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KR100874125B1 - 초임계 및 아임계 이산화탄소 건조공정을 사용한 저독성세포독심 프록세틸의 제조 - Google Patents

초임계 및 아임계 이산화탄소 건조공정을 사용한 저독성세포독심 프록세틸의 제조 Download PDF

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KR100874125B1
KR100874125B1 KR1020070068895A KR20070068895A KR100874125B1 KR 100874125 B1 KR100874125 B1 KR 100874125B1 KR 1020070068895 A KR1020070068895 A KR 1020070068895A KR 20070068895 A KR20070068895 A KR 20070068895A KR 100874125 B1 KR100874125 B1 KR 100874125B1
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KR
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drying
carbon dioxide
supercritical
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proxetyl
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이윤우
김화용
주준호
신내철
Original Assignee
재단법인서울대학교산학협력재단
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Abstract

본 발명은 초임계 및 아임계유체를 사용한 건조 공정을 통하여 잔류용매가 거의 또는 완전히 제거된 저독성의 경구용 항생제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 세포독심 프록세틸(Cefpodoxime proxetil)의 제조 후 초임계 및 아임계 이산화탄소를 사용하여 제품에 잔류하는 용매를 제거하여 저독성의 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 용매 제거 방법에는 기존 건조 공정을 통하여 1차 건조가 완료된 제품을 건조하는 방법뿐만 아니라 사전 건조 과정 없이 제품을 여과한 직후 초임계 및 아임계 이산화탄소로 건조하는 과정을 포함한다. 또한 초임계 및 아임계 이산화탄소 건조 공정에 훈풍 건조, 질소 건조, 진공 건조를 조합하여 건조를 수행하는 방법을 포함한다.
경구용 항생제, 저독성, 잔류용매, 초임계유체, 아임계유체, 이산화탄소, 세포독심 프록세틸

Description

초임계 및 아임계 이산화탄소 건조공정을 사용한 저독성 세포독심 프록세틸의 제조 {Preparation of low toxic cefpodoxime proxetil using supercritical and subcritical carbon dioxide drying process}
본 발명은 초임계 및 아임계 이산화탄소 건조공정을 사용하여 잔류용매가 거의 또는 완전히 제거된 저독성의 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 세팔로스포린계 항생제인 세포독심 프록세틸(Cefpodoxime Proxetil)은 화학적으로 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸일)-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-(메톡시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 Δ3 이성질체로 알려져 있다. 세포독심 프록세틸은 일본의 산쿄 제약회사에서 개발한 제 3세대 경구용 항생제로서 미국 특허 제 4,486,425호에 처음으로 개시되어있다. 본 약물의 경우 에스테르 자체로는 항균 활성이 없으나 복용 후 가수 분해 되어 항균 활성을 가지는 세포독심으로 전환되는 약물전구체(pro-drug)이다. 세포독심은 그람 양성균 및 음성균에 대하여 넓은 항균 스펙트럼을 가지고, β-락타마제에 안정한 것으로 알려져 있다.
화학식 1
Figure 112007050001906-pat00001
특히, 고순도의 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법에 대한 여러 가지 방법이 공지되어 있다. 대한민국 등록특허공보 제 10-0342944에 개시된 바에 의하면, 유기 용매 중에서 크라운에테르 촉매 하에 세포독심 염을 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트와 반응시켜 반응 부산물인 Δ2 이성질체를 최소화하여 고순도의 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 이 제조 방법을 포함하여 다수의 유기 합성법을 통하여 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법의 경우 분리정제 단계에서 결정화 공정을 거치게 된다. 이 과정 중 약물의 제조공정에 사용된 유기 용매가 약물의 입자 사이 또는 입자 표면에 잔류하게 된다. 이러한 잔류물들을 제거하기 위하여 훈풍 건조, 진공 건조, 질소 건조, 분무 건조 및 동결건조 등이 널리 사용되고 있다. 그러나 이러한 공정을 통하여 건조를 수행할 경우 세포독심 프록세틸의 입자 표면에 존재하는 잔류물은 쉽게 제거되나 입자들 사이에 결합되어 있는 잔류물의 경우 제거하기 어렵다. 특히 잔류물이 독성이 강한 유기 용매일 경 우 국제적으로 엄격하게 규제하고 있고 그 규제는 점점 더 강화되고 있는 상황이다. 잔류 유기 용매를 허용 기준치 이하로 낮추기 위하여 건조 온도를 높이고 건조 시간을 증가시켜야 하는데 이 경우 약물의 변형을 발생시키고 제품의 순도를 떨어뜨리는 문제점이 발생할 뿐만 아니라 일정 수준 이하로 잔류 용매를 제거하기 어려운 단점이 있다.
