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KR100930329B1 - 6-머캅토퓨린의 개선된 제제 - Google Patents

6-머캅토퓨린의 개선된 제제 Download PDF

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KR100930329B1
KR100930329B1 KR1020067020728A KR20067020728A KR100930329B1 KR 100930329 B1 KR100930329 B1 KR 100930329B1 KR 1020067020728 A KR1020067020728 A KR 1020067020728A KR 20067020728 A KR20067020728 A KR 20067020728A KR 100930329 B1 KR100930329 B1 KR 100930329B1
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Abstract

본 발명은 종래의 제제에 비하여 우수한 생체이용율 및 더 빠른 용해를 나타내는 6-머캅토퓨린의 개선된 제제를 제공하고자 한다.

Description

6-머캅토퓨린의 개선된 제제{IMPROVED FORMULATIONS OF 6-MERCAPTOPURINE}
관련 출원의 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2004년 4월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/558,447호를 우선권주장으로 한다.
발명의 분야
본 발명은 6-머캅토퓨린의 개선된 제제를 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 6-머캅토퓨린의 개선된 제제의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 개선된 제제는 종래의 제제보다 수성 조건하에서 더 빠른 6-머캅토퓨린의 방출을 나타내며, 또한 종래의 제제보다 더 이로운 생체이용율 프로파일을 나타낼 수 있다.
발명의 배경
6-머캅토퓨린 (6-MP)은 천연의 퓨린 염기의 합성 유사물질이다. 이는 체내로 흡수된 후, 특히 활성 S 단계에서 핵산 생합성을 방해하는 뉴클레오티드로 변형된다. 그래서, 이는 암 세포의 성장을 지연시키는데 사용된다. 6-MP는 성인 및 어린이 모두에게서의 급성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 단일치료로서 또는 병행 치료의 일부로서 나타난다. 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]. 또한, 6-MP는 면역억제성을 나타낸다. 면역억제제를 사용한 치료가 유용한 질병에 대하여 공식적으로 발표되지는 않았으나, 6-MP는 특히 크론병 및 대장염에 대한 다수의 증상에 널리 사용되어 왔었다.
6-MP는 경구 투여되며, 부분 및 가변 흡수 및 생체이용율을 갖는다. 경구 투여량의 대략 50%가 흡수된다. 6-MP는 특히 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제에 의한 대사에 추가로 관여하게 된다.
6-MP의 치료 잠재성을 개선시키고자 하는 요구는 오랫 동안 알려져 왔었다. 무엇보다도, 미국 특허 제4,443,435호 및 제5,120,740호에는 이러한 유효 약물의 사용을 개선시키는 방법으로서 6-MP에 대한 전구약물의 제조가 개시되어 있다. 이러한 유형의 연구는 미국 특허 출원 공개 공보 제20040013728호, 제20030232760호 및 제20020013287호에서 알 수 있는 바와 같이 지속되어 왔었다. 미국 특허 제6,680,302호, 제6,576,438호 및 제6,355,623호에는 6-MP 및/또는 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제 활성의 대사물을 모니터하고, 이러한 결과에 기초하여 투여량을 설정하여 백혈병에서 및 크론병 또는 대장염과 같은 장 질환에서의 6-MP 처치의 치료 결과를 개선시키는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,692,771호 및 제6,680,068호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제20030077306호 및 제20020160049호에는 체내로의 6-MP의 통과를 도울 수 있는 에멀젼 제제가 개시되어 있으며, 미국 특허 제6,602,521호 및 제6,372,254호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제20030133976호 및 제20020164371호에는 6-MP의 치료를 개선시킬 수 있는 약물 전달계가 개시되어 있다. 후자의 특허에서는 6-MP를 사용한 개선된 생체이용율 또는 치료 결과를 예시하 는 데이타가 제시되어 있지 않다. 생체이용율을 개선시키는 6-MP의 개선된 전달을 위한 제제에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
표준 6-MP 정제 [문헌: Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, page 1615-1618에 기재되어 있음]는 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용한 USP 타입 II 용해 유닛을 사용하는 산성 용해 조건하에서 약 1 시간 후 완전 용해에 도달된다. 50% 용해는 10 내지 15 분에서 달성되었다. 이러한 용해 속도는 원하는 만큼 빠르지는 않다. 용해율이 불량한 분말의 용해 속도를 개선시키는 방법의 일례로는 이들을 미소화시키는 것이다. 6-MP의 경우, 미소화는 표준 제제에 비하여 제제화된 정제의 용해율을 거의 개선시키지 못한다. 이러한 개선된 용해율의 부재로 인하여 이러한 정제는 표준 제제에 비하여 개선된 생체이용율을 나타내지 않을 것 같다. 제제에 대한 추가의 개선이 필요함이 명백하다.
발명의 개요
본 발명은 용해조중에서 테스트할 경우 개선된 용해 속도를 제공하는 6-머캅토퓨린의 조성물에 관한 것이다. 6-머캅토퓨린 및 약학적 담체의 용액을 과립화시키고, 이로부터 정제를 제형화하여 6-머캅토퓨린의 용해 속도가 개선된 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌었다. 6-머캅토퓨린의 용해 속도는 6-머캅토퓨린의 생체이용율에서의 개선을 산출하는 것으로 밝혀졌었다.
