[go: up one dir, main page]

KR100898156B1 - 사이클로알킬아민 유도체 - Google Patents

사이클로알킬아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100898156B1
KR100898156B1 KR1020077016599A KR20077016599A KR100898156B1 KR 100898156 B1 KR100898156 B1 KR 100898156B1 KR 1020077016599 A KR1020077016599 A KR 1020077016599A KR 20077016599 A KR20077016599 A KR 20077016599A KR 100898156 B1 KR100898156 B1 KR 100898156B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trans
cyclohexylamine
phenyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020077016599A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070087172A (ko
Inventor
마르쿠스 뵈링거
다니엘 훈지커
베른트 쿤
베른트 미카엘 로에플러
한스 피터 마티
파트리지오 마테이
로버트 나르퀴지안
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070087172A publication Critical patent/KR20070087172A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100898156B1 publication Critical patent/KR100898156B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008068782317-pct00049
상기 식에서,
R1은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
화합물은 DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 내당능장애의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하다.

Description

사이클로알킬아민 유도체{CYCLOALKYLAMINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 사이클로알킬아민 유도체, 이의 제조, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007052494083-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112007052494083-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬이고;
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
효소 다이펩티딜 펩티다아제 IV(EC.3.4.14.5, 이후 DPP-IV로 약자화됨)는 몇몇 호르몬의 활성을 조절하는데 관여한다. 특히, DPP-IV는 인슐린 생산 및 분비의 가장 효과적인 자극제중 하나인 글루카곤 유사 펩타이드 1(glucagon like peptide 1: GLP-1)을 효과적으로 신속히 분해시킨다. DPP-IV의 저해는 내생성 GLP-1의 효과를 강화시키고, 보다 높은 혈장 인슐린 농도를 유도할 것이다. 내당능장애 및 유형 2 진성 당뇨병을 겪는 환자에서, 보다 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화시키고, 따라서 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 결과적으로, DPP-IV 저해제는 내당능장애 및 유형 2 진성 당뇨병의 치료를 위한 약물 후보로서 제안되었다[예: 빌하우어(Villhauer)의 국제 특허출원 공개공보 제WO 98/19998호]. 당 기술분야의 다른 관련된 내용은 국제 특허출원 공개공보 제WO 99/38501호, 독일 특허 제19616486호, 독일 특허 제19834591호, 국제 특허출원 공개공보 제WO 01/40180호, 국제 특허출원 공개공보 제WO 01/55105호, 미국 특허 제6110949호, 국제 특허출원 공개공보 제WO 00/34241호 및 미국 특허 제6011155호에서 찾아 볼 수 있다.
추가로, DPP IV는 T 세포 면역 반응의 발생 및 조절에 기여한다. DPP IV(또한 CD26으로서 공지됨)는 면역 조절시 T 세포 활성화 분자 및 케모카인 기능의 조절자로서 필수적인 역할을 갖는데, 이는 면역-매개된 질환 뿐만 아니라 자가면역 질환의 병리생리학에서 DPP-IV에 대한 역할을 제안한다(호사노(Hosano O.) 등의 문헌[Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204]). DPP-IV의 비이상적 발현은 자가면역 질환, HIV-관련 질환 및 암의 경우에 발견된다. DPP-IV에 대한 천연 기질은 면역조절, 정신/신경 조절 및 일반적인 생리학적 과정에 관여한다(부나커(Boonacker E.); 반 누덴(Van Noorden C. J. F)의 문헌[European Journal of Cell Biology 2003, 82(2), 53-73]). 추가로, DPP-IV 및 주요 핵 단백질 토포아이소머라아제 알파 사이에 연관성이 있는 것으로 제시되었다(아이탁(Aytac U.), 댕(Dang, N. H.)의 문헌[Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18]). 따라서, DPP-IV 저해제는 DPP-IV가 관여된 다양한 질환의 치료용 약제로서 유용할 수 있다.
본 발명자들은 혈장 글루코즈 수준을 매우 효과적으로 저하시키는 신규한 DPP-IV 저해제를 발견하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및/또는 내당능장애, 뿐만 아니라 DPP-IV에 의해 일반적으로 비활성화되는 펩타이드의 작용의 증폭이 치료 이점을 제공하는 다른 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만, 대사 증후군, 자가면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 다발성 경화증(encephalitis periaxialis scleroticans) 및 류마티스 관절염, 궤양성 결장염, 크론병(Morbus Crohn), 건선, 편평태선(lichen planus) 및/또는 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호에 사용될 수도 있다. 화합물은 AIDS(후천성 면역결핍증)의 예방, 또는 전이, 특히 유방암 및 전립선암의 폐로의 전이의 예방을 위해 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서, 및 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
예기치 못하게, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 다른 DPP-IV 저해제에 비해, 예를 들면 약동력학 및 생물이용성의 관점에서 개선된 치료 및 약리적 특성을 나타낸다.
본 발명의 목적은 그 자체로서 및 약학적 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조, 화학식 I의 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조, 뿐만 아니라 전술된 종류의 질병의 억제 또는 예방에 있어서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도, 및 각각 상응하는 약제의 제조를 위한 용도이다.
