사이즈의 물질도 일렬 확산에 의한 통과가 가능하다. 따라서, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인을 이용 하면, 수 나노 사이즈를 갖는 물질, 예를 들면 각종 약물의 유출 속도 및 분리성의 제어에 용이하며, 상기 약물의 방출 속도도 일정한 수준으로 유지할 수 있는 바, 상기 나노다공성 멤브레인을 구비한 약물 전달 장치는 서방성 치료제로서 널리 이용될 수 있다.

본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(nanoporous membrane)의 일 구현예의 표면 구조는 도 1a를 참조하고, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인의 일 구현예의 단면 구조는 도 1b를 참조한다. 상기 도 1b는 도 1a의 나노다공성 멤브레인을 I-I' 방향으로 절단한 단면을 나타낸 것이다.

도 1a 및 도 1b에 도시된 나노다공성 멤브레인(10)은 지지체(12); 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공(20)과 제1매트릭스(22)로 이루어진 제1분리층(11); 및 상기 제1기공(20)에 각각 대응되는 위치에 형성된 제2기공(26) 및 제2매트릭스(28)를 갖는 제2분리층(13)을 포함한다.

본 명세서 중 "제1기공"이란, 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 제1분리층(11)이 갖는 기공(20)을 가리키는 용어이고, "제2기공"이란 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 제2분리층(13)이 갖는 기공(26)을 가리키는 용어이다. 또한, 본 명세서 중 "제1매트릭스"란 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 제1분리층(11) 중 제1기공(20)을 제외한 영역(22)을 가리키는 용어이고, "제2매트릭스"란 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 제2분리층(13)중 제2기공(26)을 제외한 영역(28)를 가리키는 용어이다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 지지체(12)는 상기 제1분리층(11) 및 제2분리층(13)의 구조를 유지 및 지지해 주는 역할을 하는 것으로서, 높은 유출속도 및 내화학성을 가지며 표면의 굴곡이 크지 않은 물질로 이루어지면서, 제1분리층(11) 및 제2분리층(13)을 통과한 물질을 잘 투과시킬 수 있도록, 투과성이 우수하며 단백질이나 미생물의 흡착이 적은 한 물질이 바람직하다.

예를 들어, 상기 지지체(12)의 기공 입경의 평균값은 0.05㎛ 내지 0.5㎛(상기 지지체(12)의 표면을 관찰하였을 경우)일 수 있다. 상기 지지체(12)는 폴리술폰계 중합체 등으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 지지체(12)는 제1분리층(11) 및 제2분리층(13)보다 우수한 투과성을 가지며, 산에 내화학성을 갖는 공지의 고분자 멤브레인 중에서 임의로 선택될 수 있다.

상기 지지체(12)의 두께는 제1분리층(11) 및 제2분리층(13)의 구조를 유지 및 지지해 줄 수 있을 정도의 두께이면 크게 제한되지 않으나, 지나치게 두꺼우면 나노다공성 멤브레인(10)을 통과하고자 하는 물질의 이동 패스(path)가 지나치게 길어질 수 있어 상 물질의 유출 속도를 감소시킬 수 있다. 이 점을 고려하여, 예를 들어, 상기 지지체(12)로 사용된 멤브레인의 두께는 150㎛일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 지지체(12)로서 다양한 화학 회사에서 시판 중인 제품을 구입하여 이용할 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11)은 제2분리층(13)과 함께, 나노다공성 멤브레인(10)을 통과하고자 하는 물질을 선택적으로 통과시키는 역할을 한다. 상기 제1분리층(11)의 복수의 제1기공(20)은 10¹⁰개/cm² 이상, 바람직하게는 10¹⁰개/cm² 내지 10¹²개/cm²의 밀도를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 복수의 제1기공(20)은 상기 제1분리층(11) 표면의 약 20% 이상을 차지할 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1기공들(20)의 평균 입경은 나노다공성 멤브레인을 통과하고자 하는 물질(예를 들면, 바이러스, 불순물 등)의 사이즈를 고려하여, 조절할 수 있다. 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1기공들(20)의 평균 입경은, 예를 들면, 6nm 내지 40nm의 범위까지 조절될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1기공들(20)의 입경은 매우 균일하다. 이와 같은 제1기공들(20)의 입경 균일도는 기공 입경의 표준 편차값으로 알 수 있는데, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1기공의 입경 표준 편차값은 예를 들면, 3 이하, 바람직하게는 0.0001 내지 3을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)은 균일한 기공 입경을 가지고 있어서 수 나노의 크기 차이로 분리가 가능하다. 즉, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)은 높은 선택성(selectivity)를 가질 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1기공(20)은 바람직하게는, 상기 지지체(12)에 대하여 수직인 방향으로 천공될 수 있다. 이로써, 상기 제1 기공(20)을 통과할 수 있는 물질의 이동 패스(path)가 최소일 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 중 제1매트릭스(22)는 심부(inner portion)(22a) 및 상기 심부를 덮는 표면부(surface portion)(22b)으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상기 심부(22a) 및 표면부(22b)는 서로 다른 중합체로 이루어질 수 있는데, 이는 상기 제1분리층(11)의 제조에 상-분리성 공중합체(phase-separable copolymer)를 사용할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 상기 심부(22a)는 폴리스티렌으로 이루어질 수 있고, 상기 표면부(22b)는 폴리아크릴, 폴리이소프렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 또는 폴리부타디엔으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11)의 두께는 10nm 내지 200nm, 바람직하게는 10nm 내지 150nm, 보다 바람직하게는 10nm 내지 100nm일 수 있다. 상기 제1분리층(11)의 두께가 10nm 미만인 경우, 기공 입경 등의 제어가 용이하지 않고, 상기 제1분리층(11)의 두께가 200nm를 초과할 경우, 상기 나노다공성 멤브레인(10)의 기공(20)을 투과할 수 있는 물질의 이동 패스(path)가 지나치게 길어질 수 있다. 상기 제1분리층(10)의 두께는 후술할 상-분리성 공중합체-함유 조성물의 코팅 속도 등을 조절함으로써 조절할 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제1분리층(11) 상부에는 제2분리층(13)이 구비되어 있다. 상기 제2분리층(13)은 복수의 제2기공(26) 및 제2매트릭스(28)로 이루어져 있다. 상기 제2기공(26)은, 상기 제1분리층(11) 중 복수의 제1기공(20)에 각각 대응되는 위치에 형성된다. 따라서, 상기 제2분리층(13) 중 제2기공(26)의 밀도는 전술한 바와 같은 제1분리층(11) 중 제1기공(20)의 밀도와 실질적으로 동일하다. 또한, 상기 제2분리층(13) 중 제2기공(26)은 상기 제1기공(20)과 마찬가지로, 상기 지지체(12)에 대하여 수직으로 천공되어 있다.