한 구체예에서, 본 발명은 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우, 7 분 이내에 6-머캅토퓨린의 용해가 50% 초과가 되는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우, 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 생체이용율은 포유 동물에게 투여시 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 조성물은 표준 제제에 비하여 수성 산중에서의 개선된 용해도를 나타낸다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 산은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및 구연산칼륨을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시킨, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 분무 과립화를 유동상에서 실시한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린 용액을 위한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린 용액을 위한 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린의 용액을 위한 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린의 용액을 위한 용매는 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨을 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체 분말에 분무 과립화시킨 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 여기서 약학적 담체 분말상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액을 약학적 담체 분말에 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된 산을 포함하는 용액을 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말에 구연산 용액을 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 4% 내지 약 30%의 구연산칼륨을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말에 구연산 용액을 예비 분무한, 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨으로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 6-머캅토퓨린을 용해시키는, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 담체상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액을 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 유동상 과립기를 사용하여 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 0.1 N HCl중에서 7 분 이내에 50% 초과로 용해되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린을 7 분 이내에 50% 초과로 0.1 N HCl에 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체를 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 또는, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 50% 초과의 정도로 0.1 N HCl에 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하도록 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하며, 상기 약학적 담체는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하며, 상기 약학적 담체는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과하는 정도로 용해되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 락토스 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체에 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여, 약학적 담체에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적으로 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여, 약학적 담체에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우, 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하고, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 또는, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해된 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 개선된 생체이용율을 갖는 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스를 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 담체상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 분무 과립화시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체 이용율이 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 조성물이 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과하는 정도로 용해되도록 하는 또는, 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 때 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되는, 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 포유 동물에게 투여시 표준 제제에 비하여 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 생체이용율이 포유 동물에게 투여할 경우 6-머캅토퓨린의 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선된, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 포유 동물에게 투여할 경우 생체이용율이 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 투여된 투여량이 약 15% 이상으로 감소되고, 표준 제제와 동일한 생체이용율을 달성하는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 투여되는 투여량이 약 15% 이상으로 감소되고, 표준 제제와 동일한 생체이용율을 달성하는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
도면의 설명
도 1은 0.1 N HCl중의 본 발명의 6-머캅토퓨린 조성물 (6-MP-IB) 대 PURINETHOL(등록상표)의 용해율을 도시한다. (실시예 1 참조).
도 2는 0.1 N HCl중의 본 발명의 6-머캅토퓨린 조성물 (6-MP-IB 회분) 대 PURINETHOL(등록상표)의 용해율을 도시한다. (실시예 2 참조).
도 3은 본 발명의 약학적 조성물 (6-MP-IB 회분) 대 표준 제제 [PURINETHOL(등록상표)]에 대한 6-머캅토퓨린의 평균 약물동태학적 프로파일을 도시한다. (실시예 4 참조).
도 4는 실시예 3에서와 같이 제조한 6-머캅토퓨린 정제의 용해율을 도시한다. -▲-=PURINETHOL(등록상표); -◆-=미정질 셀룰로스를 사용하여 생성한 정제; -■-=락토스를 사용하여 생성한 정제; -x-=락토스 정제, 70% 에탄올, 30% 물, n=3 (정제 3 개의 평균).
바람직한 구체예의 설명
본 발명은 용해조내에서 테스트할 경우 개선된 용해 속도를 제공하며, 포유 동물에게 투여할 경우 개선된 생체이용율을 나타내는 6-머캅토퓨린의 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "표준 제제"는 문헌[Physician's Desk Reference, 57th edition, 2003, pages 1615-1618]에 개시되어 있으며 미국에서 상표명 PURINETHOL(등록상표)로 시판되는 제제이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 본 발명의 물질 또는 조성물의 용어 "개선된 용해도 물성" 또는 "개선된 용해도"는 표준 제제에 비하여 본 발명의 물질 또는 조성물의 개선된 용해 속도 또는, 본 발명의 물질 또는 조성물의 개선된 용해 정도를 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "개선된 생체이용율"은 동일한 조건하에서 표준 제제로부터의 체액중의 약물 농도와 비교하여 본 발명의 조성물에 의하여 제공되는 체액중 약물 농도의 증가를 의미한다. 약물 생체이용율은 사람 또는 동물에서의 약물동태학 시험으로 측정시 시간에 대한 혈액 또는 혈장중에서 발견되는 약물의 농도 곡선 아래의 전체 면적(AUC)에 비례하며, 통상적으로 이에 의하여 측정된다. AUC는 최종 측정된 시점에 대한 곡선 아래의 면적인 AUCt 또는, 무한 시간으로 외삽한 곡선 아래의 면적인 AUCI로서 평가될 수 있다. 생체이용율에서의 개선은 약물의 표준 제제를 투여하여 얻은 동일한 대상의 평균 AUC와 비교하여 개선된 제제를 투여할 경우의 시험에서의 대상의 평균 AUC에서의 증가율(%)로 측정된다. 대안으로, 기준 제제의 AUC (AUCr)에 대한 테스트 제제의 AUC (AUCf)는 대상 1 개를 기준으로 하여 계산한 후 평균값을 구할 수 있다. 100% 이상의 평균 비 (AUCf/AUCr)의 비율을 생체이용율에서의 개선으로 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "약간의 화학량론적 과량"은 몰% 기준으로 약 0.1% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 화학량론적 과량을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "예비 분무하다"라는 것은 산 분무된 약학적 담체를 6-머캅토퓨린의 용액과 접촉시키기 이전에 약학적 담체 분말에 산을 분무하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 약학적 담체와 관련한 "분말"은 물질에 따라서 1 내지 800 미크론, 더욱 바람직하게는 2 내지 500 미크론, 가장 바람직하게는 2 내지 100 미크론 또는 50 내지 400 미크론인 입도를 갖는 약학적 담체의 입자를 의미한다.
