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KR100845749B1 - 트리시클, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 - Google Patents

트리시클, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 Download PDF

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KR100845749B1
KR100845749B1 KR1020077006533A KR20077006533A KR100845749B1 KR 100845749 B1 KR100845749 B1 KR 100845749B1 KR 1020077006533 A KR1020077006533 A KR 1020077006533A KR 20077006533 A KR20077006533 A KR 20077006533A KR 100845749 B1 KR100845749 B1 KR 100845749B1
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베른하르트 골러
한스-빌리 크렐
클라우스-페터 퀸켈레
안야 림베르크
페트라 루에거
마티아스 루에트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 목표는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상체 형태, 입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제, 및 이의 제조, 뿐 아니라 암과 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도이다.

Description

트리시클, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도{TRICYCLES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규 트리시클, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 제조, 또한 이러한 화합물의 약학적 활성제로서의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, 단백질에 포스페이트기를 첨가하므로써 여러 상이한 신호 프로세스를 조절하는데 (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); 특히 세린/트레오닌 키나아제는 단백질의 세린 또는 트레오닌 잔기의 알코올 부분을 인산화시킨다. 세린/트레오닌 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동, 분화, 유전자 발현, 근육 수축, 포도당 대사, 세포성 단백질 합성 및 세포 주기의 조절을 제어하는 멤버를 포함한다.
오로라 키나아제는, 필수 유사분열 현상의 완결을 위해 필수적인 단백질 인산화 현상에서 주요한 역할을 하는 것으로 고려되는 세린/트레오닌 키나아제의 패밀리이다. 오로라 키나아제 패밀리는 3 개의 주요 멤버로 이루어진다: 오로라 A, B 및 C (또한 오로라-2, 오로라-1 및 오로라-3 으로 각각 공지됨). 오로라-1 및 오로라-2 는 Sugen 의 US 6,207,401, 및 관련 특허 및 특허 출원, 예를 들어 EP 0 868 519 및 EP 1 051 500 에 기재되어 있다.
오로라 A 에 있어서, 이것이 신규 원암 유전자라는 증거가 계속 밝혀지고 있다. 대부분의 인간 종양 세포주 및 원발 (primary) 직결장 종양, 유방 종양 및 기타 종양에서 오로라 A 유전자는 증폭되고, 전사/단백질이 많이 발현된다. 오로라 A 의 과발현은 증폭된 중심체 및 홀배수체 (aneuploidy) 의 현저한 증가에서 보여지듯이 유전적 불안정성을 야기하고, 인비트로에서 Ratl 섬유아세포 및 마우스 NIH3T3 세포를 형질전환시킨다. 오로라 A-형질전환된 NIH3T3 세포는 누드 마우스에서 종양으로 성장한다 (Bischoff, J.R., 및 Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet, R., 및 Prigent, C, J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R., 등, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). 게다가 오로라 A 의 증폭은 홀배수체 및 침윤성 임상 행태와 관련이 있고 (Sen, S., 등, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329), 그 부위의 증폭은 결절음성 유방암 환자에서의 불량한 예후와 관련이 있다 (Isola, JJ., 등, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). 이러한 이유로, 오로라 A 의 과발현이 염색체 분리 및 유사분열 체크포인트 제어와 연관되어 암 표현형에 기여한다고 제안된다.
오로라 A 가 없는 인간 종양 세포주에서는 유사분열시 전사가 멈춘다. 따라서, 오로라 키나아제의 선택적 억제제에 의한 특이적 억제는, 제어되지않은 증식을 정지시키고, 유사분열 체크포인트 제어를 재수립하고, 종양 세포의 세포자멸사로 이끄는 것으로 인식된다. 따라서, 이종이식 모델에서, 오로라 억제제는 종양 성장을 지연시키고, 퇴행을 유도한다 (Harrington, E.A., 등, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).
단백질 키나아제에 대한 저분자량 억제제은 당해 최신기술에 널리 공지되어 있다. 오로라 억제에 있어서 이러한 억제제는 예를 들어, 하기 특허 및 특허 출원에 청구된 퀴나졸린 유도체: WO 00/44728; WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597; WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187; WO 99/06396; 하기 특허 및 특허 출원에 청구된 피라졸 및 트리아졸 유도체: WO 02/22601; WO 02/22602; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111; WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415; 피리미딘 유도체: WO 03/077921; WO 03/078423; WO 03/078426; WO 03/078427; WO 04/000833 또는 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸 유도체 기재이다: WO 02/96905; WO 04/005283;
그러나 몇 가지 언급하자면 증강된 활성, 감소된 독성, 더 양호한 용해도 및 개선된 약동학적 프로파일과 같은 개선된 치료학적 특성을 가지는 신규 구조 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 적합한 모든 염의 암치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007022647888-pct00001
[식 중, R1 은 수소, 알킬 또는 -C(O) -알킬이고;
R2 는 수소, 알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
R3 는 수소, 알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 알콕시 또는 알킬설파닐이고;
X 는 -C(O)- 또는 -CH2- 이고;
Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 이고; 여기서
R4 는 수소 또는 알킬이고;
R5 는 수소 또는 알킬이고, 또는 대안적으로
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성함].
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로의 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
일부 트리시클 또는 관련 화합물은 US 4,835,280A, EP 0 189 103, US 4,954,498 및 또한 Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., 등, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; EP 0 318 902; DE 34 17 643; DE 36 42 315 및 DE 37 01 277 에 적혈구 응집 억제제로 공지되어 있다. US 5,212,186A 에는 심부전증, 고혈압 및 기타 질병의 치료용으로 관련 트리시클이 기재되어 있다.
WO 03/035065 는, 키나아제 억제제, 특히 키나아제 삽입 도메인 포함 수용체 (KDR) 타이로신 키나아제, 비장 타이로신 키나아제 (SYK) 및 유도가능 T 세포 키나아제 (ITK) 에 대한 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체와 관련이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 억제제로서의 활성을 보인다. 여러 질병은 단백질 키나아제 중재 현상에 의해 야기되는 비정상적 세포성 반응과 연관되어 있다. 이러한 질병은 자가면역성 질병, 염증성 질병, 신경계 및 신경변성 질병, 암, 심혈관계 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질병 또는 호르몬-관련 질병을 포함한다. 따라서, 의약 화학분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 찾기 위한 상당한 노력을 해왔다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 오로라 패밀리 키나아제 억제제, 특히 오로라 A 키나아제 억제제로서의 활성을 보이고, 따라서 상기 키나아제에 위해 중재되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 오로라 A 억제는 세포 주기의 G2 단계에서 세포주기의 정지를 야기하고, 종양 세포주에서 항증식성 효과를 발휘한다. 즉, 이는 오로라 A 억제제가 암과 같은 과다증식성 질병, 특히 직결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광암, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부, 신장 또는 신장부암, 백혈병 또는 림프종의 치료에 유용할 수 있음을 보인다. 급성-골수 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST) 의 치료가 포함된다.