한편, 제2분리층(13) 중 제2기공(26)의 각각의 입경 크기는, 각각의 제2기공(26)별로 대응되는 제1기공(20)의 입경 크기 이하이다. 상기 제2기공(26)의 입경 평균값은 6nm 내지 30nm, 바람직하게는 3nm 내지 20nm일 수 있는데, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인에 대하여 통과시키고자 하는 물질의 사이즈(예를 들면, 약물의 사이즈)를 고려하여, 대응되는 제1기공(20)의 입경 크기 이하의 범위에서 선택된다.

상기 제2분리층(13) 중 제2기공(26)의 입경 균일도는 제1분리층(11)의 제1기공(20)의 입경 균일도와 같이, 입경의 표준 편차값으로 알 수 있는데, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)의 제2분리층(13) 중 제2기공의 입경 표준 편차값은, 제1기공(20)과 마찬가지로, 예를 들면, 3 이하, 바람직하게는 0.0001 내지 3을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10)의 제2분리층(13) 및 제1분리층(11)은 균일한 기공 입경을 가지고 있어서 수 나노의 크기 차이로 분리가 가능하다. 다시 말해 높은 선택성(selectivity)를 가지고 있다.

이와 같은 제2분리층(13)에 의하여, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은, 수 나노 사이즈를 갖는 물질(예를 들면, 10nm 이하의 평균 입경을 갖는 물질)까지도 일렬 확산을 통하여 일정 방출 속도로 확산(방출)시킬 수 있다.

도 2a는 자유 확산(Fickian diffusion)을 설명한 모식도이고, 도 2b는 일렬 확산(sinlg-file diffusion)을 설명한 모식도이다.

도 2a에서와 같이, 제1입자(1a)가 통과하는 제1채널(1b)의 지름이 제1입자(1a) 입경보다, 예를 들면, 4-5 배 이상 클 경우, 제1입자(1a)는 자유 확산 원리에 의하여 제1채널(1b)을 통과하므로, 제1입자(1a)의 제1채널(1b) 통과 속도는 제1입자(1a)의 제1채널(1b) 통과 전후의 농도차에 비례하여 증가한다. 즉, 제1입자(1a)의 초기 방출 속도는 빠른 반면, 시간이 지날수록 제1입자(1a)의 방출 속도는 느려지게 되므로, 제1입자(1a)의 시간-방출 속도 그래프는 포물선 형태를 갖게 된다.

그러나, 도 2b에서와 같이, 제2입자(2a)가 통과하는 제2채널(2b)의 지름이 제2입자(2a) 입경보다 1배 이상 크고, 예를 들면, 1.5-2배 이하로 클 경우, 제2입자(2a)는 일렬 확산 원리에 의하여 제2채널(2b)을 통과하므로, 제2입자(2a)는 제2채널(2b) 통과 전후의 제2입자(2a) 농도에 상관없이 일정한 숫자의 제2입자(2a)만 제2채널(2b)을 통과할 수 있게 된다. 따라서, 제2입자(2a)의 통과 속도는 일정하다.

따라서, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인의 제2기공(26)의 입경은 상술한 바와 같은 범위 내로 제어가능하므로, 수 나노 사이즈를 갖는 물질(예를 들면, 10nm 이하의 평균 입경을 갖는 물질)까지도, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인(10) 중 제2분리층(13)을 일렬 확산 원리에 의하여, 통과할 수 있다. 즉, 수 나노 사이즈를 갖는 물질까지도, 나노다공성 멤브레인(10) 통과 전 농도에 상관없이 일정한 속도로, 나노다공성 멤브레인(10)을 통과할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제2기공(26)은 입경 표준 편차가 매우 낮아, 수 나노 사이즈를 갖는 물질까지도 높은 선택성 하에서 통과시킬 수 있다.

한편, 상기 제2분리층(13)은 제2매트릭스(28)를 갖는다. 상기 제2매트릭스(28)는, 상기 제2분리층(13)이 접촉하게 될 각종 유기물, 바이러스, 등에 의하여, 기공이 막히는 현상(fouling)이 방지될 수 있다.

상기 제2매트릭스(28)는 금속, 금속 산화물 또는 금속 질화물로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 상기 금속의 비제한적인 예로서, Au, Ag, Al, Ti, Cu, Cr, Pt, Ni, W, Si, Ta 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한편, 상기 금속 산화물의 비제한적인 예로서, 상술한 바와 같은 금속의 산화물들을 들 수 있고, 상기 금속 질화물의 비제한적인 예로서, 상술한 바와 같은 금속의 질화물들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 아니다.

상기 제2분리층(13)의 두께는 1nm 내지 30nm, 바람직하게는 1nm 내지 20nm일 수 있다. 상기 제2분리층(13)의 두께가 1nm 이상일 경우, 제2기공(26)의 입경 등의 제어가 용이하게 이루어질 수 있고, 상기 제2분리층(13)의 두께가 20nm 이하일 경우, 상기 나노다공성 멤브레인(10)의 제2기공(26)을 통과할 물질의 이동 패스(path)가 적정 수준을 유지할 수 있다. 상기 제2분리층(13)의 두께는 후술하는 바와 같은 제2분리층(13) 형성을 위한 증착법 및/또는 증착 속도와 시간을 조절함으로써 조절할 수 있다.

전술한 바와 같이 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은 제1분리층 및 제2분리층이 높은 기공 밀도 및 초박막의 두께를 가지므로 높은 유출 속도를 가질 수 있고, 제1분리층 및 제2분리층이 균일한 기공 사이즈를 갖고 있어 높은 분리성을 가질 수 있다. 또한, 제2분리층의 제2기공의 평균 입경은 기공 밀도 저하 및 기공 입경 표준 편차 상승없이도, 수 나노 사이즈를 가질 수 있는 바, 수 나노 사이즈를 갖는 물질까지도 일렬 확산에 의하여, 통과시킬 수 있다.