본 발명의 구체예는 우선 유기 용매중에 6-MP를 용해시켜 과립물로 제제화된 6-MP를 포함하는 6-MP의 제제에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복하기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이와 같은 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 균일한 피복을 형성하도록 6-MP의 유기 용매 용액을 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 중량/중량(w/w)을 기준으로 하여 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물을 형성한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절할 수 있다.
6-MP의 제제를 포함하는 정제는 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 이들 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상 감소된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 우선 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물, 또는 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 과립물로 제제화된 6-MP를 포함하는 6-MP 제제에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시킨다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 균일한 피복을 형성하도록 6-MP의 염기성 용매 용액을 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 염기성 과립물을 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 산은 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용하여 과립화시키는데 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 담체상에 약간의 화학량론적 과량으로 예비 피복시킨다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이며, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 도포하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 더욱 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합한 후, 650 ㎎의 근사 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 6-MP의 약 50 ㎎ 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20% 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
6-MP의 제제를 포함하는 정제는 개선된 용해도 물성을 지닌다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 이들 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하이고, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간이 30% 이상 감소, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상 감소된다.
본 발명의 또다른 구체예는 용해조에서 테스트할 경우 개선된 용해 속도를 산출하는 6-머캅토퓨린의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 표준 제제 6-MP 정제는 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 산성 용해 조건하에서 약 1 시간 후 완전 용해에 도달하였다. 50% 용해는 10 내지 15 분에서 달성되었다. 본 명세서에서 개선된 용해율은 50% 용해까지의 시간이 약 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 분 이하로 또는, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간이 30% 이상의 감소, 또는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상의 감소되는 것으로서 정의된다.
본 발명의 한 구체예는 우선 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 6-MP 제제의 성형 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분한 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용할 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시키는 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 mg의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절할 수 있다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 제제를 포함하는 정제는 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 이들 형태의 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이고, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간은 50% 이상 감소된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 우선 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 더욱 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시킨다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물을 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액으로 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산은 약학적으로 허용 가능한 담체에 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전시킨다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이며, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전되는 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 적용하는 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물을 형성한다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP에 비하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물은 기타의 정제 부형제와 함께 혼합하고, 650 ㎎의 근사의 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 정제중의 약 50 ㎎ 투여량의 6-MP가 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하에 조절할 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 정제는 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 이들 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50%의 용해까지의 시간은 7 분 이하, 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 바람직하게는 50% 용해까지의 시간은 50% 이상 감소된다.
본 발명의 또다른 구체예는 표준 제제에 비하여 개선된 생체이용율을 제공하는 6-머캅토퓨린의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI가 약 5% 또는 그 이상의 증가, 바람직하게는 약 15% 또는 그 이상의 증가, 가장 바람직하게는 20% 또는 그 이상의 증가를 이룰 수 있다. 대안으로, 테스트 및 기준 제제에 대한 개개의 AUCt 값의 평균 비가 약 1.05 또는 그 이상, 바람직하게는 1.15 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 1.20 또는 그 이상이다. 이와 같은 본 발명의 구체예는 우선 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 6-MP를 과립물으로 과립화시키는 것을 포함하는 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제를 형성하며, 정제중의 약 50 ㎎의 6-MP가 가장 바람직한 투여량이다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 약 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 더욱 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시켰다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액은 균일한 피복을 형성하도록 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물을 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용한 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산을 약간의 화학량론적 과량으로 약학적으로 허용 가능한 담체에 예비 충전하였다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이고, 대략 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 적용하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 650 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 정제중의 약 50 mg의 6-MP 투여량이 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 정제는 비이글 개에게서 테스트할 경우 5% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 가장 바람직하게는 20% 이상으로 개선된 용해성 및 개선된 생체이용율을 갖는다.
본 발명의 또다른 구체예는 6-MP의 제제를 6-MP를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 치료 방법에 관한 것이다. 6-MP를 사용한 치료를 필요로 하는 환자의 예로는 세포독성 약물이 유용한 임의의 질환, 예컨대 백혈병, 특히 급성 림프성 백혈병 또는 기타의 암을 앓고 있는 환자뿐 아니라, 면역억제 약물이 유용한 임의의 질병, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 또는 관절염을 앓고 있는 환자 등이 있다.