본 발명의 목표는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 토토머, 약학적으로 적합한 염, 거울상체 형태, 입체이성질체 및 라세미체, 이의 오로라 키나아제 억제제로서의 용도, 상기 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제 및 이의 제조, 또한 상기 화합물의 질병, 특히 상기한 질병 또는 기능장애의 제어 또는 예방에서의, 또는 해당 약제의 제조에서의 용도이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개, 바람직하게 1 또는 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다. 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게 불소 또는 염소, 특히 불소로 임의 치환된다. 바람직하게 알킬은 1 내지 5 회, 더 바람직하게 1 내지 3 회 이러한 할로겐으로 치환된다. 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등, 바람직하게 트리플루오로메틸이 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, R3 에 사용된 "알킬"기 만이 할로겐으로 임의 치환되는 반면, R1, R2, R4 및 R5 에 사용되는 기타 "알킬"기는 할로겐으로 치환되지 않는다. 본 발명의 또 다른 구현예에서 모든 "알킬"기는 할로겐으로 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 알킬기 (알킬-O-) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설파닐" 은 황 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 알킬기 (알킬-S-) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6, 바람직하게 3 내지 5 개의, 탄소 원자를 포함하는 카르복실 불포화 고리 시스템을 의미한다. 이러한 카르복실릭 불포화 고리 시스템은 1 내지 3, 바람직하게 1 또는 2 회, 특히 알킬로 1회 임의 치환될 수 있다. 예로는 시클로프로필, 1-메틸-시클로프로프-1-일, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게 시클로프로필이 있다. 본 발명의 구현예에서, R3 에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필이다. R4 및 R5 가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 형성한 시클로알킬 고리는 바람직하게 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리, 특히 시클로펜틸 고리이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 및 더 바람직하게 불소 및 염소를 의미한다.
화학식 I 의 화합물은 상이한 토토머 형태 및 이의 다양한 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 모든 토토머 형태 및 이의 혼합물이 본 발명의 목표이다. 예를 들어, 화학식 I 의 트리시클릭 고리 시스템의 이미다졸 부분은 다음과 같이 2가지의 토토머 형태로 존재할 수 있다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007022647888-pct00002
또한 예를 들어, 화학식 I 의 피라졸 고리는 다음과 같이 2가지의 토토머 형태를 형성할 수 있다:
Figure 112007022647888-pct00003
.
질량분석 (MS) 에 있어서, 본원에서 사용되는 용어 "API+" 는 포지티브 대기압 이온화 모드를, 용어 "API-" 는 네거티브 대기압 이온화 모드를, 용어 "ESI+" 는 포지티브 전자분사 이온화 모드를 지칭한다.
본 발명의 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 임].
본 발명의 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 임].
본 발명의 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5- 또는 -R4R5-CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 또는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 또는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라
패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 또는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서의 용도이다:
[식 중, X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 임].
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제가 본 발명의 목표이고, 또한 본 발명의 화합물 하나 이상 및/또는 약학적으로 허용되는 염, 필요시, 치료학적으로 가치있는 물질 하나 이상을 치료학적으로 불활성인 담체 하나 이상과 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 그 제조 방법이 본 발명의 목표이다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물 뿐 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 이의 오로라 타이로신 키나아제 억제 및 이의 항증식성 활성에 기초하여, 상기 화합물은 인간 또는 동물에서의 암과 같은 질병의 치료에 유용하고, 해당 약제의 제조에 유용하다. 투여의 방식, 종, 연령 및/또는 개인의 건강 상태와 같은 다양한 인자에 따라 투여량은 가변적이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 오로라 패밀리 타이로신 키나아제, 특히 오로라 A 타이로신 키나아제의 부적절한 활성에 의해 중재되는 질병의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광암, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부, 신장 또는 신장부암 (renal cancer), 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 급성-골수 백혈병 (AML, 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST) 의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 오로라 패밀리 타이로신 키나아제의 부적절한 활성에 의해 중재되는 질병의 치료를 위한, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 오로라 A 타이로신 키나아제 억제제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 항증식제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암의 치료를 위한 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 오로라 패밀리 타이로신 키나아제의 부적절한 활성에 의해 중재되는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 직결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광암, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부, 신장 또는 신장부암, 백혈병 또는 림프종 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 급성-골수 백혈병 (AML, 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST) 의 치료용 약제 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 구현예는, 오로라 패밀리 타이로신 키나아제, 특히 오로라 A 타이로신 키나아제의 부적절한 활성에 의해 중재되는 질병의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 암의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광암, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부, 신장 또는 신장부암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 급성-골수 백혈병 (AML, 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST) 의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조제를 함께 포함하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
단, 만약 R1 및 R2 가 수소라면, X 는 -C(O)-, Y 는 -CR4R5-이며; 여기서 R4 및 R5 는 메틸이고;
R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, (C2-C6) 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-f]인돌; 및
1-[7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-5-일]-에타논.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
단, 만약 R1 및 R2 가 수소이면, X 는 -C(O)-, Y 는 -CR4R5- 이고; 여기서 R4 및 R5 는 메틸이며;
R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
8,8-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5- g]퀴놀린-6-온; 및
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH-, -CR4R5- 이고;
단, 만약 R1 및 R2 가 수소라면, X 는 -C(O)-, Y 는 -CR4R5-이고; 여기서 R4 및 R5 는 메틸이며;
R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH-, -CR4R5- 임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 이고;
단, 만약 R1 및 R2 가 수소라면, X 는 -C(O)-, Y 는 -CR4R5- 이고; 여기서 R4 및 R5 는 메틸이며;
R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-스피로[7,7-시클로펜탄-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌]-6-온; 또는 현행 IUPAC 명명법에 따라 2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-스피로[7,7-시클로펜탄-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌]-6-온; 또는 현행 IUPAC 명명법에 따라 2-(5-이소부틸릴-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-5,7,7-트리메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온; 및
3-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬 또는 -C(O)-알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고; R2 는 수소 또는 알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-5,7,7-트리메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 아세트산과의 화합물;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-프로필-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 할로겐으로 1회 이상 치환되는 알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
5,7,7-트리메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 알콕시 또는 알킬설파닐이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
5-에틸-2-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸설파닐-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5- 또는 -CR4R5-CH2- 임].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -C(O)- 이고;
Y 는 -NH- 임].