본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인 중 제1분리층 및/또는 제2분리층의 기공 밀도, 기공 입경 평균값 및 표준 편차는 상기 제1분리층 및/또는 제2분리층을 FE-SEM(Field Emission-Scanning Electron Microscopy) 및/또는 AFM(Atomic Force Microscopy)등으로 관찰한 사진을 분석함으로써 계산할 수 있다. 상기 방법은 예를 들면, 고분자공학II 370-372 (희중당,김성철 외 12인을 참조할 수 있으며, 상기 문헌은 인용되어 본 명세어에 통합된다.

전술한 바와 같은 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인의 제조 방법은, 기판을 준비하는 단계; 상기 기판 상부에 식각층을 형성하는 단계; 상기 식각층 상부에 상-분리성 공중합체(phase-separable copolymer) 함유-조성물을 도포 및 열처리하여 상-분리된 공중합체층(phase-separated polymer layer)을 형성하는 단계; 상기 상-분리된 공중합체층이 구비된 기판을 지지체를 함유한 식각액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층을 지지체에 고정시키는 단계, 상기 상-분리된 공중합체층이 고정된 지지체를 산성 용액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층 중 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공을 형성함으로써, 상기 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층을 지지체 상부에 형성하는 단계; 및 상기 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성되며 상기 제1기공의 입경 크기 이하의 입경 크기를 갖는 제2기공을 갖는 제2분리층을, 상기 제1분리층 상부에 형성하는 단계;를 포함할 수 있다.

이하, 본 발명의 나노다공성 멤브레인의 제조 방법의 일 구현예를 순서대로 도시한 도 3a 내지 3f를 참조하여 상기 제조 방법을 보다 상세히 살펴본다.

먼저, 도 3a에서와 같이, 기판(30)을 준비한다. 상기 기판(30)은 후술할 상-분리된 공중합체층(42)을 지지체(60)에 전사시키는 역할을 하는 것으로서, 상-분리된 공중합체층(42)과 화학적으로 반응하지 않는 물질로 이루어져야 한다. 상기 기판(30)은 예를 들면, 실리콘 기판일 수 있다.

이어서, 도 3b와 같이 상기 기판(30) 상부에 식각층(31)을 형성한다. 상기 식각층(31)은 후술하는 바와 같이 상-분리된 공중합체층(42)을 지지체(60)로 전사시킬 때, 기판(30)과 상-분리된 공중합체층(42)을 분리하는데 필요한 층으로서, 상-분리된 공중합체층(42)과 화학적으로 반응하지 않는 물질로 이루어져야 하며, 소정의 공정에 의하여 용이하게 제거가능하여야 한다. 예를 들어, 상기 식각층(31)은 소정의 산성 용액과 접촉함으로써 용이하게 제거가능한 금속 산화물, 예를 들면 실리콘 산화물로 이루어질 수 있다. 한편, 상기 식각층(31)의 두께는 예를 들면, 50nm 이상일 수 있는데, 상기 식각층(31)의 두께가 지나치게 얇으면 상-분리된 공중합체층(42)과 기판(30)과의 분리가 원활히 이루이지지 않을 수 있기 때문이다.

상기 식각층(31)은 상기 기판(30) 상부에 개별적인 층을 공지된 증착법 또는 코팅법에 의하여 형성함으로써 구비되거나, 상기 기판(30) 표면을 공지된 표면 처리법으로 처리함으로써 구비될 수 있다. 예를 들면, 화학기상성장법(chemical vapor deposition)을 이용하여 형성할 수 있다.

이 후, 도 3c에서와 같이 상기 식각층(31) 상부에는 상-분리된 공중합체 층(phase-separated copolymer layer)(42)을 형성한다.

상기 상-분리된 공중합체층(42)의 형성 전에, 상기 식각층(31) 표면을 선택적으로, 중성화시키거나, 전기장 처리하거나, 상기 식각층(31) 표면의 용매를 증발시킴으로써, 상기 상-분리된 공중합체층(42) 중 서로 다른 상(phase)으로 이루어진 영역들이 상기 식각층(31)에 대하여 수직으로 배향되는 것을 보다 더 촉진시킬 수 있다. 이를 위하여 다양한 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 상기 식각층(31) 표면을 중성화하는 방법으로서, 랜덤 공중합체 브러쉬(random copolymer brushes)를 이용하는 방법을 이용할 수 있다(P. Mansky 등 저 "Controlling Polymer-Surface Interaction with Random Copolymer Brushes, SCIENCE, Vol. 275, 7 March 1997, pp. 1458 -1460 참조).

상기 상-분리된 공중합체층(42)는 상-분리성 공중합체(phase-separable copolymer) 함유-조성물을 상기 식각층(31)(선택적으로, 중성화처리되거나, 전기장 처리되거나, 용매 증발됨) 상부에 도포 및 열처리함으로써, 얻을 수 있다.

상기 상-분리성 공중합체 함유-조성물은 상-분리성 공중합체 및 용매를 포함한다. 상기 상-분리성 공중합체는 도포 후 자기조립(self-assembly) 과정에 의하여 상-분리성 공중합체를 이루는 각 블록(block))별로 상(phase)을 이룰 수 있는 공중합체를 가리킨다. 상기 상-분리성 공중합체는 예를 들면, 서로 다른 반복 단위로 이루어진 블록들을 포함하는 공중합체일 수 있는데, 보다 구체적으로 폴리스티렌-블록-폴리아크릴 공중합체, 폴리스티렌-블록-폴리이소프렌 공중합체, 폴리스티렌-블록-폴리부타디엔 공중합체 또는 이들의 유도체일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 상-분리성 공중합체 함유-조성물에 포함되는 용매는 상기 상-분리성 공중합체를 용해 또는 분산시킬 수 있는 것이면 크게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 용매는 톨루엔, THF, 벤젠일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

한편, 상기 상-분리성 공중합체 함유-조성물은 상-분리성 공중합체 및 용매 외에도, 상-분리성 공중합체를 이루는 블록들 중 어느 하나와 혼화성이 있는 반복 단위로 이루어진 단일중합체(homopolymer)를 더 포함할 수 있다. 상기 단일중합체는 제1분리층 중 기공의 입경을 조절하는 역할을 한다.