개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI가 약 5% 또는 그 이상의 증가, 바람직하게는 약 15% 또는 그 이상의 증가, 가장 바람직하게는 약 20% 또는 그 이상의 증가가 될 수 있다. 대안으로, 테스트 및 기준 제제에 대한 각각의 AUCt 값의 평균 비는 약 1.05 또는 그 이상, 바람직하게는 1.15 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 약 1.20 또는 그 이상이다. 이러한 본 발명의 구체예는 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 생성된 과립물을 포함하는 6-MP 제제를 포유 동물에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다.
약학적 조성물을 포함하는 정제를 제제화하는데 사용될 수 있는 기타의 정제 부형제의 예로는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제 및 미각 차폐제 등이 있다. 결합제의 적절한 예로는 미정질 셀룰로스, 개질된 셀룰로스 및 포비돈 등이 있다. 희석제의 적절한 예로는 인산수소칼슘 (CaHPO4), 무수; 락토스; 및 만니톨 등이 있다. 붕해제의 적절한 예로는 나트륨 녹말 글리콜레이트 (타입 A), 나트륨 녹말 글리콜레이트 (타입 B) 및 크로스포비돈 등이 있다. 윤활제의 적절한 예로는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 디메티콘, 매크로골 6000, 수소첨가된 피마자유 및 스테아르산 등이 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 약 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 생성된 과립물을 포함하는 6-MP 제제를 포유 동물에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시켰다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액은 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시켰다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물은 대략 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용한 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산을 약간의 화학량론적 과량으로 약학적으로 허용 가능한 담체에 예비 충전하였다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이고, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 피복하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP을 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 더욱 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 650 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자를 표준 제제를 사용한 투여량과 유사한 투여량으로 치료하여 개선된 효능을 얻는다. 또다른 구체예에서, 표준 치료와 동일한 생체이용율을 지니나 낮은 투여량의 약물을 사용하여 얻도록 치료의 투여량을 감소시킨다. 이러한 치료의 결과는 유효한 약물로의 적은 노출 및 개선된 부작용 프로파일을 갖는 표준 제제와 동일한 효능을 갖는다.
6-머캅토퓨린의 제조 방법은 당분야에서 공지되어 있다. 예를 들면, 6-머캅토퓨린은 G. H. Hitchings, G. B. Elion의 미국 특허 제2,697,702호 또는 문헌[G. B. Elion, et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 411 (1952)]에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
실시예 1
디메틸포름아미드 용액으로부터 분무 과립화된 머캅토퓨린
6-머캅토퓨린 (6-MP, 오리온-페르미온, 13.2 gm)을 30 분간에 걸쳐 교반하면서 디메틸포름아미드 (DMF, 머크, 1.25 ℓ)에 용해시켰다. 락토스 (DMV, 85 gm)를 유동상 건조기/과립기(FBD)에 충전하고, 기류에 의하여 현탁시켰다. 공기 유입 온도는 70℃이다. 6-MP의 DMF 용액을 현탁된 유동상에 36℃의 상 온도를 유지하는 속 도로 분무시켰다. 총 분무 시간은 6 시간이었다. 그후, 과립화된 락토스를 70℃에서 1 시간 동안 FBD에서 건조시키고, 1.0 ㎜ 스크린으로 체질하였다. 건조 과립물 (13.2 gm 6-MP을 포함하는 100 gm)을 8 분간 감자 녹말 (AVEBE, 25.9 g), 미정질 셀룰로스 (Avicel 101, FMC, 13.2 g) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol, FMC, 3.7 g)과 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 (브렌택, 0.5 g)을 첨가하고, 분말을 추가의 1 분 동안 혼합하였다. 분말을 φβ571이 새겨진 12 ㎜ 평편면의 둥근 펀치를 사용하고, Korsch 106 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 가압시켰다. 최종 정제 중량은 542 ㎎이고, 6-MP 함량은 50 ㎎ (6-MP-IB 회분 131-016-1)이다.
37℃에서 유지되는 900 ㎖의 0.1 N HCl을 사용하는 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 용해도 분석을 실시하였다. 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분에서 샘플을 채취하였다. PURINETHOL(등록상표)(회분 GSK03C04A)을 동일한 조건하에서 테스트하였다. 샘플의 6-MP 함량은 표준 곡선에 대하여 325 ㎚에서의 UV 분광학에 의하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 1에 제시하였으며, 도 1에 도시하였다.