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온; 및
3-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
[식 중, R1 은 -C(O)-알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
X 는 -CH2- 이고;
Y 는 -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 임].
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
1-[7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-5-일]-에타논.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약제이다:
[식 중, R1 및 R2 는 수소이면,
X 는 -C(O)- 이고, Y 는 -CR4R5- 이고; 여기서 R4 및 R5 는 메틸이고;
R3 는 수소, (C2-C6)알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약제이다:
[식 중, R3 는 수소, (C2-C6알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 불소임],
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약제이다:
[식 중, R1 은 알킬 또는 -C(O)-알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약제이다:
[식 중, R1 은 알킬임].
본 발명의 또 다른 구현예는, 하기 화합물 중 하나의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-f]인돌;
1-[7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-5-일]-에타논;
8,8-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-스피로[7,7-시클로펜탄-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌]-6-온; 또는 현행 IUPAC 명명법에 따라 2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-스피로[7,7-시클로펜탄-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌]-6-온; 또는 현행 IUPAC 명명법에 따라 2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
2-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-2-[5-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-3-일]-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
8,8-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
8,8-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
2-(2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-lH-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
2-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화합물 중 하나의 암치료용 약제 제조를 위한 용도이다:
3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
3-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-5,7,7-트리메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 아세트산과의 화합물;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-프로필-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5,7,7-트리메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
5-에틸-2-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸설파닐-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
본 발명의 또 다른 구현예는, 하기와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서:
[식 중, R1 은 알킬 또는 -C(O)-알킬임],
a) 화학식 Ⅱ 의 화합물과:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007022647888-pct00004
[식 중, R1 은 알킬 또는 -C(O)-알킬이고, X 및 Y 는 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 동일함],
화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응시켜:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007022647888-pct00005
[식 중, A 는 -OH, -Cl, -H 또는 -OMe 이고,
R2 및 R3 는 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 동일함],
화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하고:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007022647888-pct00006
[식 중, R1 은 알킬 또는 -C(O)-알킬이고,
R2, R3, X 및 Y 는 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 동일함],
b) 반응 혼합물로부터 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 단리하고,
c) 필요시 이것을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법이다.
본 발명의 대상인 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 방법을 통해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용되는 이러한 방법은 하기 도식 1 및 2 및 실시예 (달리 지시하지 않는 한 X, Y, R1, R2 및 R3 은 상기 의미와 동일함) 에 설명된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 공정을 통해 수득될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부된 실시예에 기재되어 있다. 대안적으로 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 보통의 기술 범위내에서 설명되는 유사 공정을 통해 수득가능하다.
화학식 I 의 벤즈이미다졸 고리 시스템은 하기 문헌에 기재되어 있는 방법과 유사하지만 상이한 합성 경로를 통해 형성될 수 있다 (Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; DE 35 31 678).
화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 한 루트 (도식 1) 는 화학식 Ⅱ 의 디아민에서 출발하여, 카르복실산 (A 는 OH 인 화학식 Ⅲ 의 화합물임), 산 클로라이드 (A 는 Cl 임) 알데히드 (A 는 H 임), 메틸 카르복실레이트 (A 는 OMe 임) 또는 활성화 에스테르 (A 는 예를 들어, 히드록시벤조트리아졸임) 과 반응시킨다. 자세한 절차는 상기한 문헌을 참고한다.
[도식 1]
Figure 112007022647888-pct00007
화학식 Ⅲ 의 피라졸은 시판되고 또는 이는 유기 화학의 표준 공정 (참고, 예를 들어 Stanovnik, B., 및 Svete, J., Science of Synthesis 12 (2002) 15-225), 예를 들어 1,3-디카르보닐 화합물과 히드라진의 축합 (참고, 예를 들어, WO 04/032928 또는 van Herk, T., 등, J. Med. Chem. 46 (2003) 3945-3951), 또는 디아조 화합물과 아세틸렌 사이의 1,3-이극성 시클로첨가 (참고, 예를 들어, Sewald, N., 등, Liebigs Ann. Chem. (1992) 947-952) 에 따라 제조될 수 있다. 화학식 Ⅲ 의 피라졸 (여기서 R3 는 알콕시임) 은 5-히드록시-피라졸-3-카르복실산 에스테르와 (Ochi, H., 등, Chem. Pharm. Bull. 31 (1983) 1228-1234) 이어서 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-피롤리돈 (NMP) 과 같은 용매 중, 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에서 알킬할로게니드와 5-히드록시기의 알킬화를 통해서 제조될 수 있고 (참고, 예를 들어, WO 03/035065), 또는 Martins, M.A.P., 등, Synthesis 15 (2003) 2353-2357 의 공정에 따라 제공될 수 있다. 그리고 화학식 Ⅲ 의 피라졸 (여기서, R3 는 알킬설파닐임) 은 Mahata, P.K., 등, Tetrahedron 59 (2003) 2631-2639 에 따른 대응 옥소-케텐 디티오아세탈을 통해 제조될 수 있다. 도식 1 에 대안적으로, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 5-알콕시- 또는 5-알킬설파닐-피라졸 잔기 (여기서, R3 는 알콕시 또는 알킬설파닐임) 는 WO 03/035065 에 기재된 바와 같이 다른 반응 단계의 순서로 도입될 수 있다.
화학식 Ⅲ 의 피라졸 (식 중, R2 는 수소, R3 는 트리플루오로메틸 및 A 는 히드록시임) 은 도식 1a 에 따른 3 단계 공정으로 제조될 수 있다: 산성 조건하에서 4,4,4-트리플루오로-1-(2-푸릴)-1,3-부탄디온과 벤질 히드라진의 축합, 칼륨 과망가네이트를 이용한 푸란 고리의 카르복실산 관능기로의 산화 분해 (참고, 예를 들어, Djuric, S.W., 등, J. Med. Chem. 43 (2O00) 2975-2981; Jia, ZJ., 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1651-1655 또는 Pruitt, J.R., 등, J. Med. Chem. 46 (2003) 5298-5315) 및 벤질 보호기의 쪼개짐을 통해, 요구되는 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 제공할 수 있다.