도 3c의 상-분리된 공중합체층(42)은 상-분리성 공중합체, 용매 및 단일중합체를 포함한 상-분리성 공중합체 함유-조성물을 도포 및 열처리함으로써 형성된 것으로서, 상-분리된 공중합체층(42) 중 상-분리성 공중합체의 제1블록(42a) 및 제2블록(42b)은 서로 상-분리되어 존재하며, 상기 상-분리성 공중합체의 제2블록(42b)과 혼화성이 있는 단일중합체로 이루어진 영역(42c)은 제2블록(42b)에 둘러싸여 존재한다.

예를 들어, 상-분리성 공중합체로서, 폴리스티렌-블록- 폴리메틸메타크릴레이트(PS-b-PMMA) 공중합체를 사용하고, 상기 단일중합체로서 폴리메틸메타크릴레이트 단일중합체를 사용할 경우, 도 3c 중 (42a)는 폴리스티렌-블록- 폴리메틸메타크릴레이트(PS-b-PMMA) 공중합체로부터 유래된 폴리스티렌, (42b)는 폴리스리텐-블록-폴리메틸메타크릴레이트로부터 유래된 폴리메틸메타크릴레이트, (42c)는 폴리메틸메타크릴레이트 단일중합체로부터 유래된 플로메타메틸아크릴레이트로 이루어진 영 역이 된다.

상기 단일중합체는 선택된 상-분리성 공중합체에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면, 폴리아크릴 단일중합체, 폴리이소프렌 단일중합체, 폴리부타디엔 단일중합체 또는 이들의 유도체 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

이 후, 도 3d에서와 같이 상-분리된 공중합체층(42)이 구비된 기판을 지지체(60)가 침지된 식각액(50)에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층(42)을 지지체(60)에 고정시킨다. 보다 구체적으로, 상-분리된 공중합체층(42)과 기판(30) 사이에 개재된 식각층(31)이 식각액(50)에 용해되면서, 상-분리된 공중합체층(42)이 기판(30)과 분리되고, 이와 동시에 상-분리된 공중합체층(42)이 지지체(60)에 고정될 수 있다.

상기 식각액(50)은 상기 식각층(31)은 용해시키되, 상-분리된 공중합체층(42)과는 화학적으로 반응하지 않는 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 이러한 식각액의 예로는 불산 수용액, 인산 수용액 또는 수산화물 수용액 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 식각액의 농도는 5wt% 내지 30wt%일 수 있다. 상기 농도가 5wt% 미만인 경우, 식각층(31)이 효과적으로 제거되지 않을 수 있고, 상기 농도가 30wt%를 초과할 경우, 식각층 뿐만 아니라 공중합체층까지 손상이 갈 수 있다.

한편, 상기 식각액(50)에 침지된 지지체(60)에 대하여는 전술한 바를 참조한다.

이로부터 얻은 상-분리된 공중합체층(42)이 고정된 지지체(60)을 도 3e에서 와 같이 산성 용액에 침지시켜, 나노 사이즈를 갖는 제1기공을 형성함으로써, 나노 사이즈를 갖는 제1복수의 기공과 제2매트릭스로 이루어진 제1분리층을 지지체 상부에 형성한다.

이 때, 도 3e를 참조하면, 상-분리된 공중합체층(42) 중 단일중합체로 이루어진 영역(42c, 도 3d 참조)은 산성 용액(70)에 용해(42c')되어, 이로부터 형성된 빈 공간은 도 3f에서와 같은 나노다공성 멤브레인(100)의 제1분리층(40) 중 제1기공(45)이 된다. 한편, 상-분리된 공중합체층(42) 중 상-분리성 공중합체의 제2블록(42b)은 도 3e에 도시된 바와 같은 화살표 방향으로 팽윤되어 상-분리성 공중합체의 제1블록(42a)을 덮게 된다. 이로써, 도 3f에서와 같은 나노다공성 멤브레인(100)의 제1분리층(40) 중 매트릭스(43)의 심부(42a) 및 표면부(42b)가 완성된다.

상기 산성 용액(70)은 선택된 상-분리성 공중합체의 어느 한 블록을 팽윤시킬 수 있는 용액일 수 있다. 한편, 단일중합체가 추가로 더 사용된 경우, 상기 산성 용액(70)은 상기 단일중합체도 용해시킬 수 있어야 한다. 이러한 산성 용액(70)의 예로는 아세트산, 이소프로필 알코올 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한편, 상기 산성 용액(70)의 농도가 10wt% 내지 50wt%일 수 있다. 상기 산성 용액(70)의 농도가 10wt% 미만인 경우, 상-분리성 공중합체의 어느 한 블록이 효과적으로 팽윤되지 않아 제1기공(45)이 잘 형성되지 않을 수 있고, 상기 산성 용액(70)의 농도가 50wt%를 초과할 경우, 제조 비용이 초과될 수 있기 때문이다.

이 후, 상기 제1분리층(40) 상부에 제2분리층(49)를 형성하여, 도 3f와 같은 나노다공성 멤브레인(100)을 완성한다. 이 때, 상기 제2분리층(49)의 제2매트릭스(48) 형성용 물질을 공지의 스퍼터링법 또는 증착법(예를 들면, 열증착법 또는 e-빔 증착법 등)을 이용하여 상기 제1분리층(40) 상부에 제공하는데, 상기 제1분리층(40) 중 제1기공(45)의 평균 입경이 수 또는 수십 나노 사이즈 정도의 크기를 가지므로, 상기 제2분리층(49)의 제2매트릭스(48) 형성용 물질은 실질적으로 상기 제1분리층(40) 중 제1매트릭스(43) 상부에 제공된다. 한편, 제2매트릭스(48)를 일정 시간 이상 제공하면, 제1매트릭스(43) 상부로부터 제1기공(45) 상부로까지 연장될 수 있게 되어, 도 3f에 도시된 바와 같이, 제1기공(45) 각각에 대응되는 위치에 형성되며, 대응되는 각 제1기공(45)의 입경 크기보다 작은 입경 크기를 갖는 제2기공(46)이 형성될 수 있다. 따라서, 제2매트릭스(48) 형성용 재료의 증착법 또는 증착 속도 및 시간을 조절하면, 제2분리층(49)의 두께 및 제2기공(46)의 입경 크기를 제어할 수 있다.

도 3c 내지 3f를 참조하면, 제1분리층(40) 중 제1기공(45)의 입경 사이즈는, 상-분리성 공중합체층 형성용 조성물 중 단일중합체의 함량을 작게 할수록 도 3c의 상-분리성 공중합체층(42) 중 단일중합체로 이루어진 영역(42c)의 크기가 작아지므로, 작아질 수 있다.