초임계유체는 일반적으로 사용되는 비압축성의 액체 용매와는 달리 임계점 부근에서의 온도 및 압력 조건에 따라 다양한 밀도변화를 갖기 때문에 기존의 용매보다 상대적으로 높은 확산성과 용해도를 가지는 상태로 조절이 가능하다. 일반적으로 용매의 물성은 분자의 종류와 분자 간 상호작용에 의하여 결정된다. 액체 용매일 경우 비압축성이기 때문에 분자 간 거리가 거의 변하지 않아 용매 분자의 특성에 의하여 물성이 좌우된다. 그러나 초임계유체의 경우 유체의 밀도를 이상기체에 가까운 상태에서부터 액체에 가까운 고밀도 상태까지 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에 용매 분자의 특성뿐만 아니라 분자 간 거리의 변화에 따른 물성 변화를 얻을 수 있다. 또한 초임계유체는 용매 분자의 집단화로 인하여 독특한 성질을 가지게 된다. 즉, 용질 주위의 국부밀도가 총괄밀도보다 훨씬 높게 된다. 용매의 용해력은 용매의 밀도와 밀접한 관계가 있기 때문에 액체와 유사한 밀도를 가지는 초임계유체도 액체용매와 마찬가지로 고체 및 액체를 용해시킬 수 있는 능력을 가지게 된다.
이러한 초임계유체를 사용한 공정은 최근 의약품을 비롯한 다양한 분야에서 폭넓게 응용되고 있다 [E. J. Beckman, "Supercritical and near-critical CO2 in green chemical synthesis and processing, J. Supercritical Fluids, 28 (2004) 12]. 특히 초임계 이산화탄소를 사용한 공정의 경우 추출, 약물의 미세 입자 제조 등에 적용되고 있다. 예를 들면 참깨분에서 참기름을 추출하거나 천연 허브에서 특정 성분을 추출하는 것과 같이 유효 성분을 회수하기 위한 방법으로 이용될 뿐만 아니라, 커피 원두에서 카페인을 추출하거나 식품용 유화제에서 잔류 용매를 제거하는 등과 같이 특정 성분만을 제품에서 제거하는 방법이 알려져 있다. 이 때 이산화탄소 자체의 극성이 낮기 때문에 극성이 큰 화합물이나 이온을 가지는 화합물을 제거할 때에는 미량의 공용매(co-solvent)를 첨가하는 방법이 소개되어 있다. 일반적으로, 이산화탄소는 추출 대상으로부터 제거가 용이하고, 비교적 낮은 임계점을 가지며, 인체에 대한 독성이 없다는 점 때문에 그 활용도가 매우 높다고 할 수 있다.
특히, 공용매가 부가되어 있는 초임계 이산화탄소를 사용하여 식품용 유화제내의 잔류 유기용제를 제거하는 방법이 대한민국 등록특허공보 제 10-0572925에 공지되어 있다. 이 특허에서는 잔류 유기용제 제거에 있어서 초산이 10% 이내로 혼합된 초임계 이산화탄소를 사용하여 잔류 유기용매를 추출하는 방법을 제공한다. 이 공정의 경우 공용매로 초산이 사용되기 때문에 유화제 내에 초산이 잔류할 가능성이 매우 크고 잔류 용매에 대한 규제가 점점 심해지고 있는 의약품의 경우에 적용하기 어려운 기술일 뿐만 아니라, 약물 자체가 초산과 반응하거나 분해 될 가능성도 고려하여야 한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 침투력이 뛰어나고 확산 속도가 우수한 초임계 및 아임계유체, 특히 인체에 무해하고 제품과 반응성이 없는 초임계 및 아임계 이산화탄소를 사용하여 건조를 수행하여 잔류용매가 거의 또는 완전히 제거된 저독성의 약물, 특히 세포독심 프록세틸을 제공하는 데 본 발명의 목적이 있다. 또한 초임계 및 아임계 이산화탄소를 사용한 건조 과정 중 제품에 발생할 수 있는 세포독심 프록세틸의 변색, 경화 및 품질 저하를 방지하기 위한 구체적인 건조 방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은, 경구용 항생제인 세포독심 프록세틸을 제조하는 과정에서 제품에 잔류하는 유기 용매를 초임계 및 아임계 상태의 이산화탄소를 사용하여 효과적으로 제거하는 방법을 제공한다. 기존 건조 공정의 경우 잔류 유기 용매를 허용 기준치 이하로 낮추기 위하여 건조 온도를 높이고 건조 시간을 증가시켜야 하는데 이 경우 약물의 변형을 발생시키고 제품의 순도를 떨어뜨리는 문제점이 있다. 