[도식 1a]
Figure 112007022647888-pct00008
중간생성물 보호기로서 N-벤질 또는 대안적으로 p-메톡시벤질기가 사용되는 이러한 공정 (Subramanyam, C, Synth. Commun. 25 (1995) 761-774) 또한, 출발 물질로서 필요한 기타 피라졸의 제조에 적용될 수 있다.
화학식 Ⅱ 의 화합물 (식 중, X 는 -C(O)-, R1 은 수소 또는 알킬, 및 Y 는 -CR4R5 또는 -NH- 임) 은 Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., 등, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; DE 34 17 643; EP 0 318 902, US 4,666,923A, US 4,695,567A, US 4,863,945A 및 US 4,985,448A 에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅱ 의 화합물 (식 중, X 는 -C(O)- 또는 -CH2-, R1 은 수소 또는 -C(O)알킬, 및 Y 는 -CR4R5- 임) 은 DE 36 42 315 에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화학식 Ⅱ 의 화합물 (식 중, X 는 -C(O)- 또는 -CH2-, R1 은 수소 또는 알킬, 및 Y 는 -CR4R5-CH2- 또는 -CH2-CR4R5- 임) 은 DE 37 01 277 에 기재되어 있다.
예를 들어, 화학식 Ⅱ 의 디아민 (식 중, X 는 -C(O)-, R1 은 수소 또는 알킬, 및 Y 는 -CR4R5 임) 은 Ⅱa 로 명명되고, 도식 1b 에 표시된 바와 같이 US 4,666,923A, DE 34 10 168 및 Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287 에 따라 합성될 수 있다:
[도식 1b]
Figure 112007022647888-pct00009
[도식 1b 에서, R1, R4 및 R5 은 상기 화학식 I 에 주어진 의미와 동일하고, L 은 예를 들어 요오드, 브롬, 염소, 트리플레이트 등의 이탈기를 나타냄].
대안적인 공정에서 화학식 Ⅱa 의 디아민 (식 중, R1 은 알킬임) 은, 도식 1c 에 보여지는 것과 같이, 화학식 Ⅱb 의 디아민 (X 는 - C(O)-, R1 은 수소, 및 Y 는 -CR4R5 인 화합물 Ⅱ임) 의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
[도식 1c]
Figure 112007022647888-pct00010
화학식 Ⅱb 의 디아민은 단계 5 를 생략하고, 도식 1b 에 따라 합성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 합성은 (도식 2) 니트로 화합물 Ⅳ 또는 V 에서 시작되는데, 여기에 수소첨가하고, 이어서 아세트산 또는 염산과 함께, 요구되는 벤즈이미다졸 유도체로 환형화시킨다. 상세한 공정은 Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; DE 35 31 678 를 참고한다.
[도식 2]
Figure 112007022647888-pct00011
화학식 Ⅳ 및 V 의 화합물 (식 중, 여기서 X 는 C(O), R1 은 수소 또는 알킬, 및 Y 는 -CR4R5, -NH- 임) 은 Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., 등, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; DE 34 17 643; EP 0 318 902 에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅳ 및 V 의 화합물 (식 중, X 는 C(O) 또는 -CH2-, R1 은 수소 또는 -C(O)알킬, 및 Y 는 - CR4R5- 임) 은 DE 36 42 315 에 따라 제조될 수 있다. 게다가 화학식 Ⅱ 의 화합물 (식 중, 여기서 X 는 C(O) 또는 -CH2-, R1 은 수소 또는 알킬, 및 Y 는 -CR4R5-CH2- 또는 -CH2-CR4R5- 임) 은 DE 37 01 277 에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 생물학적 유효성 및 화학식 I 의 화합물의 특성을 보유하는 통상의 산 부가염을 지칭하며, 이는 적합한 비독성 유기 또는 무기산으로부터 형성된다. 샘플 산 부가염은 무기산 예컨대 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산에서 유도된 것, 및 유기산 예컨대 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등에서 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (예, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한, 약학자에게 공지된 기술이다. 예로써, Stahl, P. H., 및 Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA) Zurich, (2002) 또는 Bastin, R.J., 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 를 참고한다.
화학식 I 의 화합물은 하나 또는 다수의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 이는 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화시켜 분리할 수 있는 부분이성질성 염이, 광학 활성산 예컨대 D- 또는 L- 캄포설폰산과 라세미체 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로 거울상체의 분리는 시판되는 키랄 HPLC-상에서의 크로마토그래피를 사용하여 달성될 수도 있다.
약리학적 활성
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 지닌다. 상기 화합물은 오로라 키나아제 패밀리의 억제제로서의 활성을 보이고, 또한 항증식성 활성을 보인다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 알려진 오로라 패밀리 바람직하게, 오로라 A 의 키나아제의 과발현으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 화합물의 오로라 키나아제 패밀리의 억제제로서의 활성은 하기 생물학적 어세이에 의해 확인된다:
오로라 A 의 억제제에 대한 IC 50 의 측정
(96 MTP-ELISA)
어세이 원리
오로라 A 는 스핀들 집합 및 염색체 분리에 관여하는 세린 트레오닌 키나아제이다.
이 어세이는 통상 바이오티닐화 기질 (PKB-GSK2) 이 인산화된 ELISA-유형 어세이이다. 인산화는 퍼록시다아제 (POD) 표지된 다중클론 항체 (PAK<M-Ig>S-IgG-POD) 및 포스포펩티드 단일클론 항체 (Mab) (MAK<P-GSK>M-27E5-IgG) 로 검출된다. 이 어세이는 IC50 측정에 유효하다.
