KR100956583B1

KR100956583B1 - 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100956583B1
Application number: KR1020060008379A
Authority: KR
Inventors: 김지선; 이세종; 장희철; 이민석
Original assignee: 주식회사 대웅제약
Priority date: 2006-01-26
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2010-05-11
Also published as: KR20070078272A; WO2007086689A1

Abstract

본 발명은 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 유비데카레논의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 의해 용해도와 생체이용율이 향상되고 취급이 용이한 유비데카레논의 고형 제제를 획득할 수 있다.

유비데카레논, CoQ10, 고체분산체

Description

유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{A solid dispersion comprising ubidecarenone, method thereof and pharmaceutical composition comprising the solid dispersion}

도 1은 1% 폴리소르베이트 80을 포함한 pH 1.2 완충액을 용출액으로 하여 제제예 1 및 2와 비교예 1 및 2의 방법으로 제조한 유비데카레논 캡슐을 용출 시험한 결과를 나타내는 데이터이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법으로 제조한 유비데카레논 고체분산체와 결정성 유비데카레논 원료의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 비교하여 나타낸 그림이다.

도 3은 본 발명의 실시예 1 및 2의 방법으로 제조한 유비데카레논 고체분산체 및 결정성 유비데카레논 원료의 시차주사열량기록도를 비교하여 나타낸 그림이다.

도 4는 본 발명의 실시예 1의 방법으로 제조한 유비데카레논 고체분산체 및 결정성 유비데카레논 원료의 광학 현미경 사진을 나타낸다. (a) 및 (b)는 결정성 유비데카레논 원료를 관찰한 사진이며, (c) 및 (d)는 본 발명의 실시예 1의 방법으로 제조한 유비데카레논 고체분산체를 관찰한 사진이다.

본 발명은 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 유비데카레논의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

난용성 및/또는 난흡수성 물질을 의약품으로서 사용하는데 있어서, 이들의 용해성 및 흡수성을 개선하려는 시도가 이루어지고 있다. 이러한 시도의 물리화학적 방법으로서 비정화(amorphization)가 알려져 있다. 비정화 방법은 물질의 결정 구조를 파괴하여 분자수준으로까지 미세화하는 방법이다. 이 비정화 방법의 한 형태로서 고체분산체를 들 수 있다. 고체분산체는 고체 중에 분자수준으로 분산된 물질을 함유하고 있어, 이른바 고체가 고체에 용해되어 있는 상태에 있다. 고체분산체에서는 분산된 물질끼리 접촉하지 않으므로 결정화가 일어나기 어려워, 일반적으로 물질의 비정화 상태에서의 안정성은 향상된다.

고체분산체의 제조방법으로는, 물질과 수용성 고분자를 적당한 용매에 용해하여 용매를 제거하는 용매법(참조: Chem. Pharm. Bull., 34(8), 3408(1986)), 물질과 수용성 고분자를 용해하고 냉각고화하는 융해법(참조: J. Pharm. Sci., 59, 937(1970)), 물질과 수용성 고분자를 볼밀 등으로 혼합분쇄하는 혼합분쇄법(참조, 약제학, 45(4), 291(1985)), 약물과 수용성 고분자 용액을 분무건조하는 분무건조법(참조: Chem. Pharm. Bull., 44(3), 568(1996)) 등이 알려져 있다.

난용성 약물의 대표적인 것으로 유비데카레논(이하 CoQ10으로 약기한다)이 있다. CoQ10은 생화학적으로 심근 미토콘드리아의 전자전달계에 위치하여 에너지 생산에 중요한 역할을 하는 물질이고, 임상적으로는 만성 고혈압증, 허혈성심질환, 판막질환등의 심기능 저하에 기인하여 일어나는 울혈증상, 협심증상의 개선에 유효한 물질이다. 또한 CoQ10은 근이완증, 치주질환, 약물-유발 결핍 교정 및 면역 회수(AIDS, 알레르기)를 포함하는 질병에도 효과가 있는 것으로 알려져 있고, 강력한 항산화 작용으로 노화 및 각종 질병을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 CoQ10은 어(魚), 육류 등에 많이 함유되어 있지만 음식 섭취만으로 필요량을 충족시키기에는 불충분하고 나이가 들어감에 따라 몸 속에서 점점 감소하게 되므로, 신체 활력을 유지하고 동맥경화를 예방하기 위해 CoQ10 보충제의 필요성이 증대되고 있는 실정이다.

