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KR100903783B1 - 피부패치용 점착제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

피부패치용 점착제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR100903783B1
KR100903783B1 KR1020067021688A KR20067021688A KR100903783B1 KR 100903783 B1 KR100903783 B1 KR 100903783B1 KR 1020067021688 A KR1020067021688 A KR 1020067021688A KR 20067021688 A KR20067021688 A KR 20067021688A KR 100903783 B1 KR100903783 B1 KR 100903783B1
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acrylate
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테츠야 이시이
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쇼와 덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 반복단위가 일반식(1), (2) 및 (3)으로 표시되고 모노머 단위로서 일반식(1)으로 표시되는 아크릴산(염)을 5몰% 이상 함유하는 아크릴레이트계 폴리머로서, β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 폴리머의 고체 함유량당 5,000ppm 이하인 아크릴레이트 폴리머를 포함하고, 형상 유지력, 점착성 및 약품의 경피흡수성이 안정한 피부패치용 점착제; 그 제조공정; 및 상기 피부패치용 점착제, 알루미늄 화합물 및 물을 함유하는 피부패치용 점착제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006075419477-pct00006
(여기서 M은 NH4 + 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 일반식(1) 및 (2) 이외의 불포화 모노머 단위를 표시한다).

Description

피부패치용 점착제 조성물 및 그 제조방법{ADHESIVE COMPOSITION FOR DERMAL PATCH AND PRODUCTION PROCESS THEREOF}
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 35 U.S.C. §111(b)의 조항하에 2004년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제60/569,622호의 이익을 35 U.S.C. §119(e)(1)에 따라 주장하는 35 U.S.C. §111(a)규정하에 출원된 출원이다.
본 발명은 경피흡수형 외용제 등의 피부패치에 사용되는 주성분으로서 아크릴레이트계 폴리머를 포함하는 점착제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피부패치로서 중요한 점착성 등의 물성이 변화하지 않고 안정된 품질을 확보할 수 있는 아크릴레이트계 폴리머에 관한 것이고, 또한 그 제조공정에 관한 것이다.
일반적으로, 습포제 등의 함수형 피부패치는 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴산, 아크릴산-소듐 아크릴레이트 공중합체, 가교 폴리아크릴산 등과 알루미늄 화합물의 이온성 가교에 의해 형성된다. 이온성 가교가 불충분한 경우에는, 점착층이 지지체인 부직포 등에 스며나올 뿐만 아니라, 피부에 "접착제 잔류"가 일어나 환자에게 불쾌감을 준다. 또한, 과도한 가교는 점착층을 경화시켜서 점착성이 열화되어, 피부로부터의 이탈 또는 약품의 경피흡수의 악화 등의 문제를 초래한다. 따 라서, 알루미늄 화합물과 아크릴레이트계 폴리머 사이의 가교는 품질의 관점에서 매우 중요하다.
함수형 피부패치의 제조에 사용되는 알루미늄 화합물로서는, 일반적으로 난용성인 것이 사용된다. 이것은 물에 쉽게 용해하는 것을 사용하는 경우에는 가교가 즉시 진행되어, 가교가 불균일해지기 때문이다. 따라서, 난용성 알루미늄 화합물을 산에 서서히 용해시켜 가교를 행하는 방법이 일반적으로 사용된다. 산으로서, 분자 내에 히드록실기 및 카르복실기를 갖는 젖산 또는 타르타르산 등의 옥시카르복실산을 사용함으로써 용해속도를 증가시켜 생산성을 향상시킬 수 있다(일본특허공개 소60-226808호 공보). 따라서, 알루미늄 화합물의 양 및 옥시카르복실산의 양은 함수형 피부패치의 품질을 위해 중요하다.
또한, 피부패치용 함수형 점착제의 조성물 중의 아크릴레이트계 폴리머의 배합량은 물과 글리세린 등의 휴멕턴트 다음으로 많다. 그러나, 폴리머와 알루미늄 화합물 사이의 가교의 정도에서 아크릴레이트계 폴리머의 효과를 고찰한 보고는 지금까지 거의 발견되지 않고 있다.
본 발명자들은 알루미늄 화합물과 옥시카르복실산의 함유량 또는 비율을 엄밀히 조절하는 것에 의해 가교의 정도가 크게 변화하는 것을 주목하였고, 각종 아크릴레이트계 폴리머의 제조방법을 예의 연구하였고, 가스 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피로 아크릴레이트계 폴리머의 불순물을 분석하고, 이들과 가교의 정도 사이의 관계를 연구하였다. 이 과정에서 β-히드록시프로피온산(히드로아크릴산)이 밀접한 관련을 가지고 있다는 것을 발견하였고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 적은 아크릴레이트계 폴리머를 사용하여, 폴리머 내의 카르복실기와 알루미늄 사이의 가교반응을 안정화시킴으로써, 안정한 형상 유지력, 점착성 및 약품의 경피흡수력을 갖는 피부패치를 제공하고자 한다.
이러한 문제들을 고려하여 예의 연구한 결과, 알루미늄 화합물과 폴리머 사이의 가교속도는 아크릴레이트계 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)의 농도를 제한하여 쉽게 조절할 수 있고, 그 결과, 점착층의 경도를 일정하게 할 수 있고, 또한 점착성이 안정화되고 약품의 흡수를 위한 재현성도 확보할 수 있다. 또한, 이탈 등의 문제도 감소되어 품질 조절을 용이하게 한다. 또한, 아크릴레이트계 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)의 농도를 제한하여 인체에 적용되는 보다 안전한 피부패치용 점착제를 제공할 수 있다.
β-히드록시프로피온산은 하기에 나타낸 바와 같이 아크릴산으로부터 형성된다.
Figure 112006075419477-pct00001
한편, 통상적으로 중합에서 100% 반응이 일어나지 않고 반드시 미반응 모노머가 잔존한다. 아크릴산의 중합도 예외가 아니어서 중합 후에 폴리머 내에 불순물로서 잔류 아크릴산이 존재한다. 즉, β-히드록시프로피온산은 물을 매개로 하는 공정이 존재하는 경우에 아크릴산을 원료로 하는 폴리머의 제조공정에 필수적으로 함유되는 화합물이다.
한편, 난용성 알루미늄 화합물은 습포제 등의 함수형 피부패치의 제조공정에서 가교제로서 사용되고 분자 내에 히드록실기 및 카르복실기를 모두 갖는 젖산 또는 타르타르산 등의 옥시카르복실산을 사용하여 용해된다. 주목되는 것은 β-히드록시프로피온산도 옥시카르복실산이라는 것이다.
그러나, 옥시카르복실산이 다량으로 배합되는 경우에 가교속도는 오히려 감소하는 것으로 알려져 있다. 액체의 pH를 낮추어 폴리머를 응고시키고 옥시카르복실산이 킬레이트 효과에 의해 알루미늄 이온을 마스킹하여 알루미늄 이온과 폴리머의 카르복실레이트 사이의 이온결합을 저해한다고 사료된다. 실제로, 타르타르산 또는 시트르산은 일반적으로 킬레이트제로서 산업상 사용된다("nyuumon kireto kagaku(introduction to chelate chemistry)" Keihei Ueno 저, from Nankodo).
즉, 알루미늄 화합물을 위해 용해 보조제로서 의도적으로 첨가된 옥시카르복실산 이외의 옥시카르복실산이 존재하는 경우에, 알루미늄의 용해를 촉진하여 가교를 불균일하게 하거나, 반대로 알루미늄 이온과 폴리머의 이온 사이의 이온결합을 저해하여 가교를 불충분하게 하는 것으로 사료된다. 상술한 바와 같이, β-히드록시프로피온산도 옥시카르복실산이고 이것은 그 함유량에 따라 가교의 정도에 바람직하지 않은 효과를 주는 것으로 충분히 사료된다.
일본특허공개 평6-56931호 공보는 중합반응 후에 폴리머 내의 잔류 모노머의 농도는 중합반응 전의 아크릴산 모노머 내의 β-히드록시프로피온산(염)을 제한하여 감소시킬 수 있다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이것은 폴리머 내에 잔존하는 아크릴산(염)의 감소와 본질적으로 관련이 있고 아크릴산을 감소시키는 방법으로서 β-히드록시프로피온산(염)의 농도를 조절하는 발명이다. 본 발명은 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)의 농도를 조절하여 알루미늄 화합물과 아크릴레이트계 폴리머 사이의 가교반응의 정밀도를 향상시키려는 것이기 때문에, 이것은 일본특허공개 평6-56931호 공보의 발명과 본질적으로 다르다.
즉, 본 발명자들은 지금까지 전혀 주목되지 않았던 아크릴레이트계 폴리머 내에 소량으로 함유되는 β-히드록시프로피온산(염)의 중요성에 주목하였고, 그 함유량을 제한하여 알루미늄 화합물과 아크릴레이트계 폴리머 사이의 가교반응을 안정화시켜서, 양질의 피부패치를 제조할 수 있는 피부패치용 점착제를 완성하였다.
본 발명은 하기 1~11에 나타낸 피부패치용 점착제 및 그 제조공정에 관한 것이다.
1. 모노머 단위로서 아크릴산(염)을 5몰% 이상 함유하는 아크릴레이트계 폴리머를 포함하는 피부패치용 점착제로서, 상기 폴리머의 고체 함유량당 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 5,000ppm 이하인 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제.
2. 1에 있어서, 반복단위가 일반식(1), (2) 및 (3)으로 표시되는 아크릴레이트계 폴리머를 사용하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제:
Figure 112006075419477-pct00002
(여기서 M은 NH4 + 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 일반식(1) 및 (2) 이외의 불포화 모노머 단위를 표시하고, (1)/(2)의 비는 100/0~0/100(몰비)의 범위 내이고 (1) 및 (2)의 합계/(3)의 비는 100/0~5/95의 범위 내이다).