재료
어세이 플레이트 96-웰 폴리스티렌 플레이트, 스테렙타비딘-코팅,
샘플 디메틸설폭시드 (DMSO) 중 10 mM
오로라 A-His-4 C-말단 히스티딘4 (His4)-태깅된 오로라 A
전장 단백질, 저장 용액 0.7 mg/ml,
최종 농도: 250 ng/ml
PKB-GSK2 인간 GSK3-알파 서열에서 유도된 바이오티닐화 펩 티드 (Biotin-SGRARTSSFAEPGG-CONH2),
저장 용액 600μM, 최종 농도: 200 nM
PAK<M-Ig>S-IgG-POD 항-마우스 IgG, 호스래디쉬 퍼록시다아제(HRP)-
연결된 항체, 3 % BSA/PBS-T 중에 희석(1:10000),
(Cell Signalling, Cat. No.: 7076)
MAK<P-GSK>M-27E5-IgG 포스포-GSK-3-알파 (Ser 21) (27E5) 단일클론
항체, 저장 용액 l.85 mg/ml, 3 % BSA/PBS-T 중에 희석 (1:6000), 최종 농도: 0.31μg/ml,
(Cell Signalling, Cat. No.: 9337B)
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트 1 mM, 키나아제 완충 액중에 희석, (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 127531-001,), 최종 농도: 4μM
TRIS 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올
("tris-(히드록시메틸)-아미노메탄")
(MERCK, Cat. No.: 108382.2500)
BSA 소혈청 알부민 분획 V, 지방산 없음 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221)
EDTA Titriplex Ⅲ (디-나트륨-EDTA 디-히드레이트),
120 mM, (MERCK, Cat. No.: 1.08418.1000)
ABTS 완충액 ABTS (2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설 폰산)) 16.7 mg/ml (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 1204530)
ABTS 정제 1 개의 ABTS 정제를 50 ml 의 작업 용액
(ABTS 완충액) (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 1112422 ) 에 용해시킴
Tween 20 Polysorbat 20 (Roche Diagnostics GmbH, Cat.
No.: 10006394-001)
DTT 1,4-디티오트레이톨 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 197777)
MgCl2 x 6H2O MERCK, Cat. No.: 105833.1000
키나아제 완충액 50 mM TRIS, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT,
0.1 % Tween 20, pH 7.8
PBS-T (= 세정 완충액) (PBS-T) 10 g/l PBS(포스페이트 완충된 염수) 과 0.033 % Tween 20
3 % BSA/PBS-T PBS-T 중에 용해된 3 % BSA
방법
이 어세이는 5 개의 샘플 (각각 2배 시험 (twofold testing) 로 만든 8 가지 농도임) 에서 IC50 측정을 위한 96-웰 포맷, 100 ㎕ 항온배양 부피 및 하기 플레이트 레이아웃 (layout) 에서 수행된다:
Figure 112007022647888-pct00012
NC 네거티브 대조군, ATP 없음, 1 % DMSO
PC 포지티브 대조군 ATP 있음, 1 % DMSO
S ATP 가 있는 샘플, 1 % DMSO, 최종 농도: a= 100 μM, b= 20 μM, c= 4μM, d= 0.8 μM, e= 0.16 μM, f= 0.032 μM, g= 0.0064 μM,
h= 0.00128 μM
단계 / 실행
1. 샘플 제조: 키나아제 완충액에 희석된 샘플을 웰당 24 ㎕ 씩 (내림차순 서열) 어세이 플레이트에 첨가한다 (최종 농도, DMSO 1 %).
2. 키나아제 완충액 중에 희석시킨 16 ㎕ 오로라-A-his-4 를 어세이 플레이트에 직접 첨가한다.
3. 웰당 40 ㎕ PKB-GSK2/ATP 혼합물을 어세이 플레이트에 (최종 농도: 오로라 A = 250 ng/ml, GSK2 = 200 nM, ATP = 4 μM) 직접 첨가한다. 네거티브 대조군: ATP 없음.
4. 어세이 플레이트를 정확히 90 분 동안 실온에서 항온배양한다.
5. 20 ㎕ EDTA 를 모든 웰에 첨가하여 반응을 정지시킨다.
6. 웰당 200 ㎕ 세정 완충액으로 어세이 플레이트를 3 x 세정한다.
7. 3 % BSA/PBS-T 에 용해시킨 100 ㎕ MAK<P-GSK>M27E5-IgG (1:10000) 및 PAK<M-Ig>S-IgG-POD (1:6000) 를 어세이 플레이트에 웰당 100 ㎕ 씩 첨가한다 .
8. 어세이 플레이트를 60 분 동안 실온에서 항온배양한다.
9. 어세이 플레이트를 웰당 200 ㎕ 세정 완충액으로 3 x 세정한다.
10. 어세이 플레이트에 웰당 100 ㎕ ABTS 용액을 첨가하고, 약 4 분 동안 실온에서 MTP 셰이커에서 항온배양한다 .
11. 405/492 nm 에서 흡수율을 측정한다.
12. % 억제를 다음과 같이 측정한다:
(I-(E 샘플 - E NC)/ (E PC - E NC)) X 100
13. 비(非)선형 곡선 피트 (fit) 를 사용하여 IC50 를 계산한다 (XL피트 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
결과: 표 1
Figure 112007022647888-pct00013
항증식성 활성
하기 생물학적 어세이를 통해 항증식제로서의 본 화합물의 활성이 확인된다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter - Glo ™ 어세이
CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega) 는 배양액에 존재하는 ATP (이는 대사작용이 활발한 세포의 존재를 알려줌) 의 수량화를 통해 생육가능한 세포의 수를 측정하는 균일한 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 결장 암종, ATCC-No. CCl-247) 를 RPMI 1640 배양액에서 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 2.5 % 소태아혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); lOO 단위/ml 페니실린/ lOO μg/ml 스트렙토마이신 (=Pen/Strep, Invitrogen Cat.No. 15140) 과 함께 배양했다. 어세이를 위해 세포를 384 웰 플레이트에, 웰당 1000 세포를 동일한 배양액 중에 접종하였다. 익일 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 농도, 1:3 으로 희석함) 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-Glo™ 어세이를 설명서의 지시에 따라 수행하였다 (CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay, Promega). 간단하게, 세포-플레이트를 실온에서 약 30 분 동안 평형화시키고, 이후 CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 조심스럽게 15 분 동안 혼합하여 세포 용해를 유발시킨다. 45 후 발광 신호를 Victor 2, (스캐닝 멀티웰 분광광도계, Wallac) 에서 측정하였다.
세부내용:
첫째 날:
- 배양액: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870) 과의 RPMI 1640, 5 % FCS (Sigma Cat.-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140).
- HCT 116 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 에 웰당 60 ㎕ 중 1000 세포
- 접종 후, 플레이트를 24 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 에서 항온배양한다.