이와 같이 필요성이 증가하고 있는 CoQ10은 CoQ10이 가지는 특성으로 인하여 그 사용이 제한되고 있다. 즉, CoQ10은 48 내지 52℃의 융점을 가지는 상온에서 노란색인 난용성 분말이고, 큰 분자량과 결정성으로 인하여 흡수와 생체이용율이 좋지 않으며, 또한 빛이나 열, 알칼리에 대하여 불안정하며 융점이 낮아서 CoQ10의 제제화에 어려움이 있다.

CoQ10을 가용화시켜 액상 제제화하는 방법에 관하여, 대한민국 특허출원 제1992-12250호, 대한민국 등록특허 제27307호 등에 개시되어 있다. 이들 개시된 방법들에 의해 제조된 CoQ10 수성액은 CoQ10 함량이 낮고 계면활성제의 양이 많으며, 액상이므로 안정성이 떨어지고 취급이 어려워 대부분의 고형제제에 적용이 어렵다는 단점이 있다. 또한 대한민국 특허출원 제2005-0084126호는 평균중합도 10의 폴리글리세린과 탄소수 18의 지방산의 모노에스테르, 또는 평균중합도 3 내지 6의 폴리글리세린과 탄소수 18의 지방산의 모노, 디, 트리, 또는 펜타에스테르와 물을 사용하여 평균 입자 지름이 110nm 이하인 CoQ10을 함유하는 수용성 조성물에 관하여 개시하고 있는데, 이에 개시된 방법은 균질기를 사용하여 입자 크기를 작게 균질화 처리를 하는 것이므로 시간이 경과한 후 입자 크기가 커지게 되어 안정성에 문제가 있으며, CoQ10의 함유량이 낮은 액상제제에 적합하다는 문제가 있다. 이러한 CoQ10의 액상 제제의 문제점을 극복하기 위하여 CoQ10을 가용화한 분말의 연구가 대안이 되고 있다.

CoQ10의 가용화한 분말에 관한 기술로서, 미국등록특허 제5,989,583호는 고형 지질과 인지질, 및 기타 당류를 사용하여 동결건조 또는 분무건조방법으로 10 내지 15%의 CoQ10을 함유하는 고형분말 제조 기술을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허에 의해 개시된 기술은 CoQ10의 함유량이 비교적 낮고 동결 건조로 제조시 고가의 장비가 필요하고 제조 시간이 오래 걸려 제조단가가 상승하는 단점이 있어 대 량 생산에 불리하다.

대한민국 등록특허 제28370호는 수소화 레시틴을 사용하여 지용성 활성 비타민이나 유비퀴논을 용해시키는 방법을 기술하고 있다. 그러나, 상기 특허에 의해 개시된 기술은 기타 용해성 가용화제를 필요로 하고 용해성과 안정성이 떨어지는 등의 문제가 있다.

미국 특허출원 제2003-0147927호는 오일과 계면활성제, 및 배지 연쇄 모노- 및 디글리세라이드(medium chain mono-and diglyceride)를 사용한 자가유화 약물전달시스템(self-nanoemulsified drug delivery system; SNEDDS)에 콜리돈(Kollidone) VA 64, 말토덱스트린, 미결정셀룰로오스 등을 혼합하여 고형 분말화 하였다. 그러나 상기 특허에 의해 개시된 기술은 액상의 SNEDDS를 고형화하기 위해 기타 부형제를 많이 사용해야 하므로 CoQ10의 함유량이 낮고 다량의 액상 부형제로 인해 취급상의 문제점도 많다는 단점이 있다.

미국 특허출원번호 제2005-0142123호는 가온하여 녹인 다당류 또는 젤라틴 수용액을 CoQ10 용융액과 혼합하여 고압의 균질화(homogenization)를 시킨 후, 유동층 과립기로 분무하여 옥수수전분과 함께 과립화하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허에 의하여 개시된 방법은 고압의 균질화에 의해 에멀젼의 입자 크기를 감소시키므로 시간이 많이 소요되고 제조방법이 간단하지 않다는 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고 CoQ10의 용해도와 생체이용률을 향상시키는 CoQ10의 고체분산체에 관하여 연구를 진행하던 중, 유화제와 친수성 고분자를 함께 사용하는 경우에 용출율과 안정성이 향상되고 취급이 용이한 고형의 CoQ10을 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 CoQ10의 용해도와 생체이용율을 향상시킬 수 있고, CoQ10의 안정성과 물리적 성상을 개선할 수 있으며, 고체분산체 내의 CoQ10의 함유량을 높일 수 있는 CoQ10의 고체분산체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 CoQ10의 고체분산체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 CoQ10의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

하나의 양태로서, 본 발명은 CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 포함하는 CoQ10의 고체분산체에 관한 것이다.