3. 2에 있어서, 상기 M은 소듐이고, 반복단위(1)과 (2)의 비는 (1)/(2)=20/80~80/20(몰비)의 범위 내이고 반복단위(3)는 함유되지 않은 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제.
4. 1에 있어서, 상기 아크릴레이트계 폴리머는 분자내 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 패부패치용 점착제
5. 1에 있어서, 상기 아크릴레이트계 폴리머는 소듐 아크릴레이트 - N-비닐 아세트아미드 공중합체인 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제.
6. 아크릴레이트계 폴리머를 40~160℃ 이하의 온도로 조절하는 건조단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 피부패치용 점착제의 제조공정.
7. 아크릴레이트계 폴리머를 건조하는 단계를 포함하고, 상기 건조단계 전에 아크릴레이트계 폴리머 내의 수분 함유량을 40% 이하로 조절하는 것을 특징으로 하는 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 피부패치용 점착제의 제조공정.
8. 7에 있어서, 상기 건조단계 전에 아크릴레이트계 폴리머를 수용성 유기용제로 먼저 탈수하는 탈수단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제의 제조공정.
9. 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 β-히드록시프로피온산(염)을 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시켜 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량을 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제의 제조공정.
10. 9에 있어서, 상기 아임계 유체 및/또는 초임계 유체가 이산화탄소인 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제의 제조공정.
11. 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 피부패치용 점착제를 0.1~20질량% 함유하고, 알루미늄 화합물을 0.01~20질량% 함유하고, 또한 물을 1~99.89질량% 함유하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물.
본 발명을 이하에 상세히 설명한다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 있어서, 아크릴레이트계 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량은 고체 함유량을 기준으로 필수적으로 5,000ppm 이하이고, 바람직하게는 1,000ppm 이하이고, 보다 바람직하게는 500ppm 이하이고, 가장 바람직하게는 100ppm 이하이다(본 발명에서 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량은 β-히드록시프로피온산과 β-히드록시프로피온산염의 총 함유량을 의미한다). β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 5,000ppm을 초과하면, 얻어지는 피부패치용 점착제의 가교가 불충분하거나 또는 과도하게 행해져서 점착층의 경도가 불안정해지고, 결과적으로 약품의 흡수도 불안정해진다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 있어서, 아크릴레이트계 폴리머를 구성하는 모노머 단위로서 아크릴레이트계 산(염)의 비는 5~100몰%이 바람직하다(본 발명에서 아크릴산(염)은 아크릴산과 아크릴산염의 합계를 의미한다). 본 발명에서, 가교반응의 안정화를 더 발현하기 위해서, 아크릴산(염)의 비는 10~100몰%가 바람직하고, 40~100몰%가 더욱 바람직하다. 아크릴산(염)의 함유량이 5몰% 미만인 경우에는, 알루미늄 화합물과의 가교반응이 시간이 오래 걸려 제조시간의 연장 및 알루미늄 화합물의 농도의 증가가 요구되어 비용이 증가하게 되므로 바람직하지 않다. 공중합비의 범위내에서, 낮은 비율의 아크릴산(염)도 포함되지만, 중요한 것은 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이다. 중합을 위해 넣을 때 아크릴산(염)을 15% 넣는 경우에도, 상대 모노머와의 공중합성이 열등하기 때문에, 결국 폴리머 중에 5%만 함유되는 경우도 있다. 이러한 경우에, 미반응 아크릴산(염)이 10%를 차지하여, β-히드록시프로피온산(염)으로 변환하게 된다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 있어서, 반복단위가 일반식(1), (2) 및 (3)으로 표시되는 아크릴레이트계 폴리머가 특히 바람직하다:
Figure 112006075419477-pct00003
여기서 M은 NH4 + 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 일반식(1) 및 (2) 이외의 불포화 모노머 단위를 표시하고, (1)/(2)는 100/0~0/100(몰비)의 범위 내이고 (1) 및 (2)의 합계/(3)의 비는 100/0~5/95의 범위 내이다.
아크릴레이트계 폴리머로는, 구체적으로, 아크릴산의 소듐염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염 및 암모늄염의 호모폴리머, 아크릴산의 소듐염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염 및 암모늄염과 아크릴산의 공중합체, 및 아크릴산의 호모폴리머 등이 열거된다. 이들을 피부패치의 제조시 조합하여 사용해도 좋다. 이들 중에서, 우수한 물성을 갖는 폴리머를 얻기 위해서 소듐염 또는 칼륨염이 바람직하고 소듐염이 특히 바람직하다.
또한, 폴리머에서 아크릴산은 소듐염이고, 상기 반복단위(1)과 (2)의 비는 20/80~80/20(몰비)의 범위 내이고 반복단위(3)은 함유되지 않은 것이 바람직하다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 사용되는 전체 불포화 모노머에 있어서, 아크릴산(염) 이외의 불포화 모노머는 95몰%까지의 범위에서 사용될 수 있다.
아크릴산(염) 이외의 불포화 모노머로는, 예컨대, 메타크릴산, 말레산, 무수 말레산, 푸마르산, 크로톤산, 이타콘산, 비닐술폰산, 스티렌 술폰산, 2-(메타)아크릴아미드-2-메틸프로판 술폰산, 2-(메타)아크릴로일에탄 술폰산 및 2-(메타)아크릴로일프로판 술폰산 등의 산기-함유 친수성 불포화 모노머 및 그 염; N-비닐아세트아미드, N-메틸-N-비닐아세트아미드, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-에틸-(메타)아크릴아미드, N-n-프로필(메타)아크릴아미드, N-이소프로필(메타)아크릴아미드, N,N-디메틸(메타)아크릴아미드, 2-히드록실에틸(메타)아크릴레이트, 2-히드록시프로필(메타)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노(메타)아크릴레이트, 비닐피리딘, N-비닐 피롤리돈, N-아크릴로일 피페리딘 및 N-아크릴로일 피롤리딘 등의 비이온성 친수성 불포화 모노머; N,N-디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸(메타)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필(메타)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필(메타)아크릴아미드 및 그 4급 염 등의 양이온성 친수성 불포화 모노머; 스티렌, 비닐 클로라이드, 부타디엔, 이소부텐, 에틸렌, 프로필렌, 스테아릴(메타)아크릴레이트 및 라우릴(메타)아크릴레이트 등이 열거되고 상술한 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 또한, 메틸(메타)아크릴레이트, 에틸(메타)아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 등의 관능기의 가수분해에 의해 친수성 수지를 형성하는 불포화 모노머를 사용해도 좋다.
이들 중에서, 특히, N-비닐아세트아미드, N-메틸-N-비닐아세트아미드, N-비닐 피롤리돈, 메타크릴산(염), 메톡시 폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노에틸(메타)아크릴레이트 및 아크릴아미드가 바람직하다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 있어서, 아크릴레이트계 폴리머 내의 고체 함유량당 β-히드록시프로피온산의 함유량을 5,000ppm 이하의 양으로 제한되는 피부패치용 점착제의 제조수단은 특별히 제한하지 않는다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 사용되는 중합방법으로는 공공에 공지된 수단, 예컨대, (a)라디칼 중합개시제에 의한 방법, (b)방사선에 의한 방법, (c)전자빔에 의한 방법, (d)감광제에 의한 자외선 중합 등이 열거되지만, 고성능의 아크릴레이트계 폴리머를 얻기 위해 (a)라디칼 중합개시제에 의한 중합이 바람직하다.
중합방법(a)으로는 공공에 공지된 중합방법, 예컨대, 주형틀에서의 중합, 함수 겔 폴리머의 세분화에 의한 중합 및 가압조건하에서의 중합 등의 각종 수용액 중합, 역상 현탁중합, 역상 에멀전중합, 침전중합 및 벌크중합이 열거되고, 역상 현탁중합 또는 수용액 중합이 특히 바람직하다. 상기 중합방법은 연속식, 반회분식 또는 회분식의 어느 것이어도 좋고, 감압, 가압 또는 대기압의 어느 조건하에서 실행할 수 있다.
중합은 벌크중합 또는 침전중합이어도 좋지만, 성능 또는 중합 조절의 용이성의 관점에서 용액중합이 바람직하다. 중합계 용제는 불포화 모노머가 용해할 수 있는 액체이면 특별히 제한하지 않고, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 열거되고, 물 또는 수성액이 특히 바람직하다. 또한, 불포화 모노머의 용액중합의 경우에 농도는 특별히 제한하지 않고 포화농도를 초과해도 좋다. 각종 물성 및 잔류 모노머의 감소의 관점에서, 통상적으로 20질량%~포화농도의 범위내이고, 바람직하게는, 25~50질량%이다. 또한, 중합시, 연쇄이동제 및 전분, 셀룰로오스 또는 그 유도체, 폴리비닐 알콜, 폴리-N-비닐 아세트아미드 가교체 등의 친수성 폴리머를 불포화 모노머에 첨가해도 좋다. 이들의 사용량은 통상적으로 연쇄이동제는 5질량부 이내이고, 친수성 폴리머는 50질량부 이내이다. 상기 연쇄이동제로는 차아인산 및 차아인산나트륨 등의 차아인산류, 티오아세트산, 티오글리콜산 및 메르캅토 에탄올 등의 황-함유 화합물, 디술피드류, 사염화탄소 등의 할로겐화물, 아인산 및 아인산나트륨 등의 아인산류 등이 열거된다.