0.1N HCl중의 6-MP-IB 131-016-1 대 PURINETHOL(등록상표)로부터의 6-머캅토퓨린의 용해
6-MP-IB 131-016-1 PURINETHOL(등록상표) GSK 03C04A
시간(분) 축적량(%) 시간(분) 축적량(%)
0 0 0 0
5 80 5 27
10 91 10 48
15 93 15 59
30 94 30 80
45 94 45 87
60 94 60 92
용해 결과에 의하면, DMF 분무 과립화된 6-MP 정제는 표준 제제 정제보다 훨씬 더 빠르게 0.1 N HCl중에서 용해된다는 것을 알 수 있다. 50% 용해까지의 시간은 5 분에서는 80%가 용해되었으며, 10 분에서는 91%가 용해되어 2 배 정도 더 우수하다. 생성물의 개선된 용해 속도는 생체내에서의 개선된 생체이용율을 산출할 것으로 예상된다.
실시예 2
에탄올/물/KOH 용액로부터 분무 과립화된 머캅토퓨린
구연산 (머크, 4.6 gm)을 69 ㎖의 에탄올/물 (70:30)에 용해시켰다. 이러한 용액을 유입 공기 온도 55℃, 상 온도 28℃의 조건을 사용하는 FBD 과립기에 현탁시킨 락토스(DMV, 80 g)상에 분무하였다. 6-머캅토퓨린 (오리온-페르미온, 11.4 gm)을 예비 용해된 수산화칼륨(머크, 4.0 g)을 포함하는 430 ㎖ 에탄올/물 (80:20)에 용해시켰다. 그후, 6-MP 용액을 유입 공기 온도 55℃, 상 온도 28℃의 조건을 사용하여 FBD에서 락토스/구연산 상에 분무하였다. 상을 현장에서 55℃에서 30 분동안 건조시켰다. 건조된 과립물을 1.6 ㎜ 체에 통과시켰다. 건조 및 체로 체질한 과립물 (100 g)을 감자 녹말 (AVEBE, 26 g), 미정질 셀룰로스 (Avicel 101, FMC, 11.4 g), 크로스포비돈 (ISP 글로벌 테크, 7.5 g) 및 콜로이드성 이산화규소 (데구사, 0.5 g)와 8 분간 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 (브렌택, 2.2 g)을 첨가하고, 분말을 추가의 2 분간 혼합하였다. 분말을 φβ571이 새겨진 12 ㎜ 평편면의 둥근 펀치를 사용하고, Korsch 106 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 가압시켰다. 최종 정제 중량은 647 ㎎이고, 6-MP 함량은 50 ㎎ (6-MP-IB 회분 131-018-6)이다.
37℃에서 유지되는 900 ㎖의 0.1 N HCl을 사용하여 USP 타입 II 용해조(VanKel)에서 50 rpm으로 교반하면서 용해도 분석을 실시하였다. 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분에서 샘플을 채취하였다. PURINETHOL(등록상표)(회분 GSK03CD4A)을 동일한 조건하에서 테스트하였다. 샘플의 6-MP 함량은 표준 곡선에 대하여 325 nm에서 UV 분광학에 의하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2에 기재하고, 도 2에 도시하였다.
0.1N HCl중의 6-MP-IB 131-018-6 대 PURINETHOL(등록상표)로부터의 6-머캅토퓨린의 용해
6-MP-IB 131-018-6 PURINETHOL(등록상표) GSK 03C04A
시간(분) 축적량(%) 시간(분) 축적량(%)
0 0 0 0
5 67 5 27
10 91 10 48
15 96 15 59
30 98 30 80
45 98 45 87
60 96 60 92
용해 결과에 의하면, 염기성 에탄올성-물 분무 과립화된 6-MP 정제는 표준 제제 정제보다 0.1 N HCl에서 더 빨리 용해된다는 것을 알 수 있다. 50% 용해까지의 시간은 5 분에서는 67%로, 10 분에서는 90%로 2 배 정도 더 우수하였다. 생성물의 개선된 용해 속도는 생체내에서의 개선된 생체이용율을 생성할 것으로 예상된다.
실시예 3
미정질 셀룰로스 또는 락토스에 피복된 6-MP의 정제
본 실시예는 6-MP가 미정질 셀룰로스 또는 락토스에 피복된 정제로부터의 데이타를 나타낸다. 하기 표 3에는 정제 1개당 40 ㎎의 6-MP(배취는 약 1,000 개의 정제임)로, 2 개의 분무 단계 모두에서 50 부피% 에탄올 (44.4 중량%)을 사용하여 정제 중량 523 ㎎의 정제에 대한 배취 조성을 기재하였다.
원료 (g) (g)
1 락토스 일수화물 280 --
2 미정질 셀룰로스 -- 280
3 구연산 무수물 19.5 19.5
4 알콜 변성 또는 USP 96# 96#
5 정제수 120 120
6 머캅토퓨린 40.0 40.0
7 수산화칼륨 16.2 16.2
8 PVP K30 -- 10.4
9 알콜 변성 또는 USP 600# 600#
10 정제수 750 750
11 콜로이드성 이산화규소 1.6 1.6
12 감자 녹말 24.4 24.4
13 크로스포비돈 26.4 26.4
14 미정질 셀룰로스 91.6 91.6
15 PVP K30 15.6 5.2
16 스테아르산마그네슘 8.0 8.0
# 밀도 0.8 g/㎖
제조 방법
용액 A
알콜 (변성 또는 USP)(4)을 정제수(5)와 혼합하고, 구연산(3)을 첨가하여 용해시켰다.