CoQ10은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 난용성 물질로서, 본 발명의 구체적 실시에서는 결정형 CoQ10을 사용하였다.

본 발명의 고체분산체에 포함되는 유화제는 난용성 물질인 CoQ10의 용출율을 개선시키는 물질로서, 상온에서 고형 또는 반고형으로 존재하는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 구체적으로, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 트리- 글리세리드의 혼합물, 카프릴릭/카프릭산 모노- 또는 디-글리세리드와 같은 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 모노- 또는 디- 지방산 에스테르, 또는 유기산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리글리세린 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 사용할 수 있으며, 보다 바람직 하게는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용할 수 있으며, 이의 예로는 데카글리세린 모노스테아레이트, 데카글리세린 모노올레이트, 데카글리세린 모노리놀레이트 등이 있다.

본 발명에 사용되는 유화제의 양은 활성 성분인 CoQ10의 1 중량부에 대해 0.1 내지 20 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 10 중량부로 사용할 수 있다. 유화제의 양이 0.1 중량부 미만인 경우 주성분의 용출 증가가 나타나는 현상이 거의 없으며, 20 중량부를 초과할 경우에는 사용시 취급에 용이한 제형인 정제나 캡슐로 제조하기 어렵다.

본 발명의 친수성 고분자는 CoQ10을 분산시키고 안정성과 물리적 특성을 개선시키기 위하여 사용하는 물질로서, 이들 친수성 고분자의 종류는 특별히 한정되지 않고, 약학적 또는 식품적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를 들면, 메틸셀룰로오즈와 같은 알킬셀룰로오즈; 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 및 히드록시부틸셀룰로오즈 등의 히드록시알킬셀룰로오즈; 히드록시에틸 메틸셀룰로오즈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 등의 히드록시알킬 알킬셀룰로오즈; 카르복시메틸셀룰로오즈 등의 카르복시알킬알킬셀룰로오즈; 나트륨 카르복시알킬셀룰로오즈 등의 카르복시알킬셀룰로오즈의 알칼리 금속염; 카르복시메틸에틸셀룰로오즈 등의 카르복시알킬알킬셀룰로오즈; 카르복시알킬셀룰로오즈 에스테르; 전분; 나트륨 카르복시메틸아밀로펙틴 등 의 펙틴; 키토산과 같은 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염; 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검, 잔탄검, 덱스트린, 사이클로덱스트린(GyD) 또는 말토덱스트린과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트; 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트 등의 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알콜에스테르; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체 등이 있다. 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알콜에스테르, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린 등이 있다. 이들 친수성 고분자는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 친수성 고분자의 양은 CoQ10의 1 중량부에 대해 0.1 내지 20 중량부로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량부로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 단순히 유화제만 사용하여 고체분산체를 제조하는 경우보다 유화제와 친수성 고분자를 모두 사용하였을 때 고체분산체의 물리적 성상이 매 우 개선되었다. 또한 용해도 측면에서도 유화제와 친수성 고분자를 함께 사용하여 고체분산체를 제조한 경우, 물리적 성상이 개선되면서 입자가 더욱 작아지고 분산이 잘 이루어져 탁월한 용출율 개선을 보였다. 따라서, 상온에서 반고형 또는 고형인 유화제와 친수성 고분자를 고체분산체의 담체로 사용하여 CoQ10 가용성 고체분산체를 제조함으로써 용출율과 안정성을 향상시키면서 동시에 취급이 용이한 고형의 분말화가 가능해졌다.