중합에 사용되는 라디칼 중합개시제로는, 예컨대, 과황산칼륨, 과황산암모늄 및 과황산나트륨 등의 과황산염; t-부틸 히드로퍼옥시드 및 큐멘 히드로퍼옥시드 등의 유기 과산화물; 과산화수소; 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)2염기산염 등의 아조 화합물; 아염소산염, 차아염소산염, 세륨염 및 과망간산염 등의 공지된 중합개시제가 열거되고, 이들 중에서, 과황산염, 과산화수소 및 아조 화합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 또한, 산화성 라디칼 중합개시제를 사용하는 경우에, 아황산수소, 철, L-아스코르빈산 등의 환원제를 병용해도 좋다. 아조계 중합개시제를 사용하는 경우에는, 자외선을 조합하여 사용해도 좋다. 상기 라디칼 중합개시제 등은 중합계에 일괄적으로 첨가하거나, 순차적으로 첨가해도 좋고, 그 사용량은 불포화 모노머를 기준으로 통상적으로 0.001~2몰%이고, 바람직하게는 0.01~1몰%이다.
본 발명의 피부패치용 점착제에 있어서, 아크릴레이트계 폴리머를 가교해도 좋다. 가교 폴리머를 사용함으로써, 피부패치의 용제 보유력 및 형상 유지력이 향상될 수 있다.
가교방법은 특별히 제한하지 않고, 예컨대, (a)아크릴레이트계 폴리머를 얻은 다음 중합 후 또는 중합 중에 가교제를 첨가하여 후가교를 더 행하는 방법, (b)라디칼 중합개시제에 의한 라디칼 가교 및 (c)전자빔 등에 의한 방사선 가교가 열거된다. 생산성의 향상을 위해서, 불포화 모노머에 소정량의 내부가교제를 첨가하여 중합을 행한 다음 중합과 동시에 또는 중합 후에 가교반응을 행하는 것이 바람직하다.
바람직한 방법인 (d)에 사용되는 내부가교제로서는, 예컨대, N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드, (폴리)에틸렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, (폴리)프로필렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 디(메타)아크릴레이트, (폴리)에틸렌글리콜 디(β-아크릴로일옥시프로피오네이트), 트리메틸올프로판 트리(β-아크릴로일옥시프로피오네이트), 폴리(메타)알릴옥시알칸, (폴리)에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 펜타에리스리톨, 에틸렌디아민 및 폴리에틸렌이민이 열거되고 내부가교제의 1종 이상이 사용된다. 그 사용량은 불포화 모노머를 기준으로 통상적으로 0.005~5몰%이고, 바람직하게는 0.01~1몰%이다. 이들 중에서, 1분자 내에 2개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 중합성 내부가교제를 사용하는 것이 바람직하다.
β-히드록시프로피온산(염)을 감소시키는 방법으로서, 아크릴산 내에 모노머의 전구체로서 β-히드록시프로피온산이 존재하기 때문에, 예컨대 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 적은 아크릴산(염)을 사용하여 중합하는 방법, 중합시 촉매처방을 하여 중합 후에 잔류 아크릴산(염)을 감소시키는 방법, 또는 중합 후의 폴리머의 후처리에서 β-히드록시프로피온산(염)을 제거하거나 생성을 억제하는 방법이 사료된다.
용액 형태로 불포화 모노머를 사용하여 중합을 행하는 경우에, 중합 후 아크릴레이트계 폴리머를 그대로 피부패치용 점착제로서 사용해도 좋지만, 취급성의 관점에서 건조하는 것이 바람직하다.
건조는 공지된 방법으로 행한다. 예컨대, 고농도로 중합을 행하여 중합열에 의해 건조와 중합을 동시에 행하는 방법을 채용해도 좋고, 또는 중합 후의 고체 함유량에 따라서 얻어지는 겔상 폴리머를 더 건조해도 좋다. 또한, 건조방법을 행하는 경우에는, 예컨대, 열풍이송형 건조, 재료교반형 건조(유동층 건조기 등을 사용), 재료반송 및 정치형 건조, 원통건조, 적외선 건조, 마이크로파 건조, 과열증기 건조 등의 방법을 채용해도 좋다.
β-히드록시프로피온산(염)의 농도는 건조조건으로서 건조온도를 제한하여 감소시킬 수 있다. 이것은 알칼리 분위기가 아닌 경우에도 물의 존재하에서, β-히드록시프로피온산이 고온에서 형성되기 때문이다. 즉, 저온에서의 건조는 폴리머 내의 잔류 아크릴산으로부터의 β-히드록시프로피온산의 형성비를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 피부패치용 점착제의 제조방법에서, 건조 단계는 통상적으로 40~160℃에서 행하고, 바람직하게는 50~150℃에서 행하고, 보다 바람직하게는 70~140℃에서 행한다. 상기 온도범위를 벗어나면, β-히드록시프로피온산(염)의 농도가 증가한다. 건조시간은 수분 함유량 및 폴리머의 입자크기, 건조온도 등에 따라서 적당히 결정된다. 통상적으로 10분~12시간 범위 내이다.
또한, β-히드록시프로피온산의 형성 메커니즘의 관점에서, β-히드록시프로피온산(염)의 농도는 건조조건으로 건조하기 전에 아크릴레이트계 폴리머 내의 수분 함유량을 제한하여 감소시킬 수 있다.
건조 전의 아크릴레이트계 폴리머 내의 수분 함유량은 통상적으로 40% 이하이고, 보다 바람직하게는 30% 이하이고, 더욱 바람직하게는 10% 이하이다. 건조 전의 아크릴레이트계 폴리머 내의 수분 함유량이 40% 이하이면, 건조온도가 160℃를 초과해도 좋다.
건조 전의 아크릴레이트 폴리머 내의 수분 함유율을 40% 이하로 하는 방법으로서는, 예컨대 동결건조 또는 진공건조 등이 열거되지만, 수용성 유기용제를 사용하여 탈수하는 방법이 간이하다. 수용성 유기용제는 물에 용해하는 것이면 특별히 제한하지 않고, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸알콜, t-부틸알콜, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 이소아밀알콜, 4-메틸-2-펜탄올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 1-옥탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올 및 시클로헥산올 등의 알콜류; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류, 셀로솔브, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드가 열거된다. 이들 중에서, 탈수효율의 관점에서 메탄올, 에탄올 및 프로판올이 바람직하고, 인체에 대한 안전성의 관점에서 에탄올이 특히 바람직하다.
수용성 유기용제는 그대로 사용해도 좋고, 수용액으로서 사용해도 좋고, 또한, 복수의 수용성 유기용제를 혼합해서 사용해도 좋다. 이러한 경우에, 아크릴레이트계 폴리머가 용해되지 않도록 용제의 조성을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 피부패치용 점착제의 제조방법에 있어서, β-히드록시프로피온산(염)은 아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시는 것에 의해 감소할 수 있다. 아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시키는 방법은, 유기용제를 사용하는 방법과는 달리 용제의 잔존이 없으므로, 인체에 적용되는 피부패치의 용도에 적합하게 사용된다고 사료된다. 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉되는 아크릴레이트계 폴리머는 200℃ 이하의 온도에서 먼저 건조하는 것이 바람직하다. 건조온도에 따라서 β-히드록시프로피온산(염)의 생성비가 높아질 수 있지만, 아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시키는 것에 의해, β-히드록시프로피온산(염)의 발생을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 피부패치용 점착제의 제조방법에서, 아임계 유체는 임계온도 미만 및/또는 임계압력 미만의 조건하에 있는 유체이다. 또한, 초임계 유체는 임계온도 이상 및 임계압력 이상의 조건하에 있는 유체이다. 아임계 유체 및 초임계 유체로서 사용되는 구체적인 유체의 종류는 특별히 제한하지 않고 종래에 공지된 각종 유체를 사용할 수 있다. 또한, 복수종의 아임계 유체 및 초임계 유체를 병용해도 좋다. 이들의 복수종을 병용하여 사용하는 경우에는, 혼합해서 동시에 사용해도 좋고 단독으로 순서대로 사용해도 좋다.
상기 아임계 유체 및 초임계 유체로서, 예컨대, 이산화탄소, 일산화탄소, 질소 산화물(예컨대, 일산화이질소 등), 암모니아, 포화 탄화수소(메탄, 에탄, 프로판, 부탄 등), 불포화 탄화수소(에틸렌, 프로필렌, 부텐 등), 질소, 수소, 산소 및 할로겐화 탄화수소(클로로플루오로카본 가스 등) 및 디메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 바람직하게 사용될 수 있다.
상술한 유체 중에서, 사용 후 아크릴레이트 폴리머로부터의 용이 분리성의 관점에서, 상온 및 상압(10℃, 대기압)의 조건하에서 기체상태인 물질이 바람직하다. 또한, 사용후 안정성 및 분리성의 관점에서, 이산화탄소, 일산화탄소, 일산화이질소, 암모니아, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄 및 디메틸 에테르가 바람직하다. 특히, 이산화탄소는 온화한 임계온도를 갖고 안전성 및 안정성이 우수하므로 특히 바람직하게 사용된다.
아크릴레이트계 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)을 감소시키기 위해 사용한 후의 아임계 유체 및 초임계 유체는 정제조작(예컨대, 증류조작, 흡착조작, 흡수조작 등)을 통해, 또는 이러한 정제조작을 통하지 않고 다시 사용해도 좋다.
본 발명의 피부패치용 점착제의 제조방법에서, 첨가용제(추출 보조제)를 필요에 따라 아임계 유체 및/또는 초임계 유체에 첨가해도 좋다. 상기 첨가용제의 사용은 아크릴레이트계 폴리머 내에 함유되는 β-히드록시프로피온산(염)의 용해력을 향상시키거나 또는 분리시 선택도를 항샹시킬 수 있다. 사용되는 첨가제는 특별히 제한하지 않고 대상으로 하는 불순물의 관점에서, 또한 사용되는 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와의 친화성, 회수 용이성, 안전성 및 안정성의 관점에서 선택해도 좋다.