그러나, 단일중합체로 이루어진 영역(42c)이 수 나노 사이즈를 가지면, 산성 용액(70)에 균일하게 용해되기 곤란할 수 있으며, 상-분리성 공중합체의 제2블록(42b)이 도 3e에 도시된 바와 같은 방향으로 팽윤되면서 단일중합체로 이루어진 영역(42c)가 본래 존재하는 영역보다 큰 기공(즉, 제1기공(45))이 생기게 되므로, 실질적으로 수 나노 단위의 입경 크기를 갖는 제1기공(45)을 형성하는 것은 곤란하다. 또한, 수 나노 단위의 입경 크기를 갖는 제1기공(45)을 형성하더라도, 상술한 바와 같은 입경 표준 편차 및 밀도를 갖도록 제어하기도 곤란하다.

따라서, 양호한 수준의 입경 표준 편차 및 밀도를 보장할 수 있는 수십 나노 사이즈의 크기를 갖는 제1기공(45)을 먼저 형성한 후, 그 상부에 상술한 바와 같은 방법으로 제2분리층(49)을 형성함으로써, 나노다공성 멤브레인(100)이 수 나노 사이즈(실질적으로, 10nm도 포함되는 것으로 해석되어야 함)의 입경을 갖는 제2기공(46)을 갖도록 할 수 있다. 이와 같이 형성된 제2분리층(49)의 제2기공(45)은 수 나노 사이즈의 평균 입경은 물론, 낮은 입경 표준 편차와 높은 밀도를 가질 수 있다.

이와 같이 제조된 나노다공성 멤브레인은, 도 3f에 도시된 바와 같이, 수 나노 사이즈를 갖는 물질(81)조차도 일렬 확산 원리에 의하여, 상기 물질(81)의 농도에 관계없이 일정한 속도로 통과시킬 수 있다.

상기 나노다공성 멤브레인의 기공 밀도, 기공 입경의 평균값, 기공 입경의 표준 편차, 지지체, 제1분리층의 두께 등등은 전술한 바를 참조한다.

본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은 전술한 바와 같이, 수 나노 사이즈(10nm도 여기에 포함되는 것으로 해석되어야 함)의 물질을 일렬 확산 원리에 의하여 통과시킬 수 있다. 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은 서방성 약물 전달 장치에 이용될 수 있다.

약물 전달의 여러 가지 형태로 이루어질 수 있는데, 본 발명을 따르는 나노 다공성 멤브레인은, 피부를 통해서 약물을 전달하는 패치형 약물 전달 장치 또는 혈관 등에 이식가능한 이식형 약물 전달 장치에 구비될 수 있다. 통상적인 약물은, 수 나노 사이즈를 갖는데, 상술한 바와 같은 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인은 수 나노 사이즈를 갖는 약물을 일렬 확산에 의하여 통과시킬 수 있으므로, 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인을 구비한 약물 전달 장치는 잔류 약물 농도에 관계없이 일정한 속도로 약물을 방출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명을 따르는 약물 전달 장치는, 약물의 농도가 높은 부착 또는 이식 초기에는 약물이 과량 방출되고, 일정 시간이 지난 후에는 약물 방출량이 급격히 감소하는 등의 부작용없이, 장기간 동안 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있다.

도 4는 본 발명을 따르는 서방성 약물 전달 장치 중, 이식형 서방성 약물 전달 장치의 일 구현예의 모식도를 개략적으로 나타낸 도면이다.

본 발명을 따르는 이식형 서방성 약물 전달 장치는, 약물 저장용 용기(1000), 제2분리층(13), 제1분리층(11) 및 지지체(12)를 포함한 나노다공성 멤브레인(10) 및 약물 저장용 용기(1000)에서 나노다공성 멤브레인(10)을 통과한 약물(1003)을 방출시키는 방출구(1001)를 포함한다. 약물 저장용 용기(1000), 나노다공성 멤브레인(10) 및 방출구(1001)을 각각 연결시키는 부품들은 편의상 생략하였다. 상기 나노다공성 멤브레인(10) 중 제2분리층(13)은, 상술한 바와 같이, 수 나노 사이즈의 입경을 갖는 제2기공(26)을 갖는 바, 약물 저장용 용기(1000) 중 약물(통상적으로 수 나노 사이즈를 가짐)은 일렬 확산 원리에 따라 나노다공성 멤브레인(10)을 통과한다. 따라서, 상기 약물 저장용 용기(1000) 중 약물의 농도에 상 관없이, 나노다공성 멤브레인(10)을 지나, 방출구(1001)로부터 방출되는 약물(1003)의 방출 속도는 일정하다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다.

[실시예]

비교예 A

직경 2.5cm의 디스크형(disc type)이며 0.2㎛의 기공 및 150㎛의 두께를 갖는 폴리술폰계막(Pall사 제품임, HT-Tuffryn)을 준비하였다. 이를 멤브레인 A라 한다.

비교예 B

3cm² x 3cm² 사이즈의 실리콘 기판을 준비하여, 열화학기상증착법(Thermal CVD)을 1000℃ 산소 분위기에서 수행하여, 상기 실리콘 기판 상부에 식각층으로서 100nm 두께의 실리콘 산화물층을 형성하였다.

이 후, 상기 실리콘 산화물층 표면에, 톨루엔에 용해된 1wt%의 폴리스티렌-랜덤(random)-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체(PS-random-PMMA)(원자 전이 라디칼 중합 반응(Atomic Transfer Radical Polymerization : ATRP)으로 합성된 것으로서, 폴리스티렌:폴리메틸메타크릴레이트의 부피비는 58:42임) 용액을 1000rpm으로 60초간 스핀 코팅한 다음 170℃의 진공 오븐(vacuum oven)에서 48시간 동안 열처리하여 100nm 두께의 폴리스티렌-랜덤-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체층을 형성함으로써, 상기 실리콘 산화물층을 중화시켰다. 이 후, 상기 기판을 톨루엔으로 세척하 였다.