그러나 초임계 건조 공정을 사용하는 경우 기존 건조 방법에 비하여 빠른 시간 내에 건조를 완료할 수 있고 상대적으로 저온에서 작업할 수 있으며 무독성의 이산화탄소를 사용하기 때문에 기존 공정을 대체하여 환경 친화적인 에너지 절약 공정으로 사용할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 더욱이, 초임계상태와 비교하여 상대적으로 저온의 아임계 이산화탄소를 사용할 경우, 초임계와 아임계 건조를 조합할 경우에도 잔류 용 매 제거에 효과적이었다. 뿐만 아니라, 초임계 및 아임계 건조와 훈풍 건조, 질소 건조, 진공 건조를 조합하는 경우에도 효과적으로 잔류 용매를 제거할 수 있었다. 또한 건조 과정 중 발생할 수 있는 세포독심 프록세틸의 변색, 경화 및 품질 저하 없이 잔류용매를 0.01% 이하로 제거할 수 있었다.
본 발명에서는 세포독심 프록세틸에 잔류하는 유기 용매를 제거하기 위하여 건조에 사용할 이산화탄소의 온도, 압력, 및 유속을 변화시키며 연구를 수행하였고, 잔류 용매의 양을 측정하기 위하여 가스 크로마토그래피(Gas chromatography)를 사용하여 분석하였다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 제거하려는 잔류 유기 용매는 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide), 디메틸포름아미드(Dimethyl formamide), 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 2-프로판올(2-Propanol), 디클로로메탄(Dichloromethane), 클로로포름(Chloroform), 아세토니트릴(Acetonitrile), 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran), 메틸 아세테이트(Methyl acetate), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 아세톤(Acetone), 디에틸에테르(Diethyl ether), 디이소프로필 에테르(Diisopropyl ether), 벤젠(Benzene), 톨루엔(Toluene), 헥산(Hexane), 펜탄(pentane), 헵탄(Heptane) 등의 유기용매 중 하나 또는 이들의 혼합물로 특히 세포독심 프록세틸에 잔류하는 유기 용매 중 중점적으로 제거하려는 것은 디이소프로필에테르(IPE)이다. 디이소프로필 에테르의 경우 초임계 및 아임계 이산화탄소에 잘 용해되는 반면, 세포독심 프록세틸 자체는 용해되지 않기 때문에 잔류 유기 용매만 선택적으로 분리 및 제거하는 것이 가능하다.
본 발명에서 사용되는 유체는 인체에 무해하고 임계점이 약 31℃, 71기압으로서 비교적 낮아 용이하게 초임계 조건을 형성할 수 있는 이산화탄소로서 잔류 유기용매의 제거는 0 ~ 70℃, 35 ~ 600기압의 이산화탄소를 사용하여 수행할 수 있다. 건조에 사용되는 이산화탄소는 초임계 및 아임계 이산화탄소를 단독으로 사용하거나 두 상태 이상의 이산화탄소를 조합하여 건조를 수행하여 잔류 유기 용매를 효율적으로 제거할 수 있다. 또한 초임계 및 아임계 건조와 병행하여 기존 건조 방법인 훈풍 건조, 질소 건조, 진공 건조를 조합하여 건조를 수행하는 방법을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 장치는 프리쿨러와 피스톤 펌프로 구성된 유체 공급 장치와 프리히터 및 추출기로 구성된 건조기부로 구성되어 있으며 개략적인 구조를 도 1에 표시하였다. 이산화탄소는 프리쿨러 및 피스톤 펌프를 지나면서 일정한 압력을 가진 액체 상태로 추출기부에 공급되며, 프리히터를 통과하면서 정해진 온도를 갖게 된다. 이산화탄소는 추출기를 지나면서 내부에 적재된 약물의 잔류 유기용매를 추출하며, 감압장치를 지나 기체상태로 외부로 방출된다.