둘째 날 : 유발 (화합물을 이용한 치료, 10 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위해 3.5 ㎕ 의 10 mM 화합물 저장 용액을 163 ㎕ 배양액에 직접 첨가하였다. 이후 하기의 희석 공정의 단계 e) 를 실시하였다.
두번째 최고 농도에서부터 최저 농도까지 달성하기 위해, 이어서 하기의 공정 (a-e) 에 따라 1:3 의 희석 단계로 연속 희석시켰다.
a) 2번째 최고 농도를 위해서 10 mM 화합물의 저장 용액 10 ㎕ 를 20 ㎕ 디메틸설폭시드 (DMSO) 에 첨가한다.
b) 이러한 DMSO 희석 열(row)에 8x 1:3 (항상 10 ㎕ 내지 20 ㎕ DMSO) 을 희석시킨다 (3333.3 μM 내지 0.51 μM 의 농도의 9 웰이 됨).
c) 각 농도를 1:47.6 (163 ㎕ 배양액에 3.5 ㎕ 화합물을 희석시킴) 으로 희석시킨다.
e) 모든 농도의 10 ㎕ 를 세포 플레이트 내의 60 ㎕ 배양액에 첨가하여 모든 웰에 대하여 0.3 % 으로 DMSO 의 최종 농도를 만들고, 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 화합물의 최종 농도 10 개를 만든다.
-각 화합물은 3 회 시험한다.
- 37 ℃, 5 % CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 항온배양한다.
분석
-30 ㎕ CellTiter-Glo™ 시약 (Promega 에서 구입한 CellTiter-Glo™ 완충액 및 CellTiter-Glo™ 기질 (냉동건조됨) 로부터 제조됨) 을 웰당 첨가하고,
- 실온에서 15 분 동안 진탕하고,
- 추가 45 분 동안 실온에서 진탕하지 않고 항온배양한다.
측정:
- Victor 2 주사 멀티웰 분광광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/판독, 477 mm)
- IC5O 을 이용하여 비선형 곡선 피트 (XL피트 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 를 측정한다.
모든 화합물에서 HCT 116 세포 생육성의 현저한 억제가 검출되었고, 이는 표 1 에 나타낸 화합물로 예시된다.
결과: 표 2
Figure 112007022647888-pct00014
본 발명에 따른 화합물은 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예를 들어 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투약은 또한 예를 들어, 좌약 형태로 직장 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여로도 행해질 수 있다.
상기한 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득할 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체로서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 활성 물질의 특성에 따라, 주로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가 약학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 하기를 포함한다:
a) 정제 제형화 (습식 과립화 ):
Figure 112007022647888-pct00015
제조 공정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 기구에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합하고; 적합한 압축기에서 압축시킨다.
b) 캡슐 제형화:
Figure 112007022647888-pct00016
제조 공정:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
c) 마이크로 현탁액
1. 주문 생산된 튜브 GL 25, 4 cm 에서 4.0 g 유리 비드를 칭량한다 (비드가 튜브의 반을 채움).
2. 50 mg 화합물을 첨가하고, 스패튤럼 및 볼텍스로 분산시킨다.
3. 2 ml 젤라틴 용액을 첨가하고 (중량 비드:젤라틴 용액 = 2:1), 볼텍스한다.
4. 뚜껑을 덮고, 알루미늄 포일로 싸서 차광시킨다.
5. 분쇄기를 위한 카운터 밸런스를 준비한다.
6. Retsch 분쇄기에서 4 시간 동안 20/s 으로 분쇄한다 (일부 물질에 대해서는 24 시간 이하 동안, 30/s 로 함).
7. 필터 홀더 상의 수취병과 연결된 두층의 필터 (100 μm) 를 사용하여 비드로부터 현탁액을 400 g 으로 2 분 동안 원심분리하여 추출한다 .
8. 추출물을 측정 실린더로 옮긴다.
9. 최종 부피에 도달할 때까지 또는 추출물이 맑아질 때까지, 작은 부피로 세정을 반복한다 (여기서는 1 ml 단계).
10. 최종 부피까지 젤라틴으로 충전하고 균질화한다.
하기 실시예 및 참조예를 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하고, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 규정되어 있다. 본 발명의 정신에서 벗어나지 않는 한 규정되어 있는 공정을 개질시킬 수 있음이 이해된다.
A: 출발 물질
5,6- 디아미노 -1-에틸-3,3-디메틸-1,3- 디히드로 -인돌-2-온의 제조
i) 1-에틸-3,3-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온
무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (35 ml) 중 3,3-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (6 g, 29.10 mmol) 의 용액을 수산화 나트륨으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. DMF (10 ml) 중 브로모에탄의 용액 (2.17 ml, 3.17 g, 29.10 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매의 제거 후, 혼합물을 물로 켄치시키고 (100 ml) 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 로 추출하였다. 추출 물을 Na2SO4 로 건조, 증발시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:3) 으로 용리하여 5.94 g (87 %) 의 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00017
ⅱ) 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
메탄올/테트라히드로푸란 (THF) (1:1, 80 ml) 중 1-에틸-3,3-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (5.9 g, 25.19 mmol) 의 용액에 Pd/C (10 %, 1.2 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 혼합물에 수소첨가하였다. 용매를 여과 및 증발시킨 후 5.05 g (98 %) 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 단리하였다.
Figure 112007022647888-pct00018
ⅲ) N-(1-에틸-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드
아세트산 무수물 (80 ml) 중 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (5.05 g, 24.72 mmol) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (150 ml) 에 붓고, 실온으로 가온되도록 방치하고, 2 시간 동안 다시 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 로 추출한 후, 조합된 유기층을 포 화 NaHCO3-용액 (3 x 100 ml) 으로 세정하고, 염수 (100 ml) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거 후 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 로 정제하여 5.6 g (91 %) N-(1-에틸-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00019
ⅳ) N-(1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드
아세트산 무수물 (70 ml) 중 N-(1-에틸-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드 (5.6 g, 22.73 mmol) 의 용액에 질산 (100 %, 1.96 g, 1.29 ml, 31.2 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이후 냉수 (150 ml) 에 부었다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 수산화 나트륨 용액 (1M, 100 ml) 및 물 (100 ml) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 5.2 g (78 %) N-(1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00020
v) 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온
N-(1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아세트아미드 (5.2 g, 17.85 mmol) 를 에탄올 (40 ml) 에 용해하였다. 염산 (25 %, 8 ml, 81.44 mmol) 첨가 후, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 이후 물 (80 ml) 로 켄치시켰다. 황색 침전물을 석션으로 단리하고, 에탄올/물 (1:1) 로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 4.15 g (93 %) 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00021
vi) 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
에탄올 (80 ml) 중 6-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4.15 g, 16.65 mmol) 의 용액에 PtO2 (0.4 g) 을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 혼합물에 수소첨가하였다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 3.25 g (89 %) 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 오렌지색 고체로 수 득하였다.