피복 단계 I (에어로매틱 스트리어 1)
용액 A를 락토스 일수화물(1) 또는 미정질 셀룰로스(MCC)(2)에 분무한다.
공정 변수:
분무 공기: 1 bar
노즐: 1.0 ㎜
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 24℃
분무 속도: 약 9-10 g/분
기류 속도: 약 54 m3/h
용액 B
알콜 (변성 또는 USP)(9)을 정제수(10)와 혼합하고, 수산화칼륨(7)을 첨가하여 용해시켰다. 6-머캅토퓨린(6)을 첨가하고 용해시켰다. 임의로, PVP K30(8)를 이러한 용액에 용해시킬 수 있다(락토스 또는 MCC와 함께, 여기서는 MCC로 함).
피복 단계 II (에어로매틱 스트리어 1)
용액 B를 락토스 일수화물에 피복 단계 I의 구연산과 MCC 또는, 구연산과 함께 분무하였다.
공정 변수:
분무 공기: 1 bar
노즐: 1.0 ㎜
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 24℃
분무 속도: 약 10-11 g/분
기류 속도: 약 54-80 m3/h
건조
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 건조시켰다.
공정 변수:
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 34℃
기류 속도: 약 54-80 m3/h
체질 I
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
콜로이드성 이산화규소(11)를 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 I
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 콜로이드성 이산화규소와 2 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
체질 II
감자 녹말(12), 크로스포비돈(13), 미정질 셀룰로스(14) 및 PVP K30(15)를 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 II
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린/콜로이드성 이산화규소 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린/콜로이드성 이산화규소 혼합물을 감자 녹말, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 PVP K30과 8 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
체질 III
스테아르산마그네슘(16)을 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 III
혼합 단계 II의 혼합물과 스테아르산마그네슘을 2 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
정제화
최종 혼합물을 정제 중량 523 ㎎ (12 ㎜, 둥근 볼록형 R=9.5)의 정제로 압착시켰다. 압착 저항 5-7 Kp, 최대 취약성 1.0%, 붕해 시간 <5 분.
37℃에서의 900 ㎖의 0.1 N HCl 및 50 rpm으로 본 실시예에서와 같이 하여 생성한 6-MP 정제의 용해 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
실시예 4
비이글 개에서의 6-머캅토퓨린 (6-MP-IB) 대 PURINETHOL(등록상표)의 신규한 경구 제제의 생체이용율 비교 실험
실험 목적: 약물동태학 프로파일 (6-MP-IB에 대한 개선된 생체이용율을 예시하기 위한 각각의 제제의 경구 섭취후 혈장에서의 6-머캅토퓨린의 AUCt 및 AUCI, Cmax, Tmax 및 반감기를 측정하기 위한 것이다.
실험 디자인: 단일 중심, 단일 투여량, 비-무작위의 개방 라벨(분석에는 보이지 않음), 2 회의 처치, 2 주기 크로스오버 생체이용율 비교 실험.
대상: 2-3 살의 9-11 ㎏ 체중의 비이글 개 암컷 6 마리.
실험 실시
1) PURINETHOL(등록상표)(GSK): 50 ㎎ 정제의 절반 (즉 25 ㎎)의 6-머캅토퓨린, 로트 번호 A067350.
2) 6-MP-IB 회분 131-018-6: 50 ㎎ 정제의 절반 (즉, 25 ㎎)의 6-머캅토퓨린.
비이글 개에게 금식 상태에서(12 시간 금식) 정제의 절반을 주었다. 정제를 개의 목 뒤쪽에 넣었다. 삼키기가 쉽도록 주사기를 사용하여 약 10 ㎖의 물을 입에 분사시켰다. 정제를 잘 삼켰는지 입을 살폈다.
혈액 수집 및 취급
투여후 0 시간 및 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 및 6.0 시간에서 목 정맥에 삽입한 유치 카테터로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 시점에서 7 ㎖의 혈액을 수집하였다. 수집 직후 혈액을 얼음으로 냉장시켰다. 수집 2 분 이내에, 혈액을 EDTA를 포함하는 시험관으로 옮겼다. 혈액을 1 시간 이내에 혈장을 얻도록 처리하였다. 혈장을 디티오트레이톨로 안정화시키고, -80℃로 냉동시켰다.
분석
혈장중의 6-MP의 분석은 유효 LC/MS/MS 방법에 의하여 Anapharm 실험실에서 실시하였다.
실험 기간
실험 기간 사이의 2 주의 워시아웃을 실시하는 2회의 실험 기간.
결과
모든 개의 혈장중의 6-MP의 분석 결과를 하기 표 4a에서 기준 PURINETHOL(등록상표), 하기 표 4b에서 테스트 제제 6-MP-IB로 기재하였다.
농도 데이타로부터 약물동태학 변수 이론치의 결과를 하기 표 5에 기재하였으며, 개 1 마리당 비율 분석 결과를 하기 표 6에 기재하였다. 6 마리 개 모두의 각각의 처치에 대한 평균 약물 동태학 프로파일을 도 3에 도시하였다.