상기 첨가용제로는, 예컨대, 유기용제, 물 이외에 물과 유기용제의 혼합액이 열거된다. 유기용제의 구체예로는, 예컨대, 탄소원자가 1~30개인 알콜류, 탄소원자가 3~30개인 케톤류, 탄소원자가 2~30개인 에테르류, 탄소원자가 3~30개인 아세테이트 에스테르류, 탄소원자가 1~30개인 탄화수소류, 탄소원자가 3~30개인 카르보네이트류 및 탄소원자가 6~30개인 방향족 탄화수소류가 열거된다.
구체예로는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸알콜, t-부틸알콜, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 이소아밀알콜, 4-메틸-2-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 시클로헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올 및 1-옥탄올 등의 알콜류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-헥사논, 3-헥사논, 2-펜타논 및 3-펜타논 등의 케톤류; 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르 등의 에테르류; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 부티레이트, 에틸 부티레이트, 프로필 부티레이트 및 부틸 부티레이트 등의 아세테이트 에스테르류; 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산 및 시클로헥산 등의 탄화수소류; 에틸렌 카르보네이트, 디메틸카르보네이트, 디에틸카르보네이트 및 디페닐카르보네이트 등의 카르보네이트류; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 열거된다.
이들 중에서, 첨가용제로서의 효과 및 회수 용이성의 관점에서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄 및 펜탄이 바람직하고, 특히, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤 및 디메틸 에테르가 보다 바람직하다.
상기 첨가용제는 단독으로 또는 그 2종 이상의 조합으로 사용해도 좋다. 이들의 복수종을 사용하는 경우에는, 동시에 사용하거나 또는 단독으로 순서대로 사용해도 좋다.
첨가용제는 아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시키는 모든 단계에서 사용해도 좋고, 또는 아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시키는 일부 단계에서 사용해도 좋다. 구체적으로, 예컨대 (1)첨가용제를 첨가한 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 아크릴레이트계 공중합체와 접촉시킨 다음, 첨가제를 함유하지 않은 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 아크릴레이트계 폴리머를 접촉시키는 방법, (2)첨가용제를 함유하지 않은 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 아크릴레이트계 폴리머와 접촉시킨 다음, 첨가제를 첨가한 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 아크릴레이트계 폴리머와 접촉시키는 방법 등이 열거된다.
사용 후의 첨가용제는 정제조작(예컨대, 증류조작, 흡착조작 등)을 통해 다시 사용할 수 있다. 또는, 정제조작을 통하지 않고 재사용해도 좋다.
첨가용제를 사용하는 경우에, 그 첨가량은 아임계 유체 및/또는 초임계 유체의 100질량부를 기준으로 0.0001~100질량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.001~30질량부이고, 더욱 바람직하게는 0.01~10질량부이고, 가장 바람직하게는 0.1~3질량부이다. 복수종의 첨가용제를 사용하는 경우에, 여기에 언급된 첨가량은 이들의 총질량이다. 상술한 각 범위에서의 첨가용제의 사용량을 각 상한으로서 적당하게 감소시키면 회수 부하를 감소시킬 수 있다. 또한, 각 하한으로서 적당히 증가시키면, 추출 효과를 충분히 제공할 수 있다.
아크릴레이트계 폴리머를 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와 접촉시키기 전에, 필요에 따라 아크릴레이트계 폴리머에 전처리 조작을 적용해도 좋다.
전처리 조작으로서, 고체상태에서의 아크릴레이트계 폴리머의 입자크기를 건식 또는 습식 분쇄장치를 사용하여 연속식 또는 회분식으로 조절할 수 있다. 또한, 분급이 필요한 경우에는, 건식 또는 습식 분급장치를 사용하여 연속식 또는 회분식으로 분급을 행해도 좋다. 이러한 경우에, 분쇄 기구 및 분급 기구를 겸비한 장치를 사용해도 좋다. 한편, 아크릴레이트계 폴리머의 입자 크기가 매우 작아 조작이 곤란한 경우에는, 자족 조분계 또는 강제 조분계의 조분조작을 행해도 좋다.
또한, 전처리 조작으로서, β-히드록시프로피온산(염)을 많이 함유하는 아크릴레이트계 폴리머의 예비 세정조작을 행해도 좋다. 예컨대, 아크릴레이트계 폴리머의 변성을 초래하지 않는 온도조건에서 상온 및 상압 조건 하에서 액체 또는 고체인 세정용제(예컨대, 물, 메탄올 등)를 사용하여 세정을 행해도 좋다. 예비 세정 후의 아크릴레이트계 폴리머 내의 불순물(잔류 세정용제도 포함)은 본 발명의 방법에 따라 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 사용하여 아크릴레이트계 폴리머로부터 분리할 수 있다. 또한, 예비 세정조작 전후에 아크릴레이트계 폴리머의 상태(고상, 액상, 겔상 등)를 특별히 제한하지 않지만, 분말 상태가 바람직하다.
아크릴레이트계 폴리머와 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 접촉시키는 경우에, 첨가용제의 유무에 관계없이 아크릴레이트계 폴리머에 함유되는 β-히드록시프로피온산(염)의 적어도 일부가 용해되는 온도 및 압력조건을 선택하여, 적당한 시간동안 접촉시켜도 좋다.
상기 온도조건은, 첨가제의 임계온도의 0.2~10배가 바람직하고, 보다 바람직하게는 임계온도의 0.8~5배이고, 특히 바람직하게는 임계온도의 0.9~2배이다. 각 범위에서, 상한값은 아크릴레이트계 폴리머 변성의 억제의 관점 등에서 의의가 있는 한편 하한값은 냉각에 요구되는 부하 감소 등의 관점에서 의의가 있다.
압력조건은, 첨가용제의 유무에 관계없이 임계압력의 0.2~60배가 바람직하고, 보다 바람직하게는 임계압력의 0.5~10배이고, 특히 바람직하게는 0.8~5배이다. 각 범위에서 상한값은 장치설계를 곤란하게 하는 내고압성의 필요를 피하는데 의의가 있는 한편 하한값은 아임계 유체 및/또는 초임계 유체에 대한 β-히드록시프로피온산의 용해도의 관점에서 의의가 있다.
접촉의 시간은 통상적으로 50시간 이하이고, 바람직하게는 10시간 이하이고, 보다 바람직하게는 2시간 이하이고, 특히 바람직하게는 30분 이하이고, 가장 바람직하게는 1분 이하이다. 각 범위에서, 상한값은 장치설계를 곤란하게 하는 대형 장치의 필요를 피하는 점에서 의의가 있고, 한편 하한값은 아크릴레이트계 폴리머로부터 β-히드록시프로피온산의 충분한 제거의 관점에서 의의가 있다.
사용되는 아임계 유체 및/또는 초임계 유체의 양은 특별히 제한하지 않는다. 아크릴레이트계 폴리머 내의 β-히드록시프로피온산(염)의 농도에 따라서 목적하는 고순도의 아크릴레이트계 폴리머를 얻을 수 있는 양이면 좋다. 구체적인 사용량은 아크릴레이트계 폴리머의 1질량부를 기준으로, 바람직하게는 500질량부 이하이고, 보다 바람직하게는 300질량부 이하이고, 특히 바람직하게는 100질량부 이하이다. 각 범위에서, 상한값은 회수 부하의 감소 등의 관점에서 의의가 있는 한편 하한값은 β-히드록시프로피온산(염) 제거의 충분한 효과를 제공하기 위한 점에서 의의가 있다.
아크릴레이트계 폴리머와 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 접촉시키는 조작은 연속식 조작, 반회분식 조작 또는 회분식 조작의 어느 것이어도 좋다. 연속 다단추출 조작을 행하여 아크릴레이트계 폴리머와 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 향류 또는 병류로 접촉시키는 것도 바람직하다.
아크릴레이트 폴리머와 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 접촉시키는 장치를 특별히 제한하지 않는다. 바람직한 장치는 아크릴레이트계 폴리머의 성질에 따라 선택해도 좋다. 구체적으로, 예컨대 액체-액체 추출조작 및 고체-액체 추출조작 등에 사용되는 장치도 채용될 수 있다. 보다 구체적으로, 예컨대, 교반조, 고정 바닥형 장치, 이동 바닥형 장치, 혼련장치, 단일축 또는 2축 니더 등이 열거된다. 또한, 아임계 유체 및/또는 초임계 유체와의 접촉의 전후에 아크릴레이트계 폴리머의 상태(고상, 액상, 겔상 등)는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 피부패치용 점착제의 제조방법에서, 아크릴레이트계 폴리머와 아임계 유체 및/또는 초임계 유체의 접촉 후 처리는 특별히 제한하지 않는다.
예컨대, 아크릴레이트계 폴리머, 불순물, 첨가용제 및 아임계 유체 및/또는 초임계 유체를 소망하는 성분 및/또는 성분군으로 분리해도 좋다. 구체적인 분리방법으로는, 예컨대 온도 및/또는 압력의 조절에 의해 아크릴레이트계 폴리머, β-히드록시프로피온산(염), β-히드록시프로피온산(염) 이외의 불순물, 첨가용제, 및 아임계 유체 및/또는 초임계 유체의 적어도 일부가 실질적으로 분리되는 조건으로 설정하는 방법을 들 수 있다. 온도 및/또는 압력조건은 복수단계로 설정해도 좋다. 분리된 성분 및/또는 성분군의 적어도 일부를 다시 사용해도 좋다. 또한 재사용전에 분리 조작(예컨대, 증류 조작, 흡착 조작 등)을 행해도 좋다.
이렇게 얻어진 본 발명에 따른 아크릴레이트계 폴리머를 포함하는 피부패치용 점착제는, 그대로 사용해도 좋고, 또는 더 분쇄하거나 또는 조분하여 입자 크기를 조절해도 좋다. 목적하는 입자 크기는 아크릴레이트계 폴리머의 종류에 따라서 다르지만, 통상적으로 평균입자크기는 10~2000㎛이고, 보다 바람직하게는 50~1000㎛이고, 가장 바람직하게는 150~500㎛이다.