별도의 지시가 없는 한, 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 하기의 정의가 제시된다.
본 명세서에서, "저급"이라는 용어는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)로 이루어진 기를 의미하기 위해 사용된다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 플루오로, 브롬 및 염소가 바람직하다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 추가로 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 예시된다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
"할로겐화된 저급 알킬"이라는 용어는 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로로 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 R'-O- 기(여기서, R'는 알킬임)를 지칭한다. "저급-알콕시"라는 용어는 R'-O- 기(여기서, R'는 저급 알킬임)를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 살아있는 유기체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 화학식 I의 화합물의 염을 내포한다. 산에 의한 바람직한 염은 폼산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 및 메탄설폰산염이고, 염산염이 특히 바람직하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052494083-pct00003
R1은
Figure 112007052494083-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬이고;
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112007052494083-pct00005
이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아닌, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R2는 바람직하게는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 염소이다.
R3, R4, R5 및 R6은 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다. 가장 바람직한 저급 알킬은 메틸이고, 가장 바람직한 저급 알콕시는 메톡시이며, 가장 바람직한 할로겐은 플루오르, 염소 및 브롬으로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R6은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 메톡시 또는 염소이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 수소이고, R4는 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 플루오르, 염소 또는 브롬이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 플루오르 또는 염소이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 수소이고, R2 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 또는 염소이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112007052494083-pct00006
이고, R7이 저급 알킬인, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R7은 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112007052494083-pct00007
이고, R8이 저급 알킬인, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R8은 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 하기 화학식 1인, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007052494083-pct00008
상기 식에서,
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이다.
한 바람직한 실시양태에서, X는 >SO2이고, R9, R10, R11 및 R12는 수소이고, m은 2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, X는 >C=O이고, R9 및 R11은 함께 이중 결합을 형성하고, R10 및 R12는 수소이고, m은 2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, X는 >C=O이고, R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고, R10은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R12는 수소이고, m은 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다.
치료법에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다.
n이 2인 화학식 I의 화합물 또한 치료법에 사용하기에 바람직하다.
치료법에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
(트랜스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민,
(시스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-o-톨릴-사이클로헥실아민,
(시스)-2-o-톨릴-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,4-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스/트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로펜틸아민,
(트랜스)-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-피페리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 라세미체, 또는 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 내포한다.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 사이클로알킬아민 구조의 1-위치에서의 아미노 기는 트랜스-배위이고, 즉 다음과 같다:
Figure 112007052494083-pct00009
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 사이클로알킬아민 구조의 1-위치에서의 아미노 기는 시스-배위이고, 즉 다음과 같다:
Figure 112007052494083-pct00010
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 호합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052494083-pct00011
상기 식에서,
R1은
Figure 112007052494083-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬이고;
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되;
단 추가로 하기 화합물을 배제한다:
2-(m-톨릴)-사이클로헥실아민, 2-(p-톨릴)-사이클로헥실아민, 2-(o-톨릴)-사이클로헥실아민, 2-(2-클로로페닐)-사이클로헥실아민, 2-(3-클로로페닐)-사이클로헥실아민, 2-(4-클로로페닐)-사이클로헥실아민, 2-(2-브로모페닐)-사이클로헥실아민, 2-(o-톨릴)-사이클로펜틸아민, 2-(p-톨릴)-사이클로펜틸아민, 2-(4-클로로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(3,5-다이플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(4-브로모페닐)-사이클로펜틸아민 및 2-(4-3급-부틸페닐)-사이클로펜틸아민.
2-(m-톨릴)-사이클로헥실아민 및 2-(p-톨릴)-사이클로헥실아민은 페난트리딘 유도체의 합성을 위한 중간체로서 문헌[J. Chem. Soc. 1956, 4280-4283]에 기재되어 있다. 2-(o-톨릴)-사이클로헥실아민, 2-(p-톨릴)-사이클로헥실아민, 2-(2-클로로페닐)-사이클로헥실아민, 2-(3-클로로페닐)-사이클로헥실아민 및 2-(4-클로로페닐)-사이클로헥실아민의 모든 이성체 형태의 합성은 이들의 양자 자기 공명 스펙트럼의 연구를 위해 문헌[J. Org. Chem. 1962, 27, 3006-3010]에 개시되어 있다. 문헌[J. Org. Chem. 1971, 36, 3046-3048]에는, 2-(2-브로모페닐)-사이클로헥실아민의 모든 이성체의 합성 및 이의 NMR 스펙트럼이 기재되어 있다.
2-(o-톨릴)-사이클로펜틸아민은 국제 특허출원 공개공보 제WO 2004/016601호에 β3 아드레날린수용체 작용물질로서 유용한 아미노하이드록시알킬벤조티아졸론의 제조를 위한 반응물질로서 공지되어 있다. 2-(p-톨릴)-사이클로펜틸아민, 2-(4-클로로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(3,5-다이플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜틸아민, 2-(4-브로모페닐)-사이클로펜틸아민 및 2-(4-3급-부틸페닐)-사이클로펜틸아민은 국제 특허출원 공개공보 제WO 2001/042203호에 글루타메이트 수용체 기능 강화 활성을 갖는 N-(페닐사이클로펜틸)설폰아미드의 합성을 위한 중간체로서 개시되어 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이
Figure 112007052494083-pct00013
이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로 겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아닌 화합물이다.