본 발명의 CoQ10 고체분산체는 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 추가로 포함되는 항산화제는 CoQ10의 산화적 분해를 감소시키고, 지질류인 유화제의 산화를 방지하여 고체분산체의 안정성을 향상시킨다. 추가로 포함되는 항산화제의 예로는 토코페롤과 그 유사체(예로, 토코페롤 아세테이트), 부틸레이트 히드록시톨루엔 등이 있으며, 포함되는 항산화제의 양은 CoQ10의 1 중량부에 대해 0.0001 내지 0.1 중량부를 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.001 내지 0.05 중량부를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 CoQ10 고체분산체는 취급이 더욱 용이하고 유동성이 향상되도록 하기 위해 무기성 담체인 이산화 규소, 탈크, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 이산화 티탄, 스테아린산, 마그네슘 스테아린산 또는 이들의 혼합물을 추가로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이산화 규소를 사용할 수 있다. 추가로 포함하는 무기성 담체의 양은 CoQ10의 1 중량부에 대해 0.001 내지 2 중량 부이며, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량부이다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 CoQ10 고체분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

하나의 구체적 양태로서, CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 적절한 용매에 함께 용해 또는 분산시키는 단계 및 상기 용해물 또는 분산물에서 용매를 제거하는 단계를 포함하는 CoQ10의 고체분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기의 제조방법에 있어서 CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 용매에 보다 용이하게 용해 또는 분산시키기 위하여 가온할 수 있으며, 가온의 범위는 40 내지 50℃이다.

본 발명의 CoQ10 고체분산체를 제조하는데 사용하는 용매는 CoQ10과 유화제, 친수성 고분자를 용해 또는 분산시킬 수 있는 제약 및 식품에 허용되는 용매는 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄, 아세톤, 헥산 등을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 디클로로메탄 또는 아세톤을 사용할 수 있으며, 혼합하여 사용하는 경우에 에탄올과 디클로로메탄 또는 아세톤을 1 내지 2: 1의 비율로 사용할 수 있다. 용매량은 CoQ10과 유화제, 친수성 고분자 등의 총량 1 중량부에 대해 1 내지 50 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량부이다.

본 발명의 CoQ10 고체분산체를 제조함에 있어서, 용매를 제거하는 방법은 당 분야에 알려진 방법이면 어떠한 방법도 사용할 수 있으며, 본 발명의 구체적 실시에서는 분무건조기나 유동층 조립기에서 분무건조하여 용매를 제거하였다.

다른 하나의 구체적 양태로서, CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 200 내지 240℃의 온도로 가열하여 균질하게 용융시키는 단계; 상기 용융 혼합물을 급속하게 냉각시키고 분쇄하는 단계를 포함하는 CoQ10의 고체분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 의해 제조된 CoQ10의 고체분산체는 매우 우수한 용출특성과 안정성을 가지며, 또한 제조가 용이하여 대량으로 생산할 수 있고, 생체내 흡수효율이 높은 우수한 경구흡수성을 갖는다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기의 CoQ10 고체분산체를 포함하는 유비데카레논의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 고체분산체는 그대로 의약으로 사용할 수 있으나, 통상적으로는 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등 형태의 제제를 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 고체분산체를 제제기기에 의한 혼합공정, 조립공정, 정립공정, 타정공정, 코팅공정, 캡슐충진공정 등 통상의 제제화 공정을 거쳐 상기 제제를 제조할 수 있다. 또한 필요에 따라 적절한 제제용 첨가물을 이용하여 약제학적 조성물을 제조하고, 제조된 약제학적 조성물을 상기 형태의 제제로서 조제할 수 있다.

제제용 첨가물로는, 예를 들면 부형제(예로, 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분 등), 붕괴제(예로, 카복시메틸스타치나트륨, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카메로스나트륨, 폴리비닐폴리피롤리돈, 저치환하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등), 유동개선제(예로, 경질무수규산, 함수이산화규소 등), 착색제(예로, 산화티탄, 황색삼이산화철 등), 조미제(예로, 주석산, 아스코르빈산, 구연산 등), 계면활성제(예로, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 분산제(예로, 결정셀룰로스, 카복시비닐폴리머 등), 윤활제(예로, 스테아린산마그네슘 등)를 들 수 있으며, 이들 제제용 첨가물의 사용량은 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 이들 제제용 첨가물은 적절한 하나 또는 둘 이상의 공정에서 첨가할 수 있으며, 예를 들면 고체분산체의 제조시 첨가해도 되고 고체분산체로부터 제제를 조제하는 공정에서 첨가해도 된다.

본 발명은 이하 실시예를 통하여 좀더 구체적으로 설명될 것이다.　 이러한 실시예는 단지 본 발명이 좀더 이해될 수 있도록 예시적으로 제시되는 것이므로, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정해서는 안 될 것이다.

실시예 1: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(33.3%)을 교반하며 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트(DL-a-tocopheryl acetate) 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다. 분무조건은 다음과 같다.