본 발명에 따라 얻어지는 피부패치용 점착제는 성질이 우수하기 때문에, 후술하는 바와 같이 각종 용도에 적용될 수 있다.
(Ⅰ)의약품: 예컨대, 경피흡수용 제제, 경점막흡수용 제제.
(II)의료용구: 예컨대, 발열시 환부의 냉각제, 창상치유제, 치료용 패드, 수술용 흡액제, 화상치유제.
(III)화장품, 의약부외품: 예컨대, 얼굴마스크, 팩제, 선번 치료약, 여드름 치료약.
(IV)잡화: 예컨대, 해열용 냉각시트.
본 발명에 따른 피부패치용 점착제는, 피부패치로서 사용되는 경우에 조성물의 총량을 기준으로 0.1~20질량% 범위내가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1~10% 범위내이다. 사용량이 0.1% 미만이면, 시네레시스 액체가 겔체로부터 방출되어 불균일한 점착층을 만든다. 한편, 사용량이 20%를 초과하면, 성형시 졸의 점도가 증가하여 다른 성분과의 성형 또는 혼합이 곤란해진다.
또한, 본 발명의 피부패치용 점착제를 피부패치로 형성할 때, 점착층의 형상 유지력을 유지하거나 또는 피부에 "접착제 잔류"를 방지할 목적으로 가교제로서 알루미늄 화합물을 첨가한다.
상기 알루미늄 화합물의 양을 변화시켜 필요에 따라 점착성을 조절할 수 있다. 알루미늄 화합물은 조성물의 총량을 기준으로 0.01~20% 범위내에서 첨가하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1~10% 범위내이다. 첨가량이 0.01% 미만인 경우에는, 가교가 불충분하여 기초제에 웨브가 생성된다. 20%를 초과하면, 겔이 과도하게 경화되어 조성물의 점착성이 열화된다.
알루미늄 화합물의 예로는, 예컨대, 알루미늄 클로라이드, 칼륨 명반, 암모늄 명반, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 수산화 알루미늄, 탄산수소나트륨 공침물(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "KUMULITE" 등), 합성 규산 알루미늄, 알루미늄 스테아레이트, 알루미늄 알란토이네이트, 합성 히드로탈시트(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "ALCAMAC", "ALCAMIZER", "KYOWARD" 등), 알루미나 수산화-마그네슘(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "SANALMIN"), 수산화 알루미늄(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "건조 수산화 알루미늄 겔 S-100" 등), 알루미늄 아세테이트, 디히드록시알루미늄 아미노 아세테이트(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "GLYCINAL" 등), 카올린, 마그네슘 알루미노메타실리케이트(예컨대, Fuji Chemical Industry Co, Ltd. 제품인 "NEUSILIN") 및 마그네슘 알루미노실리케이트가 열거된다. 상기 알루미늄 화합물은 수용성 또는 난용성이어도 좋다. 이들 알루미늄 화합물은 단독으로 또는 그 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋고 수용성 알루미늄 화합물과 난용성 알루미늄 화합물을 조합하여 사용하면 전자로 초기의 가교를 후자로 후기의 가교를 진행시킬 수 있고 단시간에 형상 유지력이 우수한 점착층을 얻을 수 있다.
그 밖의 가교제를 첨가해도 좋다. 그 구체예로는, 예컨대, 칼슘, 주석, 철, 마그네슘, 망간, 아연 및 바륨 등의 무기산염(예컨대, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 철 명반, 황산 제2철, 황산 마그네슘, EDTA-칼슘, EDTA-마그네슘, 염화 제1주석, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 인산 수소 칼슘, 탄산 마그네슘, 황산 바륨, 규산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 시트레이트), 수산화물(예컨대, 수산화 칼슘, 수산화 바륨, 수산화 마그네슘(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "KISUMA" 등), 수산화 제2철, 수산화 제1주석 등), 산화물(예컨대, 산화 마그네슘(예컨대, Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. 제품인 "KYOWAMAG", "MAGSARAT" 등)), 포름알데히드 및 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세린 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르 등의 에폭시 화합물 등이 열거된다. 상기 가교제는 단독으로 또는 그 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
아크릴레이트계 폴리머의 용해도를 향상시키고 점성을 제공하기 위해서 물을 첨가한다. 그 첨가량은 1~99.89%이다. 1% 미만인 경우에, 아크릴레이트계 폴리머의 점도증가의 효과가 저하되고, 이것은 피부패치가 적용되는 피부 표면 또는 이형지에 폴리머가 잔존하는 소위 "접착제 잔류" 현상, 또는 피부패치용 점착제가 지지체를 통해 침투하는 소위 "백 쓰루(back through)"의 원인이 된다. 한편, 첨가량이 99.89%를 초과하는 경우에, 조성물 내의 화학물질의 용해도가 악화되고 약품의 확산속도가 저하되어 피부에 대한 흡수성이 열화된다.
또한, 가교 반응속도 조절제로서, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 말산, 살리실산, 푸마르산, 메탄 술폰산, 말레산, 아세트산, 디소듐-EDTA, 우레아, 트리에틸아민 및 암모니아 등의 금속이온에 대해 배위능력 또는 킬레이트 능력을 갖는 유기염기, 유기산염 및 유기산 이외에, 염산, 인산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 등의 무기산도 사용할 수 있다.
또한, 피부패치용 점착제 내에서 약품의 활성 및 용해도를 향상시키고 피부로의 그 이동성을 향상시킬 목적으로, 다가 알콜을 배합해도 좋다. 다가 알콜의 예로는, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜 (2가 알콜), 글리세린, 트리옥시이소부탄 (3가 알콜), 에리스리톨, 펜타에리스리톨 (4가 알콜), 자일리톨, 아드니톨 (5가 알콜), 알로둘시톨, 소르비톨, 소르비톨액, 만니톨(6가 알콜), 폴리글리세린 및 디프로필렌 글리콜이 열거된다. 이들 중에서, 안전성 및 아크릴레이트계 폴리머와의 친화성의 관점에서 글리세린이 특히 바람직하다. 다가 알콜은 단독으로 또는 그 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
다가 알콜 이외의 용제를 첨가해도 좋다. 용제로는 물과 혼화할 수 있는 유기용제, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 이소부틸 알콜, 헥실 알콜, 2-에틸헥산올, 시클로헥산올, 옥틸 알콜, 부탄올 및 펜탄올 등의 1가 알콜, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤, 셀로솔브, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸 술폭시드 이외에, 에틸 아세테이트 및 크로타미톤 등의 물과 혼화할 수 있는 유기용제도 열거된다.
본 발명에 따른 피부패치용 점착제를 사용하여 투여할 수 있는 각종 약품 및 대표예를 하기에 나타낸다.
(a)코르티코스테로이드: 히드로코르티손, 프리도니손, 베크로메타손 프로피오네이트, 플루메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드 아세테이트 및 클로베타졸 프로피오네이트.
(b)항염증제: 살리실산, 글리콜 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 1-멘톨, 캠포, 술린닥, 소듐 트리메틴, 나프록센, 펜부펜, 피록시캠, 트리암시놀론, 히드로코르티손 아세테이트, 인도메타신, 케토프로펜, 아세토아미노펜, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 록소프로펜, 티아프로펜, 프라노프로펜, 디클로페낙, 소듐 디클로페낙, 알클로페낙, 로녹시캄, 옥시펜부타존, 이부프로펜, 펠비낙, 케토로락, 베르모프로펜, 나부메톤, 나프록센, 플루비프로펜, 플루오시노나이드, 클로베타졸 프로피오네이트, COX-2 억제제(에토돌락, 셀레코시브, 로페코시브, 니메술리드, 멜록시캄 등) 등.
(c)항진균제: 클로트리마졸, 톨나프테이트, 질산 에코나졸, 질산 오모코나졸, 질산 티오코나졸, 질산 케토코나졸, 질산 미코나졸, 질산 이소코나졸, 질산 술코나졸, 피롤니트린, 피마푸신, 운데실렌산, 살리실산, 시카닌, 니스타틴, 엑살라미드, 페닐요오도운데시노에이트, 티안톨, 시클로피록스 올라민, 할로프로진, 트리코마이신, 바리오틴, 펜타마이신, 암포테리신 B 등.
(d)항히스타민제: 염산 테트라시클린, 염산 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디페닐 이미다졸 및 클로르암페니콜 등의 항생물질, 디펜히드라민, 클로르페니라민 말레에이트 등.
(e)최면진정제: 페노바르비탈, 아모바르비탈, 시클로바르비탈, 로라제팜, 할로페리돌 등.
(f)정신안정제: 플루페나진, 티오리다진, 디아제팜, 플루니트라제팜, 클로르프로마진 등.
(g)항고혈압제: 클로니딘, 염산 클로니딘, 핀돌올, 프로프란올, 염산 프로프란올, 부프라놀올, 인데놀올, 부쿠몰올, 니페디핀 등.
(h)강압이뇨제: 히드로티아지드, 시클로펜티아지드 등.
(i)항생물질: 페니실린, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 황산 프라디오마이신, 에리스로마이신, 클로르암페니콜 등.
(j)마취제: 리도카인, 벤조카인, 에틸 아미노벤조에이트, 디부카인 등.
(k)향균성 물질: 벤즈알코늄 클로라이드, 니트로푸라존, 니스타틴, 아세토술파민, 클로트리마졸 등.
(l)비타민: 비타민A, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 옥토티아민, 리보플라빈 부티레이트 등.
(m)항간질제: 니트라제팜, 메프로바메이트, 클로나제팜 등.
(n)관혈관 확장제: 니트로글리세린, 니트로글리콜, 이소소르비디니트레이트, 에리스리톨 테트라니트레이트, 펜타에리스리톨 테트라니트레이트, 프로파틸니트레이트 등.