R2는 바람직하게는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 염소이다.
R3, R4, R5 및 R6은 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다. 가장 바람직한 저급 알킬은 메틸이고, 가장 바람직한 저급 알콕시는 메톡시이며, 가장 바람직한 할로겐은 플루오르, 염소 및 브롬으로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R6은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 메톡시 또는 염소이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 수소이고, R4는 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 플루오르, 염소 또는 브롬이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 플루오르 또는 염소이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 수소이고, R2 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬, 또는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 메틸, 또는 염소이다.
본 발명의 추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이
Figure 112007052494083-pct00014
이고, R7이 저급 알킬인 화합물이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R7은 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 R1이
Figure 112007052494083-pct00015
이고, R8이 저급 알킬인 화합물이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R8은 메틸이다.
R1이 하기 화학식 1인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다:
화학식 1
Figure 112007052494083-pct00016
상기 식에서,
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이다.
한 바람직한 실시양태에서, X는 >SO2이고, R9, R10, R11 및 R12는 수소이고, m은 2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, X는 >C=O이고, R9 및 R11은 함께 이중 결합을 형성하고, R10 및 R12는 수소이고, m은 2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, X는 >C=O이고, R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고, R10은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R12는 수소이고, m은 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다.
n이 2인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
(트랜스)-2-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,4-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스/트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
(트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
(시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로펜틸아민,
(트랜스)-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-2-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-피페리딘-2-온,
(트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 (a) 하기 화학식 II의 케톤을 환원적으로 아민화하는 단계; 또는 (b) 하기 화학식 III의 카밤산 에스터를 탈보호하는 단계로써 수득될 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00017
Figure 112007052494083-pct00018
상기 식에서,
R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Rp는 아미노 보호 기이다.
Rp는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐(Z 또는 Cbz), 알콕시카보닐(Aloc), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 바람직하게는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
화학식 I의 화합물은 이후 제시될 방법, 실시예에 제시될 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 이후 또는 실시예에 제시될 방법과 유사한 방법, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시되는 바와 같이 제조될 수 있다:
R1이 탄소 원자를 통해 사이클로알칸 코어에 연결된 화학식 Ia의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 바람직하게는 아세트산 암모늄 및 시아노붕수소화나트륨을 사용하는 환원적 아민화에 의해 케톤(II)으로부터 합성된다(반응식 1).
화학식 II의 케톤은, 예를 들면 당분야에 공지된 방법을 사용하는 산화에 의해, 바람직하게는 데스 마틴 시약(Dess Martin Reagent)을 사용하여 개개의 알코올로부터 수득될 수 있다. 알코올 자체는 당분야에 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 유기금속 시약, 예컨대 적합한 유기 리튬 시약 또는 적합한 그리냐르 시약을 사용하여 개개의 에폭사이드로부터 수득될 수 있다.
Figure 112007052494083-pct00019
R1이 사이클로알칸 코어에 질소 원자를 통해 연결된 화학식 Ib의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 카밤산 에스터(III)로부터 합성될 수 있다. Rp가 3급-부톡시카보닐인 경우, 반응은 바람직하게는 다이옥산중 염화수소의 존재하에, 또는 다이클로로메탄중 트라이플루오로아세트산에 의해 수행된다. 카밤산 에스터(III)는 당분야에 공지된 방법을 사용하여 카복실산 에스터(IV)를 가수분해 하고, 후속적으로 커티우스 재배치(Curtius rearrangement)하여 수득될 수 있다(반응식 2).
Figure 112007052494083-pct00020
상기 식에서,
Ra는 메틸 또는 에틸이 적합하고;
Rp는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 알킬옥시카보닐, 및 바람직하게는 3급-부톡시카보닐이다.
락탐 또는 설탐 유도체(Ic)의 합성은 이후 반응식 3에 제시된 바와 같이 사이클로알킬아민(V)으로부터 출발한다. V는 염기(예: 트라이에틸아민)의 존재하에 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드(VII)와 반응하여 아미드 또는 설폰아미 드(V)를 수득한다. 이어서, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드중에서, 선택적으로 요오드화나트륨의 존재하에 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 화합물(V)을 환화시켜 화합물(Ic)을 유도한다. 카밤산 에스터는 반응식 2에 도시된 바와 같은 유리 아민으로 변형될 수 있다.
Figure 112007052494083-pct00021
상기 식에서,
Rp는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 알킬옥시카보닐, 및 바람직하게는 3급-부톡시카보닐이고;
Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
R9 및 R10이 이중 결합을 형성하고, X가 >C=O인 화학식 Ic의 불포화 락탐은 반응식 4에 따라서 사이클로알킬아민(VI)으로부터 합성될 수 있다. 따라서, 화합물(VI)을 알케닐 할라이드(IX)로 알킬화하고(염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에), 아실 할라이드(IX)로 아실화하여(염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에) 아미드(VIII)를 수득한다. 이후, 화합물(VIII)은 루테늄 촉매, 예컨대 비스(트라이사이클로헥실-포스핀)-벤질리덴 루테늄(IV) 다이클로라이드, 및 선택적으로 루이 스산, 예컨대 테트라아이소프로필-오르토티타네이트를 사용하여 고리-폐쇄 복분해(metathesis)되어(문헌[Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18]) 화합물(Id)을 수득한다. 카밤산 에스터는 반응식 2에 제시된 바와 같이 유리 아민으로 변형될 수 있다.