본 발명에서 건조 과정은 세포독심 프록세틸을 건조기 안에 충진한 후 이산화탄소를 가하여 시스템을 초임계 및 아임계 이산화탄소 상태로 준비하는 단계, 원하는 건조 조건에서 잔류 용매를 제거하는 단계 및 건조가 완료된 후 시스템을 감압하여 제품을 회수하는 단계로 이루어진 것에 특징이 있다.
상기의 방법을 자세히 설명하면 세포독심 프록세틸에 잔류하는 유기 용매를 제거하는 방법은 고압의 조건에 견딜 수 있도록 만들어진 건조기에 일정량의 약물을 투입한 후 일정한 유량으로 원하는 온도 및 압력 조건의 이산화탄소를 가하며 건조를 실시하고, 필요할 경우 원하는 온도 및 압력으로 이산화탄소의 상태를 변화시킨 후 건조를 실시한 뒤, 추출기내의 이산화탄소를 제거하여 약물을 회수하는 과정으로 이루어져 있다. 이 때의 추출 정도는 사용된 이산화탄소의 양, 온도, 압력 및 추출기에 가하는 약물의 양에 따라 달라진다.
본 발명의 한 실시예로서 건조기 내에 세포독심 프록세틸을 충진하고 23℃, 60기압의 조건으로 맞춰진 액체 이산화탄소를 30분간 가하여 건조를 실시한 후, 이산화탄소를 32℃, 80기압으로 조절하여 10분간 더 건조를 수행한 결과 잔류 유기 용매를 미검출 수준까지 제거할 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1~6
일정량의 세포독심 프록세틸을 건조기에 넣고 표 1과 같은 조건에서 건조를 수행한 후, 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography)를 이용하여 잔류 유기 용매, 특히,디이소프로필 에테르(IPE), 디클로로메탄(MC) 및 에틸 아세테이트(EA)의 잔류량을 측정하여 표 1에 표시하였다. 또한 40℃, 100기압의 초임계 이산화탄소를 사용하여 세포독심 프록세틸의 건조를 수행하여 건조 시간에 따른 IPE의 잔류량을 도 2에 나타내었다.
[표 1]
구분 건조 조건 건조시간 (분) 건조전→건조후 IPE 잔류량(%) 건조전→건조후 MC 잔류량(%) 건조전→건조후 EA 잔류량(%)
실시예 1 35℃, 100기압 30 0.030→0.004 0.012→미검출 0.011→미검출
실시예 2 40℃, 100기압 3 0.417→0.074 0.020→0.010 0.034→0.012
실시예 3 40℃, 100기압 6 0.417→미검출 0.020→미검출 0.034→미검출
실시예 4 40℃, 100기압 9 0.417→미검출 0.020→미검출 0.034→미검출
실시예 5 40℃, 100기압 12 0.417→미검출 0.020→미검출 0.034→미검출
실시예 6 40℃, 100기압 15 0.417→미검출 0.020→미검출 0.034→미검출
실시예 7~10
일정량의 세포독심 프록세틸을 건조기에 넣고 표 2와 같은 조건에서 건조를 수행한 후, 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography)를 이용하여 잔류 유기 용매량을 측정하여 표 2에 표시하였다.
[표 2]
구분 건조 조건 건조시간 (분) 건조전→건조후 IPE 잔류량(%) 건조전→건조후 MC 잔류량(%) 건조전→건조후 EA 잔류량(%)
실시예 7 23℃, 70기압 60 0.250→0.045 0.015→미검출 0.026→0.004
실시예 8 24℃, 75기압 60 0.250→0.026 0.015→미검출 0.026→0.004
실시예 9 20℃, 90기압 20 0.250→0.004 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 10 20℃, 90기압 40 0.250→미검출 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 11~15
일정량의 세포독심 프록세틸을 건조기에 넣고 표 3과 같은 조건에서 건조를 수행한 후, 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography)를 이용하여 잔류 유기 용매 량을 측정하여 표 3에 표시하였다.
[표 3]
구분 건조 조건 온도(℃)/압력(기압)/유지시간(분) 건조전→건조후 IPE 잔류량(%) 건조전→건조후 MC 잔류량(%) 건조전→건조후 EA 잔류량(%)
실시예 11 23/60/30 → 승온 시간 20분 → 32/80/10 0.200→0.002 0.013→미검출 0.035→미검출
실시예 12 23/65/20 → 승온 시간 35분 → 35/90/5 0.200→0.014 0.013→미검출 0.035→미검출
실시예 13 25/70/20 → 승온 시간 25분 → 32/80/10 0.200→미검출 0.013→미검출 0.035→미검출
실시예 14 25/70/20 → 승온 시간 35분 → 40/100/5 0.200→미검출 0.013→미검출 0.035→미검출
실시예 15 25/70/20 → 승온 시간 15분 → 32/80/10 1.3→미검출 0.022→미검출 0.039→0.004
실시예 16~24
일정량의 세포독심 프록세틸을 건조기에 넣고 표 4과 같은 조건에서 건조를 수행한 후, 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography)를 이용하여 잔류 유기 용매량을 측정하여 표 4에 표시하였다.