한편, 상-분리성 공중합체로서 폴리스티렌-블록-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체(PS-b-PMMA) (음이온 중합(Anionic Polymerization)으로 합성된 것으로서, 폴리스티렌:폴리메틸메타크릴레이트의 부피비는 75:25이고, 중량 평균 분자량(Mw)는 77,000이며, 다분산지수(Polydispersity index : PDI)는 1.06임) 0.0194g을 준비하여, 톨루엔에 용해된 1wt%의 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 단일중합체(Polymer source 사 제품으로서, 중량 평균 분자량은 29,800이고, 다분산지수는 1.08임) 용액 0.0583g을 첨가한 다음, 여기에 톨루엔을 추가로 첨가하여 전체 중량을 1g으로 조절함으로써, 상-분리성 공중합체 함유-조성물(phase-separable copolymer containing-composition)을 제조하였다. 상기 상-분리성 공중합체 함유-조성물에 있어서, 폴리메틸메타크릴레이트 단일중합체의 중량은 폴리스티렌-블록-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체 중 폴리메틸메타크릴레이트 블록 중량의 10%에 해당하는 것이었다.

상기 상-분리성 공중합체 함유-조성물을 상술한 바와 같이 중화된 실리콘 산화물층 상부에 2500rpm으로 60초간 스핀 코팅한 다음, 170℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 열처리하여, 80nm 두께의 폴리스티렌-블록-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체/폴리메틸메타크릴레이트 단일중합체로 이루어진 상-분리된 공중합체층(phase-separated polymer layer)을 형성하였다.

이 후, 지지체로서 직경 2.5cm의 디스크형(disc type)이며 0.2㎛의 기공 및 150㎛의 두께를 갖는 폴리술폰계막(Pall사 제품임, HT-Tuffryn)을 준비하여 10wt% 불산 용액에 침지시켰다. 이와 같이 준비된 불산 용액에 상기 상-분리된 공중합체층이 형성된 기판을 침지시켜, 실리콘 산화물층이 상기 불산 용액에 용해되면서 실리콘 산화물층 상부의 상-분리된 공중합체층이 상기 지지체 상부에 고정되도록 하였다.

이로부터 얻은, 상-분리된 공중합체층이 고정된 지지체를 30wt%의 아세트산 용액에 침지시켜, 상-분리된 공중합체층 중 폴리메틸메타크릴레이트 단일중합체를 아세트산 용액에 용해시키고, 폴리스티렌-블록-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체의 폴리메틸메타크릴레이트는 팽윤시킴으로써 상기 상-분리된 공중합체층 중 기공을 형성하였다. 이로써, 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층 및 지지체를 포함하는 멤브레인을 완성하였다. 이를 멤브레인 B라 한다.

실시예 1

상기 비교예 B로부터 제조된 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 Au를 0.02nm/s의 속도로 550초 동안 열증착하여, 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 11nm 두께의 Au 제2분리층을 형성하였다. 이를 멤브레인 1이라 한다.

실시예 2

상기 비교예 B로부터 제조된 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 Au를 0.02nm/s의 속도로 350초 동안 열증착하여, 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 7nm 두께의 Au 제2분리층을 형성하였다. 이를 멤브레인 2라 한다.

실시예 3

상기 비교예 B로부터 제조된 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 Ti를 0.02nm/s의 속도로 350초 동안 열증착하여, 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 7nm 두께의 Ti 제2분리층을 형성하였다. 이를 멤브레인 3이라 한다.

실시예 4

상기 비교예 B로부터 제조된 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 Al를 0.02nm/s의 속도로 350초 동안 열증착하여, 멤브레인 B의 제1분리층 상부에 7nm 두께의 Al 제2분리층을 형성하였다. 이를 멤브레인 4라 한다.

평가예 1 : 멤브레인 A, B, 1, 2, 3 및 4의 관찰

상기 멤브레인 A, B, 1, 2, 3 및 4의 표면 및/또는 단면을 FE-SEM(Field Emission-Scanning Electron Microscopy)(Hitachi S-4200) 및 AFM(Atomic Force Microscopy)(Digital Instrument사 제품임)을 이용하여 관찰하여, 도 5a와 도 5b(멤브레인 B, 즉 제1분리층의 표면 및 단면), 도 5c 및 5d(멤브레인 A(즉, 지지체)의 표면 및 단면), 도 6a(멤브레인 1의 Au 제2분리층 표면), 도 6b(멤브레인 1의 단면), 도 6c(멤브레인 2의 Au 제2분리층 표면), 도 6d(멤브레인 3의 Ti 제2분리층 표면), 도 6e(멤브레인 4의 Al제 2분리층)에 각각 나타내었다.

평가예 2 : 멤브레인 B 및 1 내지 4의 제1분리층 및/또는 제2분리층 중 기공의 밀도, 평균 입경 및 표준 편차 분석

도 5a에 나타낸 바와 같은 멤브레인 B의 제1분리층 AFM 사진을 분석하여 멤브레인 B의 제1분리층 중 기공의 밀도, 기공 입경의 평균값 및 표준 편차를 계산하였다.

기공 밀도는 멤브레인 B의 제1기공이 도 7(도 7 중, 원은 제1분리층 중 제1기공을 나타내고, 원을 제외한 영역은 제1분리층 중 제1매트릭스를 나타냄)에 개략적으로 나타낸 바와 같이 정육각형 형태로 팩킹(hexagonal packing)되어 있다는 가정 하에, 하기 수학식 1 및 2를 이용하여 계산하였다. 수학식 1 중, 제1기공의 갯수 N(Number of Pore)에는 기공들이 육각형 형태로 팩킹되었다고 가정하였으므로, 3을 대입하였다. 한편, 수학식 2 중, 도 7의 도면에서 표시된 바와 같은 상-분리된 공중합체의 도메인 간의 거리 D(domain spacing)에는 SAXS(포항방사광가속기(PAL) 4C1 beamline)를 이용하여 측정한 결과인 34.4nm을 대입하였다. 그 결과, 멤브레인 B의 제1분리층 중 기공의 밀도는 9.8 x 10¹⁰ 개/cm²로 매우 높음을 확인하였다.

기공 밀도(개/cm²) = N/A(nm²) x 10¹⁴(nm²/cm²)

상기 수학식 1 중, N은 하나의 정육각형 유니트 안에 포함된 기공의 갯수이고, 개수이고, A는 정육각형의 넓이이다.

A(nm²)=3^2/1/4 x (D/cos30˚)² x 6(nm²)

상기 수학식 2 중, D는 상-분리된 공중합체의 도메인 간 거리이다.