Figure 112007052494083-pct00022
상기 식에서,
Rp는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 알킬옥시카보닐, 및 바람직하게는 3급-부톡시카보닐이고;
Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조될 경우의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애의 치료 및/또는 예방, β-세포 보호를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서, 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052494083-pct00023
상기 식에서,
R1은
Figure 112007052494083-pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬이고;
X는 >C=O 또는 >SO2이고;
R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가로, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히는 DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이뇨제로서, 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 질환이 고혈압이거나 이뇨제가 유리한 효과를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 질환이 고혈압인, 상기 정의된 바와 같은 용도, 또는 이뇨제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 DPP-IV와 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다. 추가로, 본 발명은 질환이 고혈압인 상기 정의된 바와 같은 용도, 또는 이뇨제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
상기 정의된 방법 및 용도에 있어서, 하기 질병들이 바람직한 실시양태와 관련된다: 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 내당능장애, 비만 및/또는 대사 증후군, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및/또는 내당능장애, 또는 β-세포 보호.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해 수행되었다.
DPP-IV 저해제의 활성은 인간 혈장 푸울(pool)로부터 유도된 천연 인간 DPP-IV 또는 재조합 인간 DPP-IV에 의해 시험된다. 상이한 공여자로부터의 인간 시트레이트 혈장을 모아, 멸균 조건하에 0.2 마이크론 막을 통해 여과하고, 1ml의 분취 량을 급속 동결시키고(shock frozen), 사용할 때까지 -120℃에서 저장한다. 총 100㎕의 검정 부피중 비색 DPP-IV 검정에서는 5 내지 10㎕의 인간 혈장을, 형광강도 검정에서는 1.0㎕의 인간 혈장을 효소원으로서 사용한다. N-말단 및 막간 도메인에 대해 제한된, 아미노산 31 내지 766의 인간 DPP-IV의 cDNA를 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)내로 클로닝한다. 인간 DPP-IV를 발현시키고, 크기 배제 및 음이온과 양이온 크로마토그래피를 비롯한 통상의 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 정제한다. 쿠마시 블루(Coomassie blue) SDS-PAGE의 최종 효소 제제의 순도는 > 95%이다. 총 100㎕의 검정 부피중, 비색 DPP-IV 검정에서는 20ng의 rec.-h DPP-IV를, 형광강도 검정에서는 2ng의 rec-h DPP-IV를 효소원으로서 사용한다.
형광강도 검정에서는, Ala-Pro-7-아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린[칼바이오켐(Calbiochem) No 125510]이 기질로서 사용된다. 10% DMF/H2O중 20mM의 저장 용액(stock solution)이 사용될 때까지 -20℃에서 저장된다. IC50 결정시, 50μM의 최종 기질 농도가 사용된다. Km, Vmax, Ki의 동력학적 파라미터를 결정하기 위한 검정에서, 기질 농도는 10μM 내지 500μM로 다양하다.
비색 검정에서는, H-Ala-Pro-pNA.HCl[바켐(Bachem) L-1115]가 기질로서 사용된다. 10% MeOH/H2O중 10mM의 저장 용액이 사용될 때까지 -20℃에서 저장된다. IC50 결정시, 200μM의 최종 기질 농도가 사용된다. Km, Vmax, Ki의 동력학적 파라미터를 결정하기 위한 검정에서, 기질 농도는 100μM 내지 2000μM로 다양하다.
형광은 400nm의 여기 파장 및 505nm의 방출 파장에서 10 내지 30분 동안 매 15초 마다 연속적으로 퍼킨 엘머 냉광 분광계(a Perkin Elmer Luminescence Spectrometer) LS 5OB에서 검출된다. 초기 속도 상수는 최적합 선형 회귀분석에 의해 계산된다.
비색 기질로부터 방출된 pNA의 흡수는 405nm에서 30 내지 120분 동안 매 2분 마다 연속적으로 패커드 스펙트라카운트(Packard SpectraCount)에서 검출된다. 초기 속도 상수는 최적합 선형 회귀분석에 의해 계산된다.
DPP-IV 활성 검정은 96 웰 플레이트에서 37℃하에 총 100μl의 검정 부피에서 수행된다. 검정 완충액은 0.1mg/ml의 BSA 및 100mM의 NaCl이 함유된 50mM 트리스(Tris)/HCl(pH 7.8)로 구성된다. 시험 화합물은 100% DMSO에 용해되고 적합한 농도로 10% DMSO/H2O에 희석된다. 검정에서 최종 DMSO 농도는 1%(부피/부피)이다. 상기 농도에서, DMSO에 의한 효소 불활성화는 < 5%이다. 화합물은 효소와 예비배양처리되거나(37℃에서 10분) 처리되지 않는다. 효소 반응은 기질 적용에 의해 개시된 후, 즉시 혼합된다.