하기 표 5에서는 평균 AUCt 및 AUCI가, 모두 표준 제제와 비교할 경우 테스트 제제 (즉, 본 발명의 조성물)에 대하여 약 20% 더 높다는 것을 알 수 있다. Cmax는 거의 70% 더 높았다. 각각의 개가 자신의 대조예가 되는 하기 표 6에 기재한 비율 분석에서, 테스트 대 기준 생성물의 생체이용율에서 평균 비는 1.26 또는 26% 증가된다.
도 3은 생체이용율에서 제제를 더 빠르게 용해시키는 잇점이 초기의 시점에서 이루어지며, 더 높은 약물 농도에서는 약물 섭취 직후 관찰된다는 것을 알 수 있다. 평균 Tmax (각각의 개에 대한 평균값)가 2 개의 제제에 대하여 동일하다는 사실에도 불구하고, 평균 데이타에 대한 Tmax는 기준에 비하여 테스트에서 더 짧았다.
결론
본 발명에 의하여 제공된 제제는 표준 제제의 등가의 투여량과 비교할 때 생체내의 6-머캅토퓨린의 생체이용율에서 20% 이상 증가한 것으로 나타났다. 개선된 생체이용율은 개선된 치료 결과를 산출할 것으로 예상된다.
6-머캅토퓨린 표준 제제 [PURINETHOL(등록상표)] 농도(ng/㎖)
대상 기간 채취 시간(시)
# # 0.000 0.250 0.500 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00
02 1 <2.00 35.15 38.98 149.72 131.27 80.36 26.90 11.01 7.87 5.37
03 1 <2.00 <2.00 53.24 41.64 31.96 39.83 19.10 8.85 4.76 2.73
04 1 <2.00 21.69 112.90 54.94 26.45 15.24 9.75 12.12 8.24 <2.00
05 1 <2.00 20.97 <2.00 123.11 75.23 62.88 41.19 13.16 8.96 4.87
06 1 <2.00 61.09 143.83 106.22 42.88 22.53 8.98 5.84 3.23 2.19
11 1 <2.00 <2.00 <2.00 59.72 91.79 39.99 10.20 4.53 2.46 2.03
6-머캅토퓨린 (6-MP-IB 131-018-6) 농도(ng/㎖)
대상 기간 채취 시간(시)
# # 0.000 0.250 0.500 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00
02 2 <2.00 25.07 109.97 181.60 77.10 37.32 15.22 8.52 5.29 3.83
03 2 <2.00 129.92 159.49 79.27 77.05 37.12 11.66 6.64 3.62 <2.00
04 2 <2.00 30.68 173.75 99.24 35.45 21.17 8.88 4.35 2.71 8.29
05 2 <2.00 <2.00 380.69 172.31 59.78 27.99 20.85 12.50 8.26 5.91
06 2 <2.00 <2.00 4.61 104.99 44.09 53.45 19.34 10.30 6.69 4.05
11 2 <2.00 70.75 139.59 69.21 24.87 21.03 5.47 3.15 2.14 <2.00
6-머캅토퓨린의 개 실험에서의 약물동태학 결과
개-기간-처치 AUCt (h*ng/g) AUCI (h*ng/g) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/g)
02-2-테스트 235.8 241.7 1.1 1.0 181.6
03-2-테스트 220.2 220.2 0.9 0.5 159.5
04-2-테스트 176.1 188.2 1.0 0.5 173.8
05-2-테스트 324.4 338.5 1.7 1.0 380.7
06-2-테스트 154.7 160.6 1.0 1.0 105.0
11-2-테스트 143.6 143.6 0.9 0.5 139.6
02-1-기준 272.6 279.5 0.9 1.0 149.7
03-1-기준 120.7 124.5 1.0 0.5 53.2
04-1-기준 130.0 130.0 1.7 0.5 112.9
05-1-기준 217.3 224.3 1.0 1.0 123.1
06-1-기준 179.8 183.3 1.1 0.5 143.8
11-1-기준 124.0 126.2 0.8 1.5 91.8
평균(테스트) 209.1 215.5 1.1 0.8 190.0
평균(기준) 174.1 178.0 1.1 0.8 112.4
비율 분석
개 Cmax 테스트/Cmax 기준 AUCt-테스트/AUCt-기준
02 1.21 0.86
03 3.00 1.82
04 1.54 1.35
05 3.09 1.49
06 0.73 0.86
11 1.52 1.16
평균 1.848 1.259

Claims (58)

  1. 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 고형 약학적 조성물로서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말에 피복되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하고, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 용해도를 갖는 고형 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 구연산칼륨을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것인 고형 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 분무 과립화는 유동상에서 실시하는 것인 고형 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 약학적 담체 분말에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 많은 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산 용액을 약학적 담체 분말에 예비 분무한 것인 고형 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, 산은 구연산인 것인 고형 약학적 조성물.