상기 수학식 2 중, D/cos30˚가 도 7 중, x로서 기공 간 거리를 의미한다.

또한, 도 5a에 나타낸 바와 같은 멤브레인 B 중 제1분리층의 AFM 사진을 분 석하여 멤브레인 B의 제1기공 입경의 분포를 도 8에 나타내었다. 이를 이용하여 멤브레인 B의 제1분리층 중 제1기공 입경의 평균값 및 기공 입경의 표준 편차를 구하였더니, 각각 14.66nm 및 2.26의 수치를 얻을 수 있었다. 이와 동일한 방법을 각각 멤브레인 1 내지 4에 대하여 반복하여, 하기 표 1과 같은 결과를 얻었다.

멤브레인 No.	제1분리층 중 제1기공			제2분리층 중 제2기공
멤브레인 No.	밀도 (개/cm²)	평균 입경 (nm)	표준편차	밀도 (개/cm²)	평균 입경 (nm)	표준편차
B	9.8 x 10¹⁰	14.66	2.26	-	-	-
1	9.8 x 10¹⁰	14.66	2.26	9.8 x 10¹⁰	6	3.1
2	9.8 x 10¹⁰	14.66	2.26	9.8 x 10¹⁰	10	2.6
3	9.8 x 10¹⁰	14.66	2.26	9.8 x 10¹⁰	10	2.5
4	9.8 x 10¹⁰	14.66	2.26	5 x 10¹⁰	11	3.5

이로써, 본 발명을 따르는 멤브레인 1 내지 4의 제1분리층 중 제2기공의 입경은 수 나노 사이즈를 가짐을 알 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 제2기공 입경은 매우 낮은 표준 편차를 가지는 바, 매우 균일한 사이즈를 갖는 기공이 형성되었음을 확인할 수 있다.

평가예 3 : 약물 방출 성능 평가

먼저, 도 9a(실제 실험에 사용한 약물 전달 장치의 분해도) 및 도 9b(상기 약물 전달 장치의 모식도 및 각 부품의 사이즈를 도시한 도면)에 도시된 바와 같은 형태 및 사이즈를 갖는 약물 전달 장치 4개를 준비하였다. 도 9b에 따르면, 상기 약물 전달 장치는, 유리로 만들어진 약물 저장용 용기(1000), 테플론 재질로 되어 상기 약물 저장용 용기(1000)과 접속되는 받침대(멤브레인(10)이 놓이는 부품임), 멤브레인(10), 오링(1005), 테플론 재질의 압착 부품(1007) 및 약물 방출을 위한 방출구(1001)로 구성되어 있다.

상기 4개의 약물 전달 장치 4개에 각각 1 내지 4번의 번호를 부여하고, 다음과 같은 조건의 약물 전달 장치를 제작하였다:

약물 전달 장치 No.	멤브레인 종류 (도 9b 중 참조번호 (10))	약물 저장 용기(1000) 중 약물
1	멤브레인 A	PBS 중 BSA(bovine serum albumin, 분자량 67k Dalton, ~8nm) 6ml (농도는 5mg/ml임)
2	멤브레인 B	PBS 중 BSA(bovine serum albumin, 분자량 67k Dalton, ~8nm) 6ml (농도는 5mg/ml임)
3	멤브레인 B	PBS 중 hGH(human growth hormone, 분자량 22k Dalton, ~3nm) 6ml (농도는 5mg/ml임)
4	멤브레인 1	PBS 중 hGH(human growth hormone, 분자량 22k Dalton, ~3nm) 6ml (농도는 5mg/ml임)

상기 약물 전달 장치 1 내지 4 제작 시, 멤브레인은 12mm 크기로 잘라서 사용하였으며, 각 멤브레인의 제1분리층 및/또는 제2분리층이 약물 저장용 용기 쪽으로 접촉하도록 장착하였다. 이 후, 상기 약물 전달 장치 1 내지 4를 각각, 순수한 PBS 용액 60ml이 들어있는 용기(sink)에 담근 다음 BSA 또는 hGH의 방출양을 측정하였다. 실험 시 온도는 37^oC로 유지하였고 상기 용기(sink)는 200rpm으로 교반해 주면서, 24-72 시간에 한 번씩 상기 용기(sink)의 용액을 1ml씩 채취하고, 순순한 PBS용액 1ml를 다시 용기(sink)에 추가하여 용기(sink) 중 용액의 양을 유지시켰다. 그리고 주기적으로(1-2주) sink의 용액을 순수한 PBS 용액으로 교체해주었다. BSA의 방출량은 Bradford assay를 이용하여 595nm에서 UV spectrophotometer로 흡광도를 측정함으로써 계산하였고, hGH의 방출량은 lowry assay를 이용하여 750nm에서 흡광도를 측정함으로써, 계산하였다.

도 10a는 멤브레인 A 및 B가 각각 장착된 장치의 BSA 방출량을 나타낸 그래프이다. 도 10a로부터, BSA는 멤브레인 A에 대하여 자유 확산 거동을 보이는 반면, 멤브레인 B에 대하여는 일렬 확산 거동을 보임을 확인하였다.

도 10b는 멤브레인 B 및 1이 각각 장착된 장치의 BSA 방출량을 나타낸 그래프이다. 도 10b로부터, hGH는 멤브레인 B에 대하여 자유 확산 거동을 보이는 반면, 멤브레인 1에 대하여는 일렬 확산 거동을 보임을 확인하였다.

본 평가예에서는 약물 방출 실험을 60일 동안 수행하였으나, 멤브레인의 제2분리층의 제2기공 입경 사이즈, 약물의 초기 농도, 약물의 사이즈 등을 고려하여, 방출 기간 및 방출 농도는 다양하게 조절될 수 있다.

평가예 4 : 장기간 약물 방출시 변성도 평가

멤브레인 1을 통하여 장시간(60일)동안 hGH 방출 실험시 약물에 대한 변성이 일어났는지를 확인하기 위해서, 멤브레인 1을 통과한 hGH를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(reverse phase High Performance Liquid Chromatography(HPLC))로 분석하여, 그 결과는 도 11에 나타내었다. 실험은 Amersham Pharmacia의 HPLC 기기로 수행하였으며, HPLC의 컬럼(Column)으로는 Vydac C18(크기:4.6 X 250mm 용량:5um)을 사용하였다. 이동상으로는 다음과 같은 2 종의 용액을 사용하였다(Buffer A : 0.1% Trifluoroacetic acid(TFA) in Deionized water, buffer B : 0.1%TFA in acetonitrile (ACN)). 유출속도는 0.3ml/min로 하였고, 다음과 같은 이동상의 농도구배(gradient)는 다음과 같이 조절하였다:

Gradient	buffer B
0 ~ 7min	0%
~11min	40%
~30min	100%

도 11로부터, 멤브레인 1을 통과하더라도 hGH를의 변성이 실질적으로 일어나지 않았는 바, 멤브레인 1을 구비한 약물 전달 장치는 우수한 안정성을 가짐을 확인하였다.