시험 화합물의 IC50 결정은 5가지 이상의 상이한 화합물 농도에서의 DPP-IV 저해의 비-선형 최적합 회귀분석에 의해 계산된다. 효소 반응의 동력학적 파라미터는 5가지 이상의 상이한 기질 농도 및 5가지 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산된다.
본 발명의 화합물은 하기 표에서 볼 수 있듯이, 0.1μM 내지 50μM, 보다 바 람직하게는 0.1μM 내지 1μM의 IC50 값을 나타낸다:
Figure 112007052494083-pct00025
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장성(enteral), 비경구성 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로; 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로; 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 및 주입 용액의 형태로; 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 당분야의 숙련가에게 친숙할 것인 방식으로, 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한 무독성의 불활성 치료 화합성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요할 경우 일반적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들면 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체는 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제될 질환, 환자의 연령 및 개인적 조건, 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적 요건에 부합될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히는 약 1 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 위중성 및 정밀한 약리동력학적 프로파일에 따라, 화합물은 1회 또는 수회의 일일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3회의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다. 그러나, 이들은 이의 범주를 임의의 방식으로 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1 및 2
(트랜스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민 및 (시스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민
-78℃에서 THF중 1-브로모-3-메틸-벤젠을 nBuLi의 용액(THF중 1.6M, 12.4ml)에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(3.4g)을 천천히 반응 혼합물에 첨가한 후, 삼염화붕소 에테레이트(2.5ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 가온하였다. 그런 다음, 용액을 염화암모늄의 용액(25ml)으로 처리하고, 상을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.9g의 (시스/트랜스) 2-o-톨릴-사이클로헥사놀을 제공하였다, MS(EI) 190.1 (M+).
다이클로로메탄(30ml)중 (시스/트랜스) 2-o-톨릴-사이클로헥사놀(1g)에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)[알드리치(Aldrich) 27,462-3]을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 다이에틸 에터를 첨가하였다. 용매의 부피를 진공에서 초기량의 약 1/4로 감소시켰다. 추가 의 다이에틸에터(87ml)를 첨가하고, 용액을 티오황산나트륨의 10% 용액(87ml), 포화 중탄산나트륨의 용액(87ml), 염수(10Oml) 및 물(100ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.54g의 2-o-톨릴-사이클로헥산논을 제공하였다, MS (EI) 188.2 (M+).
메탄올(30ml)중 2-o-톨릴-사이클로헥사논(0.22g)에 아세트산 암모늄(0.9Og)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 시아노붕수소화나트륨(91mg)을 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50ml). 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (시스) 2-m-톨릴-사이클로헥실아민(35mg)[MS(ISP) 190.3 (M+H)+] 및 (트랜스) 2-m-톨릴-사이클로헥실아민[MS(ISP) 190.3 (M+H)+]을 수득하였다.
하기 실시예들은 실시예 1 및 2와 유사하게 제조되었다;
Figure 112007052494083-pct00026
Figure 112007052494083-pct00027
실시예 26
(트랜스)-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민
(a) 트랜스-[2-(3-포밀-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
피리딘(0.5mL) 및 아세트산(0.82mL)중 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터의 용액(문헌[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9607]; 400mg, 1.87 밀리몰) 및 2,5-다이메톡시-3-테트라하이드로퓨란카복스알데하이드(365mg, 2.05 밀리몰) 용액을 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(334mg, 61%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 293.3 (M+H)+.
(b) 트랜스-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민
트라이에틸실란(368mg, 3.16 밀리몰)을 0℃에서 트라이플루오로아세트산(5.1ml)중 트랜스-[2-(3-포밀-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(330mg, 1.13 밀리몰) 용액에 첨가한 다음, 90분 후에 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 2M 수성 수산화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25) 표제 화합물을(163mg, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ISP) 179.1 (M+H)+.
실시예 27
트랜스-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민
(a) 트랜스-[2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
메틸마그네슘 클로라이드 용액(테트라하이드로퓨란중 3M, 0.23ml, 0.68 밀리 몰)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(2ml)중 트랜스-[2-(3-포밀-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 26a, 100mg, 0.34 밀리몰)의 용액에 첨가한 다음(2ml), 3.5시간 이후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 급랭시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 상기 조질의 물질(103mg)을 다이클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 트라이에틸실란(58mg, 0.50 밀리몰) 및 트라이플루오로아세트산(190mg, 1.67 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0℃에 도달하도록 한 다음, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(27mg, 28%)을 황색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 293.2 (M+H)+.
(b) 트랜스-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민
염산 용액(1,4-다이옥산중 4M)중 트랜스-[2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(24mg, 82 마이크로몰) 용액을 90분 동안 실온에서 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:10:0.25)에 넣고, 용액을 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25) 표제 화합물(5mg, 32%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 193.4 (M+H)+.
실시예 28
트랜스-2-(1,1-다이옥소-[l,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민
(a) 트랜스-[2-(4-클로로-부탄-1-설포닐아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에 스터
4-클로로부탄설포닐 클로라이드(178mg, 0.93 밀리몰)를 0℃에서 다이클로로메탄(2ml)중 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(200mg, 0.93 밀리몰) 및 트라이에틸아민(94mg, 0.93 밀리몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 한 다음, 다이클로로메탄 및 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(130mg, 38%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 367.2 (M-H)-.