[표 4]
구분 건조 조건 온도(℃)/압력(기압)/유지시간(분) 건조전→건조후 IPE 잔류량(%) 건조전→건조후 MC 잔류량(%) 건조전→건조후 EA 잔류량(%)
실시예 16 35/100/10→훈풍 건조(55℃) 30분 0.250→미검출 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 17 35/100/10→질소 건조(55℃) 30분 0.250→미검출 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 18 20/90/20→훈풍 건조(55℃) 30분 0.250→0.010 0.015→미검출 0.026→0.004
실시예 19 22/85/20→질소 건조(55℃) 30분 0.250→0.011 0.015→미검출 0.026→0.004
실시예 20 20/70/20→훈풍 건조(55℃) 30분→32/80/10 0.250→0.005 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 21 20/70/20→질소 건조(55℃) 30분→35/90/5 0.250→미검출 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 22 23/60/20→진공 건조(55℃) 30분→35/90/5 0.250→0.004 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 23 20/90/20→훈풍 건조(55℃) 30분→20/90/20 0.250→미검출 0.015→미검출 0.026→미검출
실시예 24 20/90/20→질소 건조(55℃) 30분→20/90/20 0.250→0.004 0.015→미검출 0.026→미검출
비교예 1~2
실시예에서 제공된 방법과 달리 기존의 건조방법중 하나인 훈풍 건조법을 사용하여, 실시예 15에서 사용된 것과 같은 양의 잔류 용매를 포함한 세포독심 프록세틸을 건조하였으며 건조 종료 후 가스 크로마토그래피를 사용하여 잔류 유기 용매량을 측정하여 표 5에 나타내었다.
[표 5]
구분 건조 조건 (건조 방식/온도) 건조 시간 (시간) 건조전→건조후 IPE 잔류량(%) 건조전→건조후 MC 잔류량(%) 건조전→건조후 EA 잔류량(%)
비교예 1 훈풍 건조/60℃ 24 1.3→0.320 0.022→0.022 0.034→0.031
비교예 2 훈풍 건조/60℃ 48 1.3→0.302 0.022→0.020 0.034→0.030
도 1은 본 발명에 사용되는 초임계 및 아임계 이산화탄소를 사용한 약물의 잔류용매 제거장치의 구조도이다.
<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>
⑴ : 이산화탄소 용기(CO2 cylinder) ⑵ : 피스톤 펌프(Piston Pump)
⑶ : 압력계(Pressure gauge) ⑷ : 프리 히터(Pre-heater)
⑸ : 추출기(Extraction Chamber) ⑹ : 열전쌍(Thermocouple)
⑺ : 압력계(Pressure gauge)
⑻ : 감압 장치(Back pressure regulator)
⑼ : 콘덴서(Condenser)
도 2는 건조시간에 따른 세포독심 프록세틸에 잔류하는 용매의 양을 도시한 그래프이다.

Claims (4)

  1. 세포독심 프록세틸의 제조과정에 있어서, 온도가 0℃ 내지 70℃ 이고, 압력이 35 기압 내지 600 기압인 초임계 및 아임계 이산화탄소를 사용하여 약물에 잔류하는 유기 용매를 제거하는 방법을 특징으로 하는 건조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 건조방법은 잔류 유기 용매인 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate), 디클로로메탄 (dichloromethane)을 0.01% 이하로 제거하는 것을 특징으로 하는 건조 방법.
  3. 제 1항에 있어서 이산화탄소의 밀도가 0.16보다 크고 1.12보다 작은 범위에서의 초임계 이산화탄소 및 아임계 이산화탄소를 사용한 건조를 수행하여 잔류 유기 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 건조 방법.
  4. 제 3항에 있어서 초임계 및 아임계 이산화탄소 건조를 수행함에 있어서 훈풍 건조, 질소 건조, 진공 건조와 병행하여 건조를 수행하는 것을 특징으로 하는 건조 방법.
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