Inlet temp.: 80℃, Outlet temp.: 48~53℃, Atomizer speed (disc type): 10,000 rpm, Flow rate (peristaltic pump): 4.0

실시예 2: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(25.0%)을 교반하며 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

실시예 3: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(33.3%)을 교반하며 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 아세톤 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다.

실시예 4: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(25.0%)을 교반하며 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 아세톤 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합한다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

실시예 5: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(33.3%)과 데카글리세린모노스테아레이트 20g(33.3%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 54.2g을 제조하였다.

실시예 6: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(25.0%)과 데카글리세린모노스테아레이트 20g(25.0%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 72.6g을 제조하였다.

실시예 7: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노올레이트 20g(33.3%)을 교반하며 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다.

실시예 8: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노올레이트 20g(25.0%)을 교반하며 용해시킨 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

실시예 9: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(33.3%)과 데카글리세린모노올레이트 20g(33.3%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 53.7g을 제조하였다.

실시예 10: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(25.0%)과 데카글리세린모노올레이트 20g(25.0%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 71.5g을 제조하였다.

실시예 11: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 천천히 분산시킨 후, 폴록사머 407 20g(33.3%)을 넣고 상온에서 용해시켰다. 이 액에 디클로메탄 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기 의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다.

실시예 12: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 천천히 분산시킨 후, 폴록사머 407 20g(25.0%)을 넣고 상온에서 용해시켰다. 이 액에 디클로메탄 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

실시예 13: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(33.3%)과 폴록사머 407 20g(33.3%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 53.2g을 제조하였다.

실시예 14: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(25.0%)과 폴록사머 407 20g(25.0%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융 물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 72.4g을 제조하였다.

실시예 15: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(33.3%)을 교반하며 용해시킨 후 포비돈 K-30 9.37g(15.6%)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9.37g(15.6%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다.

실시예 16: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖를 40 내지 50℃에서 가온하면서 데카글리세린모노스테아레이트 20g(25.0%)을 교반하며 용해시킨 후 포비돈 K-30 19.16g(23.95%)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 19.16g(23.95%)을 천천히 분산시켰다. 이 액에 디클로메탄 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

실시예 17: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(33.3%), 데카글리세린모노스테아레이트 20g(33.3%), 포비돈 K-30 9.37g(15.6%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9.37g(15.6%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 52.5g을 제조하였다.

실시예 18: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

CoQ10 20g(25.0%), 데카글리세린모노스테아레이트 20g(25.0%), 포비돈 K-30 19.16g(23.95%) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 19.16g(23.95%)을 200 내지 240℃에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄하고 60호체로 사과하여 고체분산체 71.6g을 제조하였다.

실시예 19: CoQ10 33.3% 함유 고체분산체 제조

에탄올 500㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.74g(31.2%)을 천천히 분산시킨 후, 수크로오스 지방산 에스테르(HLB=12) 20g(33.3%)을 넣고 용해시켰다. 이 액에 디클로메탄 500㎖에 CoQ10 20g(33.3%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.06g(0.1%), 이산화 규소 1.2g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합 하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 48.5g을 제조하였다.

실시예 20: CoQ10 25% 함유 고체분산체 제조

에탄올 800㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.32g(47.9%)을 천천히 분산시킨 후, 수크로오스 지방산 에스테르(HLB=12) 20g(25.0%)을 넣고 용해시켰다. 이 액에 디클로메탄 800㎖에 CoQ10 20g(25.0%)을 녹인 용액을 혼합한 후 DL-a-토코페릴 아세테이트 0.08g(0.1%), 이산화 규소 1.6g(2%)을 추가하여 넣고 균질하게 혼합하였다. 상기의 혼합액을 분무건조기(N-D101, 동진기연)를 사용하여 고체분산체 62.7g을 제조하였다.