(b) 트랜스-2-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민
수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 15mg, 0.38 밀리몰)을 0℃에서 트랜스-[2-(4-클로로-부탄-1-설포닐아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(125mg, 0.34 밀리몰) 및 요오드화나트륨(51mg, 0.34 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 추가의 수소화나트륨(15mg, 0.38 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 증발시키고, 크로마토그래피하였다(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배). 표제 화합물을 상기 물질로부터 실시예 27b의 일반적 방법에 따라 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 233.1 (M+H)+.
실시예 29
트랜스-l-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온
(a) 트랜스-(2-부트-3-에닐아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 30a의 일반적 방법에 따라 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 4-브로모-1-부텐으로부터 갈색 고형분으로서 제조하였다, MS (ISP) 269.3 (M+H)+.
(b) 트랜스-[2-(아크릴로일-부트-3-에닐-아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
아크릴로일 클로라이드(47mg, 0.50 밀리몰)를 0℃에서 다이클로로메탄(3ml)중 트랜스-(2-부트-3-에닐아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(123mg, 0.46 밀리몰) 및 트라이에틸아민(51mg, 0.51 밀리몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 다이클로로메탄 및 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배시킨 후, 유기 층을 1M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(103mg, 70%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 323.3 (M+H)+.
(c) 트랜스-[2-(6-옥소-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3 급-부틸 에스터
비스(트라이사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV)다이클로라이드(13mg, 16 마이크로몰)를 다이클로로메탄(2.5ml)중 트랜스-[2-(아크릴로일-부트-3-에닐-아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(50mg, 0.16 밀리몰) 및 테트라아이소프로필 오르토티타네이트(8.8mg, 31 마이크로몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(44mg, 96%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 295.2 (M+H)+.
(d) 트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 27b의 일반적 방법에 따라 트랜스-[2-(6-옥소-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 담황색 액체로서 제조하였다, MS (ISP) 195.3 (M+H)+.
실시예 30
트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-l,5-다이하이드로-피롤-2-온
(a) 트랜스-[2-(2-메틸-알릴아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
메탈릴 브로마이드(139mg, 1.03 밀리몰)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(4ml)중 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(200mg, 0.93 밀리몰) 및 트라이에틸아민(113mg, 1.12.밀리몰) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 사 이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25) 표제 화합물(177mg, 71%)을 주황색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 269.3 (M+H)+.
(b) 트랜스-{2-[아크릴로일-(2-메틸-알릴)-아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 29b의 일반적 방법에 따라서 트랜스-[2-(2-메틸-알릴아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 아크릴로일 클로라이드로부터 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 323.3 (M+H)+.
(c) 트랜스-[2-(4-메틸-2-옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 31c의 일반적 방법에 따라서 트랜스-{2-[아크릴로일-(2-메틸-알릴)-아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 흑색 고형분으로서 제조하였다, MS (ISP) 295.2 (M+H).
(d) 트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-l,5-다이하이드로-피롤-2-온
표제 화합물을 실시예 27b의 일반적 방법에 따라서 트랜스-[2-(4-메틸-2-옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 황색 고형분으로서 제조하였다, MS (ISP) 195.2 (M+H)+.
실시예 31
트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온
(a) 트랜스-[2-(3-메틸-부트-3-에닐아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 30a의 일반적 방법에 따라서 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 4-브로모-2-메틸-1-부텐(문헌[J. Org. Chem. 1997, 62, 1536])으로부터 갈색 고형분으로서 제조하였다, MS (ISP) 283.3 (M+H)+.
(b) 트랜스-{2-[아크릴로일-(3-메틸-부트-3-에닐)-아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물을 실시예 29b의 일반적 방법에 따라 트랜스-[2-(3-메틸-부트-3-에닐아미노)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 아크릴로일 클로라이드로부터 회백색 고형분으로서 수득하였다, MS (ISP) 337.4 (M+H)+.
(c) 트랜스-[2-(4-메틸-6-옥소-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로(1,3-다이메시틸-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일인덴)(페닐메틸렌)-(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(54mg, 63 마이크로몰)을 클로로폼(11ml)중 트랜스-{2-[아크릴로일-(3-메틸-부트-3-에닐)-아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터(212mg, 0.63 밀리몰) 및 테트라아이소프로필 오르토티타네이트(36mg, 0.13 밀리몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 표제 화합물(120mg, 62%)을 회백색 고형분으로서 제조하였다, MS (ISP) 309.1 (M+H)+.
(d) 트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 27b의 일반적 방법에 따라서 트랜스-[2-(4-메틸-6-옥소-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 갈색 액체로서 제조하였다, MS (ISP) 209.2 (M+H)+.
실시예 32
트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-피페리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 28의 일반적 방법에 따라 트랜스-(2-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 5-클로로발레로일 클로라이드로부터 무색 액체로서 제조하였다, MS (ISP) 197.2 (M+H)+.