(o)항히스타민제: 염산 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디페닐이미다졸 등.
(p)진해제: 덱스트로메토르판, 테르부탈린, 에페드린, 염산 에페드린 등.
(q)성호르몬: 프로게스테론, 에스트라디올 등.
(r)항울제: 독세핀 등.
(s)협심증 치료제: 질산 이소소르비드, 니트로글리세린, 캠포, 디에틸아미드 등의 지한제 등.
(t)마약성 진통제: 염산 모르핀, 염산 에틸 모르핀, 황산 모르핀, 염산 코카인, 염산 페티딘, 인산 코데인, 인산 디히드로코데인, 펜타닐 시트레이트, 술펜타닐, 염산 메페리딘 등.
(u)생약: 코르크나무 껍질, 벚나무 껍질, 애기풀 뿌리, 제도아리, 게르만 카모마일, 괄루근, 감초 뿌리, 도라지, 살구씨, 우황, 오미자, 주엽나무, 시호 뿌리, 족도리풀 뿌리, 차전자, 승마, 세네가, 창출, 오디 껍질, 정향, 귤피, 토근, 남천실, 패모, 소엽맥문동, 끼무릇, 사리풀, 세세리스근, 마황, 고추 엑기스 등.
(v)기타: 5-플루오로우라실, 디히드로 에르고타민, 펜타닐, 데스모프레신, 디고신, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴라민, 브롬화수소 스코폴라민 이외에, 동물용 의약품, 수면제, 순환계 치료약, 뇌대사 활성약, 살균제, 효소제제, 효소저해제, 생체의약(폴리펩티드), 각화증 치료제, 마약, 항악성종양제, 전신마취제, 항불안제, 천식/코 알레르기제, 항파킨슨제, 화학요법제, 구충제, 항원벌레제, 지혈제, 강심제, 흥분제/각성제, 습관성 중독용제, 한방제, 방사성의약품, 비뇨생식기 및 항문용제, 혈당강하제, 항궤양제, 두발용제, 금속이온 봉쇄제, 발한 방지제, 트란퀼라이저, 항의피제, 항류머티즘, 항통풍제 및 항응고약 등.
필요에 따라 상술한 약품의 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 약품의 배합 비율은 피부패치용 점착제의 총질량을 기준으로 0.01∼30질량％이고, 보다 바람직하게는 2∼20질량％이다.
본 발명에 따른 피부패치용 점착제에 있어서, 상기 약품은 용액 단계에서, 겔 현탁 단계에서 또는 가교반응을 위한 에이징 후에 배합될 수 있다. 약제의 물성, 투여 부위, 목적하는 방출 속도 등에 따라 적합한 방법이 선택된다.
또한, 약품의 흡수를 촉진하기 위한 보조제를 첨가할 수 있다. 보조제로는, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부탄올, 1,3-부탄 디올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 #400, 폴리에틸렌 글리콜 #200, 폴리에틸렌 글리콜 #300, 폴리에틸렌 글리콜 #600, 폴리에틸렌 글리콜 #1500, 폴리에틸렌 글리콜 #1540, 폴리에틸렌 글리콜 #1000, 폴리에틸렌 글리콜 #4000, 폴리에틸렌 글리콜 #6000, 폴리에틸렌 글리콜 #20000, 폴리에틸렌 글리콜 #35000, 글리세린, 크로타미톤, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 프로필렌 카르보네이트, 헥실도데카놀, 프로판올, 살리실산, 알란토인, 디메틸술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 에틸 라우레이트, 라놀린, 에이존, 1-젤라닐 아자시클로헵탄-2-온 (GACH), 지방산 디알킬올 아미드, 살리실산 유도체, 우레아 및 황 등의 각질 연화제, 피롤리돈 카르복실산 등의 휴멕턴트, 프로필렌 글리콜 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아래이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 글리세린 모노스테아레이트 등의 계면활성제, 이소프로필 미리스테이트 및 디에틸 세바케이트 등의 에스테르, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜 및 라우릴 알콜 등의 고급 알콜, 스테아린산, 헥산산, 노난산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 올레인산 및 리놀린산 등의 지방산, 멘톨, 멘톤, 리모넨, 피넨, 피페리톤, 테르피넨, 테르피놀렌, 테르피놀 및 카르베올 등의 계면활성제 및 테펜계 화합물, 알라토인, 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 에틸 라우레이트, 라놀린 및 에이존 등의 보조제, 및 필요에 따라 메탄올 및 캠포 등의 냉감제, 아몬드유, 올리브유, 카멜리아유, 페르식(persic)유, 페퍼민트유, 참깨유, 대두유, 밍크유, 면실유, 옥수수유, 홍화유, 팜유, 유칼리유, 피마자유, 액체 파라핀, 바셀린, 스쿠알렌, 스쿠알란 및 라놀린 등의 유성성분, 카르복시비닐 폴리머와 같은 겔화제 및 디이소프로판올아민과 같은 중화제가 열거된다. 이들은 각각 단독으로 또는 이들의 2종 이상을 혼합할 수 있다. 배합량은 피부 자극성 등의 관점에서 조성물의 100질량부를 기준으로 0.1~5질량부가 바람직하다.
본 발명에 따른 피부패치용 점착제를 사용한 피부패치는 그 특성을 더 발현하기 위해서, 또는 가공이나 성형성 및 품질의 향상, 점착층 내의 약품의 분산성 및 안정성의 향상 등을 목적으로, 점착 성능을 열화시키지 않는 범위내에서 하기에 예시하는 첨가제를 선택적으로 배합할 수 있다.
(1)습윤제: 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 1,3-부틸렌 글리콜, dl-피롤리돈 카르복실산, 소듐 락테이트 등.
(2)수렴제: 시트르산, 타르타르산, 젖산, 알루미늄 클로라이드, 황산 알루미늄, 알란토인 클로로 히드록시 알루미늄, 알란토인 디히드록시 알루미늄, 알루미늄 페놀 술포네이트, 파라-페놀 황산 아연, 황산 아연, 알루미늄 클로로히드로옥시드 등.
(3)휴멕턴트: 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 소르비톨, 폴리글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜 등의 다가 알콜, 소듐 락테이트 등의 NMF 성분, 히알루론산, 콜라겐, 무코다당류 및 콘드로이틴 황산 등의 수용성 폴리머.
(4)증점제: 아라비아검, 트라간트검, 로커스트빈검, 구아검, ECO검, 카라야검, 한천, 전분, 카라기닌, 아르긴산, 알기네이트(예컨대, 소듐 아르기네이트), 프로필렌 글리콜 알기네이트, 덱스트란, 덱스트린, 아밀로스, 젤라틴, 콜라겐, 풀루란, 펙틴, 아미노 펙틴, 소듐 아미노 펙틴 세미 글리코네이트, 키틴, 알부민 및 카세인 등의 천연 고분자, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 알칼리 금속 카르복시메틸 셀룰로오스, 알칼리 금속 셀룰로오스 술페이트, 셀룰로오스 그래프트 폴리머, 가교 젤라틴, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분-아크릴산 그래프트 폴리머, 프탈산 무수물-변성 젤라틴 및 숙신산-변성 젤라틴 등의 반합성 고분자, 및 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 카르복시 비닐 폴리머, 비닐 피롤리돈-에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 피롤리돈-스티렌 공중합체, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 아세테이트-(메타)아크릴산 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체, N-비닐 아세트아미드 가교체와 같은 N-비닐 아세트아미드계 폴리머, N-메틸-N-비닐 아세트아미드 가교체와 같은 N-메틸-N-비닐아세트아미드계 폴리머, 폴리비닐 술폰산, N-비닐 아세트아미드 가교체, 폴리이타콘산, 폴리히드록시에틸 아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 아크릴아미드-아크릴산 공중합체 및 스티렌-말레산 무수물 공중합체 등의 합성 폴리머.
(5)점착부여제: 실리콘 고무, 폴리이소프렌 고무, 스티렌 블록 공중합체 고무, 아크릴 고무 및 중성 고무 등의 점착성 물질.
(6)지양제: 캠포, 티몰, 멘톨, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 항히스타민제 및 에틸아미노 벤조에이트.
(7)각질연화 및 박리제: 황, 티옥솔론, 셀레늄 술피드, 살리실산 및 레조르신 등.
(8)오식방지물질: 고추 분말, 고추 에센스 등.
(9)분말체 원료: 몬모릴로나이트, 무수 규산, 석고, 카본블랙, 규조토, 산화철 레드, 탄산 칼슘, 히드로탈사이트, 탤크, 유리, 카올리나이트, 벤토나이트, 금속비누, 에어로실, 미카 티타늄, 비스무트 옥시클로라이트, 물고기 비늘 등, 아연 분말, 이산화 티타늄 등.
(10)유성원료: 아몬드유, 올리브유, 경화유, 동백유, 피마자기름, 우드 왁스유, 팜유, 밀랍, 고래유, 라놀린, 카르나우바 왁스, 칸데릴라 왁스, 액상 파라핀, 바셀린, 마이크로크리스탈린 왁스, 세레신, 스쿠알렌, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 라우릴 알콜, 세타놀, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 옥틸 도데카놀, 콜레스테롤, 헥실 데카놀, 화이트 스테롤, 세틸 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 도데카놀 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 카카오유, 호호바유, 포도씨유, 아보카도유, 밍크유, 난황유, 세레신유, 파라핀 왁스, 베헤닌산, 이소프로필 아디페이트, 옥틸 도데실 미리스테이트, 옥틸 도데실 올레이트 및 콜레스테롤 올레이트 등.