제제예 1: CoQ10 고체분산체를 함유한 경질 캡슐제 제조

실시예 1에서 제조한 CoQ10이 33.3% 함유된 고체분산체를 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)과 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50㎎에 해당하는 과립혼합물 중량 500㎎을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 2: CoQ10 고체분산체를 함유한 경질 캡슐제 제조

실시예 2에서 제조한 CoQ10이 25.0% 함유된 고체분산체를 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)과 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50㎎ 에 해당하는 과립혼합물 중량 500㎎을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 3: CoQ10 고체분산체를 함유한 경질 캡슐제 제조

실시예 3에서 제조한 CoQ10이 33.3% 함유된 고체분산체를 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)과 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50㎎에 해당하는 과립혼합물 중량 500㎎을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

제제예 4: CoQ10 고체분산체를 함유한 경질 캡슐제 제조

실시예 4에서 제조한 CoQ10이 25.0% 함유된 고체분산체를 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)과 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50㎎에 해당하는 과립혼합물 중량 500㎎을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

비교예 1: CoQ10 원약물을 함유한 경질 캡슐제 제조

CoQ10(제조처: 대웅화학)과 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)을 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50㎎에 해당하는 혼합물 중량 500㎎을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

비교예 2: CoQ10 가용화 원료( Ultrasome - CoQ10 )를 함유한 경질 캡슐제 제조

현재 시판되고 있는 CoQ10 가용화 원료(제품명: Ultrasome-CoQ10, Herbamed)를 부형제로서 유당과 옥수수전분의 혼합물(제품명: Starlac, Roquette)과 혼합하여 캡슐당 CoQ10의 50mg에 해당하는 혼합물 중량 500mg을 대한약전 제제총칙 중 캡슐항의 제조방법에 따라 경질캡슐에 충진하였다.

실험예 1 : 용출시험

제제예 1 및 2의 CoQ10 고체분산체를 함유한 경질 캡슐과 비교예 1 및 2의 경질 캡슐을 1% 폴리소르베이트 80(Tween80, Sigma)을 포함한 pH 1.2 완충액 500ml를 시험액으로 하여 대한약전 일반시험법 제 2법에 따라 50rpm으로 용출시험을 실시하여 시험시작 후 15, 30, 60, 120분에 용출액을 취하여 HPLC로 분석하였다. 이 때 HPLC법은 아래와 같은 조건으로 분석하였다.

용출시험장치: Vankel VK-7020S

용출액: 1% Tween 80 포함한 pH 1.2 완충액 500mL

용출액의 온도: 37.0±0.5℃

회전속도: 50 rpm

분석법: HPLC법

검출기 : 자외부흡광광도계 (파장 275nm)

칼럼 : Capcell Pak C18 (4.6×150mm, 5um)

칼럼 온도 : 40℃

이동상 : 무수에탄올과 메탄올 혼합액 (70:30)

유량 : 1.0mL/분

그에 대한 결과가 도 1에 나타나 있다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 제제예 1 및 2의 경질 캡슐은 비교예 1 및 2의 경질 캡슐에 비해 높은 용출율을 나타내었으며, CoQ10 원료와 시판되고 있는 CoQ10 가용화 원료보다　본 발명에 따른 CoQ10 가용성 고체분산체가 월등히 향상된 제제임을 알 수 있었다.　

실험예 2 : X-선 회절분광 분석

X-선 회절분광기(Mac Science, Japan, Model: M18XHF-SRA)를 이용하여 실시예 1에 따라 제조한 고체분산체와 결정형 CoQ10의 결정성을 비교, 평가하였다.　 도면 2는 상기 실시예 1에 따라 제조한 CoQ10 고체분산체와 결정형 CoQ10의 X선 분말 회절 스펙트럼 데이터(XRD spectrum data; powder diffraction pattern)를 나타내며, 이 데이터는 X선 분말 회절계를 사용하여 40 kV의 전압 및 300 mA의 전류하에 CuK-α빔으로 측정한 데이터이다.　 도 2의 패턴을 보면 결정형 CoQ10과는 달리 고체분산체들은 회절각과 회절 피크의 상대적 강도가 매우 낮아 비결정성임을 나타내고 있다

실험예 3 : 시차주사열량계( DSC ) 분석

시차주사열량분석기기 (Mettler-Toledo, DSC822e)를 이용하여, 실시예 1 alc 2에 따라 제조한 고체분산체와 CoQ10 원료의 결정성을 비교, 평가하였다.　 도면 3은 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 CoQ10 고체분산체와 결정형 CoQ10의 시차주사열량계의 차트를 나타내며, 이 데이터는 밀봉 가능한 알루미늄 팬(Pan)과 리드(Lid)를 사용하여 25℃에서 120℃까지의 가열온도 (Heating ramp)로 분당 10℃/min의 조건으로 가온하면서 측정한 데이터이다.　　도 3의 패턴을 보면 결정형 CoQ10과는 달리 고체분산체들은 엔탈피값이 작아지거나 많이 없어졌으며, 이는 결정화된 분자집단을 녹이는 데에 필요한 열량의 감소로 "감소된 분자질서"를 초래한 것으로 보이며,　DSC상에서 융점이 낮아지거나 사라지는 것도 이와 동일한 것으로 보였다.