실시예 33
1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온
(a) 시스-2-(4-클로로-3-메틸-부티릴아미노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
에틸 시스-2-아미노-1-사이클로헥산카복실레이트의 제조:
에틸-시스-2-아미노-1-사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(750mg)를 1N NaOH(pH = 12)에 현탁시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 에틸-시스-2-아미노-1-사이클로헥살카복실레이트(570mg)를 제공하였다.
조질의 에틸-시스-2-아미노-1-사이클로헥산카복실레이트(570mg)를 아르곤하에 CH2Cl2(15ml)에 용해시키고, 얼음 욕조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(0.51ml)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 4-클로로-3-메틸-부티릴 클로라이드(568mg)로 처리하고, 문헌[Chem. Ber., 97, 1964, 2544-2550]에 따라 10분에 걸쳐 적가하여 합성하였다; 백색 현탁액이 수득되었다. 생성된 혼합물을 실온이 되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/염수에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 7:3) 생성물을 에피머의 1:1 혼합물로 담황색 오일로서 제공하였다(913mg). MS (ESI): 290.1 (M+H+).
(b) 트랜스-2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
시스-2-(4-클로로-3-메틸-부티릴아미노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(895mg)를 아르곤하에 실온에서 순수 DMF(20ml)중에 용해시켰다. 요오드화나트륨(463mg) 및 수소화나트륨(55%)(270mg)을 첨가하였다; 백색 현탁액이 수득되었다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액이 함유된 물/얼음 상에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/Me0H/NH3 95/5/0.5) 생성물을 에피머 의 1:1 혼합물로 담황색 액체로서 제공하였다(402mg). MS (ESI): 254.1 (M+H+).
(c) 트랜스-2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥산카복실산
트랜스-2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(395mg)를 순수 THF(15ml)에 용해시키고, 1N 수산화리튬 용액(5.12ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축 HCl(1.80ml)을 첨가하였다(pH=2). 혼합물을 증발시킨 후, 톨루엔으로 희석시키고, 증발시켜 물을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/MeOH 85/15) 생성물을 에피머의 1:1 혼합물로 담황색 포말로서 제공하였다(435mg). MS (ESI): 224.3 (M+H+).
(d) 트랜스-2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터
트랜스-2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥산카복실산(100mg), 다이페닐포스포릴아자이드(DPPA)(183mg), 벤질알코올(0.686ml) 및 트라이에틸아민(0.062ml)을 순수 톨루엔(1.0ml)에 용해시킨 다음, 혼합물을 80℃로 하룻밤 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄 80/20) 화합물을 에피머의 1:1 혼합물로 백색 포말로서 제공하였다(42mg). MS (ESI): 331.2 (M+H+).
(e) 트랜스-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온
순수 에탄올(4.0ml)중 트랜스-[2-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터(34mg) 용액에 목탄상 10% Pd(5mg)를 첨가하였다. 반복된 배기/기체 도입에 의해 수소 분위기를 도입하였다. 현탁액을 하룻밤 격렬히 교반하였다. 촉매를 디칼라이트(dicalite)를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/Me0H/NH3 93/7/0.5) 생성물을 에피머의 1:1 혼합물로 무색 액체로서 제공하였다(15mg). MS (ESI): 197.3 (M+H+).
생약 실시예
실시예 A
하기 구성성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00028
활성 구성성분을 체질하고, 미정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 수중 폴리비닐피롤리딘 용액과 함께 과립화한다. 과립을 소디움 스타치 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하고, 압착하여 각각 120mg 또는 350mg의 중심 부를 수득한다. 중심부를 전술된 필름 코팅부의 수성 용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 구성성분들을 함유하는 캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00029
화합물을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐내로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00030
활성 구성성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물의 혼합물에 주사(부분)를 위해 용해시킨다. pH를 아세트산에 의해 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전시키고, 멸균한다.
실시예 D
하기 구성성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00031
활성 구성성분을 기타 구성성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 구성성분들을 함유한 사셰(sachet)는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112007052494083-pct00032
활성 구성성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 함께 혼합하고, 수중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 사셰내로 충전시켰다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 비만 및/또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112008068782317-pct00050
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112008068782317-pct00051
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
    R7은 C1-6 알킬이고;
    R8은 C1-6 알킬이고;
    X는 >C=O 또는 >SO2이고;
    R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
    R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008068782317-pct00052
    이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아닌 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008068782317-pct00053
    이고, R7이 C1-6 알킬인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008068782317-pct00054
    이고, R8이 C1-6 알킬인 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 1인 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112008068782317-pct00055
    상기 식에서,
    X는 >C=O 또는 >SO2이고;
    R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
    R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이
    (트랜스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-m-톨릴-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-o-톨릴-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-o-톨릴-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2,4-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스/트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실아민,
    (시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
    (트랜스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵틸아민,
    (시스)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로펜틸아민,
    (트랜스)-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-피페리딘-2-온, 및
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008068782317-pct00056
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112008068782317-pct00057
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 수소는 아니고;
    R7은 C1-6 알킬이고;
    R8은 C1-6 알킬이고;
    X는 >C=O 또는 >SO2이고;
    R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
    R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008068782317-pct00063
    이고, R7이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008068782317-pct00059
    이고, R8이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 1인 화학식 I의 화합물:
    화학식 1
    Figure 112008068782317-pct00060
    상기 식에서,
    X는 >C=O 또는 >SO2이고;
    R9 및 R11은 수소이거나, 함께 이중 결합을 형성하고;
    R10 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이다.