도 1a는 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인의 일 구현예를 개략적으로 도시한 것이고,

도 1b는 상기 도 1a에 도시된 나노다공성 멤브레인의 단면도(I-I' 방향의 단면도)를 개략적으로 도시한 것이고,

도 2a는 자유 확산(Fickian Diffusion) 거동을 개략적으로 설명한 도면이고,

도 2b는 일렬 확산(Single File Diffusion) 거동을 개략적으로 설명한 도면이고,

도 3a 내지 3f는 본 발명을 따르는 나노다공성 멤브레인의 제조 방법의 일 구현예를 차례로 설명한 도면이고,

도 4는 본 발명을 따르는 서방성 약물 전달 장치의 일 구현예를 개략적으로 도시한 도면이고,

도 5a 및 5b는 멤브레인 B의 표면 및 단면 사진이고,

도 5c 및 5d는 본 발명을 따르는 멤브레인 A의 표면 및 단면 사진이고,

도 6a는 멤브레인 1의 표면 사진이고,

도 6b는 멤브레인 1의 단면 사진이고,

도 6c는 멤브레인 2의 표면 사진이고,

도 6d는 멤브레인 3의 표면 사진이고,

도 6e는 멤브레인 4의 표면 사진이고,

도 7은, 멤브레인 B 중 제1기공의 기공 밀도를 계산하기 위하여, 제1분리층 을 개략적으로 도시한 도면이고,

도 8은 멤브레인 B의 제1기공 입경 분포를 나타낸 그래프이고,

도 9a는 약물 전달 특성 평가를 위한 약물 전달 장치의 분해도 사진이고,

도 9b는 상 도 9a에 나타낸 약물 전달 장치의 각 부품의 모식도 및 크기를 나타낸 도면이고,

도 10a는 멤브레인 A 및 멤브레인 B의 시간-BSA 방출량의 관계를 나타낸 그래프이고,

도 10b는 멤브레인 B 및 멤브레인 1의 시간-hGH 방출량의 관계를 나타낸 그래프이고,

도 11은 멤브레인 1을 통과하여 방출된 hGH의 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 결과를 나타낸 도면이다.

Claims

지지체; 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층; 및 상기 제1분리층 상부에 형성되며, 상기 제1분리층의 복수의 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성된 복수의 제2기공 및 제2매트릭스를 갖는 제2분리층; 을 포함하고, 상기 복수의 제1기공 및 상기 복수의 제2기공의 밀도가 10¹⁰개/cm² 이상이고, 상기 복수의 제2기공 각각의 입경 크기는, 각 제2기공에 대응되는 위치에 구비된 각 제1기공의 입경 크기 이하이고, 상기 제2매트릭스가 금속, 금속 산화물 또는 금속 질화물로 이루어진, 나노다공성 멤브레인(nanoporous membrane).
삭제
제1항에 있어서,

상기 제2매트릭스가 Au, Ag, Al, Ti, Cu, Cr, Pt, Ni, W, Si 및 Ta로 이루어진 군으로부터 선택된 금속으로 이루어진 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제2매트릭스가 Al, Ti, Cu, Cr, Ni, W, Si 및 Ta로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 산화물 또는 질화물로 이루어진 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제2분리층의 두께가 1 nm 내지 20nm인 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제1기공 입경의 평균값이 6nm 내지 40nm인 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제2기공 입경의 평균값이 4nm 내지 30nm인 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제1기공 및 상기 제2기공 입경의 표준 편차값이 각각 4 이하인 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제1기공 및 상기 제2기공이 지지체에 대하여 수직인 방향으로 천공되어 있는 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제1분리층의 매트릭스가 심부(inner portion) 및 상기 심부를 덮는 표면부(surface portion)로 이루어진 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제10항에 있어서,

상기 심부가 폴리스티렌으로 이루어지고, 상기 표면부가 폴리아크릴, 폴리이소프렌 또는 폴리부타디엔으로 이루어진 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
제1항에 있어서,

상기 제1분리층의 두께가 10nm 내지 200nm인 것을 특징으로 하는 나노다공성 멤브레인.
기판을 준비하는 단계;

상기 기판 상부에 식각층을 형성하는 단계;

상기 식각층 상부에 상-분리성 공중합체(phase-separable copolymer) 함유-조성물을 도포 및 열처리하여 상-분리된 공중합체층(phase-separated polymer layer)을 형성하는 단계;

상기 상-분리된 공중합체층이 구비된 기판을 지지체를 함유한 식각액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층을 지지체에 고정시키는 단계;

상기 상-분리된 공중합체층이 고정된 지지체를 산성 용액에 침지시켜, 상기 상-분리된 공중합체층 중 나노 사이즈를 갖는 복수의 제1기공을 형성함으로써, 상기 복수의 제1기공과 제1매트릭스로 이루어진 제1분리층을 지지체 상부에 형성하는 단계; 및

상기 복수의 제1기공에 각각 대응되는 위치에 형성되며, 대응되는 각 제1기공의 입경 크기 이하의 입경 크기를 갖는 복수의 제2기공 및 제2매트릭스를 갖는 제2분리층을 상기 제1분리층 상부에 형성하는 단계;

를 포함하고, 상기 제2분리층 형성 단계를 스퍼터링법 또는 증착법을 이용하여 형성하는 나노다공성 멤브레인(nanoporous membrane)의 제조 방법.
삭제
제1항 및 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 나노다공성 멤브레인을 구비한 서방성 약물 전달 장치.
제15항에 있어서, 임플란트(implant)형 또는 패치형인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
제15항에 있어서,

약물 저장용 용기 및 상기 약물 저장용 용기의 약물이 상기 나노다공성 멤브레인을 통과하여 방출되는 방출구를 더 포함한 것을 특징으로 하는 서방성 약물 전달 장치.