(11)계면활성제: 라우릴 술페이트 에스테르염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 술페이트염, 알킬벤젠 술포네이트염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 인산, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 인산, N-아실아미노산염, 소듐 스테아레이트, 칼륨 팔미테이트, 소듐 세틸 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 트리에탄올아민 팔미테이트, 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 포스페이트, 소듐 아실 글루타메이트 및 서팩틴 등의 음이온성 계면활성제, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 스테아릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 디스테아릴 디메틸 암모늄 클로라이드 및 스테아릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 등의 양이온성 계면활성제, 및 알킬디아미노에틸 글리신 히드로클로라이드, 2-알킬-N-카르복시메틸-N-히드록시에틸 이미다졸리늄 베타인, 라우릴 디메틸아미노 아세트산 베타인 및 레시틴 등의 양성 계면활성제, 폴리올 지방산 에스테르, 글리세린 모노스테아레이트, 친유성 글리세린 모노올레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 페놀 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, N-아실아미노산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬올아미드 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 스테롤, 폴리옥시에틸렌화 라놀린 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 비이온성 계면활성제.
(12)착색제: 적색 산화철, 적색 산화철, 흑색 산화철, 군청, 카본블랙, 수산화 크롬, 산화 크롬, 타르 색소, 레이크, 적색 2호, 적색 3호, 적색 102호, 적색 201호, 황색 4호, 황색 5호, 청색 1호, 청색 2호 등.
(13)향료: 겨자유, 오렌지유, 후추유, 자스민유, 삼목유, 창포유, 텔핀유, 등화유, 장미유, 유칼리유, 라임유, 레몬유, 화종 박하유, 로즈마리유 등의 식물성 향료, 머스크, 사향, 해리향, 용연향 등의 동물성 향료, 브로모스틸올, 피넨 및 리모넨 등의 탄화수소계 향료, 벤질 알콜 및 1-멘톨 등의 알콜성 향료, 에틸 아세테이트 및 메틸 살리실레이트 등의 에스테르계 향료, 벤즈알데히드 및 살리실알데히드 등의 알데히드계 향료, 캠포, 머스콘, 머스크 케톤 및 1-멘톤 등의 케톤계 향료, 사프롤 등의 에테르계 향료, 티몰 등의 페놀성 향료, 락톤계 향료, 페닐 아세트산 등의 산계 향료 및 인돌 등의 질소 화합물계 향료 등.
(14)자외선차단제: ASL-24, Cyasorb UV-9 및 Uvinul M-40 등의 벤조페논계, Salol 등의 벤조산계, Tinuvin P 등의 아졸계, Uvinul N-35 등의 니트릴계, Ancour UA 등의 우레아계, Neo Heliopan Give tan F, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 옥틸디메틸 파라미노 벤조에이트 및 에틸 헥실 파라메톡시 신나메이트 등의 파라아미노산계, 살리실산계, 벤조푸란계, 쿠마린계 및 아졸계 등.
(15)방부살균제: 벤조산, 살리실산, 디히드로 아세트산, 소르빈산 및 붕산 등의 산뿐만 아니라 그 염, 페놀, 클로로크레졸, 클로로자일렌올, 이소프로필메틸 페놀, 레조르신, o-페닐페놀, p-옥시벤조산 에스테르, 페녹시 에탄올, 티몰, 히노키티올 및 티옥솔론 등의 페놀, 헥사클로로펜 및 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시 디페닐 에테르 등의 할로겐화 비스페놀, 트리클로로카르바닐리드, 할로카반 및 모노에탄올아미드 운데실렌에이트 등의 아미드 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 알킬 이소퀴놀리늄 브로마이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸 피리디늄 클로라이드 등의 4차 암모늄 화합물, 라우릴-디(아미노에틸)글리신 등의 양성 계면활성제, 2-피리딘에티올-1-옥시드 아연염, 글루콘산, 클로로헥시딘, 티람 N-트리클로로메틸티오-4-시클로헥센-1,2-디카르복시이미드 및 클로로부탄올 등.
(16)산화방지제: 노르디히드로구아이아레트산, 구아이아쿰 오피시날리스, 프로필 갈레이트, 부틸히드록시아니졸, 디부틸히드록시 톨루엔(BHT), 토코페롤(비타민 E), 2,2'-메틸렌비스(4-메틸-6-부틸)페놀 등.
(17)킬레이트제: 에데테이트, 피로포스페이트, 헥사메타포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산 등.
(18)자외선산란제: 산화 티타늄, 카올린 및 탤크 등.
(19)pH조정제: 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 암모니아, 암모니아수, 트리에탄올 아민, 디메틸 아민, 디에틸 아민, 트리메틸 아민, 트리에틸 아민, 트리이소프로판올 아민, 인산3나트륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민, 디이소프로판올 아민 및 폴리에탄올 아민 등의 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 제1급, 제2급 또는 제3급의 알킬 아민, 또는 제1급, 제2급 또는 제3급의 알카놀 아민 등의 알칼리, 또한 시트르산, 타르타르산, 젖산, 글루콜산, 히드로클로산, 질산, 말산 및 인산 등의 산 이외에, 산성 또는 알칼리 폴리머도 사용할 수 있어, 예컨대 아르긴산, 폴리글루탐산, 폴리아스파라긴산, 전분-아크릴산 그래프트 폴리머, 폴리아크릴산, 비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체, 비닐 아세테이트-(메타)아크릴산 공중합체, 폴리비닐 술폰산, 폴리이타콘산, 스티렌-말레 무수물 공중합체 및 아크릴아미드-아크릴산 공중합체 등.
(20)기타: 안정제, 충전제, 보존제, 가소제, 연화제, 열화 방지제 등.
피부패치의 제조방법:
본 발명에 따른 피부패치용 점착제를 사용하여 피부패치를 제조함에 있어서, 각각의 출발재료를 혼합한 후에, 졸 상태로 적당한 금형에 넣고 이들을 가교시켜 형성하거나, 또는 가교 후에 적당한 형성기, 타정기 등을 사용해서 겔을 직접 각종 성형물로 제조한다. 상기 출발재료는,예컨대 니더, 코니더, 니더 루더, 아지-호모믹서, 플레너터리 믹서, 더블 플레너터리 믹서 등을 적당히 선택하여 사용함으로써 혼합할 수 있다.
피부패치용 점착제를 시트로 형성하기 위해서, 피부패치용 점착제를 종이, 목재, 금속, 유리섬유, 피륙(플란넬, 직포, 부직포 등), 합성수지(폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르(예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리올레핀(예컨대, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌), 폴리아미드(예컨대, 나일론6 및 나일론66), 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌 등), 알루미늄과 같은 금속박, 고무 또는 셀룰로오스 유도체 및 그 성형물(예컨대, 플라스틱 필름과의 적층 필름), 시트(박) 또는 테이프 등의 지지체의 일면 또는 양면에 적당한 양을 도포해도 좋다. 얻어진 시트상 피부패치용 점착제의 보존 편의를 위해서, 피부패치용 점착제로 도포된 면을 실리콘 또는 유사한 기타 적당한 수단으로 처리한 박리 시트에 부착하거나 또는 피부패치용 점착제로 도포되지 않은 면을 실리콘 또는 유사한 그 밖의 적당한 수단으로 처리하여 박리가능한 면을 형성한 후 겔이 도포되지 않은 면을 포개는 것과 같이 감는 것이 바람직하다. 박리 시트로서, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 박리지, 셀로판, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르 등이 사용된다.
도1은 실시예1 및 비교예1에서 얻어지는 아크릴산-소듐 아크릴레이트 공중합체의 가교실험에서의 겔 강도의 에이징 변화를 나타낸다.
도2는 실시예2 및 비교예2에서 얻어지는 소듐 폴리아크릴레이트의 가교실험에서의 겔 강도의 에이징 변화를 나타낸다.
다음에, 본 발명을 실시예를 참조하여 설명하지만, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다. 실시예에서, "부"는 "질량부"이다.
아크릴레이트계 폴리머의 제조방법:
실시예1:
아크릴산, 소듐 아크릴레이트 및 물을 2L 분리형 플라스크에 채웠다. 아크릴산/소듐 아크릴레이트 비는 50/50(몰비)였다. 여기에 중합개시제로서 과황산암모늄, 중합촉진제로서 아황산수소칼륨 및 연쇄이동제로서 차아인산나트륨을 첨가하고 20℃의 중합시작온도에서 10시간 동안 중합을 행했다. 얻어진 한천상 겔을 잘게 잘라 에탄올로 탈수하여(에탄올 탈수 후 민스 내의 수분 함유량: 35%), 하루동안 210℃에서 질소기류 하에서 열풍으로 건조했다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산을 아세토니트릴 수용액으로 추출하고 HPLC로 정량했다. 이것을 용리액으로서 1% 인산수용액 및 칼럼으로서 SHODEX KC-811(Showa Denko K.K. 제품)을 사용하고 칼럼온도 40℃에서 218nm로 UV검출을 했다. 그 결과, β-히드로프로피온산은 30ppm이었다.
비교예1:
아크릴산, 소듐 아크릴레이트 및 물을 2L 분리형 플라스크에 채웠다. 아크릴산/소듐 아크릴레이트 비는 50/50(몰비)였다. 여기에 중합개시제로서 과황산암모늄, 중합촉진제로서 아황산수소칼륨 및 연쇄이동제로서 차아인산나트륨을 첨가하고 20℃의 중합시작온도로 10시간 동안 중합을 행했다. 얻어진 한천상 겔을 잘게 잘라 하루동안 210℃에서 질소기류 하에서 열풍으로 건조했다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산의 함유량을 상술한 바와 동일한 조건에서 정량했을 때, 7800ppm이었다.
실시예2:
소듐 아크릴레이트 및 물을 2L 분리형 플라스크에 채웠다. 여기에 중합개시제로서 과황산암모늄, 중합촉진제로서 아황산수소칼륨 및 연쇄이동제로서 차아인산나트륨을 첨가하고 10℃의 중합시작온도에서 15시간 동안 중합을 행했다. 얻어진 한천상 겔을 잘게 잘라 하루동안 50℃에서 질소기류 하에서 열풍으로 건조했다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산의 함유량을 상술한 바와 동일한 조건에서 정량했을 때, 110ppm이었다.