Figure 112007022647888-pct00022
5,6- 디아미노 -1,3,3- 트리메틸 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온의 제조
5,6-디아미노-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온에 대해 설명한 6-단계-합성과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007022647888-pct00023
5,6- 디아미노 -3,3-디메틸-1-프로필-1,3- 디히드로 -인돌-2-온의 제조
5,6-디아미노-3,3-디메틸-1-프로필-1,3-디히드로-인돌-2-온을 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온에 대해 설명한 6-단계-합성과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007022647888-pct00024
5,6- 디아미노 -1-이소프로필-3,3-디메틸-1,3- 디히드로 -인돌-2-온의 제조
5,6-디아미노-3,3-디메틸-1-이소프로필-1,3-디히드로-인돌-2-온을 5,6-디아 미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온에 대해 설명한 6-단계-합성과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007022647888-pct00025
5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산의 제조
i) 1-벤질-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸
에탄올 중 1M 염화 수소 용액 24 ml (0.024 mol) 및 추가로 EtOH 520 ml 중, 4,4,4-트리플루오로-1-(2-푸릴)-1,3-부탄디온의 용액 50 g (0.240 mol) 에 50 g (0.248 mol) 벤질히드라진 디히드로클로라이드를 실온에서 소량씩 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 로 중화시키고, EtOH 을 증류제거하고, 잔여 오일/물 혼합물을 300 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 100 ml 물로 2회 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공하에서 농축시켜 73.7 g 1-벤질-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 갈색 오일로 수득하였고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS: M = 293.0 (API+)
ⅱ) 2-벤질-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산
35O ml 아세톤 중 1-벤질-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 용액9.5 g (0.0325 mol) 에 450 ml 물 중 칼륨 과망가네이트 27.2 g (0.172 mol) 를 첨 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 200 ml 2-프로판올을 첨가하고, 밤새 교반하고, 이를 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 1 l 아세톤으로 세정하였다. 여과물을 15O ml 으로 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 2O ml 2M NaOH 및 15O ml 물에 용해시켰다. 생성된 수성상을 70 ml 에틸 에테르로 2회 세정하고, 이후 30 ml 5M HCl 용액으로 산성화시켰다. 현탁액을 200 및 50 ml 에틸 아세테이트 (EtOAc) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 3O ml 물 및 5 ml 염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1 % 아세트산과의 CH2Cl2) 6.1 g (0.022 mol, 67 %) 의 2-벤질-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 백색에 가까운 고체로 수득하였다. MS: M = 271.1 (ESI+)
ⅲ) 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산
에탄올-드라이아이스 조 내의 삼구 플라스크 안으로 약 50 ml 암모니아를 응축시키고, lOO mg (3.70 mmol) 2-벤질-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 첨가하였다. 용액에 청색이 나타나 5 분 초과 동안 유지될 때까지 나트륨 용액을 소량씩 첨가하였다 (약 260 mg, 11.3 mmol). 암모니아를 밤새 증발시켰다. 물을 첨가하고 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시켜 560 mg (3.11 mmol, 84 %) 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. MS: M = 179.0 (API-)
5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.92 mmol) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (35 ml) 에 용해시키고, 세슘 카르보네이트 (626 mg, 1.92 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 요오도메탄 (120 ㎕, 273 mg, 1.92 mmol) 으로 처리하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 황산수소 칼륨 용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세정하였다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:3) 으로 용리시켜 124 mg (38 %) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00026
5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3- 카르복실산
5-메톡시-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.71 mmol) 를 테트라히드로푸란 (THF) (2 ml) 에 용해시켰다. 수산화 나트륨 (물 중 2M, 1 ml) 첨가 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 산성화시키고 (pH 3), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 86 mg (86 %) 의 백색 고체를 수득하였다.
2-(3,3- 비스 - 메틸설파닐 -아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-5,7- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-f]인돌 -6-온의 제조
(i) 5-에틸-2-(1-히드록시-에틸)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
HCl (100 ml, 4N) 중 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (10 g, 46 mmol), 2-히드록시-프로피온산 (9.13 g, 91.2 mmol) 의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 수성 암모니아 (25 %) 로 중성화시키고, 1.5 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 50 ℃ 진공에서 건조시켜 12.29 g (95 %) 의 회색 고체를 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00027
(ⅱ) 2-아세틸-5-에틸-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
5-에틸-2-(1-히드록시-에틸)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (13 g, 47.6 mmol) 및 망간(Ⅳ)디옥시드 (16.54 g, 190 mmol) 를 클로로포름 (400 ml) 에 현탁시키고, 65 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축시켜 11.6 g (90 %) 의 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00028
(ⅲ) 2-아세틸-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
2-아세틸-5-에틸-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (11.7 g, 43.1 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.82 g, 4.3 mmol) 를 디클로로메탄 (200 ml) 에 용해시켰다. 이 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (4.81 g, 56 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (2 x 10O ml) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로롬메탄/메탄올 93: 3) 6.8 g (44 %) 의 담황색 고체를 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00029
(ⅳ) 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
톨루엔 (20 ml) 중 수소화 나트륨 (0.57 g, 22.5 mmol) 의 현탁액에 tert-부 탄올 (0.88 g, 11.8 mmol) 을 80 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (12 ml) 중의 2-아세틸-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (2 g, 5.63 mmol) 및 카본 디설파이드 (0.43 g, 5.63 mmol) 의 현탁액을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 최종적으로 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (15 ml) 를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (3 x 10 ml) 로 세정하고, 진공하에서 농축시켜 2.27 g (88 %) 의 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 수득하였고, 이는 반응 중에 부분적으로 탈보호화 되었다. 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: M = 460.1 (ESI+)
(ⅴ) 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
미정제 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (2.25 g, 4.9 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.5 g, 2.6 mmol) 를 메탄올 (25 ml) 및 물 (3 ml) 에 용해시키고, 3 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (0.71 g, 39 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00030
B: 최종 생성물
실시예 1 내지 43
표준 공정:
1-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온의 제조 (실시예 11)
폴리인산 (5 g) 및 포스포러스 펜톡시드 (500 mg, 3.5 mmol) 의 혼합물 중에서 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (126 mg, 1 mmol) 및 5,6-디아미노-1-이소프로필-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 (206 mg, 1 mmol) 을 160 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물 (20 ml) 에 붓고, 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 여과 후, 조생성물을 물에 현탁시키고, 수성 암모니아 (25 %) 를 첨가하여 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올 95:5) 1-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온을 약간 황색인 고체로 수득하였다. 수득률 36 mg (12 %).