  13. 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 고형 약학적 조성물로서,
    (a) 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정할 경우 6-머캅토퓨린의 용해는 7 분 이내에 50% 초과가 되며;
    (b) 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정할 경우, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되며; 또는
    (c) 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 포유 동물에게 투여할 경우, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 15% 이상으로 개선된 것이고,
    6-머캅토퓨린을 약학적 담체 분말에 피복시켜 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것인 고형 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린의 용해는 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 50 ㎎의 머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정할 경우 5 분 이내에 50% 초과인 것인 고형 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제14항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것인 고형 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 분무 과립화는 유동상에서 실시하였는 것인 고형 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 수산화칼륨을 포함하는 용액으로부터 약학적 담체 분말상에 분무 과립화되어 있고, 또한 약학적 담체 분말상에 분무 과립화된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 적어도 약간 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액을 약학적 담체 분말에 예비 분무한 것인 고형 약학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 산은 구연산인 것인 고형 약학적 조성물.
  25. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI에서 5% 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  26. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI에서 15% 정도 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  27. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI에서 20% 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  28. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 약학적 조성물에 대한 각각의 AUCt 값의 평균 비율에서 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 1.05 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  29. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 약학적 조성물에 대한 각각의 AUCt 값의 평균 비율에서 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 1.15 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  30. 제13항에 있어서, 개선된 생체이용율은 약학적 조성물에 대한 각각의 AUCt 값의 평균 비율에서 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 1.20 증가된 것인 고형 약학적 조성물.
  31. 3% 내지 20%의 6-머캅토퓨린 및 2% 내지 30%의 구연산칼륨을 포함하는 고형 약학적 조성물로서,
    6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말에 피복되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하고, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 것인 고형 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 8%의 6-머캅토퓨린 및 5%의 구연산칼륨을 포함하는 것인 고형 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말상에 균일한 피복을 형성하도록
    (a) 6-머캅토퓨린이 용액으로부터 약학적 담체 분말상에 분무 과립화되어 있고; 및
    (b) 약학적 담체 분말에 구연산 용액을 예비 분무한 것인 고형 약학적 조성물.
  34. 락토스 과립물의 표면상에 균일하게 피복되어있는 또는 미정질 셀룰로스 과립물의 표면상에 균일하게 피복되어있는 1 내지 35%의 6-머캅토퓨린(w/w) 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 물질의 고형 조성물.
  35. 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 고형 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체상에 균일한 피복을 형성하도록 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 피복하여 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 6-머캅토퓨린 용해도 물성을 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 고형 약학적 조성물을 형성하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 수산화칼륨을 포함하는 용액으로부터 약학적 담체 분말상에 분무 과립화되고, 또한, 약학적 담체상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 적어도 약간 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액을 상기 약학적 담체에 예비 분무하는 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 분무 과립화는 유동상 과립기를 사용하는 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린은 7 분 이내에 0.1 N HCl중에서 50% 초과의 정도로 용해되는 것인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 방법.
  41. 제36항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물; 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨으로 주로 이루어지는 것인 방법.
  44. 제35항에 있어서, 약학적 담체는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 약학적 담체는 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 방법.
  46. 제35항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 상기 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 15% 이상으로 개선되는 것인 방법.
  47. 6-머캅토퓨린을 사용한 치료를 요하는 환자에게 투여하기 위한, 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 고형 약학적 조성물로서,
    (a) 약학적 조성물은 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 6-머캅토퓨린 용해도를 나타내며; 또는
    (b) 약학적 조성물 중의 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우, 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 15% 이상으로 개선되고,
    6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말에 피복되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린은 0.1 N HCl중에서 7 분 이내에 50% 초과의 정도로 용해되는 것인 고형 약학적 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 조성물 중의 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 고형 약학적 조성물.
  50. 제47항에 있어서, 포유 동물이 상기 환자중 1 이상인 것인 고형 약학적 조성물.
  51. 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 함유하는 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 대장염의 치료를 위한 고형 약학적 조성물로서,
    (a) 약학적 조성물은 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 6-머캅토퓨린 용해도를 나타내며;
    (b) 약학적 조성물 중의 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 15% 이상으로 개선되며; 또는
    (c) 약학적 조성물 중의 6-머캅토퓨린의 투여량을 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 15% 이상 감소하여도, 상기 표준 제제와 동일한 생체이용율을 달성하고,
    6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말상에 피복되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 백혈병은 급성 림프성 백혈병인 것인 고형 약학적 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린은 0.1 N HCl중에서 7 분 이내에 50% 초과의 정도로 용해되는 것인 고형 약학적 조성물.
  54. 제51항에 있어서, 조성물중의 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 고형 약학적 조성물.
  55. 제51항에 있어서, 포유 동물이 환자인 것인 고형 약학적 조성물.
  56. 6-머캅토퓨린, 및 아세트산, 아스코르브산, 구연산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 6-머캅토퓨린의 투여 제형의 제조를 위한 과립물로서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말에 피복되어 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하고, 상기 투여 제형은 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]에 기재되어 있는 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 용해도를 갖는 것인 과립물.
  57. 제56항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 과립물.
  58. 제57항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스의 분말을 포함하는 것인 과립물.
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