비교예2:
소듐 아크릴레이트 및 물을 2L 분리형 플라스크에 채웠다. 여기에 중합개시제로서 과황산암모늄, 중합촉진제로서 아황산수소칼륨 및 연쇄이동제로서 차아인산나트륨을 첨가하고 10℃의 중합시작온도에서 15시간 동안 중합을 행했다. 얻어진 한천상 겔을 잘게 잘라 하루동안 200℃에서 열풍으로 건조했다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산의 함유량을 상술한 바와 동일한 조건에서 정량했을 때, 8600ppm이었다.
실시예3:
소듐 아크릴레이트 - N-비닐 아세트아미드 공중합체(공중합비: 소듐 아크릴레이트/N-비닐 아세트아미드=40/60질량비)을 수성 중합으로 중합했다. 얻어진 한천상 겔(수분 함유량: 75%)을 하루동안 200℃에서 열풍으로 건조하여 분말로 형성했다. 그 다음, 상기 분말을 이산화탄소 가스의 초임계 유체를 사용하여 정제했다. 정제에는 Showa Tansan Co,. LTD. 제품인 초임계 CO2 추출장치(표준형)를 사용했다. 정제 전의 β-히드로프로피온산의 농도는 6700ppm이었다.
처리조건으로서, 폴리머 100g을 500mL의 추출기에 넣고, 1000NL의 이산화탄소 가스를 1시간동안 통과시켰다. 40℃, 30M·Pa의 조건하에서 1회만 통과시켰다. 공중합체가 미세분말이기 때문에, 가압시 추출기 내의 시료의 확산을 억제하기 위해서 이산화탄소 가스를 추출기 상하로부터 통과시켜 압력을 10M·Pa까지 증가시켰다. 10M·Pa이상에서는 하부경로로부터만 이산화탄소 가스를 통과시켰다. 감압조건으로서, 10∼12분(500∼1000NL/h)동안 4M·Pa까지 감압하고, 4M·Pa부터 대기압까지 5분(500NL/ｈ이하)동안 감압했다. 처리 후의 시료의 팽창은 관찰되지 않았다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산의 함유량을 상술한 바와 동일한 조건에서 정량했을 때, 10ppm이었다.
실시예4:
폴리아크릴산 가교체(Carbopol 934, NOVEON Inc. 제품, 분말)를 이산화탄소 가스 초임계 유체를 사용하여 정제했다. 정제에는 Showa Tansan Co., LTD. 제품인 초임계 CO2 추출장치(표준형)를 사용했다. 정제 전의 β-히드로프로피온산의 농도는 5600ppm이었다.
처리조건으로서, 폴리머 30g을 500mL의 추출기에 넣고, 1000NL의 이산화탄소 가스를 5시간동안 통과시켰다. 40℃, 15M·Pa의 조건하에서 첨가용제로서 에탄올을 첨가했다. 가스를 2회 통과시켰다. 폴리머가 미세분말이기 때문에, 가압시 추출기 내의 시료의 확산을 억제하기 위해서 이산화탄소 가스를 추출기 상하로부터 통과시켜서 압력을 10M·Pa까지 증가시켰다. 10M·Pa이상에서는 하부경로로부터만 이산화탄소 가스를 통과시켰다. 감압조건으로서, 10∼12분(500∼1000NL/h)동안 4M·Pa까지 감압하고, 4M·Pa부터 대기압까지 5분(500NL/ｈ 이하)동안 감압했다. 처리 후의 시료의 팽창은 관찰되지 않았다.
폴리머 내의 β-히드록시프로피온산의 함유량을 상술한 바와 동일한 조건에서 정량했을 때, 350ppm이었다.
가교실험1:
실시예1에서 얻어진 아크릴산-소듐 아크릴레이트 공중합체(0.2% 수용액, 점도: 450ｍPa·ｓ) 및 비교예1에서 얻어진 아크릴산-소듐 아크릴레이트 공중합체(0.2% 수용액, 점도: 463ｍPａ·ｓ)를 사용하고 하기의 배합 및 구성으로 가교실험을 행했다.
[배합]
아크릴산-소듐 아크릴레이트 공중합체 16부
글리세린 120부
타르타르산 0.8부
건조 수산화 알루미늄 겔 1.6부
물 240부
[처방]
물(240g) 및 타르타르산(0.8g)의 혼합액에 소듐 폴리아크릴레이트 폴리머(16g), 글리세린(120g) 및 건조 수산화 알루미늄 겔(1.6g)의 분산액을 첨가하고 균일해질때까지 혼련했다. 얻어진 졸을 성형하고 밀봉한 후 약 20℃에서 10일간 에이징했다. 가교의 정도를 평가하는 파라미터로서 겔 강도를 측정했다. 즉, 인장압축시험기(NIDEC-SHIMPO CORPORATION 제품인 DFG-0.2K) 및 그 전용 스탠드를 사용하여 카드 텐션 미터(card tension meter)의 원리에 따라 측정했다. 관능축(알루미늄제)은 지름 10mm, 높이 12mm의 원주이고, 이동거리는 30mm이고 또한 이동속도는 5mm/sec이었다. 졸 상태에서 수지제 시료병에 넣어 겔화를 행하였고 n=3에서 측정했다.
상술한 측정법에 따른 겔 강도의 측정값과 손가락 접촉에 의한 기능 테스트의 상관관계는 하기에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006075419477-pct00004
그 결과를 도1에 나타낸다. 도1로부터, β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 높은 비교예1의 폴리머는 겔화속도(가교 정도의 진행도)가 느린 것을 알 수 있다.
가교실험2:
실시예2에서 얻어진 소듐 폴리아크릴레이트(0.2% 수용액, 점도: 560ｍPa·ｓ) 및 비교예2에서 얻어진 소듐 폴리아크릴레이트(0.2% 수용액, 점도: 551ｍPａ·ｓ)를 사용하고 하기의 배합 및 구성으로 가교실험을 행했다.
[배합]
소듐 폴리아크릴레이트 16부
글리세린 120부
젖산 1.6부
글리시날 0.4부
물 240부
[처방]
물(240g) 및 젖산(1.6g)의 혼합액에 소듐 폴리아크릴레이트 폴리머(16g), 글리세린(120g) 및 글리시날(0.4g)의 분산액을 첨가하고 균일해질때까지 혼련했다. 얻어진 졸을 성형하고 밀봉한 후 약 20℃에서 10일간 에이징했다. 가교실험1과 동일한 조건에서 겔 강도를 측정했다. 그 결과를 도2에 나타낸다. β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 높은 비교예2의 폴리머는 겔화속도(가교 정도의 진행도)가 느린 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 아크릴레이트계 폴리머는 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 적기 때문에, 그 결과 폴리머 내의 알루미늄과 카르복실기 사이의 가교반응을 안정적으로 행할 수 있어, 형상 유지력, 점착성 및 약품의 경피흡수가 안정된 피부패치를 제조할 수 있다.

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 아크릴산(염)을 모노머 단위로서 5몰% 이상 100몰%이하 함유하는 아크릴레이트계 폴리머로 이루어지고, β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 상기 폴리머의 고체 함유량당 5,000ppm 이하인 피부패치용 점착제, β-히드록시프로피온산 이외의 옥시카르복실산, 알루미늄 화합물 및 물을 함유하는 피부패치용 점착제 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 폴리머를 40~160℃의 온도로 조절하는 건조단계를 포함함으로써, 상기 폴리머 중의 β-히드록시프로피온산 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상의 농도를 상기 폴리머의 고체 함유량당 5,000ppm이하로 하고, 상기 건조단계 후에 β-히드록시프로피온산 이외의 옥시카르복실산을 배합하여, 상기 폴리머 중의 카르복실기와 알루미늄과의 가교반응을 안정시키는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  7. 아크릴산(염)을 모노머 단위로서 5몰% 이상 100몰%이하 함유하는 아크릴레이트계 폴리머로 이루어지고, β-히드록시프로피온산(염)의 함유량이 상기 폴리머의 고체 함유량당 5,000ppm 이하인 피부패치용 점착제, β-히드록시프로피온산 이외의 옥시카르복실산, 알루미늄 화합물 및 물을 함유하는 피부패치용 점착제 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    폴리머를 건조하는 단계를 포함하고, 상기 건조단계 전에 폴리머 내의 수분 함유량을 40% 이하로 조절함으로써, 상기 폴리머 중의 β-히드록시프로피온산 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상의 농도를 상기 폴리머의 고체 함유량당 5,000ppm이하로 하고, 상기 건조단계 후에 β-히드록시프로피온산 이외의 옥시카르복실산을 배합하여, 상기 폴리머 중의 카르복실기와 알루미늄과의 가교반응을 안정시키는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 건조단계 전에 아크릴레이트계 폴리머를 수용성 유기용제로 먼저 탈수하는 탈수단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 β-히드록시프로피온산(염)을 아임계 유체 및 초임계 유체로부터 선택되는 1종 이상과 접촉시켜 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량을 감소시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아임계 유체 및 초임계 유체로부터 선택되는 1종 이상이 이산화탄소인 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  11. 제6항 또는 제7항에 기재된 제조방법으로 제조된 피부패치용 점착제 조성물로서, 피부패치용 점착제를 0.1~20질량%, 알루미늄 화합물을 0.01~20질량%, 또한 물을 1~99.89질량% 함유하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물.
  12. 삭제
  13. 제7항에 있어서, 상기 β-히드록시프로피온산(염)을 아임계 유체 및 초임계 유체로부터 선택되는 1종 이상과 접촉시켜 β-히드록시프로피온산(염)의 함유량을 감소시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 피부패치용 점착제 조성물의 제조방법.
  14. 삭제
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