실험예 4 : 현미경 사진 분석

광학 현미경 (OLYMPUS, BX 51)을 이용하여, 실시예 1에 따라 제조한 고체분산체 와 CoQ10원료의 성상을 비교, 평가하였다. 도면 4는 상기 실시예 1에 따라 제조한 CoQ10 고체분산체(도 4의 (c) 및 (d))와 결정형 CoQ10(도 4의 (a) 및 (b))의 현미경으로 관찰한 사진을 나타내며, 이 데이터는 200배, 500배 배율로 확대한 사진이다. 도 4를 보면 결정형의 CoQ10과는 달리 고체분산체들은 결정성의 형태가 사라진 둥근 형태를 나타내는 것으로 보아 비결정성임을 알 수 있었다.

본 발명에 따른 CoQ10의 가용성 고체분산체는 용해도가 증가하여 생체 흡수 및 생체이용율을 향상시킬 수 있으며, 본 발명의 제조방법에 의해 효율적으로 대량생산이 가능하다. 또한 종래의 CoQ10 원료에 비해 의약, 식품, 화장품재료 등의 제조에 매우 적합하고 우수한 안정성 및 취급의 용이성을 갖는 CoQ10의 고체분산체를 제공할 수 있다.

Claims

CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 포함하고,

여기에서 CoQ10의 함량은 25중량% 이상이며,

친수성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알코올 에스테르, 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(CyD), 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인,

CoQ10의 고체분산체.
제1항에 있어서, 항산화제 또는 무기성 담체를 추가로 포함하는 고체분산체.
제1항에 있어서, 유화제가 상온에서 반고형 또는 고형인 고체분산체.
제3항에 있어서, 유화제가 폴리글리세린 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 트리- 글리세리드의 혼합물, 카프릴릭/카프릭산 모노- 또는 디-글리세리드와 같은 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 모노- 또는 디- 지방산 에스테르, 또는 유기산인 고체분산체.
제4항에 있어서, 유화제가 폴리글리세린 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체인 고체분산체.
제1항에 있어서, 유화제가 CoQ10의 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부로 포함된 고체분산체.
삭제
제1항에 있어서, 친수성 고분자가 CoQ10의 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부인 고체분산체.
제2항에 있어서, 항산화제가 토코페롤 또는 이의 유사체 또는 부틸레이트 히 드록시톨루엔인 고체분산체.
제2항에 있어서, 항산화제가 CoQ10의 1 중량부에 대하여 0.0001 내지 0.1 중량부로 포함되는 고체분산체.
제2항에 있어서, 무기성 담체가 이산화 규소, 탈크, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 이산화 티탄, 스테아린산, 마그네슘 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 고체분산체.
제2항에 있어서, 무기성 담체가 CoQ10의 1 중량부에 대하여 0.001 내지 2 중량부인 고체분산체.
(A) CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄, 아세톤, 헥산으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매에 함께 용해 또는 분산시키는 단계, 및 (B) 상기 용해물 또는 분산물에서 용매를 제거하는 단계를 포함하고,

여기에서 CoQ10의 함량은 25중량% 이상이며,

친수성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알코올 에스테르, 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(CyD), 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인,

CoQ10의 고체분산체를 제조하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 (B) 단계의 용매를 제거하는 과정은 분무건조에 의한 것인 방법.
제13항에 있어서, (A) 단계에서 항산화제 또는 유화제를 추가로 용해 또는 분산시키는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, (A) 단계에서 40 내지 50℃로 가온하면서 용해 또는 분산시키는 것을 포함하는 방법.
(A) CoQ10과 유화제 및 친수성 고분자를 200 내지 240℃의 온도로 가열하여 균질하게 용융시키는 단계; 및 (B) 상기 용융 혼합물을 급속하게 냉각시키고 분쇄하는 단계를 포함하고,

여기에서 CoQ10의 함량은 25중량% 이상이며,

친수성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐알코올 에스테르, 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(CyD), 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인,

CoQ10의 고체분산체를 제조하는 방법.
제1항의 CoQ10 고체분산체를 포함하는 유비데카레논의 약제학적 조성물.
제2항의 CoQ10 고체분산체를 포함하는 유비데카레논의 약제학적 조성물.
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