상기 보고한 실험 조건 및 적합한 출발 물질을 사용하여, 하기 유도체 1 내지 43 을 제조하였다:
Figure 112007022647888-pct00031
Figure 112007022647888-pct00032
Figure 112007022647888-pct00033
Figure 112007022647888-pct00034
Figure 112007022647888-pct00035
Figure 112007022647888-pct00036
Figure 112007022647888-pct00037
Figure 112007022647888-pct00038
Figure 112007022647888-pct00039
Figure 112007022647888-pct00040
실시예 44:
5-에틸-2-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-7,7-디메틸-5,7- 디히드로 -3H- 이미다조[4,5-f]인돌 -6-온
5-메톡시-1H-피라졸-3-카르복실산 (86 mg, 0.61 mmol), 1- 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (111 mg, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민 (253 ㎕, 184 mg, 1.82 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 ml) 에 용해시키고, DMF (2 ml) 에 용해된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (139 mg, 0.73 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, DMF (2 ml) 중 5,6-디아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 물로 켄치시키고 (20 ml), 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (15 ml) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 에탄올 (5 ml) 에 용해시키고, 염산 (10 M, 2 ml) 첨가 후, 이를 환류하에서 2 ㅅ시시간 동안 교반하였다. 에탄올로 증발시키고, 잔여물을 암모늄 히드록시드를 이용하 여 pH 9-10 로 조절하였다. 물 (20 ml) 첨가 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 ml) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (9:1) 으로 용리하여 56 mg (28 %) 의 백색에 가까운 고체를 수득하였다.
Figure 112007022647888-pct00041
Figure 112007022647888-pct00042
실시예 45:
5-에틸-7,7-디메틸-2-(5- 메틸설파닐 -1H- 피라졸 -3-일)-5,7- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-f]인돌 -6-온
히드라진 모노하이드레이트 (0.92 g, 1.8 mmol) 를 아세토니트릴 (15 ml) 중 2-(3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로일)-5-에틸-7,7-디메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (0.68 g, 1.81 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세정하여 0.5 g (81 %) 의 담백색 분말을 수득하였습니다.
Figure 112007022647888-pct00043
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WO 95/23141
WO 97/42187
WO 99/06396

Claims (12)

  1. 암치료용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 모든 염의 사용 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008028285715-pct00044
    [식 중, R1 은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
    R2 는 수소, (C1-C6)-알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R3 는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬설파닐이고;
    X 는 -C(O)- 또는 -CH2- 이고;
    Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 이고; 여기서
    R4 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R5 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, 또는 대안적으로
    R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 암치료용 약제 제조를 위한 하기와 같은 화학식 Ⅰ에 따른 사용 방법:
    [식 중, R3 는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암치료용 약제 제조를 위한 하기와 같은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 사용 방법:
    [식 중, X 는 -CH2- 임].
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암치료용 약제 제조를 위한 하기와 같은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 사용 방법:
    [식 중, X 는 -C(O)- 임].
  5. 제 1 항에 있어서, 암치료용 약제 제조를 위한, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 사용 방법:
    7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-f]인돌;
    1-[7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-5-일]-에타논;
    8,8-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
    2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
    7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
    2-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-2-[5-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-3-일]-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    8,8-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
    8,8-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
    2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온
    2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-8,8-디메틸-1,5,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-g]퀴놀린-6-온;
    2-(2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    2-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-스피로-5,7-디히드로[시클로펜탄-1',7-이미다조[4,5-f]인돌]-6(3H)-온;
    3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
    3-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-5,7,7-트리메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 아세트산과의 화합물;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-프로필-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-2-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸설파닐-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온.
  6. 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및, 이의 약학적으로 허용되는 모든 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008028285715-pct00045
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
    R2 는 수소, (C1-C6)-알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R3 는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬설파닐이고;
    X 는 -C(O)- 또는 -CH2- 이고;
    Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 이고; 여기서
    R4 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R5 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, 또는 대안적으로
    R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성함].
  7. 제 6 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(5-이소부틸-2H-피라졸-3-일)-5,7,7-트리메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 아세트산과의 화합물;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-프로필-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-프로필-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로- 3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-이소프로필-7,7-디메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    7,7-디메틸-5-프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5,7,7-트리메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-2-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    5-에틸-7,7-디메틸-2-(5-메틸설파닐-1H-피라졸-3-일)-5,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    3-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온;
    3-이소프로필-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-디히드로-1H-벤조[1,2-d;4,5-d']디이미다졸-2-온; 및
    1-[7,7-디메틸-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-5-일]-에타논.
  8. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물;
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    X 는 -C(O)- 이고;
    Y 는 -CR4R5- 임].
  9. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬이고;
    R2 는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R3 는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
    X 는 -C(O)- 이고;
    Y 는 -CR4R5- 임].
  10. 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법으로서:
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C6)-알킬임],
    a) 화학식 Ⅱ 의 화합물과:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112008028285715-pct00046
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
    X 는 -C(O)- 또는 -CH2- 이고;
    Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 임],
    화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응시켜:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112008028285715-pct00047
    [식 중, A 는 -OH, -Cl, -H 또는 -OMe 이고;
    R2 는 수소, (C1-C6)-알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R3 는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬설파닐임],
    화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하고:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008028285715-pct00048
    [식 중, R1 은 (C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
    R2 는 수소, (C1-C6)-알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R3 는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬설파닐이고;
    X 는 -C(O)- 또는 -CH2- 이고;
    Y 는 -NH-, -CH2-CR4R5-, -CR4R5-CH2- 또는 -CR4R5- 임];
    b) 반응 혼합물로부터 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 단리하는 방법.
  11. 활성 성분으로서 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제.
  12. 활성 성분으로서 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 암 치료용 약제.
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