  11. 제 7 항에 있어서,
    (시스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(3-메틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(3-에틸-피롤-1-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-2-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-사이클로헥실아민,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-피페리딘-2-온, 및
    (트랜스)-1-(2-아미노-사이클로헥실)-4-메틸-피롤리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. (a) 하기 화학식 II의 케톤을 환원적으로 아민화하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 카밤산 에스터를 탈보호하는 단계
    를 포함하는, 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에서 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007052494319-pct00061
    화학식 III
    Figure 112007052494319-pct00062
    상기 식에서,
    R1 및 n은 제 7 항에서 정의된 바와 같고,
    Rp는 아미노 보호 기이다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 내당능장애, 비만 및/또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020077016599A 2004-12-20 2005-12-14 사이클로알킬아민 유도체 Expired - Fee Related KR100898156B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106704.2 2004-12-20
EP04106704 2004-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070087172A KR20070087172A (ko) 2007-08-27
KR100898156B1 true KR100898156B1 (ko) 2009-05-19

Family

ID=35986018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077016599A Expired - Fee Related KR100898156B1 (ko) 2004-12-20 2005-12-14 사이클로알킬아민 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7411093B2 (ko)
EP (1) EP1833782B1 (ko)
JP (1) JP4666533B2 (ko)
KR (1) KR100898156B1 (ko)
CN (1) CN101084184A (ko)
AT (1) ATE427926T1 (ko)
AU (1) AU2005318530A1 (ko)
BR (1) BRPI0519106A2 (ko)
CA (1) CA2590985A1 (ko)
DE (1) DE602005013822D1 (ko)
ES (1) ES2321859T3 (ko)
MX (1) MX2007007174A (ko)
RU (1) RU2402526C2 (ko)
WO (1) WO2006066770A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006009886A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE473742T1 (de) 2004-08-23 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
AU2005292134B2 (en) * 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
NZ565461A (en) * 2005-08-30 2011-08-26 Abbott Lab Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7435833B2 (en) * 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
AU2008259841B2 (en) * 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
US8716482B2 (en) 2009-09-25 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
IN2014CN00746A (ko) * 2011-07-12 2015-04-03 Basf Se
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US11091426B1 (en) 2020-05-05 2021-08-17 United Arab Emirates University Cycloheptylamine derivatives as anti-diabetic agents

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1833782A1 (en) * 2004-12-20 2007-09-19 F. Hoffmann-Roche AG Cycloalkylamine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670235A1 (de) 1967-06-08 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPH0613474B2 (ja) 1990-02-02 1994-02-23 シェリング・コーポレーション ４，５―シクロアルカノ―３―ベンズアゼピン―７―オール誘導体およびその使用
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
BR9707233A (pt) 1996-01-31 1999-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fenantridinas
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DK1147089T3 (da) * 1999-01-15 2006-04-10 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridiner med PDE-IV-inhiberende virkning
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU1572301A (en) 1999-12-08 2001-06-18 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
EP1537086A2 (en) * 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1833782A1 (en) * 2004-12-20 2007-09-19 F. Hoffmann-Roche AG Cycloalkylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005013822D1 (de) 2009-05-20
RU2007127643A (ru) 2009-01-27
ES2321859T3 (es) 2009-06-12
BRPI0519106A2 (pt) 2008-12-23
JP2008524279A (ja) 2008-07-10
CA2590985A1 (en) 2006-06-29
MX2007007174A (es) 2007-08-14
ATE427926T1 (de) 2009-04-15
US20060135512A1 (en) 2006-06-22
JP4666533B2 (ja) 2011-04-06
RU2402526C2 (ru) 2010-10-27
EP1833782B1 (en) 2009-04-08
AU2005318530A1 (en) 2006-06-29
US7411093B2 (en) 2008-08-12
EP1833782A1 (en) 2007-09-19
KR20070087172A (ko) 2007-08-27
CN101084184A (zh) 2007-12-05
WO2006066770A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100898156B1 (ko) 사이클로알킬아민 유도체
US7122555B2 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
AU666179B2 (en) 2-Oxoethyl derivatives as immunosuppressants
RU2339636C2 (ru) Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
US20100087485A1 (en) 4-aminopiperidine derivatives
SK18182002A3 (sk) Deriváty glutaramidu substituované cyklopentylskupinou ako inhibítory neutrálnej endopeptidázy
US20020143035A1 (en) Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US6369110B1 (en) Substituted guanidine derivatives and process for producing the same
JP4335171B2 (ja) 新規なピロリジン及びチアゾリジン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
SK3695A3 (en) Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds
US4189495A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US20020161241A1 (en) Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
AU2023256391A1 (en) Bicycloamine carboxamide derivative
IE902230A1 (en) Bis(benzylpyrrolidine) Derivatives as Dopamine Agonists
MXPA00008396A (en) Indole derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R15-X000 Change to inventor requested

St.27 status event code: A-3-3-R10-R15-oth-X000

R16-X000 Change to inventor recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R16-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20120512

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20120512

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000